专利名称：：良性前列腺增生的治疗的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及良性前列腺增生(benignprostatichyperplasia)的治疗和预防，应用于医学领域和相关领域，包括化学领域、医学化学领域、和分子生物学领域。
背景技术：
：良性前列腺增生(benignprostatichyperplasia(BPH))，一种前列腺上皮细胞异常生长并且阻塞尿流的疾病，折磨着美国超过1千万的成年男性，和遍及世界上其它地区的另外的数百万成年男性。直到相对近期，外科干预(surgicalintervention)是该疾病的唯一治疗方法，并且甚至在今天，手术是最后手段的治疗；当其它治疗不是有效的，或者停止有效时，几乎不可避免地依赖于手术。前列腺手术和其恢复是痛苦的，并且，手术本身可能不是有效的，并且构成了产生严重副作用的风险。对于近期的综述，参见Barry，2001(完整的引用提供在下文中)。目前，仅两类药物是可以应用于BPH症状的治疗。一类药物包括抑制睾酮的活性形式(双氢睾酮或者DHT)的产生的化合物。应用此类中的药物能引起男性的性欲丧失、和肌肉块丧失、以及音调的丧失，并且与高度前列腺癌(highgradeprostatecancer)的发生率增加相关。另外，这种疗法受限于首次给予该药物和患者的前列腺大小明显降低之间的非常长的延迟(数月)。目前被用于BPH的第二类药物，即α-肾上腺素能阻断剂，通过松弛平滑肌起作用，从而允许尿液更通畅地通过尿道。虽然此类药物比第一类药物更加迅速地减轻症状，但是它不减少前列腺的大小，或者防止前列腺变得更大，这能够导致最终的外科干预。因此，存在着对能够治疗BPH的基础疾病状态而没有严重的副作用的药物的明显的、未满足的需求。本发明满足了这种需求。发明概述本发明提供了方法和组合物，用于在人类对象中治疗BPH，通过向该对象给予氯尼达明(lonidamine)或者一种氯尼达明的类似物实施。也提供了对BPH治疗有用的药物组合物，包括缓释制剂(sustainedreleaseformulations)。在一种实施方案中，该制剂是经口被给予的，允许该化合物的治疗有效剂量的每日一次服用方式。附图简述图1显示了氯尼达明(I，R＝Cl)、托尼达明(tolnidamine)(I，R＝CH3)、AF-2364(II)和AF-2785(III)的结构。图2显示了在常氧和缺氧的情况下，和氯尼达明存在以及不存在时，LNCaP细胞中的HIF-1α的表达。图2A显示了采用细胞核提取物进行的分析结果。图2B和2C显示了采用全细胞提取物的分析结果。图3显示了在常氧和缺氧的情况下，和氯尼达明存在以及不存在时，PC-3细胞中的HIF-1α的表达。图3A显示了应用细胞核提取物的分析。图3B和3C显示了应用全细胞提取物的分析。图4显示了在LNCaP细胞(图4A)和PC-3细胞(图4B)中，氯尼达明诱导的细胞凋亡(或编程性细胞死亡，apoptosis)。图5显示了在前列腺上皮细胞中，氯尼达明诱导的细胞凋亡。图6显示了在前列腺上皮细胞中(图6A)和前列腺基质细胞中(图6B)，氯尼达明诱导的凋亡。图7显示了0-600μM的氯尼达明对HIE-1α和其它蛋白质的表达的影响，以得自在缺氧环境下培养的LNCaP细胞的全细胞提取物进行测定。图8显示了0-600μM的氯尼达明对HIF-1α和其它蛋白质的表达的影响，以得自在缺氧环境下培养的LNCaP细胞的细胞核提取物进行测定。发明详述1.定义提供下面的定义，以帮助读者。如果没有其它限定，在此应用的所有技术术语、符号和其他的科学或医学术语或专有名词，意图具有化学和医学领域的技术人员所普遍理解的含义。在一些情形中，具有被普遍理解的含义的术语，在此被定义，用于明晰和/或用于方便参考，并且此处的这种定义所包含的内容，不应该一定被解释为，与此领域中被普遍理解的该术语的定义相比，代表了一种实质上的不同。如在此被应用，“治疗”一种状态或者一个患者(“treating”aconditionorpatient)是指，采取步骤以获得有益的或者希望的结果，包括临床结果。对于本发明的目的，有益的或者希望的临床结果包括，但不限于，BPH的一个或者多个症状的缓解或者改善，疾病程度的减轻，疾病进程的延迟或者减慢，疾病状态的改善、缓和或者稳定，和在下面描述的其它有益的结果。如在此被应用，一个症状或者多个症状的“减轻”(“reduction”ofasymptomorsymptoms)(和此短语的语法上的同等成分)意味着，该一个症状(多个症状)的严重程度或者发生频率的降低，或者该一个症状(多个症状)的消除。如在此被应用，向对象“给予”药物或者药物的“给予”(“administering”or“administrationof”adrugtoasubject)(和此短语的语法上的同等成分)，既包括直接给予，包含自给予，又包括间接给予，包含开药的行为。例如，如在此被应用，医生指示患者自给予药物和/或提供给患者药物处方，是向该患者给予药物。如在此被应用，BPH的“表现(manifestation)”是指患有BPH的对象的症状、体征、解剖状态(例如，前列腺的大小)、生理状态(例如，PSA水平)或者报告(例如，AUASI评分)特征。如在此被应用，药物的“治疗有效量”(a“therapeuticallyeffectiveamount”ofadrug)是指药物的量，当以此向患有BPH的受试者给予时，将具有意图的治疗效果，例如，在该受试者中，BPH的一个表现或者多个表现的缓解、改善、减轻或者消除。通过一个剂量的给予，全部的治疗效果不一定发生，全部的治疗效果可以在一系列剂量给予之后仅发生。因此，治疗有效量可以经一次或者多次给药行为而被给予。如在此被应用，药物的“预防有效量”(a“prophylacticallyeffectiveamount”ofadrug)是指药物的量，当以此向受试者给予时，将具有意图的预防效果，例如，防止或者延迟疾病或者症状的发生(或者再发生)，或者减小疾病或者症状发生(或者再发生)的可能性。通过一个剂量的给予，全部的预防效果不一定发生，全部的预防效果可以仅发生在一系列剂量给予之后。因此，预防有效量可以经一次或者多次给药被给予。如在此被应用，“TID”和“QD”具有其通常的意义，分别为“每日三次(threetimeseaday)”和“每日一次(oncedaily)”。如在此被应用，“烷基(alkyl)”是指单价的、由烷(碳氢化合物)衍生的基，含有从1至15个碳原子。它可以是直链的、支链的或者是环状的，可以是未被取代的或者被取代基团取代的，取代基团包括但不限于羟基、卤化物、烷氧基和腈。可以被应用的烷氧基基团包括但不限于甲氧基。例证性的直链或者支链的烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基(t-butyl)。如在此被应用，“芳基(aryl)”是指含有一个或者多个的单环芳香系统或者稠合环芳香系统的部分。这样的部分包括含有一个或者多个的单环芳香系统或者双环稠合环芳香系统的任何部分，包括，但不限于苯基和萘基。芳基基团可以是未被取代的，或者是用取代基团取代的，正如被针对特定的取代芳基所列出的取代基团所取代。如在此被应用，“杂芳基(heteroaryl)”是指具有5个或者6个环原子的单环芳香基团，或者具有8个至10个原子的稠合环双环芳香基团，在其中，环原子是C、O、S、SO、SO2或者N，并且环原子中的至少一个是杂原子，即O、S、SO、SO2或者N。杂芳基基团可以是未被取代的，或者对于特殊的取代的杂芳基，是被如所列出的取代基团取代的。单环的芳香族杂芳基基团的例子包括但不限于吡啶基。双环稠合环的杂芳基基团的例子包括但不限于吲哚基、吡咯并嘧啶基(pyrrolopyrymidinyl)、中氮茚基、吡唑啉吡啶基、三吡咯啉吡啶基、吡唑啉嘧啶基、三吡咯啉嘧啶基、吡咯并三嗪基、吡唑啉三嗪基、三吡咯啉三嗪基、吡唑啉四嗪基、六氮杂茚基和七氮杂茚基。如无另外说明，杂原子在环中的排列可以是任何排列，其被组成环原子的键合特性所允许。如在此被应用，术语“杂环烷基(heterocycloalkyl)”和“杂环基(heterocyclyl)”是指单环环烷基基团或者稠合环多环环烷基基团，其中的至少一部分不是芳香族的，并且在其中，在环状系统中，碳原子的一个或者多个被选自O、S、SO、SO2或者N的杂原子所替代。杂环基基团的例子包括但不限于，哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢咪唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑啉基、哌嗪基、吡咯烷-2-酮基，和哌啶-2-酮基。如在此被应用，“环烷基(cycloalkyl)”是指单环基团或者稠合环多环基团，其至少一部分不是芳香族的；并且在其中，环原子是碳。如在此被应用“杂环烯基(heterocycloalkenyl)”是指单环基团或者稠合环多环基团，其中碳环原子中的一个或者多个被杂原子替代，环系统至少部分地不是芳香族的，并且环系统含有至少一个碳-碳双键。2.良性前列腺增生和氯尼达明以及氯尼达明类似物的效果本发明提供了在良性前列腺增生(BPH)的治疗中有用的组合物和方法。具体地，本发明涉及氯尼达明(lonidamine(LND))的应用，用于BPH的治疗或者预防。此外，本发明涉及氯尼达明类似物的应用，用于BPH的治疗或者预防。为了有助于理解本发明，对BPH(也称为良性前列腺增生)和氯尼达明及其生物活性类似物的性质的简短讨论，被提供如下。BPH涉及前列腺中的细胞的过度生长(增生)，导致前列腺的增大，并且导致下尿道症状和疾病。前列腺含有分泌上皮细胞，位于结缔组织和平滑肌的基质中(对于前列腺解剖的更详细描述，参见Barry，2003)，并且BPH涉及上皮成分的增生。在正常的前列腺中，分泌性的上皮成分是显著的，原因在于，与其它正常组织相比，该组织中的锌的水平是非常高的。高的锌水平的一个后果是，通过涉及m-顺乌头酸酶(线粒体-顺乌头酸酶，m-aconitase)的锌抑制机制，在分泌上皮中，经由三羧酸循环(TCA)和氧化磷酸化的能量生成被明显地降低，致使此组织与其它器官和组织相比，更多地依赖糖酵解作为能量来源。TCA循环中的一个关键酶，m-顺乌头酸酶的锌抑制作用，导致前列腺上皮细胞中的TCA循环的至少实质上的降低，或者一个近乎完全的阻断。m-顺乌头酸酶的基于锌的抑制作用的另一个生理后果是使柠檬酸偏离TCA循环，这使前列腺能够分泌大量的柠檬酸入精液中，柠檬酸被精子作为能量来源而应用。参见，一般地，Costello，1999；Costelloetal.，2000；CostelloandFranklin，2000。由于体内的其它正常细胞不积累达到抑制柠檬酸代谢的水平的锌，前列腺上皮细胞是唯一地依赖于糖酵解(无氧代谢)的。本发明部分地涉及发现这些细胞对药物氯尼达明的敏感性，这允许给予氯尼达明，如在此所描述的，以便在人类中治疗或者预防BPH。氯尼达明是1-(2，4-二氯苯基)-1H-吲哚-3-羧酸的通称，并且在医学文献中也已经被称为1-[(2，4-二氯苯基)甲基]-1H-吲哚-3-羧酸，AF1890，diclondazolicacid(DICA)和DoridaminaTM。参见图1。氯尼达明首先被确定为抗精子生成剂(antispermatogenicagent)，并随后在欧洲的几个国家，被用于治疗乳腺癌、宫颈癌、肺癌和前列腺癌。参见Silvestrini，1981；Gattoetal.，2002。氯尼达明在抗精子发生和癌症中的作用机制可能没有被完全了解。然而，已经提议，氯尼达明的抗癌性质至少部分是由于氯尼达明介导的线粒体膜的崩解导致线粒体结合的己糖激酶活性降低，以及干扰通过糖酵解途径和氧化磷酸化途径进行的ATP产生。