专利名称：一种缓释复方丹参凝胶骨架片及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及一种缓释复方丹参凝胶骨架片及其制备方法。
背景技术：
复方丹参组方具有活血化瘀，理气止痛的功效。用于治疗胸中憋闷，心绞痛，其主要组成为丹参、三七和冰片。经过多年的临床实践，人们逐渐认识到除上述作用外，复方丹参还具有调血脂、抗动脉粥样硬化(AS)；治疗脑梗塞等作用。自其从上世纪70年代问世以来受到了广大患者的好评。
一直以来复方丹参的口服制剂为片剂，随着药剂学的不断发展，有关复方丹参制剂的研究也越来越多，如复方丹参颗粒剂、复方丹参口服液、复方丹参胶丸、复方丹参胶囊、复方丹参气雾剂和复方丹参滴丸等。但由于丹参中水溶性活性成分体内的半衰期较短，使得普通的口服制剂面临着一系列的问题，如临床给药次数频繁，使用不方便，患者的顺应性(compliance)差等。
发明人经过多年的研究发现将丹参、三七药材提取后与适当辅料制成缓释凝胶骨架片，可以达到缓慢地非恒速释放，减少服用次数，提高患者顺应性的目的。
发明内容
本发明目的在于提供了一种全新的具有缓慢释放功能的复方丹参凝胶骨架片，及其制备方法。
本发明的另一目的在于提供了这种复方丹参凝胶骨架片的制备方法。
本发明所述的复方丹参组方为(以重量百分含量计)丹参48％～97％三七2％～50％冰片0.2％～3％
优选处方配比为(以重量百分含量计)丹参 63.0％～94％三七 4.0％～35.0％冰片 0.5％～2.0％进一步优选处方配比为(以重量百分含量计)丹参 75.2％～90％三七 9％～23.5％冰片 0.5％～1.3％最佳处方配比为(以重量百分含量计)丹参 82.87％三七 16.21％冰片 0.92％上述药物处方配比为所使用生药的重量配比，如果将其制成制剂需要对所述丹参、三七进一步的单独或混合提取加工制成提取物与适当辅料制成凝胶骨架片。其中的提取方法选自(但并不限于此)水提醇沉法、渗漉法、色谱柱层析法等。
为了便于理解，将本技术领域现有的提取方法举例描述如下，但并不限于此。
丹参水提法取丹参药材，20目筛粉碎，加水提取2次，第一次加9～10倍量的水浸泡，加热提取1.5小时，第二次加5～7倍量水，加热提取1小时，合并提取液，适当浓缩，加95％乙醇，使含醇量到达50％～70％，浓缩回收乙醇，得丹参提取物。
丹参醇提取法取丹参药材，20目筛粉碎，7～9倍量70％乙醇加热回流提取2次，每次1小时，合并提取液，浓缩得丹参提取物。
丹参有效部位的提取取丹参药材，20目筛粉碎，水或乙醇提取，浓缩，加乙醇沉淀，回收乙醇后加水溶解，上大孔树脂色谱柱进行分离，水洗脱除去杂质后，乙醇洗脱至有效成分完全为止，回收乙醇，得干燥的丹参提取物。
三七的乙醇提取加10倍量10％～30％浓度的乙醇提取3次，加热回流8小时，合并提取液，浓缩回收乙醇，得三七提取物。
三七色谱柱层析法取三七，适当粉碎，加乙醇分2次提取，过滤，合并滤波，减压回收乙醇至一定量，加入适量水，继续回收至无醇味，药液过预处理的大孔吸附树脂往，水洗至滤出液无色，继续用50％乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩，得三七提取物。
除上述药材单独提取外，所述丹参、三七还可以混合提取，主要为取经粉碎的丹参、三七药材，沸水煮提，滤过，合并滤液，并将滤液适当浓缩；在浓缩液中加入乙醇进行醇沉，静置，上清液回收乙醇，浓缩成浸膏，得药材提取物。
所述冰片直接粉碎后入药即可。
本发明缓释复方丹参凝胶骨架片，除上述中药材提取物作为活性成分外，还必须辅以一定的辅料才能达到缓慢释放的效果。
