中高分子量段的海藻酸钾及其组合物的利记博彩app

专利名称：中高分子量段的海藻酸钾及其组合物的利记博彩app
专利说明中高分子量段的海藻酸钾及其组合物 中高分子量段的海藻酸钾与β-受体阻滞或钙拮抗剂或血管紧张素换转酶抑制剂配伍使用，能获得预想不到的效果，使舒张压，收缩压的平均下降的毫米汞柱数、较之单方使用上述几类药物明显增加，起效迅速、作用持久、副作用和不良反应明显降低，且用药剂量减小。与降脂药组合，胆固醇，甘油三脂的降低幅度，较之单方使用明显增加。如何在医药领域里使上述配伍组合得以实施，即产生系列的组合药物，使人们用以战胜高血压症和高脂血症，是本发明的宗旨。发明人经过多年的研究，提出了分子量段为60,000-160,000的海藻酸钾，并找到了本分子量段的海藻酸钾与降压降脂药物配伍组合的理论依据与法律依据。分子量为60,000-160,000的海藻酸钾，在分子量总体分布为2000-320,000的海藻酸钾中，按其所占的重量比划分，应属于中高分子量的部位，所以发明人谓之“中高分子量段的海藻酸钾”，粘度为22-30厘泊。具备上述特征的，同一质量标准的海藻酸钾同时具有两种身份，一是属于“消化道排钠”类的新一类降压药物，在与β-受体阻滞剂或钙拮抗剂或血管紧张素转换酶抑制剂配伍使用时，能以不同的机理协同作用，因而获得预想不到的降压效果。这就为配伍组合提供了理论依据。二是它又是合格的药物赋形剂，可达到赋形剂的各项指标，这就为与其它药物的配伍组合提供了法律依据。本发明除公开了分子量为60,000-160,000的海藻酸钾外，还公开了由它参于的为数众多的组合西药、中药和保健食品。海藻酸钾(Potassium Alginate)又称为褐藻酸钾，其示性式为(C6H7O6K)n，该化合物作为食品添加剂已是公知公用的。
一九九三年五月三十一日，由四川科学技术出版社出版的罗明生等主编的《药剂辅料大全》里介绍了海藻酸钾可以用做药物的辅料，分子量范围是35,000-250,000用做助悬剂、增调剂、乳化剂、微囊囊材、崩解剂、粘合剂，用于制备液体、半固体、固体等多种剂型的制剂，说明海藻酸钾在制剂的使用上有安全可靠性，为与各种药物的配伍组合提供了法律依据。但目前，海藻酸钾尚未被载入任何一国的药典。
有关海藻酸钾的专利文献如CN1097367.A(青岛海洋大学)的说明书中公开了一种主要成份为低聚海藻酸钾的减肥剂。JP平6-237783A公开了一种聚合度为2-5，分子量为100-1800道尔顿的褐藻酸钾。该海藻酸钾只适于添加到食品中制备一种健康食品。在本项专利的发明人谭攸恒等人的ZL96114651.6(CN1156150A)的专利文献中，公开了一种粘度为1-20厘泊，分子量为2,000-50,000的海藻酸钾，主要用做降压药物、保健食品和食品。
本发明涉及的海藻酸钾，有别于上述文献所述的特征，发明人利用60,000-160,000分子量段即中高分子量段的海藻酸钾进行试验，发现具有同一标准的本分子量段的海藻酸钾具有双重功能，既可做为“消化道排钠”类的降压药物又可做为药物赋形剂，这在药学史上是从未有过的发现。
具有上述特征的海藻酸钾同时具有降低SD大鼠血浆胆固醇和甘油三脂水平的作用。
因此，本文献提到的分子量60,000-160,000、粘度为22-30厘泊的海藻酸钾有别于上述文献中的海藻酸钾，不受上述专利及文献的约制。上述分子量的测量方法采用反渗技术和Dextran对照品洗脱比较试验法共同测定，而粘度则是采用旋转粘度计测定的。在[背景技术]中所见到的海藻酸钾在功能方面的应用均以低分子的形式，CN1156150A的专利文献中公开的20,000-50,000的海藻酸钾粘度很小，适于做冲剂使用。JP平6-237783A公开的海藻酸钾聚合度只有2-5，分子量为100-1800道尔顿，适于加到冰淇淋或糖果中，CN1097307A公开的低聚海藻酸钾可做一种减肥剂。
本发明所指的海藻酸钾，旨在能与降压、降脂药物配伍组合发挥独特的疗效，并为这些组合药物的实际应用找到理论依据和法律依据。
如果某分子量段的海藻酸钾既能发挥其降压降脂作用，又能做为合格的赋形剂使用，那么这些组合物的产生，就可以变为现实了。
发明人经历了长时间的研究，来寻找这一分子段。
首先，就是应该找到什么样分子量的海藻酸钾能发挥最佳的疗效，而付作用较小，即寻找适于药用的分子量段。
选用平均分子量分别为2万、9万和17万的海藻酸与KOH的饱和醇溶液充分反应，然后过滤，用95％乙醇充分洗涤，干燥粉碎后，分别得到平均分子量为2.5力、11.0成和21.0万的海藻酸钾。
上述不同分子量的海藻酸均由海藻工业公司提供。
得到的平均分子量为2.5万的海藻酸钾为样品1，平均分子量为11.0万的为样品2，平均分子量为21.0万的为样品3。
采用Dextran对照品洗脱比较法和反渗膜技术测定法测定样品1、2、3的分子量，均得到同样的结果。