参见，Floridietal.，1981，Fanciullietal.，1996，和本文中编号为15-22的参考文献；和Gatto，2002。也参见Kaplan，2000。对于良性前列腺增生中氯尼达明的效应，不意图受限于特殊机理，据信氯尼达明抑制前列腺上皮细胞中的糖酵解和/或损害业已降低的线粒体功能，从而，相对于体内的其它正常细胞，使这些细胞发生能量饥饿。不意图受限于特殊机理，认为，由于能量的缺乏，足够的增生性上皮细胞被破坏，或者要不然由于细胞大小被减少以致减少了前列腺的大小，从而缓解了疾状和它的临床后果。因此，向被诊断为BPH或者显示了BPH症状的人类患者给予氯尼达明，提供了下述益处，如一个或者多个症状的严重程度或者发生频率的减少，前列腺的大小或者增大速率的减少，可察觉的生活质量的提高，和BPH的其它表现向更正常状态的转变。进一步地，向需要预防BPH的人类受试者给予氯尼达明，提供了下述益处，如在受试者中，BPH的出现、再出现或者进展的可能性的降低。更进一步地，向人类受试者给予氯尼达明的类似物，对于BPH的治疗和预防，也是相似地有效的。在另一种实施方案中，向人类受试者给予氯尼达明或者其类似物，如在此描述的，在急性尿潴留的治疗中可以是有效的。本发明的这些方面和其它方面，在下面更详细地被描述。下面的第3节，描述了一些氯尼达明类似物，用于BPH的治疗和预防。第4节涉及氯尼达明及其类似物的合成和形式。第5节描述了患者群，对该患者群，氯尼达明和氯尼达明类似物的给予提供了益处。第6节描述了氯尼达明给予的方法(例如，施用的剂量、途径、给药方案和持续时间)。第7节描述了联合疗法，在其中，氯尼达明或者一种类似物的给予是与另一种药物或者疗法联合应用的。第8节描述了示范性的剂量形式。第9节提供了氯尼达明的应用和效果的实施例。仅仅是为了方便的目的，以下的描述按小节进行组织；在任何一个编制的小节中，所见的公开内容是适用于本发明的任何一个方面的。3.氯尼达明类似物如在上面所记载的，除了氯尼达明，与氯尼达明相关的各种各样化合物，对于BPH的治疗和预防，是有用的。有用的化合物通常是在结构上与氯尼达明相似的，或者是氯尼达明的生物等排物(bioisosteres)，或者是氯尼达明的药效基团(pharmacophores)，如在下面所描述的，并且具有与氯尼达明的生物活性相似的生物活性，也如在下面所讨论的。这类化合物可以被称为“生物活性的氯尼达明类似物(bioactivelonidamineanalogs)”，“氯尼达明类似物(lonidamineanalogs)”，或者，在一些情况下，简单地被称为“类似物(analogs)”。氯尼达明类似物的结构特性。部分地，基于氯尼达明和已知具有与氯尼达明的药学活性相似的药学活性的相关化合物的结构，一定的氯尼达明类似物，包括由本发明所提供的新颖类似物，适合应用在BPH的治疗(treatment)或者预防(prophalaxis)中，是通过下式描述的，其中R1，R2，X，Y，n和被定义如下R1代表-COOH，或者-COOH基团的衍生物或者生物等排物。R1通常选自式-COOH的酸性基团；式-CONR3R4的酰胺，其中R3和R4可以独立地是烷基或者氢，优选为氢；式-CONHNR6R7的酰肼，其中R6和R7通常是-H或者-CH3；式-COOR5的取代酯，R5是一个在给药后容易在受试者中被水解的残基，并且通常是直链或者支链的烷基基团，被一个或者多个羟基基团取代，更经常地，是直链或者支链的甲基、乙基、或者丙基基团，被一个或者多个羟基基团取代，进一步更经常地，是乙基基团，被一个羟基基团取代，或者是直链或者支链的丙基基团，被两个羟基基团取代，以及最经常地，是-CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH2OH，或者-CH2(CH2OH)2。R1也可以是式-COO-的羧酸盐阴离子，在此情况下，氯尼达明或者氯尼达明类似物将与抗衡离子Z+结合，其中Z+是药学上可接受的阳离子。R2代表被取代的或者未被取代的芳基基团或者杂芳基基团。通常地，R2是取代的芳基基团，更经常地，是取代的苯基基团，进一步更经常地，是被一个、两个或者三个取代基取代的苯基基团，所述取代基独立地选自卤取代基和烷基取代基，特别地是-Cl、-Br、-I、CF3和-CH3取代基。当R2是取代的苯基基团时，R2通常是-Cl、-Br、-I、CF3或者-CH3，单基取代的苯基，在2、3、或者4位被取代；二氯、二溴、二甲基、或者氯和甲基双基取代的苯基，在位2和3位，或者2位和4位被取代；或者2，4，5三氯苯基。当R2是取代的苯基基团时，R2更经常是2，4-二氯苯基或者4-氯-2-甲基苯基。X代表直链或者支链，饱和的或者未饱和的烃连接基团。当X是饱和的烃连接基团时，X通常是直链的连接基团，且通常地，X具有式-(CH2)p-，p等于1、2或者3。当X是饱和的烃连接基团时，X最经常地是亚甲基基团，-(CH2)-。当X是未饱和的烃连接基团时，X经常是直链的连接基团，最经常地是-(CH＝CH)-。Y代表式-CHR7-所示的部分，其中R7是氢或者直链的烷基基团或者支链的烷基基团，更经常地，R7是氢或者直链的烷基基团，更进一步经常地，R7是氢、甲基、乙基或者正丙基，更进一步经常地，R7是氢或者甲基，和最经常地，R7是氢(即，Y最经常地是-CH2-)。n是0，或者最经常地，是1。是核心环系统(coreringsystem)，通常可以是芳基、杂芳基、环烷基或者杂环基环系统。Ar核心环系统通常含有2个稠合的环。稠合的环通常可以是4-、5-、6-、7-，或者8-元环，更经常是5-或者6-元环。核心环最经常地是稠合的5-元环和稠合的6-元环。稠合的环原子通常可以是任何原子，经常是碳原子或者杂原子，更经常地是碳和氮族原子，和更进一步经常地，是碳和氮。核心环系统中的碳原子的数目通常是7。核心环系统通常含有2个杂原子，其中优选的杂原子是氮。通常地，稠合环中的一个或者更多个可以是芳香族的。当核心环系统是稠合的5元环和稠合的6元环时，核心环系统在两个稠合环上通常均是芳香族的。稠合的5元环和稠合的6元环系统最通常是吲哚。更具体地，根据本发明的方法应用的氯尼达明类似物，和由本发明提供的一些新颖的类似物，包括如下结构式所示的类似物其中R1，R2，X，Y，和n通常如上所述，或者，在一种优选的型式中，R2是-Cl，-Br，-I或者-CH3，单基取代的苯基，在2、3、或者4位被取代；二氯，二溴，二甲基，或者氯和甲基双基取代的苯基，在2位和3位被取代，和在2位和4位被取代；或者2，4，5三氯苯基；Y是-(CH2)-；和n是0，和R1是-COOH，-CONH2，-CONHNH2，-CONHN(CH3)2，-CH2CH2OH，-CH2CH(OH)CH2OH，或者CH2(CH2OH)2；或者n是1，R1是-COOH，和X是-CH＝CH-。在一种实施方案中，氯尼达明类似物是1，3-取代的吲哚，如1-卤代苯基-1H-吲哚。在另一种实施方案中，氯尼达明类似物是3-取代的1-苯基-1H-吲哚。在另一种实施方案中，氯尼达明类似物是1-取代-吲哚-3-羧酸，如1-卤代苯基-1H-吲哚-3-羧酸。生物等排物另外，可以在本发明的治疗方法中应用的氯尼达明类似物，包括在此描述的氯尼达明和类似物的生物等排物和药效基团。生物电子等排原理是预测化合物的生物活性的有用工具，其基于下列前提具有相似大小、形状和电子密度的化合物能够具有相似的生物活性。为了形成给定分子的生物等排物，人们用针对一个原子或者基团的已知生物等排替换物，替换该一个或者多个的原子或者基团。已知的生物等排替换物包括，例如，-F、-OH、-NH2、-Cl、和-CH3的可互换性；-Br和-i-C3H7的可互换性；-I和-t-C4H9的可互换性；-O-、-S-、-NH-、-CH2、和-Se-的可互换性；-N＝、-CH＝、和-P＝(在环状的或者非环状的部分中)的可互换性；苯基和吡啶基基团的可互换性；-C＝C-和-S-的可互换性(例如，苯和噻吩)；芳香族的氮(R1-N(R3)-R2)对不饱和的碳(R1-C(＝R3)-R2)的可互换性；和-CO-、-SO-、和-SO2-的可互换性。这些例子不是限制生物等排等价物的范围，本领域的技术人员将能够确定在此领域中已知的其它生物等排替换物。参见，例如，PataniandLaVoie，1996；和Burger，1991。药效基团。除了此处描述的氯尼达明类似物，可以应用在本发明的方法中的氯尼达明类似物，通常可以是上面描述的氯尼达明和氯尼达明类似物的任意药效基团。经常地，可以进行一个已知分子的结合能力的合理定量预测，是基于该分子中的少量原子或者功能基团的空间排列而进行。此排列被称为一个药效基团，并且一旦分子中的一个药效基团或者多个药效基团被鉴定，此信息可以用于鉴定含有相同或者相似药效基团的其它分子。此方法对药物化学领域中的普通技术人员来说是熟知的，并且，由于此申请中所描述的结构信息鉴别出了有关BPH治疗的氯尼达明和氯尼达明类似物的药效基团，本领域的技术人员可以鉴定其它含有药效基团的LND类似物，也因此用于治疗BPH中。一个进行相关药效基团搜索的可以获得的程序的例子是3D药效基团程序(3DPharmacophoresearch)，来自theChemicalComputingGroup(参见http//www.chemcomp.com/fdept/prodinfo.htm)。特别有价值的一种氯尼达明类似物是托尼达明(tolnidamine)(1-(4-氯-2-甲基苯基)-1H-吲哚-3-羧酸，AF1923)；参见Ansarietal.，1998；Corsietal.，1976。托尼达明(TND)与氯尼达明不同，在于在苯基基团的2位上存在甲基取代基，而不是氯取代基。具有生物活性的其它氯尼达明类似物，已经在下列出版物中被描述美国专利3,895,026号，题目是“Substituted1-Benzyl-1H-Indazole-3-CarboxylicAcidsandDerivativesThereof；”Corsietal.，1976，“1-Halobenzyl-1H-Indazole-3-CarboxylicAcids.ANewClassofAntispermatogenicAgents，”JournalofMedicinalChemistry19778-83；Silvestrini，1981，“BasicandAppliedResearchntheStudyofIndazoleCarboxylicAcids，”Chemotherapy279-20；Lobletal.，1981，“EffectsofLonidamine(AF1890)anditsanaloguesonfollicle-stimulatinghormone，luteinizinghormone，testosteroneandratandrogenbindingproteinconcentrationsintheratandrhesusmonkey，”Chemotherapy2761-76；美国专利6,001,865号，题目是“3-Substituted1-Benzyl-1H-IndazoleDerivativesAsAntifertilityAgents”；和Chengetal.，2001，“Twonewmalecontraceptivesexerttheireffectsbydepletinggermcellsprematurelyfromthetestis，”BiolReprod.65449-61，其描述了AF-2364和AF-2785和其它化合物(参见图1)。氯尼达明类似物的功能特性。适合于在本发明中应用的氯尼达明类似物是这些物质，当向人类、非人类灵长动物、或者其它哺乳动物给予时，干扰前列腺上皮细胞的细胞能量代谢。正如在药学技术中的通常所见，不是一个化合物(例如，氯尼达明)的每一结构类似物都具有药理学活性。