专利名称：离子对试剂与钒化合物的复方配伍方法及其应用的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及一种离子对试剂与钒化合物复方配伍方法及其应用。
背景技术：
糖尿病是一种常见的代谢性疾病，在中老年中发病率较高。近年来，在我国城市人口中特别是年轻人中的发病率呈增长趋势。胰岛素分泌不足和/或耐受是糖尿病的原因，但病理机制尚不清楚。因此，目前对糖尿病患者特别是II型胰岛素耐受型病人缺乏有效的治疗药物。
钒是人体必需的微量元素。大量深入的研究和调查表明，各种类型的钒化合物都有显著的降低血糖的作用(杨晓改，杨晓达，王夔，钒化合物生物效应的化学基础和药用前景化学进展，化学进展，2002，14279-286.)。其特点包括口服有效；对I型和II型糖尿病人都有疗效；作用效果较长，即使停止服用后，其降糖效果仍然可以持续数星期。有研究提示，服用富含钒元素的矿泉水具有预防糖尿病发生的作用。因此，钒化合物被认为胰岛素样(Insulin mimics)作用。
目前，研究的胰岛素样钒化合物包括麦芽酚及其衍生物-钒(IV)络合物、单异羟污脂钒络合物、呋喃甲酸钒络合物、双胍钒络合物、硫酸氧钒、钒酸钠、乙酰丙酮氧钒络合物、柠檬酸氧钒络合物、水杨酸氧钒络合物，苹果酸氧钒等。
迄今为止，胰岛素样钒化合物临床应用的主要问题是(1)较低的生物利用度。用测定肠道吸收能力的Caco-2细胞单层模型测定不同钒化合物的渗透能力，除乙酰丙酮氧钒络合物的表观渗透系数(Papp)为(8.2±0.7)×10-6cm/s外，其余化合物均低于2×10-6cm/s；(2)对肠道的刺激性，引起腹泻。肠道刺激的主要原因可能是对肠黏膜细胞连接的损伤，表现在Caco-2细胞单层模型的跨膜电阻降低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种离子对试剂与钒化合物的复方配伍方法，可以提高生物利用度，并减少钒化合物对肠道的刺激。
本发明主要是基于以下机理钒化合物无论是无机小分子或有机配体络合物均通过被动扩散的机理透过肠道屏障而口服吸收[Xiao-Gai Yang，Xiao-Da Yang，Lan Yuan，Kui Wang，Debbie C.Crans，The Permeability and Cytotoxicity of Insulin-mimeticVanadium Compounds，Pharm.Res.，2004，21/6，1026-1033.]。导致吸收小、生物利用度低的原因是钒络合物的稳定性不够，在肠道条件下分解成为带正电荷或负电荷的配离子，因而不易透过肠道表皮细胞。而在离子对试剂(即相反电荷有机大离子)的存在下，这些配离子可以和离子对试剂形成中性的分子络合物，因而容易通过肠道被吸收。同时由于形成分子络合物、降低了配离子和肠道细胞的作用，因此可以降低钒化合物对肠道的刺激性能。
为解决该技术问题，本实用新型所采取的技术方案是一种离子对试剂与钒化合物的复方配伍方法，主要包括有钒化合物和不具有强配位能力的离子对试剂，所述钒化合物和离子对试剂的摩尔比为1∶1～1∶10。
所述钒化合物为溶于胃肠道类似条件溶液后为阴离子的钒化合物，所述离子对试剂为阳离子类的离子对试剂。所述钒化合物为钒酸钠、柠檬酸氧钒(III～V)化合物、苹果酸氧钒(III～V)化合物或吡咯二羧酸氧钒(III～V)化合物；所述离子对试剂为维生素B6、左卡尼汀(levocarnitine)、乙酰胆碱、胆碱、甲基胆碱(Methacholine)、琥珀酰胆碱、达舒平(disopyramide)，亚甲基蓝、青霉胺、金刚胺、安普罗铵(amprolium)、阿米卡星(amikacin)或胃长宁(glycopyrrolate)。