即样品1分子量段为2,000-52,000样品2分子量段为60,000-160,000样品3分子量段为160,000-260,000用旋转粘度计测定它们的粘度分别为1-20，22-30，60-150。
分三组对上述样品1、2、3进行降压试验，选高血压患者36人，按性别、年龄、平均收缩压和舒张压等条件配对，随机分组，第一组服用样品1，二、三组分别服用样品2、3，样品1、2分别为6g，3为2g结果如下表1样品1、2、3降压试验比较 n＝12 由表可见，样品1与样品2组总有效率均在75％以上，且无不良反应。样品3为高分子组，67％的人腹胀腹泻且日用量远远小于有效剂量，因此160,000分子量以上的海藻酸钾不适于药用，而样品1分子量段的海藻酸钾已於(CN1156150A)的专利文献中公开，并已经实施。
进一步考察上述哪组样品属于合格的药物赋形剂。在一九九三年五月三十一日，由四川科学技术出版社出版的罗明生主编的《药剂辅料大全》中，明确规定了海藻酸钾做为赋形剂的分子量为35,000-250,000，这说明分子量小于35,000的海藻酸钾不能做赋形剂使用，原因是分子量小于35,000的海藻酸钾粘度过小，不能做为粘合剂使用，制成的片剂和颗粒剂硬度和崩解度均不合格。
那么35,000-60,000的海藻酸钾能否单独做为赋形剂使用呢？使用超滤法将样品1中小于35,000的部份除掉，即使用35,000-52,000的分子量的海藻酸钾做赋形剂，制成的片剂、颗粒剂硬度不合格，碎片、碎粒现象严重，也不能做赋形剂使用。但当在其中混入两倍量的样品2，做成的片子和颗粒才合格，因此可以得出结论，样品1即2,000-52,000分子量的海藻酸钾不能做赋形剂使用。再将样品2与样品3进行比较，样品2在制作及所制作的片剂和颗粒剂的质量方面，都很好，详见后述，而样品3由于粘度过大，做吸收剂使用时，难以搅拌，给片剂和颗粒剂的制作带来极大的困难，做粘合剂使用，片剂的硬度太大，崩解时间在60分钟以上，制成的片剂不合格，只有在等量混入样品2时，片剂和颗粒剂质量才合格。
从上述试验可以看出，样品3不适于药用，而样品1和样品3都不能做赋形剂使用，只有样品2即分子量为60,000-160,000的海藻酸钾才可以既适于药用，又为合格的赋形剂。因此我们得出这样一个结论分子量60,000-160,000具有同一质量标准的海藻酸钾既是一种安全的降压降脂药物，又是一种合格的药物赋形剂。
在以下几项试验中，均用样品2，即60,000-160,000分子量的海藻酸钾，我们要对它考察如下几个问题。
一、它的降压机理，药用海藻酸钾的降压药类别。
二、海藻酸钾的降压效果及该类降压药的特点。
三、做为赋形剂使用的海藻酸钾的质量标准，同时也是降压药的药用标准。
四、做为赋形剂使用的效果检验。
一、海藻酸钾的降压机理，做为降压药使用的降压药类别。
通过大鼠试验验证了海藻酸钾“消化道排钠”的降压机理。取体重150-180克的健康大鼠，雄雌各半均分五组，每组12只，分别给予2％氯化钠溶液配制的海藻酸钾300、600、1000mg/kg，模型组给2％氯化钠溶液，正常对照组给同体积的常水，单笼饲养，从第一天给药后开始收集粪便。取每只鼠1-5天、6-10天粪便分别于烘箱中40℃烘12小时，称重研碎称取0.2g浓硝酸硝化，1500转/分离心10分钟，取上清液，原子吸收分光光度法测钠离子含量，计算1-5天、6-10天每组的排钠量，结果如下表表2海藻酸钾对大鼠粪便排钠量的影响(1-5天)x‾‾±SD,n=12]]>
与模型组比*P＜0.05。
表3海藻酸钾对大鼠粪便排钠量影响(6-10)天x‾‾±SD,n=12]]>
与模型组比*P＜0.05**P＜0.001。
上述试验结果揭示了海藻酸钾“消化道排钠”的降压机理，完全有别于目前已有的抗高血压药，属于“消化道排钠”类新一类的抗高血压药物。
二、海藻酸钾的降压效果及该类降压药的特点对于海藻酸钾的降压效果，从以下实验数据可以看出。
实验组60人，对照组60人，男女各半，根据年龄、性别、体重和原始血压配对、随机分组。实验组服用海藻酸钾，米纸包裹吞服或冲服，日服用量6-8克，对照组服用络活喜(氨氯地平)由美国辉瑞制药提供，每日一次，实验结果见下表表4海藻酸钾与络活喜组治疗八周后与用药前血压的比较x‾‾±SD,n=60]]>
x‾‾±SD,n=60]]>
表5海藻酸钾与络活喜组治疗八周后降压效果的比较
结果表明海藻酸钾与络活喜比较效果无显著差异。
表6两组显效率、有效率及总有效率的比较
结论络活喜系美国辉瑞药业的拳头产品，海藻酸钾与其比较无论在收缩压和舒张压的降低幅度方面，还是治疗效果的比较方面都无明显差异。
“消化道排钠”类降压药海藻酸钾的特点上述试验在观察血压变化的同时，还在不良反应，作用时间等方面进行比较，归纳出以下几点1、无各类降压药的副作用及不良反应。
诸如头痛、乏力、皮肤症状、恶心呕吐、性功能衰减等。