通过常规筛选类似物是否具有母体化合物的活性，可以鉴定活性形式。可以应用各种分析和实验，以评定氯尼达明类似物的药理学活性，包括体外分析，如本文的下文和其它地方所描述的那些体外分析，人类、非人类灵长动物和其它哺乳动物的前列腺功能(包括柠檬酸产生和ATP产生)的体内分析，人类、非人类的灵长动物和其它哺乳动物的前列腺大小的体内分析，和/或临床研究。细胞系中的细胞凋亡研究。如在实施例3中所显示，在源自人类前列腺细胞的细胞系中，氯尼达明诱导了细胞凋亡。与PC3细胞(ATCCNO.CLR-1435)相比，在LNCaP细胞(ATCCNO.CLR-1740)中的凋亡诱导明显更多，这与产生柠檬酸的前列腺细胞对代谢抑制物如氯尼达明的易感性(susceptibility)一致，其中PC3细胞是一种氧化柠檬酸的前列腺衍生细胞系，LNCaP细胞是一种产生柠檬酸的前列腺衍生细胞系。在本发明的一些实施方案中，其中一种氯尼达明类似物被用于BPH或者其表现的治疗或者预防，一种具有相似的凋亡诱导活性的类似物被选择出来。因此，在本发明的一些实施方案中，一种氯尼达明的类似物被给予以治疗BPH，所述类似物在柠檬酸-产生的前列腺细胞如LNCaP细胞中诱导细胞凋亡(提高caspase-3(半胱氨酸蛋白酶-3)的活性)。在本发明的一些实施方案中，一种氯尼达明的类似物被给予以治疗BPH，所述类似物在LNCaP细胞中诱导凋亡的程度，较在PC3细胞中显著增大。在本发明的一些实施方案中，在LNCaP细胞中由氯尼达明类似物诱导的凋亡，比在PC3细胞中的诱导凋亡，大至少大约2倍(以及，有时是大至少大约3倍，大至少大约4倍，或者大至少大约10倍)；在分析时，类似物的浓度是如此浓度，即在两种细胞系中的凋亡水平的差异是最大的(只要在分析中应用的类似物的浓度是不大于1mM)。原代细胞培养物中的细胞凋亡分析。如在实施例3中所示，氯尼达明在人前列腺上皮细胞的原代培养物中诱导了细胞凋亡。在前列腺上皮细胞的原代培养物中的凋亡诱导，较在人前列腺基质细胞的原代培养物中的凋亡诱导显著的大，这与柠檬酸产生细胞对代谢抑制物如氯尼达明的敏感性一致。在本发明的、应用一种氯尼达明类似物经过给予用于BPH或者其表现的治疗或者预防的一些实施方案中，选择出一种具有与氯尼达明相似的凋亡诱导活性的氯尼达明类似物。因此，在本发明的一些实施方案中，给予一种在前列腺上皮细胞中诱导凋亡的氯尼达明类似物，以治疗BPH。在本发明的一些实施方案中，应用一种氯尼达明类似物，其在前列腺上皮细胞的原代培养物中诱导凋亡的程度，与在人前列腺基质细胞的原代培养物中相比，达到了明显更大的程度。在本发明的一些实施方案中，氯尼达明类似物在基质细胞中不显著地诱导凋亡。在本发明的一些实施方案中，与在基质细胞中相比，在上皮细胞中通过氯尼达明类似物的调亡诱导至少大2倍(和，有时，至少是大4倍，有时至少是大10倍，以及，有时至少是大20倍)；当在类似物该浓度下分析时，在两种细胞系中的凋亡水平的差异是最大的(只要在该分析中应用的类似物的浓度是不大于1mM)。HIF-1α表达分析如在实施例2中所示，在缺氧条件下培养的细胞中，在浓度为200微摩尔时，氯尼达明使HIF-1α表达/积累(在细胞核组分中测定)降低几乎2倍；并且，在更高的氯尼达明浓度下，氯尼达明使HIF-α表达/积累降低多于5倍(即，大于10倍)。因此，在本发明的一些实施方案中，与氯尼达明不存在时的培养相比，在缺氧条件下培养的LNCaP细胞中，能量消散剂(energolyticagent)使HIF-1α的表达(防止HIF-1α的积累)降低至少大约2倍，至少大约5倍，或者至少大约10倍。在对应于实施例2的附图中，氯尼达明对前列腺细胞中的HIF-1α表达的影响，看起来在LNCaP细胞比在PC3细胞中更明显，其中细胞是在缺氧条件下培养的(氧水平＜0.1％)。根据本发明的、对BPH治疗有用的一些氯尼达明类似物，可能具有相似的效应。这些实验的结果不是明确地建立通过氯尼达明抑制HIF-1α的机制或者特异性。氯尼达明对HIF-1α水平的影响可以全部地，或者部分地归因于蛋白质合成的普通抑制，由Floridietal.，1985所描述的一个氯尼达明活性。氯尼达明对HIF-1α水平的影响也可以全部地，或者部分地归因于氯尼达明对线粒体的氧利用的影响。Hagenetal.2003，报道HIF-1α是组成型合成的，但在氧存在下被降解。在缺氧情况下，通过氯尼达明引起的线粒体呼吸作用抑制减少了线粒体的氧消耗，是可能的。反过来，这可能应该导致氧依赖酶，脯氨酰水解酶的活性增加，该酶在HIF-1α降解通路中起作用。己糖激酶活性如上面所讨论，和不意图受限于具体的机制，氯尼达明对前列腺的效应可能受到调节，至少部分地，由其对分泌型上皮细胞中的线粒体和线粒体己糖激酶的作用而调节。因此，本发明中有用的一些氯尼达明类似物具有己糖激酶抑制活性，与氯尼达明的抑制活性同样强，或者较氯尼达明更强。对己糖激酶活性的分析在此领域中是已知的。参见Fanciullietal.，1996，和Floridietal.，1981。抗精子生成的活性同样地，据信，氯尼达明的抗精子生成活性，至少部分地，是由于生殖细胞中的能量消散效应(energolyticeffects)。在本发明中有用的一些氯尼达明类似物，具有抗精子发生的活性，与氯尼达明的抗精子发生活性同样强，或者较氯尼达明强。对抗精子发生活性的分析，在此领域中是已知的。参见Grimaetal.，2001；Lohiyaetal.，1991。除了体外分析，能量消散剂可以在体内被评价，用于本发明所述方法中的用途。作为例子并且不受限制，合适的分析包括前列腺功能和活性的测定。前列腺功能的体内测定一种化合物对前列腺功能的影响，和，具体地，对呼吸作用的影响，可以通过给予该化合物之后，监测前列腺组织新陈代谢而予以评定。在本发明中有用的一些氯尼达明类似物将会可检测地减少动物(包含人类，非人类的灵长动物，或者其它哺乳动物)前列腺的ATP、柠檬酸、和/或乳酸的产生。采用磁共振光谱学(magneticresponsespectroscopy(MRS))或者其它方法，ATP、柠檬酸、和/或乳酸水平可以在体内被直接监测和/或间接监测。对于可以用于此目的的MRS分析，例如，参见，NarayanandKurhanewicz，1992；Kurhanewiczetal.，1991；Thomasetal.，1990。前列腺大小的体内分析。应用标准方法(例如，用于人类的超声照相法或者直肠指诊检查，和，用于动物的超声照相法和/或器官重量比较)，在给予一种化合物后，可以评定该化合物对前列腺大小的影响。分析可以在人类，或者，更经常地在健康的非人类动物或者在BPH的猴子、狗、大鼠、或者其它动物模型中操作(参见Jeyarajetal.，2000；Leeetal.，1998；Mariottietal.，1982)。在此类分析和动物模型中，在本发明中有用的一些氯尼达明类似物会可检测地减少前列腺大小。临床试验。临床试验，如在下文的实施例中所描述的关于氯尼达明的临床实验，可以被用来评定氯尼达明类似物的治疗效果。可以将前述任意分析中的一个有价值的氯尼达明类似物的活性，与氯尼达明的活性进行比较，以提供适合该化合物的服药时间表的指导，和其它信息。通常地，与氯尼达明相比，每毫克具有更强的生物学活性的氯尼达明类似物是特别有价值的。4.氯尼达明和氯尼达明类似物的合成和形式可以通过熟知的合成方法，制备氯尼达明以及氯尼达明类似物和衍生物。氯尼达明的合成在美国专利3,895,026号和德国专利2,310,031号中被描述。代表性的氯尼达明类似物，包括托尼达明(TND)，在此领域中被描述(参见，例如，Corsietal.，1976，“1-Halobenzyl-1H-Indazole-3-CarboxylicAcids.ANewClassofAntispermatogenicAgents”，JournalofMedicinalChemistry19778-83；Chengetal.，2001，“Twonewmalecontraceptivesexerttheireffectsbydepletinggermcellsprematurelyfromthetestis”BiolReprod.65449-61；Silvestrini，1981，“BasicandAppliedResearchintheStudyofIndazoleCarboxylicAcids”Chemotherapy279-20；Lobletal.，1981，““EffectsofLonidamine(AF1890)anditsanaloguesonfollicle-stimulatinghormone，luteinizinghormone，testosteroneandratandrogenbindingproteinconcentrationsintheratandrhesusmonkey””Chemotherapy2761-76；U.S.PatentNos.3,895,026and6,001,865).)。当然，应该理解到，在本发明的实践中有用的氯尼达明类似物不限于在本公开或者引用的参考文献中提供了具体结构的类似物，并且上面描述的化合物是提供用以例证性地说明本发明，而不是限制本发明。在本发明的方法中有用的氯尼达明类似物，不限于那些现在在此描述的类似物，或者那些在药学和专利文献的其它地方描述的类似物，这也是清楚的。普通的技术操作人员，在被本公开内容指导后，可以应用医学化学的常规方法，合成适合于根据本发明应用的新的类似物。在一些实施方案中，以药学上可接受的盐的形式提供了氯尼达明或者一种氯尼达明的类似物。药学上可接受的盐(pharmaceuticallyacceptablesalts)包括，用酸加成盐，以及用碱加成的盐。用碱加成的盐是，例如，碱金属盐或者碱土金属盐如钠盐、钾盐、钙盐或者镁盐，或者铵盐如带有氨或者合适的有机胺的那些盐，诸如二乙胺、二-(2-羟乙基)-胺、或者三-(2-羟乙基)-胺。用于形成酸加成盐的合适的酸，例如，是无机酸，例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸或磷酸，或者是有机酸，例如有机磺酸，诸如苯磺酸、4-甲苯磺酸或者甲烷磺酸，和有机羧酸，诸如乙酸、乳酸、棕榈酸、硬脂酸、苹果酸、马来酸、延胡索酸、酒石酸、抗坏血酸或者柠檬酸。给予氯尼达明和其类似物的酯、酰胺、和药物前体衍生物，也是在本发明的实践中(对于从感兴趣的化合物中制备这种衍生物的一般信息，参见美国专利6,146,658号)，如给予多晶型物形式、对映异构体形式、互变异构体形式、溶剂化物、水合物，和类似物。5.给予氯尼达明提供了益处的患者本发明提供了向遭受BPH折磨的或者对BPH易感的雄性给予氯尼达明，这种给予在治疗上是有效的。相应地，在本发明的一个方面中，向需要BPH治疗的受试者给予氯尼达明或者一种氯尼达明类似物。在一种实施方案中，需要治疗的受试者是一位人类男性，其不患有癌症。如在此所应用，“需要治疗的受试者(asubjectinneedoftreatmentforBPH)”是一位诊断患有BPH的男人。BPH是应用本领域中已知的方法和标准来诊断的。最普通的检验是直肠指诊检查，在该检查中，医生确定前列腺是否为正常大小和硬度。其它的诊断分析包括尿流速率测验，排尿后残留尿体积的测定(例如，通过腹部的颤动，残余尿的引流，X-射线尿路造影术(X-rayurogramography)，或者超声照相法)，AmericanUrologicAssociationSymptomIndex(AUASI；Barryetal.，1992)或者InternationalProstateSymptomScore(IPSS；Barryetal.，2001)中的中度症状或者严重症状评分，和在此领域中已知的其它测试。