所述钒化合物还可以为溶于胃肠道类似条件溶液后为阳离子的钒化合物，所述离子对试剂相应地为阴离子类的离子对试剂，所述阴离子类的离子对试剂为各种可以用于药物应用的羧酸和食品。所述钒化合物为硫酸氧钒、乙酰丙酮氧钒化合物、麦芽酚氧钒化合物、吡咯酸氧钒化合物、水杨酸氧钒化合物，苹果酸氧钒；所述离子对试剂为天然黄酮、混合黄酮提取物、阿司匹林(aspirin)、叶酸(folic acid)或水杨酸。
利用离子对试剂与钒化合物的复方配伍方法用于制备预防和治疗制备糖尿病的药物，可制备用于治疗糖尿病的钒化合物复方药物颗粒、胶囊、片剂、泡腾片等剂型，以及制备矿化水和食物补充物(营养食品)等。
本发明所能达到的有益效果
a)使用药典内已有的药物或食品补充物为配伍料---离子对试剂，具有易得、易行和简单等优点。
b)应用离子对效应大大提高了钒化合物用于制备糖尿病的药物时的口服吸收能力，提高了药物的生物利用度和药效，下表一为实验测定的代表性离子对试剂对几种钒化合物表观渗透系数(Papp)，表观渗透系数越高，则药物的生物利用度和药效越高。
表一、代表性的钒络合物的表观渗透系数Papp
c)利用形成离子对络合物大大降低了药物主成分钒化合物对肠道的刺激性和其它毒性，从而降低了药物的毒副作用。下表二为实验测定的代表性离子对试剂对几种钒化合物Caco-2细胞单层的跨膜电阻降低效应的作用，跨膜电阻越低，药物的毒副作用越低。
d)利用该方法制备药物时，药物同时具有药理活性，复方药物不仅提高了主药钒化合物的药效，而且可以具有离子对的作用，如加强降糖效果、预防和减轻糖尿病并发症等作用。
表二、代表性钒络合物[吡咯二羧酸氧钒(VI)]对Caco-2细胞单层跨膜电阻的影响
具体实施方式
实施例1配伍方法一包括下列物质硫酸氧钒(IV) 0.20g水杨酸 0.15g阿司匹林 0.50g醋酸钠 1.5g蒸馏水 1000ml将水杨酸、阿司匹林溶于水中，加入硫酸氧钒混合搅拌至完全溶解，分3次加入醋酸钠溶解，用0.5μm过滤膜过滤，装入包装瓶中即可。
利用此方法可制成可提供高生物活性钒微量元素，具有降糖和同时预防糖尿病心血管并发症的钒矿化水。
实施例2离子对试剂与钒化合物的复方配伍方法二配伍方法二包括下列物质
柠檬酸氧钒(IV) 10g胃长宁 150g淀粉浆(17％) 适量滑石粉 15g淀粉 266g轻质液体石蜡 0.25g取柠檬酸氧钒(IV)和胃长宁研磨混合后，过100目筛然后与约1/3淀粉混匀，加入淀粉浆制成软材，过14目筛制粒，湿粒在70℃下干燥，干粒再过12目筛整粒。再加剩余的淀粉(预先在100℃～105℃干燥)和吸附有液体石蜡的滑石粉(将轻质液体石蜡喷于滑石粉中混匀)混合均匀，含量测定合格后计算片重，冲模压片。
利用此方法制成可提供高生物活性钒微量元素，具有降糖和同时预防胃溃疡的作用的片剂。
实施例3离子对试剂与钒化合物的复方配伍方法三配伍方法三包括下列物质乙酰丙酮氧钒(IV)络合物 20g银杏叶总黄酮提取物 200g淀粉 250g将银杏叶总黄酮提取物和淀粉混合，干燥后研磨，过七号筛。乙酰丙酮氧钒(IV)络合物研磨，过七号筛。将上述产物充分混匀，送检合格后，分装入胶囊。
利用此方法可制备100粒胶囊，具有提供高生物活性钒微量元素，具有降糖和同时预防糖尿病心血管并发症的作用。
实施例4离子对试剂与钒化合物的复方配伍方法四配伍方法四包括下列物质吡咯二羧酸氧钒(IV)络合物 20g维生素B6(盐酸盐) 200g维生素B12 3g叶酸 800mg微晶纤维素 200g淀粉 500g糊精 200g水 (适量)将吡咯二羧酸氧钒(IV)络合物、维生素B6、微晶纤维素、淀粉、糊精研磨过80目筛，加适量水制成软材；另将叶酸、维生素B12与上述软材搅拌均匀后制粒，60～65℃干燥，整粒。制成的混合物包装于袋中，每袋含吡咯二羧酸氧钒20mg。