2、起效较缓，但停药后不反弹。
用药后2-3天后血压下降，停药后维持治疗后血压3-4天，第4天起逐渐回升，6-7天接近治疗前水平。
3、用药剂量大，一般4-6克为治疗量。
4、小剂量为预防量，3克以下长期服用可预防原发性高血压。
5、海藻酸钾除降压外，还可降脂，对高脂血症有明显降低胆固醇、甘油三酯作用，有抗凝血，对抗血小板凝聚，改变血液流变学指标，还有通便利便，排除重金属、减肥作用。
6、可多种形式服用，如打到粥里或羹汤里等。
此类降压药安全、有效，完全有别于其它类别的降压药，与其它类别的降压药配伍，从不同的角度降低高血压患者的舒张压和收缩压，因而能获得预想不到的效果。如与钙拮抗剂配伍，钙拮抗剂能抑制钙离子跨膜内流，使血管壁和心肌细胞浆内游离钙离子浓度下降，心肌收缩力减弱，降低心耗能、耗氧，扩张周围血管，血压降低，心压负荷减轻。而海藻酸钾则从肠道内排除钠离子，通过排钠而使血容量减小，两方面共同作用，当然疗效明显了。加之海藻酸钾来之天然植物，付作用的减轻是理所当然的。
三、做为赋形剂使用的质量标准，同时也是降压药的药用标准，以上所述消化道排钠类的降压药物可以与任何一种降压药配伍，也可以与降脂药配伍，能获得预想不到的效果，但在实际申报时，有关部门会对其组合药物进行长时间的审查，给组合物的应用带来极大的不便。
发明人找到了海藻酸钾可以与任何一种降压药、降脂药甚至其它任何一种药物配伍的法律依据，那就是它是法定的药物赋形剂，实验表明60,000-160,000分子量的海藻酸钾为合格的药物赋形剂。我们要将此分子量的海藻酸钾制定出质量标准。
性状本品为白色或淡黄褐色粉末，本品不溶于乙醇，乙醚或氯仿，加水时缓缓溶解成粘性液体。
鉴别(1)取本品50mg加水使溶解，加氯化钙试液1ml，立即产生白色冻状沉淀。
(2)取本品约10mg加水1ml使溶解，加间苯三酚盐酸试液2ml煮沸30秒钟，溶液显红紫色。
(3)取本品0.5g加水50ml使溶解，加稀硫酸5ml，即产生白色冻状沉淀、滤过，溶液显钾盐反应，方法按1995年版中国药典方法鉴别。
检查酸碱度 取本品0.5g加新煮沸水50ml，振摇使溶解，放冷，分取10ml，加溴麝香草酚兰指示液5滴，应显兰色；另取10ml加麝香草酚酞指示液3滴，不得显兰色。
本品为弱酸强碱盐，水溶液偏碱性。
溶液的澄清度与颜色 取本品50ml加水100ml振摇使溶液溶解，分取50ml置比色管中与对照液(精密量取标准硫酸钾溶液7.0ml、置比色管中，加稀硝酸1ml与乙醇5ml加水至48ml，必要时加稀焦糖调色，加氯化钡试液2ml摇匀，放置10分钟)比较，不得更浓；别取剩余溶液50ml置比色管中，与橙黄色标准比色液2号比较，不得更深。
本品为海藻酸盐，在水中溶解缓慢而且混浊，故应检查此项，按此法检查三批，均附合规定。
氯化物取本品0.125g置100ml量瓶中，加稀硝酸50ml振摇1小时，用稀硝酸稀释至刻度，摇匀、滤过，取滤液10ml置比色管中，依法检查(中国药典1995年版二部附录VIIIA)与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对照比较，不得更浓(0.4％)。
本品原料海藻酸从海带中提取出来，故含氯化物较多，参照欧洲药典海藻酸钠项下，限度暂定为0.4％。
砷盐取本品0.1g置凯氏烧瓶中，加浓过氧化氢溶液10ml，瓶口装一小漏斗，小火加热使溶解并产生大量气泡，放泠缓缓加硫酸3ml，加热发生白烟，溶液呈澄明(如溶液呈棕黑色，再加过氧化氢2ml，加热至澄明)，放冷，加饱和草酸铵溶液2ml，再加热至发生白烟，放冷加水至5ml，作为供试液，依法检查，应符合规定。(0.0002％)本品为海藻酸经加工制成，可带入少量砷盐，故检查此项，检查样品三批均符合规定。
干燥失重取本品在105℃干燥4小时，减失重量不得过15％。
本品为甘露醣醛酸的钾盐与古罗醣醛酸的钾盐结合而成的杂聚物，含水分较多且极易吸水，105℃时不易恒重，参照有关资料干燥失重暂定为15％，检查样品三批，分别为14.5％、15％、14.8％。
重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查，含重金属不得过百万分之二十，本品为海藻酸钾盐，海藻酸系从海带提取而来，易带入微量重金属，故检查此项，三批样品均符合规定。
游离钾盐 取本品2g，加乙醇20ml振摇后滤过，滤液置水浴中蒸干，加20ml使溶解，移入两支比色管中，每管10ml，甲管中加醋酸两滴，0.02mol/L四苯硼钠溶液2ml摇匀、滤过，加标准氯化钾溶液(精密称取氯化钾19.1mg，置100ml量瓶中，加水使溶解稀释至刻度，摇匀)2ml摇匀，乙管中加水2ml，冰醋酸2滴0.02mol/L四苯硼钠溶液2ml均摇，与甲管比较不得更浓(0.02％)。