对BPH治疗的希望的临床结果，包括但不限于BPH的一个或者多个症状的缓解或者改善(参见下面)；前列腺大小的减少(参见下面)；与开始治疗之前的基线测量值相比，AUASI或者IPSS评分发生减少(例如，减少3分或者更多，诸如减少5分或者更多)，AUASI或者IPSS评分小于8；血清PSA的减少，减少至少大约20％，如减少至少大约40％，血清PSA小于4，如小于2；尿动力学参数的改善，和其它的希望的结果，这些结果被治疗医生认可作为表示受试者的BPH的严重程度降低的标志。对治疗反应的评价可以在首次给予该药物后的任何时间进行。例如，在开始治疗后的大约30天、大约60天、或者大约90天时，进行评价。替代地，可以在开始治疗后的大约6个月、12个月、18个月、24个月或者更多月时进行评价。另外地，可以在一段治疗结束后的少于大约30天、大约30天、大约60天、或者大约90天时进行评价。在一个相关的方面，向展现出BPH相关症状的人类受试者给予氯尼达明或者一种氯尼达明类似物，以减少该症状的发生频率和严重程度。如在此所应用，“BPH相关症状(asymptomassociatedwithBPH)”是指下列症状中的任何一个或者多个(1)尿急；(2)尿液的尿末滴沥；(3)尿频；(4)夜尿；(5)减/慢尿流；(6)不充分排空感；(7)尿中断；(8)尿变形；(9)排尿困难；(10)血尿；(11)急性尿潴留；(12)尿路感染；(13)尿失禁。根据本发明的方法给予氯尼达明或者氯尼达明类似物，典型地引起这些症状中的一个或者多个的严重程度的降低、或者消除；通常地，或者引起所有这些症状的严重程度的降低，或者消除；并且常常，引起所有这些症状的消除。在另一个相关的方面，给予氯尼达明或者一种氯尼达明类似物，以减小需要此种减少的人类受试者的前列腺的大小。如在此所应用，“需要降低前列腺的大小的受试者(asubjectinneedofreductionofprostatesize)”是具有增大的前列腺的男性，增大的前列腺是以下列方法确定的(1)成像(例如，超声照相法，磁共振成像)或者(2)直接或者间接由前列腺压迫尿道引起的一个或者多个体征或者症状(例如，包括此处讨论的BPH症状)。血清PSA(前列腺特异性抗原(prostatespecificantigen))的减少，也是前列腺体积减少的一个有用代表。尽管在个体间不同，增大的前列腺在大小上经常超过30克、40克或者50克。前列腺大小的减少程度，将从受试者到受试者而变化，由于一些因素，包括在治疗起始时的增大程度，但是会典型地减少为至少大约10％体积，更经常地减少至少大约25％体积，有时减少至少大约40％体积，有时减少至少大约50％体积，和有时观察到前列腺大小的甚至超过50％的减少。这种减少可以通过成像或者其它方法被测定。在一些情形中，血清PSA也可以作为前列腺体积的有用替代，予以应用。在一个相关的方面，向血清PSA水平大于2ng/ml的受试者给予氯尼达明或者一种氯尼达明类似物。PSA仅由前列腺的上皮细胞分泌。对于患有BPH的男人，较高的PSA水平提示出，与具有较低PSA水平的男人相比，在上皮细胞增殖与间质细胞增殖间存在一个相对较高的比值。本发明提供了一些诊断方法，适合于应用于确定对氯尼达明或者一种类似物的治疗积极地起响应的患者。因此，氯尼达明治疗可以对PSA水平大于2ng/ml的受试者提供治疗益处。从而，可以从患有BPH的男性人群中选出预期根据本发明的治疗显著受益的受试者，是通过鉴定血清PSA值大于2ng/ml的受试者。在本发明的一种实施方案中，受试者具有大于大约4ng/ml的PSA水平。由于较高的PSA水平也与前列腺癌相关，并且也许更密切地与前列腺癌相关，而不是与BPH相关。在一种实施方案中，被选择用于氯尼达明或者一种类似物治疗的受试者，具有小于大约10ng/ml的PSA水平。在本发明的一个方面，向会受益于BPH预防的受试者，给予氯尼达明或者一种氯尼达明类似物。在一个例子中，“会受益于BPH预防的受试者(asubjectwhowouldbenefitfromprophylaxisofBPH)”是男性，以前经手术治疗、经尿道微波热疗、经尿道针消融术、经尿道电气化术、激光治疗、气囊扩张术、前列腺尿道支架、药物治疗、或者其它治疗而治疗BPH，并且目前未被诊断患有BPH或者表现BPH症状。在另一种实施方案中，会受益于BPH预防的受试者是男性，由于年龄关系而处于发生BPH的增加风险中(例如，大于40岁、大于50岁、大于60岁、或者大于70岁的男性)。在另一种实施方案中，会受益于BPH预防的受试者是男性，其无症状，或者具有十分轻微的症状，以致于不可以明确地下BPH的诊断，但其具有升高的血清PSA水平(例如，PSA＞2ng/ml，或者，在一些情况下，＞4ng/ml)。因此，在一些情况下，根据本发明方法给予氯尼达明的受试者是以前已经接受BPH治疗的男性，而在其它情况下，受试者是以前没有接受BPH治疗的男性。类似地，应该清楚的是，在此节中谈及给予氯尼达明的任何内容，相等地，适用于给予生物活性氯尼达明类似物。在本发明的一种实施方案中，需要治疗或者预防BPH的受试者，既不是也同时处于癌症治疗中，或者也不是患有癌症的。在一种相关的实施方案中，需要治疗或者预防BPH的受试者不曾被诊断为患有癌症。在一种实施方案中，需要治疗或者预防BPH的受试者不患有癌症。在一种实施方案中，需要BPH治疗的受试者患有一种不是前列腺癌的癌症，但是不患有前列腺癌。如此处所应用，“癌症(cancer)”具有其普通的医学意义，并且指恶性肿瘤(包括头部癌症、颈部癌症、前列腺癌和胸部癌，白血病和淋巴瘤)，通常以无性系形成能力(clonality)、自主性(autonomy)、退行发育(anaplasia)、和转移(metastasis)为特征(参见Mendelsohn，1991)。在一种实施方案中，本发明提供了一种在患者中治疗BPH的方法，通过向该患者给予氯尼达明实施。在一种相关的实施方案中，本发明提供了一种治疗BPH的方法，包括(a)向诊断为BPH的患者给予氯尼达明和(b)确定在所述的患者中，BPH的一个表现或者多个表现是否被降低。在一种实施方案中，本发明提供了一种用于治疗BPH的方法，通过(a)在一个患者中诊断出BPH，(b)向该患者给予氯尼达明，和(c)确定在所述的患者中，BPH的一个表现或者多个表现是否被降低。在一种实施方案中，本发明提供了一种在患者中治疗BPH的方法，通过向该患者给予氯尼达明类似物实施。在一种相关的实施方案中，本发明提供了一种治疗BPH的方法，包括(a)向诊断患有BPH的患者给予氯尼达明类似物，和(b)确定在所述的患者中，BPH的一个表现或者多个表现是否被降低。在一种实施方案中，本发明提供了一种治疗BPH的方法，通过(a)在一个患者中诊断BPH，(b)向该患者给予氯尼达明类似物，和(c)确定在所述的患者中，BPH的一个表现或者多个表现是否被降低。在前述的实施方案中，任选地，受试者未被诊断为癌症，或者处于癌症的治疗中；任选地，具有小于2ng/ml或者等于2ng/ml的PSA，任选地具有大于2ng/ml和小于10ng/ml的PSA。在另一方面，本发明提供了一种方法，需要(a)广告氯尼达明或者一种氯尼达明类似物的用途，用于治疗BPH，和(b)向个体出售氯尼达明或者一种氯尼达明类似物，以用于BPH的治疗用途。在一种实施方案中，该广告提及了一个商标，这标志了一种氯尼达明产品，并且在步骤(b)中出售的氯尼达明是由这一同样商标区分出来的。应该理解到，氯尼达明被出售给的个体包括法人(公司)和类似个体，并且“向个体出售氯尼达明用于BPH的治疗用途”包括向，例如，医疗机构出售氯尼达明，以向患者销售用于治疗BPH。在另一种实施方案中，本发明提供了在人类中治疗急性尿潴留的方法，通过向该人给予氯尼达明或者一种氯尼达明的类似物而实施。由于急性尿潴留可以是BPH的一个症状，本发明的此实施方案适用于任何个体，所述的个体在首次给予氯尼达明或氯尼达明类似物时患有急性尿潴留，但未曾被诊断为患有BPH。6.给予的剂量、途径、时间表和持续时间根据本发明，各种途径和剂量时间适合于氯尼达明和氯尼达明类似物的给予。一种向患者输送氯尼达明和氯尼达明类似物的优选方式，是经口腔输送。经口给予的优选剂量形式，是丸剂、片剂、胶囊、囊片、和类似物，特别是配制成用于缓释型。用于经口给予的其它适合形式包括，含片剂(troches)、酏剂(elixirs)、悬浮液、糖浆、速释片(wafers)、锭剂和类似物。也预期了其它的给予方式，包括肠道外给予、喷雾吸入、经皮、直肠、前列腺内注射(例如，包含氯尼达明的微颗粒)和其它路径。氯尼达明和氯尼达明类似物可以被制剂成合适的剂量单位制剂，其含有常规的无毒的药学上可接受的载体、辅药和赋形剂，适用于给予的每一路径。在一种实施方案中，剂量形式是在意大利以商标名为Doridamina出售的150mg单位剂量形式。氯尼达明和氯尼达明类似物给予的剂量、时间表和持续时间，将取决于各种因素，包括受试者的年龄、体重和健康状况；BPH症状的严重程度，如果有的话；还包括受试者的医疗史，联合治疗，治疗目标(例如，治疗或者预防)，给予药物的方式，所应用的制剂，患者对药物的反应，和类似因素。用于例证性地说明而不是限制，用于氯尼达明和氯尼达明类似物给药的三种普通种类的剂量制度可以被描述为高剂量给药、低剂量给药、和中间剂量给药。在欧洲的少数几个国家已经批准了氯尼达明用于治疗一些特殊类型的癌症，作为参考，用于这些特殊类型的癌症治疗的标准氯尼达明剂量是150mg，每日三次，口服，持续大约30天。低剂量给药。低剂量给药被预期用于BPH的治疗和预防。氯尼达明或者一种氯尼达明类似物的示范性的低剂量包括，不是限制性的，每天1-300mg范围内的剂量(每日总剂量)，更经常地在1-300mg/日的范围内，或者有时在5-70mg/日的范围内。其它代表性的低剂量范围包括，1-25mg/日、20-45mg/日、40-65mg/日、40-70mg/日、50-100mg/日、50-200mg/日，和50-300mg/日。在一种实施方案中，低剂量是150mg，每日一次经口服用；Doridamina单位剂量形式可以被应用于本实施方案中。在另一种实施方案中，低剂量是75mg，每日两次经口被给予；通过将Doridamina单位剂量形式分成两个相等的部分，可以被应用于本实施方案中。如被记载的，在此推荐的每日剂量可以被分为，例如，每日2次、3次、或者4次服用。在一种实施方案中，药物被制剂为用于每日一次给予。在一种实施方案中，药物被制剂为以每日少于一次而施用。在另一种实施方案中，应用该药物的一种改良的释放形式。氯尼达明低剂量给予可以是每日一次，隔日一次，5日应用，2日停用，和由给予的医生确定的其它时间表给予。本发明的低剂量时间安排的一个优势是，此剂量可以被持续给予数周至数月，同时限制或者消除了不必要的、虽然常常是轻微的、被报道氯尼达明的较高剂量所致的副作用(主要是肌痛和睾丸疼痛)。低剂量时间安排可以被用于治疗或者预防。在一种实施方案中，低剂量形式被用于，在较高起始剂量、启动剂量或者加载剂量之后，作为维持剂量。高剂量给药。在另一种实施方案中，根据本发明方法，通过向BPH患者给予较高剂量的氯尼达明或者一种氯尼达明的类似物(与低剂量相比，常常持续较短时期)，来治疗BPH。代表性的高剂量包括，不是限制性的，每日总剂量大于0.5g，如在0.5-5g/日、0.5-3g/日、0.5-1g/日和1-3g/日范围内的剂量，或者更高的剂量。每日剂量可以被分为，例如，每日2次、3次、或者4次给予。在一种实施方案中，药物被制剂为用于每日一次给予，或者少于每日一次给予。在另一种实施方案中，应用该药物的一种改良释放形式。作为另一选择，高剂量可以一次性、每周一次、每两周一次、或者每月一次(例如，0.5-5g/给予)的基础上被给予，或者以由给予医生所确定的其它时间表被给予。