本发明辅料选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乳糖、硬脂酸镁；所述丹参药材提取物和三七药材提取物以及冰片的质量总和∶羟丙基甲基纤维素∶乳糖为1∶0.8～1.2∶0.8～1.2，优选比例为1∶1∶1；硬脂酸镁在压片过程中起到了润滑的作用，其用量为整个片重的1％，另外还需适量的70％乙醇作为粘合剂。
本发明缓释复方丹参凝胶骨架片通过下述方法制备1.按上述重量配比取丹参、三七和冰片，其中的丹参和三七加工成提取物，另取羟丙基甲基纤维素、乳糖和硬脂酸镁，备用；2.将上述药材提取物以及冰片与乳糖混合均匀，采用适量70％乙醇润湿，制粒，干燥，整粒；3.上述步骤2得到的颗粒与羟丙基甲基纤维素混合均匀；4.使用硬脂酸镁润滑步骤3中的混合物，压片。
其中，为了能够保证本发明复方丹参凝胶骨架片在缓慢释放的同时疗效不变，上述方法制备的凝胶骨架片的片重为0.50g～0.70g/片，优选0.56g/片。
祖国医学中对丸剂有“丸者缓也，舒缓而治之……”的记载(李杲，1180-1251)。可见我国古代医药家早已认识到并应用了药剂学方法，来达到平稳持久疗效的目的。
传统剂型，大多数的释药过程均按一级动力学进行，其药物的血药浓度有可能低于最低有效血药浓度和在治疗浓度内维持时间短的缺点。为达到治疗目的和降低副作用常采取多次服药方式，这样使得患者服药的依从性下降。缓释制剂正是克服了传统制剂的不足，提供了平稳、持久的血药浓度。
本发明复方丹参凝胶骨架片采用了西药缓释制剂的设计原理在辅料选择、质量评价等方面取得了成果，为中药缓释制剂的研究借鉴。
以下通过体外释药实验说明本发明复方丹参凝胶骨架片的有益效果通过转篮法，采用高效液相色谱法测定丹参素含量，来比较本发明复方丹参凝胶骨架片与普通复方丹参片剂体外释药的差别。
按照实施例1方法制备复方丹参凝胶骨架片，按中国药典2000年版附录XD释放度测定法第一法有关规定，量取新鲜脱气蒸馏水900ml注入各容器中，调控温度为(37±0.1)℃，转速为50r/min，分别于各容器中投入复方丹参凝胶骨架片1片，共6片，并分别在0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12h取样。按照中国药典2002增补版复方丹参滴丸项下有关丹参素的测量方法采用高效液相色谱法测定丹参素的释放情况，检测波长281nm，求其累积释放量，得释药曲线；同法测定去糖衣后的普通复方丹参片溶出度，每间隔15min取样，同法得释药曲线，见图1。
结果表明采用HPMC制备的复方丹参凝胶骨架片具有良好的体外释药效果。
图1复方丹参凝胶骨架片与复方丹参片体外释药曲线具体实施方式
下面结合对比例和实施例对本发明作进一步的说明，下述该实施例仅用于说明本发明而对本发明没有限制。
实施例1取下述药材丹参41.06g三七8.03g冰片0.46g；丹参三七药材的提取取经粗粉碎的丹参、三七药材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶1，缓缓加入95％的乙醇，使药液含醇浓度在69～71％，静置12小时。取醇沉后药液的上清液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏。
凝胶骨架片的制备取上述的浸膏5g，与0.46g冰片混合均匀；另取5.46g的乳糖，采用适量70％乙醇润湿，16目筛制粒，干燥，整粒；将所得到的颗粒与5.46g的羟丙基甲基纤维素混合，加入0.16g硬脂酸镁压片，每片重为0.57g。
实施例2取下述药材丹参31.12g三七9.21g冰片0.50g丹参三七药材的提取取经粗粉碎的丹参、三七药材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶1，缓缓加入95％的乙醇，使药液含醇浓度在69～71％，静置12小时。取醇沉后药液的上清液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏。