本品为海藻酸加氢氧化钾而制成，如洗涤不完全可能含有少量游离钾盐带入成品中，故需检查游离钾盐，检查三批样品均符合规定。
炽灼残渣 取本品1g按干燥品计算，遗留残渣应为35-42％。
本品为海藻酸的钾盐，按中国药典方法检查，炽灼后残渣为硫酸钾，按海藻酸钾摩尔质量214.2计算，含钾量理论值为18.25％换算成硫酸钾为40.7％，故规灼残渣暂定为35-42％，检查三批样品残渣分别为41.2％、41.1％、41.1％。
微生物限度试验按中国药典1995版二部附录(XIJ)及药品卫生检验方法(1990)所规定的方法检查，三批样品均符合规定。
综上所述，按传统工艺方法制备的海藻酸钾，如采用原辅料为药用级的海藻酸钾，药用酒精(95％)，氢氧化钾或碳酸钾(AP级)则理化标准和微生物标准完全符合规定，可以同海藻酸、海藻酸钠一样做为药品的赋形剂。
四、做为赋形剂使用的效果检验。
海藻酸钾用做赋形剂的效果，可以从以下两组配方的片剂的检验结果得以确定。
第一组硝苯地平(心痛定片)Tabelae Nibedipine
上述各原辅料经混合，过120目筛，将稀醇喷入过120目筛制粒，在60℃-70℃烘干，加硬脂酸镁，过筛混合后，用10mm冲模压片。
第二组新雅舒片
上述两方经粉碎、过60目筛，混合均匀，喷入稀醇经16目筛制粒，在60℃-70℃干燥，用10mm冲模压片。
上面两组四方片剂经以下片剂质量检查，各项结果如下表7 以上试验结果表明60,000-160,000分子量段海藻酸钾是完全合格的药物赋形剂，可能取代海藻酸钠使用，在制剂中做为吸收剂、粘合剂或者是崩解剂使用。
化学药品主药的剂量常很少，多数在几个毫克到几十毫克，在制剂时需加填充的辅料，将其吸收或稀释，才能做成片剂、丸剂等制剂。这种辅料叫做稀释剂或吸收剂。制片剂或颗粒剂时，将原辅料粘合在一起的叫做粘合剂。而制剂时有助于片剂在胃肠中崩解，以使主药在胃肠道吸收的叫做崩解剂，海藻酸钾可以起到以上三种作用。而赋形剂则是除主药外添加到制剂中起稀释、吸收、粘合、崩解等作用的辅料的总称。
制剂时，将海藻酸钾和主药(如上两面组片剂中的硝苯地平、利血平等)配好，搅拌均匀，过相应目的筛网，喷入稀醇，过相应目筛制粒，在60℃-70℃下干燥，用相应直径的冲模压片。
综上所述，海藻酸钾既是“消化道排钠”类的新一类降压药，与降压降脂药物配伍获得预想不到的疗效，又是法定的药物赋形剂，为与降压降脂药物的组合配伍，大开“绿灯”，而最能发挥疗效又适合做药物赋形剂的分子量段是60,000-160,000。本分子量是通过反渗分析法和Dextran对照品洗脱比较试验法共同测定。测其粘度为20-30厘泊，是使用旋转粘度计测定的。
具备上述特征的海藻酸钾的制备方法，可采用经典法，即采用50,000-130,000道尔顿的海藻酸，更精确的计算量是49,200-131,200加碱转化即可。至于50,000-130,000分子量的海藻酸的制备，水产化工部门目前办法很多，此不多述。
药物的赋形剂在制剂中的使用量，基本上不受限制，只要不影响主药成份的吸收，制剂的各项标准符合要求，又不超过该赋形剂安全日服用量就可以。有关海藻酸钾的毒理研究，荷兰国家公共卫生及环境保护学院毒理学研究室，三十年前已有精辟阐述，在第十七次会议上拟定了海藻酸的安全用量(ADI)为0-50mg/Kg即每公斤体重每天的安全用量为50mg，体重80公斤的人每天的安全用量为4000mg，海藻酸加之钾的重量，则海藻酸钾的ADI值几乎等于5000mg，加之通常海藻酸盐的含水量为20％，所以海藻酸钾的安全用量为80公斤体重6000mg，这个用量已经达到了对高血压患者的选择性的降压剂量，而对正常人群则无影响。
小剂量使用的海藻酸钾，可以预防高血压的发生，美国食品药品管理中心(FDA)于2000年10月31日发出了《对含钾食品的健康声明》。高钾低钠的食品可以减少高血压和中风的危险，另据在联邦德国斯图加特举行的第二十四届内科学会公布的统计资料提示，在中风的病例中60％是高血压引起的，美国医学家在南加州经过12年对59名50-79岁的男女追踪调查表明，进食低钾饮食者发生中风所致的死亡率确实高于进食高钾饮食者。追踪观察发现如果每天的钾进食量增加10毫克克分子即可使发生中风所致的死亡的危险性减少40％，由此可见，使用海藻酸钾做药物赋形剂还具有上述的营养学意义。
综上所述分子量为60,000-160,000，具有同一标准的海藻酸钾，可以以两种不同的身份与其它药物组合，一是“消化道排钠”类的降压降脂药物，一是药物制剂的赋形剂。
前已述记分子量60,000-160,000的海藻酸钾与β-受体阻滞剂或钙拮抗剂或血管紧张素转换酶抑制剂组合，能获得预想不到的效果。
以下仅举两例1、海藻酸钾与血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利(开博通)组合。