高剂量时间安排可以被用于治疗或者预防。在一种实施方案中，高剂量与用于BPH的手术治疗或者非药物治疗联合施用，或者在用于BPH的手术治疗或者非药物治疗之后施用。中间剂量给药。在另一种实施方案中，根据本发明方法，通过向BPH患者以中间剂量给予氯尼达明或者一种氯尼达明的类似物，治疗BPH，所述的中间剂量处于高剂量和低剂量之间。代表性的中间剂量的例子包括，没有限制，大于300mg/日并且小于500mg/日的剂量，如在＞300-400或者400＜500(例如，450mg/日)的范围内的剂量。每日剂量可以被分为，例如，每日2次、3次、或者4次给予。在一种实施方案中，药物被制剂为用于每日一次给予，或者少于每日一次给予。在一种实施方案中，该药物的改良释放形式被应用。作为另一选择，此中间剂量可以在一次、每周一次、每两周一次、或者每月一次(例如，300-500mg/给予)的基础上被给予，或者以由给予的医生确定的其它时间表被给予。在一种实施方案中，每日剂量是，氯尼达明或者一种氯尼达明的类似物150mg，每日服用三次。中间剂量时间安排可以被用于治疗患或者预防。在一种实施方案中，一种中间剂量与用于BPH的手术治疗或者非药物治疗联合给予，或者在用于BPH的手术治疗或者非药物治疗之后给予。应该认识到，这些剂量时间安排是用于例证性说明，而不是用于限制，并且在治疗过程中剂量时间表可以改变，例如，根据患者对治疗的反应或者一种具有与氯尼达明显著不同的活性/剂量曲线的氯尼达明类似物的应用。持续时间。在治疗和预防应用中，氯尼达明或者氯尼达明类似物可以被单一一次给予，或者可以在长达几个月或者几年的期间内多次给予。在本发明的一种实施方案中，向有症状的(例如，正经历排尿困难)BPH患者给予氯尼达明或者一种类似物，仅仅至症状减轻或者消失，并且其后停止治疗，除非或者直到症状重新出现。当症状重新出现时，氯尼达明或者氯尼达明类似物被重新开始给予。在另一种实施方案中，治疗在症状消失之后继续，或者治疗减少至可接受的目标水平，至少持续一段时间，如一周、两周、一个月或者几个月。在另一种实施方案中，向有症状的受试者给予药物，以防止症状的发展或者再发生(例如，预防性地给药)。7.联合治疗(treatmentcombinations)氯尼达明和氯尼达明类似物可以与其它药剂或者过程疗法(procedures)联合，施用于BPH患者，所述的其它药剂或者方法试图治疗BPH，改善BPH的症状，加强氯尼达明或者氯尼达明类似物的效应，或者提供其它治疗的益处。“联合应用(incombinationwith)”药剂(agent)的给予包括，平行给予(在一段时期内，向患者给予两种药剂，如隔日中，给予氯尼达明和坦索罗辛(tamsulosin)，持续1个月)；共同给予(其中，在大约相同时间给予药剂，例如，在彼此间的大约几分钟至几小时之内)，和共制剂(其中，药剂被组合或者混合为单一剂量形式，适于经口或者肠道外给予)。与氯尼达明或者氯尼达明类似物联合给予的代表性药剂的例子，包括但不限于，锌、α-阻断剂、5-α-还原酶抑制剂、和植物提取物。用于与氯尼达明或者氯尼达明类似物联合给予的其它药剂，包括其它代谢抑制物，包括但不限于其它己糖激酶抑制剂和糖酵解的其它抑制剂，包括但不限于2-脱氧-D-葡萄糖和HIF-1α的一种直接抑制剂或者间接抑制剂。锌如上面所讨论，前列腺的分泌性上皮细胞中的高锌浓度抑制m-顺乌头酸酶，这增加了该组织对用于能量生成的糖酵解的依赖性。根据本发明的方法，在一些患者中，共同给予锌(例如，氯化锌、葡萄糖酸锌、硫酸锌、醋酸锌、天门冬氨酸锌(zincaspatate)、柠檬酸锌、甘油酸锌、氧化锌、吡啶甲酸锌(zincpicolinate)、等等)和本发明的一种药物组合物可能是有益的，以最大化治疗的效能。举例而言，并且不作为限制，可以给予15-300mg/日的锌用于此目的，典型地，给予30-50mg/日的锌。α-肾上腺素能阻断剂。α-阻断剂缓解BPH的一些症状，不治疗基础疾病。这些试剂通过松弛膀胱颈部的肌肉和前列腺中的肌肉，减轻尿道的压力而起作用。代表性的α-阻断剂包括多沙唑嗪doxazosin(Cardura)、特拉唑嗪terazosin(Hytrin)、坦索罗辛tamsulosin(Flomax)、阿夫唑嗪alfuzosin(Xatral)，和哌唑嗪prazosin(Hypovase)。在本发明的一种实施方案中，将一种α-阻断剂与氯尼达明或者一种氯尼达明类似物联合给予，以治疗BPH。在另一种实施方案中，与氯尼达明(或者一种氯尼达明类似物)联合，将α-阻断剂以较“标准”剂量(不存在氯尼达明给予时，被指出用于受试者的剂量)低的剂量(用量)或者更低的频率(例如，隔天，而不是每天)被给予。5-α-还原酶抑制剂。5-α-还原酶抑制剂抑制睾酮向双氢睾酮2的转变(DHT)，双氢睾酮2是一种有助于前列腺增大的雄激素。代表性的5-α-还原酶抑制剂是非那利得finasteride(Proscar)。在本发明的一种实施方案中，将5-α-还原酶抑制剂与氯尼达明联合给予，以治疗BPH。在另一种实施方案中，将5-α-还原酶抑制剂以较“标准”剂量(不存在氯尼达明给予时，被指出用于受试者的剂量)低的剂量(用量)或者低的频率(例如，隔天，而不是每天)，与氯尼达明(或者一种氯尼达明类似物)联合给予。糖酵解功能抑制剂和线粒体功能抑制剂。也可以将糖酵解的抑制剂如2-脱氧-D-葡萄糖和抑制葡萄糖运输的化合物，线粒体功能抑制剂，线粒体毒剂，和己糖激酶抑制剂如3-溴丙酮酸及它的类似物，与氯尼达明或者一种氯尼达明类似物联合给予，以治疗BPH。这样的抑制剂在此领域是已知的，并且包括那些下述文献描述的抑制剂PCT专利出版物WO01/82926，公开于2001年11月8日；美国专利6,670,330、6,218,435、5,824,665、5,652,273、和5,643,883号；美国专利申请出版物20030072814、20020077300、和20020035071号；和美国专利出版物序列号10/＿＿(2004年1月9日提交；律师案卷编号(attorneydocketnumber)54492-2000400)，题目是“TreatmentOfCancerWith2-Deoxyglucose.”。这些抑制剂可以和氯尼达明或者一种氯尼达明类似物联合给予，以达到BPH治疗中的治疗益处。植物。锯齿矮棕榈(SawPalmetto(锯棕榈(Serenoarepens)))或者其提取物，或者非洲刺李(PygeumAfricanum)或者其提取物，可以和氯尼达明或者氯尼达明类似物联合给予，以便追求BPH治疗中的治疗益处。过程疗法(procedures)。此外，可以将氯尼达明或者一种氯尼达明类似物和用于BPH治疗的过程疗法一起联合应用，或者在BPH治疗的过程疗法之前给予，用于BPH治疗的过程疗法包括，手术(经尿道前列腺切除术；经尿道前列腺切割术；或者开放式前列腺切除术)、激光治疗、经尿道微波热疗、气囊扩张术、前列腺尿道支架放置、经尿道针刺消融，前列腺的经尿道电汽化术，或者其它非药物治疗方法。8.剂量形式(dosageforms)单位剂量形式。用于本发明方法的化合物被制剂为适合于治疗性给予的组合物。在一种实施方案中，用单位剂量形式的氯尼达明实践本发明的方法，单位剂量形式在意大利以Doridamina(由ACRAF提供)销售。也提供了氯尼达明的新的剂量形式。例如，本发明提供了一种氯尼达明的单位剂量药物制剂，其适合于经口给予(包括片剂、胶囊、囊片、和药丸)，并包含，在各种实施方案中，一定量的氯尼达明，在被1、5、10和50的下限(单位是mg)和10、20、40、50、70和100的上限(其中，较高限的单位是mg，并且是大于下限的)所限定的范围内，并且对于某些低剂量时间安排是特别方便的。在另一种实施方案中，单位剂量形式包括一定量的药物，在被200、300、500或者1000的下限(单位是mg)和500、1000、3000或者5000的上限(其中，较高限是大于下限的)所限定的范围内，并且对于某些高剂量时间安排是特别方便的。在又一种实施方案中，制剂含有在100mg至200mg之间(例如150mg)的化合物，在200mg至5000mg之间，在200mg至1000mg之间，或者在500mg至1000mg之间的化合物。氯尼达明类似物可以被相似地配制成制剂。除了氯尼达明和/或氯尼达明类似物，本发明的固体单位剂量形式通常含有药学上可接受的载体。如在此所应用，“药学上可接受的载体(pharmaceuticallyacceptablecarrier)”是指固体或者液体填充剂、稀释剂、或者封装物质，包括例如赋形剂、填充剂、粘合剂、和在药物制备中常用的其它成分，包括但不限于，那些在下面描述的物质。用于药物制剂的方法在此领域中通常是熟知的，并且此处的说明书是例证性地说明，而不是限制性的。参见，例如，Anseletal.，1999；Marshal，1979。适用于本发明制剂的亲水性粘合剂包括，乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物(copolyvidone(交联聚乙烯吡咯烷酮))，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、蔗糖、右旋糖、玉米糖浆、多糖(包括阿拉伯树胶(acacia)、瓜耳胶(guar)、和藻酸盐)、明胶、和纤维素衍生物(包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、和羧甲基纤维素钠)。适用于本发明制剂中的水溶性稀释剂，包括糖(乳糖、蔗糖、右旋糖)，多糖(葡萄糖结合剂(Dextrates)和麦芽糖糊精)，多元醇(甘露醇、木糖醇、和山梨醇)，和环式糊精。适用于本发明制剂的非水溶性稀释剂包括磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉、和微晶纤维素。适用于本发明制剂的表面活性剂包括离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂，或者湿润剂如乙氧基化蓖麻油、聚乙二醇化甘油酯、乙酰化单酸甘油酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、泊洛沙姆(聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物poloxamers)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯衍生物(derivefatives)、nonoglycerides或者其乙氧基化衍生物、十二烷基硫酸钠、卵磷脂、酒精和磷脂。适用于本发明制剂的崩解剂包括淀粉、粘土、纤维素、藻酸盐、树胶、交联的聚合物(聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，羧甲基纤维素钠)、羟基乙酸淀粉钠、低取代的羟丙基纤维素、和大豆聚糖。优选的崩解剂包括改性纤维素树胶，如交联羧甲基纤维素钠。适用于本发明制剂的润滑剂和助流剂包括云母、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、胶体二氧化硅、碳酸镁、氧化镁、硅酸钙、微晶纤维素、淀粉、矿物油、蜡、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、十二烷基硫酸钠、硬脂基延胡索酸钠、和氢化植物油。优选的润滑剂包括硬脂酸镁和云母和它们的组合。片剂或者胶囊的总质量的优选范围，可以是从大约40mg至2g，从大约100mg至1000mg，和从大约300mg至750mg(毫克)。缓释形式。此外，本发明提供了单位剂量形式，其为氯尼达明或者一种氯尼达明类似物的缓释制剂，以允许每日一次(或者更少)经口给药，这是一种有时经过多天给药而被患者优选的频率。