凝胶骨架片的制备取上述的浸膏4.96g，与0.5g冰片混合均匀；另取5.46g的乳糖，采用适量70％乙醇润湿，16目筛制粒，干燥，整粒；将所得到的颗粒与5.46g的羟丙基甲基纤维素混合，加入0.16g硬脂酸镁压片，每片重为0.57g。
实施例3取下述药材丹参59.36g三七6.38g冰片0.34g丹参三七药材的提取取经粗粉碎的丹参、三七药材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶1，缓缓加入95％的乙醇，使药液含醇浓度在69～71％，静置12小时。取醇沉后药液的上清液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏。
凝胶骨架片的制备取上述的浸膏5.12g，与0.34g冰片混合均匀；另取5.46g的乳糖，采用适量70％乙醇润湿，16目筛制粒，干燥，整粒；将所得到的颗粒与5.46g的羟丙基甲基纤维素混合，加入0.16g硬脂酸镁压片，每片重为0.57g。
实施例4取下述药材丹参41.06g三七8.03g冰片0.46g；丹参药材的提取取上述丹参41.06g，20目筛粉碎，加水提取2次，第一次加9～10倍量的水浸泡，加热提取1.5小时，第二次加5～7倍量水，加热提取1小时，合并提取液，适当浓缩，加95％乙醇，使含醇量到达60％，浓缩回收乙醇，得丹参提取物。
三七药材的提取取8.03g三七，加10倍量20％的乙醇提取3次，加热回流8小时，合并提取液，浓缩回收乙醇，得三七提取物。
凝胶骨架片的制备取上述的丹参提取物与三七提取物共5g(比例为1∶1)，与0.46g冰片混合均匀；另取4.37g的乳糖，采用适量70％乙醇润湿，16目筛制粒，干燥，整粒；将所得到的颗粒与4.37g的羟丙基甲基纤维素混合，加入0.14g硬脂酸镁压片，每片重为0.57g。
实施例5取下述药材丹参41.06g三七8.03g冰片0.46g；丹参药材的提取取上述丹参41.06g，20目筛粉碎，加水提取2次，第一次加9～10倍量的水浸泡，加热提取1.5小时，第二次加5～7倍量水，加热提取1小时，合并提取液，适当浓缩，加95％乙醇，使含醇量到达60％，浓缩回收乙醇，得丹参提取物。
三七药材的提取取8.03g三七，加10倍量20％的乙醇提取3次，加热回流8小时，合并提取液，浓缩回收乙醇，得三七提取物。
凝胶骨架片的制备取上述的丹参提取物与三七提取物共5g(比例为1∶1)，与0.46g冰片混合均匀；另取6.07g的乳糖，采用适量70％乙醇润湿，16目筛制粒，干燥，整粒；将所得到的颗粒与6.07g的羟丙基甲基纤维素混合，加入0.17g硬脂酸镁压片，每片重为0.57g。
实施例6取下述药材丹参59.36g三七6.38g冰片0.34g丹参三七药材的提取取经粗粉碎的丹参、三七药材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶1，缓缓加入95％的乙醇，使药液含醇浓度在69～71％，静置12小时。取醇沉后药液的上清液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏。
凝胶骨架片的制备取上述的药材提取物共5.12g，与0.34g冰片混合均匀；另取6.07g的乳糖，采用适量70％乙醇润湿，16目筛制粒，干燥，整粒；将所得到的颗粒与6.07g的羟丙基甲基纤维素混合，加入0.17g硬脂酸镁压片，每片重为0.57g。
实施例7
取下述药材丹参31.12g三七9.21g冰片0.50g丹参三七药材的提取取经粗粉碎的丹参、三七药材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶1，缓缓加入95％的乙醇，使药液含醇浓度在69～71％，静置12小时。取醇沉后药液的上清液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏。