临床试验选原发性高血压患者48人，按年龄、性别和病情配对后，随机分为三组，每组十六人，一组服用开博通(学名卡托普利)20mg片，每日三片，另一组服用海藻酸钾，每日两次，日服8克，第三组服用海藻酸钾开博通组合物组，日服复方开博通5mg片6片，其中海藻酸钾3g。
表8实验结果
*P＜0.01注血压单位mmHg有效率、显效率以降压药审评标准评定。
副作用比较卡托普利组三人出现呛咳，咽喉发干，三人出现皮疹并伴随低热，普遍停药后第二天血压升至原水平。
海藻酸钾组无不适现象，但起效缓慢，服药后第三天始降压，第五至六天始发挥理想效果，患者睡眠状态改善，同时有利便通肠作用。
组合物组无一人出现上述症状，起效迅捷，停药后三天内维持治疗水平，第四天开始回升，至第六天接近原水平，患者睡眠状态改善，通便利便。
表9上述组合物的配方如下
重复试验放大试验均得与上述试验同样效果。
2、海藻酸钾与钙拮抗剂硝苯地平配合使用。
临床试验硝苯地平与海藻酸钾配伍使用，同样能获得预想不到的效果，选取原发性高血压患者36人按年龄、性别、病情配对后随机分为三组，一组服用硝苯地平，日服用量80mg，第二组服用海藻酸钾，每日8克，第三组服用组合物组，日服用复方硝苯地平，含硝苯地平40mg，海藻酸钾4g。
表10
*P＜0.01副作用与效果比较单独服用硝苯地平者可出现肢体麻木、恶心、呕吐、乏力、头痛、头晕、性功能减退，停药后反弹。
单独服用海藻酸钾组无不良反应，但起效缓慢，受试者大便不利现象明显改善。
服用组合物组无不良反应，起效迅速，停药后不反弹，收缩压与舒张压的降压幅度明显高于硝苯地平组和海藻酸钾组，受试者睡眠状态改善，大便不利现象消失。
从上述两组试验结果可明显看出组合物组较之单方药和海藻酸钾组有以下预想不到的效果1、用药剂量减小从上述两组试验的用药剂量看，组合物组无论主药还是参于组合的海藻酸钾，剂量仅为对照组主药和海藻酸钾的二分之一。
2、降压效果异常显著从以上两组试验数据来看，组合物组对收缩压和舒张压的降压效果明显优于对照组主药或参于组合的海藻酸钾，P值均小于0.01，降压效果如此明显，是试验前任何人所预料不到的，后面将分析出现这种明显效果的原因。
3、付作用降低甚至消失从两组试验组的付作用比较可看出，组合物组较之单方对照组的付作用减轻乃至消失，且有促进睡眠通便利便的辅助性效果。
4、组合物组起效迅速，作用持久从数据可看到，组合物组同时具备了对照主药的起效迅捷和对照海藻酸钾的作用持久的双重效果，停药后4-6天才缓慢回升。
5、经济简便在两组试验中的组合物中，海藻酸钾既是降压药物，又是赋形剂，可起到稀释、粘合和崩解双重作用，无需使用其它的赋形剂，这也就减轻了生产厂家的经济、购买、运输、贮存和生产方面的负担和麻烦，使成品药的成本降低，适合了消费者的需求。
那么，海藻酸钾参于的组合物为什么能获得上述预想不到的效果呢？此前，我们介绍过海藻酸钾属于“消化道排钠”类的抗高血压药物，属于海洋植物中的天然物质，无毒付作用，与现有类别的抗高血压药物配伍，能从不同的角度对抗高血压，从而发挥不同的机理，如前面例举的与血管紧张素转换酶抑制剂组合的例子，血管紧张素转换酶抑制剂ACEI抑制AngII(即血管紧张素II)的产生，抑制激肽酶降解从而降低血压，而海藻酸钾从消化道排钠的角度，促进利尿，从两个不同侧面共同作用，当然收缩压和舒张压的降低也就明显了。这说明海藻酸钾和血管紧张素转换酶抑制剂从不同的角度发挥了协同作用，产生了一种对抗高血压的加和效应。由于这种加和效应十分明显，使得试验者不得不把两者的剂量减了又减，既使卡托普利的剂量仅用到单独使用量的一半，降压效果仍然出现显著性(P＜0.01)，由于血管紧张素转换酶抑制剂的用量减小，主药的付作用理所当然地减轻，加之海藻酸钾有降脂、利便等作用，所以付作用几乎见不到。至于起效迅捷、作用持久的特点，则是各取血管紧张素转换酶抑制剂和海藻酸钾之长，因此组合物既能起效快，又作用持久，目前尚无这样的药物。
海藻酸钾同钙拮抗剂组合，同样发挥了协同作用，使组合物在治疗效果上较之各自单方使用有显著性，这是因为钙拮抗剂抑制钙离子跨膜内流影响钙离子在细胞内作用，而使整个细胞功能发生改变。由于它能使血管壁和心肌细胞浆内游离钙离子浓度下降，心肌收缩力减弱，呈负性肌力使用，降低心肌耗能耗氧，扩张周围血管，血压降低、心脏负荷减轻。而海藻酸钾从消化道排钠，同样能从不同角度发挥作用，使两者用量减小，作用显著，付作用降低、起效快、作用持久。
同其它类的抗高血压药物配伍，均可以发挥协同作用。
同有降压作用的中药和有保健作用的食品配伍，同样能获得显著的协同作用。
由于海藻酸钾兼有降脂作用，与降脂类的化学药物，中药和保健食品组合能具有降压降脂的双重效果，同时又使降脂药物和海藻酸钾本身的降压作用加强。
在后面的[具体实施方式
]里，将更详细地介绍这些组合物。