本发明的此缓释型制剂(包括片剂、胶囊、囊片和药丸)常常包含活性化合物，在1mg至3g之间，对于各种各样的替换性实施方案，包括那些上面描述的、用于常规的口服单位剂量的方案，例如药物的量被限制在一个范围之中，被1、5、10和50的下限(单位是mg)和10、20、40、50、70和100的上限(其中，较高限大于下限)所限定，并且对于某些低剂量时间安排或者中等剂量时间安排是特别方便的。在另一种实施方案中，单位剂量形式包括一定量的药物，在被200、300、500、750或者1000的下限(单位是mg)和500、1000、2000、3000或者5000的上限(其中，较高限大于下限)所限定的范围内，并且对于某些高剂量时间安排是特别方便的。在一种实施方案中，缓释型制剂(也称为“改良的”或者“受控”释放形式)中的氯尼达明或者一种氯尼达明类似物，在给予后，在大于6小时的期间被释放，例如，大于12小时。在一种实施方案中，持续释放制剂允许每日一次给药，以获得与氯尼达明给药150mg、每日三次获得的曲线在治疗上等价的药物动力学曲线。用于可以根据此处的教导被改良以便在本发明中应用的其它药物的缓释制剂的例子，在本领域中是熟知的，例如，描述在美国专利5,968,551；5,266,331；4,970,075；5,549,912；5,478,577；5,472,712；5,356,467；5,286,493；6,294,195；6,143,353；6,143,322；6,129,933；6,103,261；6,077,533；5,958,459；和5,672,360号中。缓释制剂也在科学文献，例如，在由A.Yacobi和E.Halperin-Walega编辑的ORALSUSTAINEDRELEASEFORMULATIONSDESIGNANDEVALUATION，PergamonPress，1988中被讨论，其描述了各种类型的持续释放制剂形式和药物释放机制，例如单一单位(例如，基质片剂、包衣片剂、胶囊)，多单位(例如，颗粒、珠、微胶囊)，惰性的基质，不溶性的基质，亲水胶基质(例如，生物粘合剂，可蚀性，非可蚀性)，和离子交换树脂缓释剂量形式。在一种实施方案中，本发明提供了一种治疗BPH的方法，通过向需要这种治疗的患者，每日一次给予一种缓释型片剂剂量，其含有氯尼达明的每日治疗剂量，从大约1mg至2g，存在于亲水的基质中。该基质可以，用于举例并且没有限制，选自羟丙基甲基纤维素(大约20-40％的重量百分比)，乳糖(5-15％)，微晶纤维素(4-6％)，和二氧化硅(1-5％)，二氧化硅具有的平均颗粒大小范围为从1-10微米，常常范围为从2-5微米，和最经常范围为从大约2到3微米。本发明的示例性的优选缓释制剂包括下表中的制剂A和B。制剂AB(重量百分比)氯尼达明(粉碎的)53.853.8HPMC(MethocelK15M，CR)830甲基纤维素(Methocel，K100L，CR)180Anydrous乳糖12.28.2微晶纤维素(AvicelPH101)55二氧化硅(1-10微米，Syloid244)33表的总计重量(以克表示)11本发明的缓释型制剂可以是压缩片剂的形式，其含有氯尼达明和部分中和的pH依赖性粘合剂的紧密混合物，该粘合剂，在经过胃(典型地～2)和小肠(典型地～5.5)的pH范围时，控制水相介质中的药物溶解速度。在药学领域中，许多已知为“肠溶”粘合剂和包衣剂的物质，具有希望的pH溶解性质，适合于本发明的缓释制剂的用途。这包括邻苯二甲酸衍生物，如乙烯基聚合物和共聚物的邻苯二甲酸衍生物、羟烷基纤维素、烷基纤维素、醋酸纤维素、醋酸羟烷基纤维素、纤维素醚、醋酸烷基纤维素，和其酯，和低级烷基丙烯酸和低级烷基丙烯酸酯的聚合物和共聚物，和其部分酯。优选的pH依赖性粘合剂物质是甲基丙烯酸共聚物。此共聚物是商业上可得到的，从RohmPharma以粉末形式的EudragitTML-100-55得到，或者以在水中的30％分散体的L30D-55得到。其它的pH依赖性粘合剂物质，其可以单独应用或者联合应用，包括邻苯二甲酸羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸聚乙烯吡咯烷酮，和类似物。一个或多个pH依赖性粘合剂在本发明的持续释放口服剂量形式中出现，量的范围是从大约1至20重量百分数，或者从大约5至12重量百分数，或者大约10％。包含在本发明的缓释制剂中的pH依赖性粘合剂或者粘性增强剂，包括如下物质，如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、中性的聚(甲基)丙烯酸酯，和类似物。pH依赖性粘合剂的量的范围是从1至10重量百分数，或者从1至3重量百分数，或者大约2％。在一些实施方案中，本发明的缓释制剂也含有一种或者多种药学赋形剂，与下列物质均一混合雷诺嗪ranolazine(Lonidamine氯尼达明)和pH依赖性粘合剂，如非pH依赖性粘合剂或者膜形成剂、淀粉、明胶、糖、羧甲基纤维素和类似物，以及其它有用的药学稀释剂如乳糖、甘露醇、干淀粉、微晶纤维素、和类似物，表面活性剂如聚氧乙烯山梨聚糖酯、山梨聚糖酯、和类似物；和着色剂和矫味剂。也存在润滑剂如云母和硬脂酸镁，以及压片辅助物。本发明的持续释放制剂包括商业上可以得到的、适用于此制剂用途的任意物质，包括但不限于，纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烷、聚乙二醇、玉米蛋白、藻酸盐、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、交聚维酮Crospovidone、硅的气凝胶、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联羧甲纤维素钠、甘醇酸酯淀粉钠、小烛树蜡、固体石蜡、巴西棕榈蜡、乙二醇褐煤蜡、白蜡、Eudragit(聚甲基丙烯酸酯)、Aquacoat(乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素)、Carbopol(丙烯酸polyalken聚醚共聚物)，和Macrogol(聚乙二醇)。本发明的缓释型制剂包括控制其扩散的制剂，如那些制剂，其应用到(a)一种贮存系统，其中药物被封装入聚合物膜胶囊中，并且通过水穿过膜的扩散以溶解该药物，而后药物扩散出装置之外；(b)一种整体式(基质)系统，其中药物在聚合物基质中被悬浮，并且通过长的路径扩散出去；(c)微胶囊和包衣颗粒系统，其中小至1微米的药物颗粒(或者药物和聚合物的颗粒)被包被在聚合物膜中，包括如下实施方案，其中由具有不同释放性质的聚合物包被颗粒，这些颗粒在一个胶囊中被共同输送；(d)溶剂-活化系统，包括(i)渗透压控制装置(例如，OROS)，其中渗透剂和药物被包入半透膜胶囊中，由于渗透梯度，水被拉入装置中，并且增加的压力通过激光钻孔将药物逐出装置；(ii)一种水凝胶膨胀系统，其中药物在聚合物中被分散，和/或聚合物被包被在药物颗粒上，并且聚合物和水接触时膨胀(在一些实施方案中，膨胀是pH控制的，或者是酶促控制的)，允许药物扩散出该装置；(iii)一种多微孔的膜系统，其中药物被封装入膜中，膜具有一种成分，该成分与水接触时溶解(在一些实施方案中，溶解是受pH控制的，或者是受酶控制的)，这样在膜上留下孔，药物通过该孔扩散；和(iv)一种蜡基质系统，其中药物和一种附加的可溶成分分散于蜡中，如此，当水溶解该成分时，允许药物从该系统扩散出来；和(e)聚合物降解系统，包括(i)大块降解，其中药物分散于聚合基质中，并且降解以随机方式发生于聚合物结构中，使药物释放；和(ii)表面侵蚀，其中药物分散于聚合基质中，并且随着聚合物表面的侵蚀而被输送。在一个方面，本发明提供了一种治疗BPH的方法，通过给予一个单位剂量的口服药物组合物，其为缓释型制剂，含有有效量的氯尼达明，如上所描述，每日一次。9.实施例实施例1临床试验实施氯尼达明给药的II期随机剂量比较研究，其中给予氯尼达明是用于有症状的良性前列腺增生的治疗。患者是50至80岁的男性，患有BPH，由超声照相确认，血清PSA＞2，并且没有前列腺癌的迹象。给予氯尼达明(150mg，片剂；Doridamina制剂)150mg，日三次，口服(中间剂量)；或者日一次口服(低剂量)8周。接受日三次剂量的患者服用化合物5天，和停用2天，以帮助依从本方案。通过超声照相、尿流、AUASI评分、PSA、不利事件和血清化学，评价患者的基线、第30天、第60天的前列腺体积，以确定是否两个剂量中的一个提供了比另一个剂量显著增加的益处，并且测定由此治疗获得的前列腺大小的减少。实施例2氯尼达明降低前列腺上皮细胞中HIF-1α的表达本实施例显示了在源自人类前列腺癌转移灶的两种细胞系中，氯尼达明治疗对HIF-1α表达的作用。LNCaP是柠檬酸产生细胞(ATTCNo.CRL-1740)，而PC3是柠檬酸氧化细胞(ATTCNo.CRL-1435)。参见Franklinetal；1995。细胞可以从美国典型培养物保藏中心(AmericanTypeCultureCollection)(ATCC)P.O.Box1549，Manassas，VA20108USA获得。如图2和图3所示，氯尼达明治疗降低HIF-1α蛋白的水平，是在细胞核提取制备物(NE)和全细胞提取制备物(WCE)中被检测到的。抑制是剂量依赖性的，并且在常氧(仅PC3细胞)和缺氧(LNCaP细胞和PC3细胞)情况下被观察到。在测试条件下，氯尼达明效应对HIF-1α亚单位是特异的，并且，除了在800μM浓度下，在测试条件下，对肌动蛋白、caspase3、NF-κB、或者IκBα的蛋白水平没有可检测到的抑制作用。然而，氯尼达明已经被报道，总体地抑制蛋白质合成(参见Floridietal.，见上文)，并且此处呈现的结果不应该被解释为确定证据，证明氯尼达明是HIF-1α的一种特异性抑制剂，或者氯尼达明在BPH治疗中的治疗学效应全部地，或部分地归因于它对任何细胞种类中的HIF-1α积累的抑制作用。方法以5×105个细胞的密度，将细胞铺板于一个培养皿中，并且然后，在37℃培养箱中(5％CO2)维持2天。分析之前，用预热的(37℃)RPMI-1640培养液(ATCCNo.30-2001；10mMHEPES；1mM丙酮酸钠；2mML-谷氨酰胺；4500mg葡萄糖/L；1500mg碳酸氢钠/L)将细胞清洗2次。或者在常氧下或者在缺氧下(氧水平＜0.1％(，于37℃，在氯尼达明不存在或者以不同浓度存在时，用2ml培养液温育细胞4小时。在温育末期，将培养皿置于冰上，并且用冷的PBS缓冲液(4℃)迅速洗涤细胞2次。对于细胞核提取物，用缓冲液A(10mMTris，pH7.5；1.5mMMgCl2；10mMKCl和蛋白酶抑制剂)和缓冲液C(0.5MNaCl；20mMTrispH7.5；1.5mMMgCl2；20％甘油和蛋白酶抑制剂)顺序地裂解细胞。用于本实验的蛋白酶抑制剂是五种蛋白酶抑制剂的混合物(500mMAEBSF-HCl，1mg/ml抑肽酶Aprotinin，1mME-64，500mMEDTA和1mM亮抑肽酶Leupeptin；CalbiochemNO539131)。对于全细胞裂解物，用150mMNaCl；10mMTrispH7.5；10mMEDTA；1％TritonX-100；0.5％脱氧胆酸盐；和蛋白酶抑制剂，裂解细胞。应用Bio-Rad蛋白分析，测定蛋白浓度。将等量的蛋白加样在SDS-PAGE凝胶上。样品转移至PVDF膜之后，用含有5％脱脂奶粉的TBST封闭膜，4℃过夜。随后，用第一抗体(HIF-1α，HIF-1β，和肌动蛋白)和碱性磷酸酶偶联的第二抗体温育膜，每次温育2小时。