利用此方法可制备用于提供高生物活性钒微量元素，同时提供叶酸-维生素联合成分，具有降糖和预防心血管病的作用的药物颗粒。
实施例5离子对试剂与钒化合物的复方配伍方法五配伍方法五包括下列物质柠檬酸氧钒(IV) 7g胆碱(盐酸盐)15g微晶纤维素 15g
交联羧甲基纤维素钠3g淀粉 250g聚维酮1g苹果酸165g碳酸氢钠 50g无水碳酸钠15g十二烷基硫酸钠0.3g异丙醇适量将柠檬酸氧钒(IV)、胆碱、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、苹果酸和蔗糖粉过16目筛后，置混合器内混合。混合物用聚维酮的异丙醇液制粒，干燥，过30目筛后与剩余处方成分混匀压片。
此方法可用于制备能提供高生物活性钒微量元素且具有降糖作用的泡腾片。
权利要求
1.一种离子对试剂与钒化合物的复方配伍方法，主要包括有钒化合物和不具有强配位能力的离子对试剂，所述钒化合物和离子对试剂的摩尔比为1∶1～1∶10。
2.根据权利要求1所述的一种离子对试剂与钒化合物的复方配伍方法，其特征在于所述钒化合物为溶于胃肠道类似条件溶液后为阴离子的钒化合物，所述离子对试剂为阳离子类的离子对试剂。
3.根据权利要求1或2所述的一种离子对试剂与钒化合物的复方配伍方法，其特征在于所述钒化合物为钒酸钠、柠檬酸氧钒(III～V)化合物、苹果酸氧钒(III～V)化合物或吡咯二羧酸氧钒(III～V)化合物；所述离子对试剂为维生素B6、左卡尼汀(levocarnitine)、乙酰胆碱、胆碱、甲基胆碱(Methacholine)、琥珀酰胆碱、达舒平(disopyramide)，亚甲基蓝、青霉胺、金刚胺、安普罗铵(amprolium)、阿米卡星(amikacin)、三乙醇胺、胃长宁(glycopyrrolate)或四丁基铵盐。
4.根据权利要求1所述的一种离子对试剂与钒化合物的复方配伍方法，其特征在于所述钒化合物为溶于胃肠道类似条件溶液后为阳离子的钒化合物，所述离子对试剂为阴离子类的离子对试剂，所述阴离子类的离子对试剂为各种可以用于药物应用的羧酸和食品。
5.根据权利要求1或4所述的一种离子对试剂与钒化合物的复方配伍方法，其特征在于所述钒化合物为硫酸氧钒、乙酰丙酮氧钒化合物、麦芽酚氧钒化合物、吡咯酸氧钒化合物、水杨酸氧钒化合物，苹果酸氧钒；所述离子对试剂为天然黄酮、混合黄酮提取物、阿司匹林(aspirin)、叶酸(folic acid)或水杨酸。
6.一种离子对试剂与钒化合物的复方配伍方法的应用，其特征在于利用离子对试剂与钒化合物的复方配伍方法用于制备预防和治疗制备糖尿病的药物。
7.根据权利要求6所述的一种离子对试剂与钒化合物的复方配伍方法的应用，其特征在于所述利用离子对试剂与钒化合物的复方配伍方法用于预防和治疗制备糖尿病的药物制备成颗粒、胶囊、片剂、泡腾片或矿化水剂型。
全文摘要
本发明公开了一种离子对试剂与钒化合物复方配伍方法及其应用，该配伍方法主要包括有钒化合物与不具有强配位能力的离子对试剂以1∶1～1∶10的摩尔比配伍，当所述钒化物的水溶液为阳离子时，离子对试剂选用阴离子试剂，当所述钒化物的水溶液为阴离子时，离子对试剂选用阳离子试剂，利用这种配伍方法可以制备成治疗和预防糖尿病的各种药物，钒化合物可以和离子对试剂形成中性的分子络合物，因而容易通过肠道被吸收，提高了生物利用度，同时由于形成分子络合物、降低了配离子和肠道细胞的作用，因此可以降低钒化合物对肠道的刺激性能。
文档编号A61K9/46GK1631376SQ20041010126
公开日2005年6月29日 申请日期2004年12月17日 优先权日2004年12月17日
发明者张悦, 杨晓达 申请人:北京大学