一种分子量段为60,000-160,000的海藻酸钾，在分子量为2000-320,000的海藻酸钾中属于中高分子量段，粘度为20-30厘泊，该分子量段海藻酸钾同时具有双重作用。一是属于“消化道排钠”类的降压药物，同时具有降脂作用，与其它降压降脂药物配伍使用能获得疗效提高，毒付作用降低、起效快、作用持久的预想不到的效果。停药后能持续4-6天的疗效，二是上述分子量段的海藻酸钾又是合格的药物赋形剂，达到了赋形剂各项指标，为与其它药物的配伍使用提供了法律依据，可制备化学药物的片剂、颗粒剂，也可制备中药和保健品的丸剂、片剂、颗粒剂和胶囊剂，因此，上述分子量段，同一质量标准的海藻酸钾，可同时具备以上两种身份参于药物的组合。一种物质在药物的制剂中具备这两种身份，在人类的医学药学史上尚属首创。
一类含有上述海藻酸钾(2％-100％)组分的组合药物，其特征在于所说的组合药物中含有抗高血压药组分，该抗高血压药物按其分类划分是β-受体阻滞剂组分或/和钙桔抗剂组分；或/和血管紧张素转换酶抑制剂组分；或/和血管扩张药组分；或/和利尿剂组分；或/和α-受体阻滞剂组分；或/和中枢降压药组分的一种或一种以上任意组合，上述抗高血压药组分的重量为海藻酸钾组分重量的0.001％-100％，在上述各组合药物中，海藻酸钾为赋形剂，同时也是“消化道排钠”类的新一类抗高血压药物。
一类含有上述海藻酸钾(2％-100％)组分的组合药物或保健食品，其特征在于所说的组合药物或保健食品中含有中药降压药，该降压药是地龙、黄芹、青木香、地骨皮、车前、萝布麻叶、青桔、益母草、牛黄、珍珠、菊花组份的一种或一种以上任意组合，上述降压药组分的重量为海藻酸钾组分重量的1％-200％。
一类含有上述海藻酸钾(2％-100％)组分的组合药物，其特征在于所说的组合药物中含有降脂药组分，该降脂药是考来稀胺、考来替泊、洛伐他汀、普伐他汀、塞伐他汀、普罗布考、烟酸、烟酸肌醇酯、阿西莫司、氯乙特、苯扎贝特、益多脂、非漠贝特，考非贝齐、泛硫乙胺或者是天然降脂活性成分多烯酸、卵磷脂、银杏叶素(黄酮式和萜内酯)组分的一种或一种以上任意组合，上述降脂药或天然活性成份组分的重量为海藻酸钾组分重量的0.001％-100％。
一类含有上述中药降压药的组合药物或保健食品，其特征在于所说的组合药物或保健食品中含有降脂药组分，该降脂药是考来稀胺、考来替泊、洛伐他汀、普伐他汀、塞伐他汀、普罗布考、烟酸、烟酸肌醇脂、阿西莫司、氯乙特、苯扎贝特、益多脂、非漠贝特、吉非贝齐、泛硫乙胺或者是天然降脂活性成份多烯酸、卵磷脂、银杏叶素(黄酮式和萜内酯)组分的一种或一种以上任意组合，上述降脂药或天然活性成份组分的重量为海藻酸钾组分重量的0.001％-100％。在以下实例中，均采用60,000-160,000，粘度为20-30厘泊的海藻酸钾。
实施例一用降压药与海藻酸钾制成组合药物，该组合药物中含有的降压组分重量为海藻酸钾组分重量的0.005％-60％。上述降压药可以采用β-受体阻滞剂，如目前使用的常用临床降压药盐酸普奈洛尔、马来酸噻吗洛尔、替孛洛尔、纳多洛尔、索他洛尔、波吲洛尔、布库洛尔、阿蕾洛尔、比凡洛尔、氟可洛尔、贝凡洛尔、塞地洛尔、比索洛尔、洒石酸美托洛尔、阿普洛尔、倍他洛尔、艾司洛尔、醋丁洛尔、氨磺洛尔、拉贝洛尔、地来洛尔、阿罗洛尔、卡维洛尔、西利洛尔。
β-受体阻滞剂是治疗高血压的首选药物，其中酒石酸美托洛尔即β-乐可是常用药物，与海藻酸钾组合做为实验药物，β-乐可和海藻酸钾分别做为对照药物，选原发性高血压患者60人按年龄、性别、病情、体重等配对后随机分为三组、每组20人，一组服用β-乐可，日服用量100mg，第二组服用海藻酸钾，日服用量8g，第三组服用β-乐可、海藻酸钾组合物，日服用量β-乐可60mg，海藻酸钾4g，服用二周后结果如下表。
表11 n＝20
*采用卡方法检验对实验的总结如下1、用卡方法检验组合物的疗效明显高于对照组β-乐可和海藻酸钾P＜0.05。
2、组合物中的β-乐可组分和海藻酸钾组分日服用量较之对照组β-乐可组和海藻酸钾组明显减小。
3、β-乐可组四人出现焦虑不安、异常感、心悸等症状，而组合物组无一人有不良反应。
4、组合物组集中了β-乐可的起效迅捷和海藻酸钾组疗效持久的优点，停药后3天血压维持治疗水平，4-6天缓慢回升。
β-受体阻滞剂的降压机理是选择性地与肾上腺素受体中的β-受体结合，妨碍去甲肾上腺素能神经递质与β-受体结合，产生抗肾上腺素作用，心功能不全、哮喘、外周血管痉挛、低血糖、心动过缓、房室传导阻滞者慎用。基副作用和不良反应通常可见焦虑不安、神经质、中枢抑郁症、多梦、幻想、呕吐、头痛、心悸、心动过速、乏力、震颤、出汗、厌食、恶心、腹痛、呕吐、严重高血压。
用上述任意一种或一种以上β-受体阻滞剂与海藻酸钾制成组合药物，该组合药物中含有的β-受体阻滞剂降压药组分重量为海藻酸钾组分重量的0.001％-10％，可明显降低β-受体阻滞剂降压药的副作用。
表12
抗高血压药，一次用量2-6片，日服二次。