为检测caspase3、NF-κB、P65和IκBα的表达，用含有5％脱脂奶粉的TBST封闭膜，室温1小时，并且通过与相应的抗体4℃过夜温育，并且和碱性磷酸酶偶联的第二抗温育1小时，检测蛋白质。应用比色底物，检测特异蛋白质，并且应用NIH成像系统，定量每种蛋白质的强度。在通常如上进行的分别实验中，在源自缺氧条件下培养的细胞中，在LNCaP全细胞提取物(图7)或者细胞核提取物(图8)中，0-600μM氯尼达明对HIF-1α和其它蛋白表达的影响被予以测定。实施例3氯尼达明在柠檬酸产生细胞中诱导细胞凋亡为了确定在采用氯尼达明处理的细胞中是否发生细胞凋亡，评价了氯尼达明对产生柠檬酸的细胞(LNCaP)和氧化柠檬酸的细胞(PC3)的影响。如在图4中所示，氯尼达明在柠檬酸产生细胞(LNCaP)中诱导的caspase3活化，达到比在柠檬酸氧化细胞(PC3)中更大的程度。caspase3的活化是一个时间依赖性过程(图5)。也检测了氯尼达明，在前列腺上皮细胞(其积累柠檬酸)的原代培养物或者前列腺基质细胞(其不积累柠檬酸)的原代培养物中，的效应。如在图6中所示，氯尼达明，仅在前列腺上皮细胞中、以剂量依赖方式，诱导细胞凋亡。与此相反，在用氯尼达明处理后，在前列腺基质细胞中没有观察到细胞凋亡的诱导。方法免疫印迹如在实施例2中所描述，实施免疫印迹。为了检测caspase3的表达，用含有5％脱脂奶粉的TBST封闭膜，室温1小时，并且，通过与caspase3抗体4℃过夜温育并且和碱性磷酸酶偶联的第二抗体温育1小时，检测caspase3蛋白。应用比色底物，检测特异的蛋白质，并且应用NIH成像系统定量每种蛋白的强度。原代细胞培养物人前列腺上皮细胞(CambrexNo.CC-2555)的原代培养物，和人前列腺基质细胞(CambrexNo.CC-2508)的原代培养物，是从CambrexBioScienceRockland，Inc.(191ThomastonStreet，Rockland，Maine04841)获得的。细胞凋亡分析以2×104个细胞/孔的密度，将细胞铺板于96孔板中，然后，在37℃培养箱中(5％CO2)维持16小时。将氯尼达明以不同的浓度加入每个孔，然后，在37℃温育6小时。为评价caspase3的活性，在存在或者不存在caspase3抑制剂(PromegaNoG5961)下，将均质缓冲液和caspase3底物(PromegaNoG7791；PromegaCorporation，2800WoodsHollowRoad，MadisonWIUSA53711)加入到每个孔中。用荧光板读数器，在激发光485nm和发射光530nm下，测定被切割底物的荧光强度。10.引用的参考文献Ansarietal.，1998，“Long-termsequelaeoftolnidamineonmalereproductionandgeneralbodymetabolisminrabbits”Contraception57271-79.Anseletal.，1999，PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems7thed.LippincottWilliams&Wilkins，Philadelphiapp.1-562.Barryetal.，1992，“Symptomindexforbenignprostatichyperplasia”JUrol.1481549-57.Barryetal.，2001，“Measuringthesymptomsandhealthimpactofbenignprostatichyperplasiaanditstreatments”BENIGNPROSTATICHYPERPLASIA(5THINTERNATIONALCONSULTATIONONBPH).HealthPublication，Ltd.Barryetal.，2003，“BenignProstaticHyperplasic”inSCIENTIFICAMERICANMEDICINE，DaleandFedermanEds.，WebMDInc.Burger，1991，“IsosterismandBioisosterisminDrugDesign”AProg.DrugRes.37287-371.Chengetal.，2001，“Twonewmalecontraceptivesexerttheireffectsbydepletinggermcellsprematurelyfromthetestis”BiolReprod.65449-61.Corsietal.，1976，″1-Halobenzyl-1H-Indazole-3-CarboxylicAcids.ANewClassofAntispermatogenicAgents″，JoumalofMedicinalChemistry19778-83.Costello&Franklin，2000，“Theintermediarymetabolismoftheprostateakeytounderstandingthepathogenesisandprogressionofprostatemalignancy”Oncology59269-82Costelloetal.，1999，“Citrateinthediagnosisofprostatecancer”Prostate38237-45.Costelloetal.，2000，“Zinccausesashifttowardcitrateatequilbriumofthem-aconitasereactionofprostatemitochondria”J.InorganicBiochemistry78161-65.Fanciullietal.，1996，“Effectoftheantitumordruglonidamineonglucosemetabolismofadriamycin-sensitiveand-resistanthumanbreastcancercells”OncologyResearch3111-120Floridietal.，1981，“EffectofIonidamineontheenergymetabolismofEhrlichascitesturnorcells”CancerRes.414661-6.Franklinetal；1995，“RegulationofcitratemetabolismbyandrogenintheLNCaPhumanprostatecarcinomacellline.”Endocrine3603-607Gattoetal.，2002，“Recentstudiesonlonidamine，theleadcompoundoftheantispermatogenicindazol-carboxylicacids”Contraception65277-78.Grimaetal.，2001；2001，“Reversibleinhibitionofspermatogenesisinratsusinganewmalecontraceptive，1-(2，4-dichlorobenzyl)-indazole-3-carbohydrazide”BiolReprod.641500-8.Heywoodetal.，“Toxicologicalstudieson1-substituted-indazole-3-carboxylicacids.”1981，Chemotherapy2791-97.Jeyarajetal.，2000，“Effectsoflong-termadministrationofandrogensandestrogenonrhesusmonkeyprostatepossibleinductionofbenignprostatichyperplasia”JAndrol.21833-41.Kaplan，2000“CorrespondencereM.Fanciullietal.，EnergymetabolismofhumanLoVocoloncarcinomacellscorrelationtodrugresistanceandinfluenceoflonidamine.”ClinCancerRes.64166-7.Kurhanewiczetal.，1991，“31PSpectroscopyofthehumanprostateglandinvivousingatransrectalprobe”MagneticResonanceinMedicine22404-13.Kurhanewiczetal.，2000，RadiolClinNorthAm38115-38.Leeetal.，1998，“Chronologyandurodynamiccharacterizationofmicturitioninneurohormonallyinducedexperimentalprostategrowthintherat”NeurourolUrodyn.1755-69.Lobletal.，1981，“EffectsofLonidamine(AF1890)anditsanaloguesonfollicle-stimulatinghormone，luteinizinghormone，testosteroneandratandrogenbindingproteinconcentrationsintheratandrhesusmonkey”Chemotherapy2761-76.Lohiyaetal.，1991，“Antispermatogeniceffectsoftolnidamineinlangur(Presbytisentellus)”Contraception43485-96.Mariottietal.，1982，“Collagenandcellularproliferationinspontaneouscaninebenignprostatichypertrophy”JUrol.127795-7.Marshall，1979.“SolidOralDosageForms，”MODERNPHARMACEUTICS，Vol.7，(BankerandRhodes，editors)，pp.359-427.Mendelsohn，1991，“PrinciplesofNeoplasia”inHARRISON’SPRINCIPLESOFINTERNALMEDICINE，Wilsoned.，McGraw-Hill，NewYork，p.1576.NarayanandKurhanewicz，1992，″Magneticresonancespectroscopyinprostatediseasediagnosticpossibilitiesandfuturedevelopments.″ProstateSuppl.443-50.PataniandLaVoie，1996，“BioisosterismARationalApproachinDrugDesign″Chem.Rev.963147-76.Silvestrinietal.，1984，Prog.Med.Chem.21，G.P.EllisandG.B.West，Eds.(ElsevierSciencePublishers，Amsterdam)，p.111-35.Silvestrini，1981，“BasicandAppliedResearchntheStudyofIndazoleCarboxylicAcids”Chemotherapy279-20.Thomasetal.