凝胶骨架片的制备取上述的药材提取物4.96g，与0.5g冰片混合均匀；另取6.07g的乳糖，采用适量70％乙醇润湿，16目筛制粒，干燥，整粒；将所得到的颗粒与6.07g的羟丙基甲基纤维素混合，加入0.17g硬脂酸镁压片，每片重为0.57g。
实施例8取下述药材丹参31.12g三七9.21g冰片0.50g丹参三七药材的提取取经粗粉碎的丹参、三七药材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶1，缓缓加入95％的乙醇，使药液含醇浓度在69～71％，静置12小时。取醇沉后药液的上清液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏。
凝胶骨架片的制备取上述药材提取物4.96g，与0.5g冰片混合均匀；另取4.37g的乳糖，采用适量70％乙醇润湿，16目筛制粒，干燥，整粒；将所得到的颗粒与4.37g的羟丙基甲基纤维素混合，加入0.14g硬脂酸镁压片，每片重为0.57g。
权利要求
1.一种复方丹参凝胶骨架片，由丹参、三七药材的提取物和冰片为活性成分，乳糖和羟丙基甲纤维素为辅料组成，其中的活性成分丹参、三七药材的提取物和冰片质量的总和与乳糖和羟丙基甲纤维素的重量比为1∶0.8～1.2∶0.8～1.2。
2.权利要求1所述的凝胶骨架片，其中活性成分丹参、三七药材的提取物和冰片质量的总和与乳糖和羟丙基甲纤维素的重量比为1∶1∶1。
3.权利要求1所述的凝胶骨架片，其中的活性成分丹参、三七与冰片原药材的重量百分含量为丹参48％～97％，三七2％～50％，冰片0.2％～3％。
4.权利要求1所述的凝胶骨架片，其中的活性成分丹参、三七与冰片原药材的重量百分含量为丹参63.0％～94％，三七4.0％～35.0％，冰片0.5％～2.0％。
5.权利要求1所述的凝胶骨架片，其中的活性成分丹参、三七与冰片原药材的重量百分含量为丹参75.2％～90％，三七9％～23.5％，冰片0.5％～1.3％。
6.权利要求1所述的凝胶骨架片，其中的活性成分丹参、三七与冰片原药材的重量百分含量为丹参82.87％，三七16.21％，冰片0.92％。
7.权利要求1所述的凝胶骨架片，所述的活性成分提取物可以是丹参、三七药材单独提取而得，也可以是它们混合后提取而得，其中丹参药材提取物采用水提取法或醇提取法或色谱分离法制备；三七药材的提取物采用醇提取法或色谱分离法制备；丹参、三七药材混合提取采用了水提取醇沉淀法制备。
8.权利要求1所述凝胶骨架片的制备方法，包括下列步骤a.按下述重量配比取药材丹参48％～97％，三七2％～50％，冰片0.2％～3％，其中的丹参和三七加工成提取物，另取羟丙基甲基纤维素、乳糖和硬脂酸镁，备用；b.将步骤a中的药材提取物与冰片、乳糖混合均匀，采用适量70％乙醇润湿，制粒，干燥，整粒；c.上述步骤b得到的颗粒与羟丙基甲基纤维素混合均匀；d.使用硬脂酸镁润滑步骤c中的混合物，压片。
9.权利要求8所述的方法，其中制备的凝胶骨架片的片重为0.50g～0.70g/片
10.权利要求9所述的方法，其中制备的凝胶骨架片的片重为0.56g/片。
全文摘要
本发明公开了一种复方丹参凝胶骨架片，其由丹参、三七经提取制成提取物，加入羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乳糖、硬脂酸镁等辅料制备而成，本发明还公开了其制备方法。
文档编号A61P9/00GK1785252SQ20041009388
公开日2006年6月14日 申请日期2004年12月10日 优先权日2004年12月10日
发明者郑永锋, 范立君 申请人:天津天士力制药股份有限公司