实施例二临床常选择利尿剂与β-受体阻滞剂合用，以减轻某些利尿剂所造成的低血钾，如氢氯噻嗪与β-受体阻滞剂配合使用，如再加入海藻酸钾，可获得临床上特殊效果，不引起体位性的低血压和电解质紊乱，停药后继续保持平衡血压4-6天，明显减轻上腹部不适，倦怠和睡眠异常等。
实施例三钙拮抗剂是一类很有潜力的降压药，目前常用的钙拮抗剂有硝苯地平、尼卡地平、尼群地平、尼莫地平、氨氯地平、尼鲁地平、伊拉地平、尼孛地平、费乐地平、达罗地平、尼瓦地平、马尼地平、拉西地平、贝尼地平、巴尼地平等。
上述钙拮抗剂的降压机理是抑制钙离子跨膜内流影响钙离子在细胞内作用，而使整个细胞功能发生改变的药物，由于它使血管壁和心肌细胞浆内游离的钙离子浓度下降、心肌收缩力减弱呈负性肌力使用，降低心肌耗能耗氧，扩张周围血管、血压降低，心脏负荷减轻。
服用钙拮抗剂常见的副作用有头痛、头晕、皮肤潮红、低血压、肢体麻木、恶心呕吐、乏力等。
前已述及海藻酸钾与硝苯地平配伍使用的效果。
表13
抗高血压药，每次2-4片，每日两次。
实施例四海藻酸钾与血管紧张素转换酶抑制剂组合。
血管紧张素转换酶抑制剂是一类新兴的很有发展前途的降压药，常用的有卡托普利，依那普利、阿拉普利、雷末普利、喹那普利、盐酸地拉普利、西拉普利、贝那普利、盐酸依达普利、陪哚普利等。
降压机理肾素为一种蛋白水解酶，分泌入血液后，将肝脏产生的血管紧张素原——一种α-球蛋白的肾素底物裂解为十肽的血管紧张素I经转换酶(激肽酶)作用后，生成血管紧张素II和III，血管紧张素II能促进醛固酮的合成释放，血管紧张素转换酶抑制剂ACEI抑制AngII(即血管紧张素II)的产生，抑制激肽酶降解从而降低血压，由肾血管病所致的高血压，对ACEI都有反应，一般原发性高血压60-70％都有降压反应，此类降压药较之其它类别的降压药副作用较少，常见的有呛咳、皮疹、发热等。血管紧张素转换酶抑制剂多与利尿剂合用，使效果增强，减少后者所致的低血钾，利尿剂可以减少血容量，增加Na+排泄，二者配合使用总有效率可达到80-85％。用上述任意一种或一种以上血管紧张素转换酶抑制剂与海藻酸钾制成组合药物，该组合药物可以与上述实施例组合，组成新的复方中西药制剂。
卡托普利是转换酶抑制剂中的常用药物，与海藻酸钾组合应用的例子已如前述。
实施例五海藻酸钾与血管扩张药组合。
血管扩张药里有很多门类，由于能扩张血管，使循环系统外周阻力减弱，心脏负荷减轻，血压下降，能使血管扩张的药物种类也很多，包括前面说过的钙拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制药，此外尚有1)直接作用于血管平滑肌药包括扩张动脉管的肼苯哒嗪、吲哒帕安；扩张动、静脉的硝普钠；2)α-受体阻滞药；3)神经节阻滞药；4)交叉神经节后阻滞药如利血平；5)其它。
此类药物的常见副作用每一分类又各有不同，以交叉神经节后阻滞剂利血平来看，此类药物起效缓慢、血压降低的幅度也不理想，但此类降压药物安全可靠，利血平用於复方降压已几十年，至今是高血压患者的常用药，服用者偶尔能出现口干、鼻塞现象。
复方降压片以利血平为主，配以利尿药，抗变态反应药及多种维生素组成，若将利血平与海藻酸钾制成组合药物，该组合药物可以与上述实施例组合，组成复方中西药制剂。该复方中西药制剂的特点是迅速降压，不反弹，不良反应和副作用小。
表14
抗高血压药一次服用4-6片，每日二次。
实验六海藻酸钾与利尿剂组合。
利尿剂在分类上一般不列在降压药范围，但中效利尿药噻嗪类常用作降压药服用，且常与其它类的降压药配伍使用。
上面已经提到，海藻酸钟主要在消化道排钠，而利尿剂则是作用于髓袢升支粗段，影响Na+，Cl-的主动运转，因而又叫髓袢利尿剂。
海藻酸钾与利尿剂联合用药，可改善由利尿剂造成的低血钾，从髓袢和消化道双向排钠，可增强降压效果，用上述利尿剂与海藻酸钾制成组合药物，该组合药物中含有利尿药组分重量为海藻酸钾组分重量的0.001％-50％。
表15
抗高血压药一次6-8片，每日两次。
实施例七海藻酸钾与其它降压药组合。
其它类型的降压药如中枢降压药，都可以和海藻酸钾组合，该组合药物中含有中枢系统降压药组分重量为海藻酸钾组分的0.002-80％，本实施例可以与上述实施例组合，组成新的复方中西药制剂。
实施例八海藻酸钾与有降压作用的中药组合。
由于化学药的赋形剂可以用於中药制剂，所以海藻酸钾可以参于中药的组合中。
某些中药有降压作用，如地龙、黄芹、青木香、地骨、车前、萝布麻叶、青桔、益母草、牛黄、珍珠、菊花等。以上中药的一种或一种以上均可以和海藻酸钾配伍，组成新的复方中药制剂。该组合药物中含有的中药降压药组分重量为海藻酸钾组分重量的30％-150％。本实施例可以与上述实施例组合，组成新的复方中西药制剂。
下面是海藻酸钾与珍菊降压丸组合使用与单独使用珍菊降压丸或海藻酸钟的结果比较。