，1990，“1HMRspectroscopyofnormalandmalignanthumanprostatesinvivo.”JournalofMagneticResonance87610-19.YacobiandHalperin-Walega，1988，inOralSustainedReleaseFormulationsDesignandEvaluation，PergamonPressUS2003/0072814″TopicalPharmaceuticalCompositionfortheTreatmentofWarts″.US2002/0077300″ScreeningMethodforCancerTherapeuticsandStableAntitumorDrug″.US2002/0035071“MimickingtheMetabolicEffectsofCaloricRestrictionbyAdministrationofGlucoseAntimetabolites″.US3,895,026“Substituted1-benzyl-1H-indazole-3-carboxylicAcidsandderivativesthereof”.US4,970,075″ControlledReleaseBasesforPharmaceuticals″.US5,266,331″ControlledReleaseOxycodoneCompositions″.US5,286,493″StabilizedControlledReleaseFormulationsHavingAcrylicPolymerCoating″.US5,386,467″ControlledReleaseCoatingsDerivedFromAqueousDispersionsofZein″.US5,472,712″ControlledReleaseFormulationsCoatedWithAqueousDispersionsofEthylcellulose″.US5,478,577″MethodsofTreatingPainbyAdministering24HourOralOpioidFormulationsExhibitingRapidRateofInitialRiseofPlasmaDrugLevel″.US5,549,912″ControlledReleaseOxycodoneCompositions″.US5,643,883″Glucose-6-PhosphateUptakeInhibitorsandNovelUsesThereof″.US5,652,273″ReductionofHairGrowth″.US5,672,360″MethodofTreatingPainbyAdministering24HourOralOpioidFormulations″.US5,824,665″ReductionofHairGrowth″.US5,958,459″OpioidFormulationsHavingExtendedControlledReleased″.US5,968,551″OrallyAdministrableOpioidFormulationsHavingExtendedDurationofEffect″.US6,001,865“3-substituted1-benzyl-1H-indazolederivativesasantifertilityagents”.US6,077,533″Powder-LayeredOralDosageForms″.US6,103,261″OpioidFormulationsHavingExtendedControlledRelease″.US6,129,933″StabilizedControlledReleaseSubstrateHavingaCoatingDerivedFromanAqueousDispersionofHydrophobicPolymer″.US6,143,322″MethodofTreatingHumansWithOpioidFormulationsHavingExtendedControlledRelease″.US6,143,353″ControlledReleaseFormulationsCoatedWithAqueousDispersionsofAcrylicPolymers″.US6,146,658“Prodrugs，theirpreparationanduseaspharmaceuticals”.US6,218,435″ReductionofHairGrowth″.US6,294,195″OrallyAdministrableOpioidFormulationsHavingExtendedDurationofEffect″.US6,670,330″CancerChemotherapyWith2-Deoxy-D-Glucose″.WO01/82926″ManipulationofOxidativePhosphorylationforHypersensitizingTumorCellstoGlycolyticInhibitors″.尽管本发明已经参考具体的实施方案被详细描述，本领域的技术人员将认识到，修饰和改进是在本发明的范围和精神之内，如在下面的权利要求书中所说明。在此引用的所有出版物和专利文献(专利，公开的专利申请，和未公开的专利申请)，并入此处作为参考，如同每一这样的出版物或者文献被具体地和分别地指出作为参考文献并入此处。出版物和专利文献的引用不是意图作出一种承认，承认任何这类文献是相关的现有技术，这也不构成对这些文献的内容或者日期的任何承认。本发明到此为止已经通过书面说明和实施例的方式被描述，本领域的技术人员将认识到本发明可以以各种各样实施方案进行实践，并且前述的描述和实施例是用于例示性说明的目的，而不是限制后面的权利要求。权利要求1.一种治疗良性前列腺增生(BPH)的方法，包括向需要这种治疗的人类对象，给予治疗有效量的氯尼达明或者氯尼达明类似物。2.一种减轻与BPH相关的症状的方法，包括向表现该症状的人类对象，给予氯尼达明或者氯尼达明类似物。3.一种在人类对象中降低前列腺大小的方法，包括给予该对象治疗有效量的氯尼达明或者氯尼达明类似物。4.一种用于预防BPH的方法，包括给予人类对象预防有效量的氯尼达明或者氯尼达明类似物。5.权利要求1至4中的任一项所述的方法，包括给予有效量的氯尼达明。6.权利要求1至4中的任一项所述的方法，包括给予有效量的托尼达明。7.权利要求1至6中的任一项所述的方法，其中所述对象未被诊断出患有癌症。8.权利要求1至6中的任一项所述的方法，其中所述对象未处于癌症治疗中。9.权利要求1至8中的任一项所述的方法，其中所述对象具有大于约2ng/ml的血清PSA。10.权利要求9所述的方法，其中所述对象具有小于大约10ng/ml的血清PSA。11.权利要求1至10中的任一项所述的方法，其中所述对象以前曾因BPH被治疗过。12.权利要求1至11中的任一项所述的方法，其中所述氯尼达明或者氯尼达明类似物是与针对BPH的其它治疗联合给予的。13.权利要求11所述的方法，其中所述其它治疗是手术法。14.权利要求11所述的方法，其中所述其它治疗是a)给予α-阻断剂；或者b)给予5-α-还原酶抑制剂。15.权利要求1至14中的任一项所述的方法，其中氯尼达明或者氯尼达明类似物是与锌联合起来给予的。16.权利要求5所述的方法，其中氯尼达明是以每日至少一次被给予的，持续至少五天。17.权利要求16所述的方法，其中氯尼达明是每日被给予的，每周至少5天，每月至少3周，持续至少1个月。18.权利要求5所述的方法，其中氯尼达明是在15天的期间内的至少10天中被给予的。19.权利要求5所述的方法，其中氯尼达明是每周至少一次被给予的，持续至少4周。20.权利要求16-19中的任一项所述的方法，其中每日剂量是在大约1mg到大约300mg之间。21.权利要求20所述的方法，其中所述每日剂量是在大约5mg和大约70mg之间。22.权利要求16-19中的任一项所述的方法，其中所述每日剂量是在大约500mg和大约5克之间。23.权利要求22所述的方法，其中所述每日剂量是在大约500mg和大约1克之间。24.权利要求16-19中的任一项所述的方法，其中所述每日剂量是大约450mg。25.权利要求16-19中的任一项所述的方法，其中所述剂量是150mg，口服，每日三次。26.权利要求16-19中的任一项所述的方法，其中氯尼达明是以每日150mg被给予，持续5天；然后，持续2天不被给予。27.权利要求16-19中的任一项所述的方法，其中，当与治疗起始之前的基线相比时，所述对象的a)AUASI或者IPSS评分降低至少3分，任选地降低至少大约5分；b)前列腺大小降低至少大约20％，任选地降低至少大约40％；和/或c)血清PSA水平降低至少大约20％，任选地降低至少大约40％，当在治疗起始之后，在60天时或者在60天之后时予以测定。28.权利要求20所述的方法，其中，当与治疗起始之前的基线相比时，所述对象的a)AUASI或者IPSS评分降低至少3分，任选地降低至少大约5分；b)前列腺大小降低至少大约20％，任选地降低至少大约40％；和/或c)血清PSA水平降低至少大约20％，任选地降低至少大约40％，当在治疗起始后30天时，或者在治疗起始后的30天之后时测定。29.一种治疗BPH的方法，包括(a)在一名患者中诊断BPH，(b)向该患者给予氯尼达明或者氯尼达明类似物，和(c)确定在所述患者中，是否BPH的一个或者多个表现被减轻。30.一种治疗BPH的方法，包括(a)向诊断为BPH的患者给予氯尼达明或者氯尼达明类似物，和(b)确定在所述患者中，是否BPH的一个或者多个表现被减轻。31.一种单位剂量的口服药物组合物，用于BPH的治疗，包含在1mg至70mg之间的氯尼达明。32.一种单位剂量的口服药物组合物，用于BPH的治疗，包含200和1000mg的氯尼达明。33.一种单位剂量的口服药物组合物，其为缓释制剂，包含从大约1mg至大约2000mg的氯尼达明。34.权利要求5所述的方法，其中氯尼达明是以单位剂量口服药物组合物被给予的，该单位剂量口服药物组合物是缓释制剂，包含从大约1mg至大约2000mg的氯尼达明。35.氯尼达明或者氯尼达明类似物在制备用于在患者中治疗或者预防良性前列腺增生的药物中的用途。36.权利要求35所述的用途，其中所述患者具有大于2ng/ml的血清PSA，并且，任选地具有小于大约10ng/ml的血清PSA。37.权利要求35-36中的任一项所述的用途，其中所述氯尼达明或者氯尼达明类似物是与另一种用于BPH的治疗联合给予的。38.权利要求35-37中的任一项所述的用途，其中氯尼达明是以1mg和300mg之间的每日总剂量被给予的。39.权利要求38所述的用途，其中所述每日剂量是在大约5mg和大约70mg之间。40.权利要求35-37中的任一项所述的用途，其中氯尼达明是以在500mg和1克之间的每日总剂量被给予的。41.权利要求35-37中的任一项所述的用途，其中所述每日剂量是大约450mg。42.权利要求35-39中的任一项所述的用途，其中氯尼达明是以不超过每日一次的频率被给予的，并且是以缓释形式被给予的。43.一种方法，包括(a)广告氯尼达明用于BPH治疗的用途，和(b)出售氯尼达明给个体，用于BPH治疗的用途。44.权利要求43所述的方法，其中所述广告提及一个商标，该商标被视为一种氯尼达明产品，所出售的氯尼达明是由同一商标区分的。全文摘要提供了一种用于治疗或者预防良性前列腺增生的方法，是通过给予氯尼达明或者一种氯尼达明类似物而实施。也提供了氯尼达明或者类似物的单位剂量形式，用于这类治疗和预防。文档编号A61K31/415GK1738616SQ200480002263公开日2006年2月22日申请日期2004年1月16日优先权日2003年1月17日发明者G·提马思申请人:施瑞修德制药公司