选三十名血压在160/100～142/91之间的中轻度高血压患者，按年龄、性别病情配对后，随机分为三组，每组10人，一组服用珍菊降压丸，每日两丸，第二组服用海藻酸钾，每日6克，第三组服用珍菊降压丸和海藻酸钾、珍菊降压丸每日一丸，海藻酸钾每日3克，统计结果如下表16 n＝10
审评标准采用中药降压药的审评标准。
从上表可见，海藻酸钾和有降压作用的中药组合，也同样可以获得预想不到的效果，说明它和有降压作用的中药也起到协同作用。海藻酸钾可与中药组方制成丸散膏丹等中药制剂。
实施例九分子量60,000-160,000的海藻酸钾可以与降脂药组合，海藻酸钾本身有降压降脂作用，因此其组合物具有降压降脂的双重作用，且其降脂作用较之单独使用降脂药物效果有明显的提高。
取雄性健康小鼠60只，体重18-20g，每组10只，除正常对照组外，其余各组每日喂饲高脂饲料，分别给予海藻酸钾2.0g/Kg、多烯康0.99g/Kg，海藻酸钾1.0g/Kg、多烯康0.5g/Kg组合物，海藻酸钾1.5g/Kg、多烯康0.75g/Kg组合物，模型对照组只给同样体积的常水，连续七日，末次给药24小时后尾部采血，用半自动生化测定仪测定血清胆固醇、甘油三脂及高密度脂蛋白，结果见下表表17海藻酸钾、多烯康组合物对高脂血症小鼠的作用x‾‾±SD,n=10]]>
与模型对照组比*P＜0.05**P＜0.001从表中的统计数字可看出，海藻酸钾组合物的降脂作用，明显高于模型对照组，优于单方海藻酸钾和多烯康组。
那么组合物组对血压的降低作用是否高于海藻酸钾组呢？
选SHR大鼠36只，用CRS-3型大鼠心率血压测定仪尾动脉间接测压法测定血压，每次测定前大鼠37℃保温10分钟，根据给药前测定的血压，随机分组，共分三组，每组十二只，分别灌胃给予海藻酸钾1.0g/Kg，海藻酸钾0.75g/Kg和多烯康0.5g/Kg，模型对照组给予同体积的蒸馏水，每日一次，连续7天，首次及隔日给药后测定一次血压及心率，共测四次，分别以血压降低的百分率进行组间检验，结果如下表表18海藻酸钾多烯康组合物对血压的影响
与对照组比*P＜0.05**P＜0.001从统计数据可看出，组合物中降压作用的海藻酸钾比单方海藻酸钾用量小，但降压的百分率优于单方药。
结论海藻酸钾与降脂药配伍，可获得既降脂又降压的组合配方，降脂、降压效果优于单方降脂和降压药，用量减小，说明之间的积极协同作用。目前天然的特别是海洋天然降脂降压组合药物不多，因此有特别的作用。
常用的降脂药如考来浠胺、考来替泊、洛伐他汀、普伐他汀、普罗布考、烟酸、烟酸肌醇脂、阿西莫司、氯乙特、苯扎贝特、益多脂、非漠贝特、吉非贝齐、泛硫乙胺、多烯酸组分的一种或一种以上可以和海藻酸钾组合。上述组合药物中含有的降脂药组分重量为海藻酸钾组分重量的0.005％-99％。
实施例十海藻酸钾与降脂作用的天然活性成份组合。如卵磷脂、银杏叶素(黄酮甙与萜内脂)组分任意一种或一种以上组合，该组合物中含有天然降脂活性成份，重量为海藻酸钾的10％-70％。
由于化学药的赋形剂，可以用到保健食品中，所以可以与降压降脂的中药和天然成份组合成很多种保健食品。
权利要求
1.一种海藻酸钾，其特征为分子量范围为60000-160000、粘度为22-30、有该特征的海藻酸钾属新一类降压药“消化道排钠类”的降压药，可与其它降压降脂药物配伍，具备上述特征的海藻酸钾也可做为药物的赋形剂，可与降压降脂药配伍，制备化学药物的片剂、颗粒剂，也可制备中药和保健品的丸剂、片剂、颗粒剂和胶囊剂。
2.一种含有权利要求1所述的海藻酸钾组分的组合药物，其特征在于所说的组合药物中含有降压药组分，该降压药是β-受体阻滞剂组分或/和钙抬抗剂组分或/和血管紧张素转换酶抑制剂组分或/和血管扩张药组分或/和利尿剂组分，或/和Q一受体阻滞剂组分，或/和中枢降压药组分的一种或一种以上任意组合，上述降压药组分的重量为海藻酸钾组分重量的0.001-100％，在上述各组合药物中，海藻酸钾为赋形剂，同时也是“消化道排钠类”的新一类降压药物。
3.一种含有权利要求1或2所述海藻酸钾组分的组合药物或保健食品，其特征在于所说的组合药物或保健食品中含有中药降压药，该降压药是地龙。黄芹、青木香、地骨皮、车前、萝布麻叶、青桔、益母草、牛黄、珍珠、菊花组分的一种或一种以上任意组合，上述降压药组分的重量为海藻酸钾组分重量的1％～200％。
4.一种含有权利要求1或2所述海藻酸钾组分的组合药物，其特征在于所说的组合药物中含有降脂药组分，该降脂药是考来稀胺、考来替泊、洛伐他订、普伐他汀、塞伐他订、普罗布考、烟酸、烟酸肌醇酯、阿西莫司、氯乙特、苯扎贝特、益多脂、非漠贝特、吉非贝齐、泛硫乙胺，或者是天然降脂活性成分多烯酸、卵磷脂、银杏叶素组分的一种或一种以上任意组合，上述降脂药或天然活性成份组分的重量为海藻酸钾组分重量的0.001-100％。
5.根据权利要求3所述的组合药物或保健食品，其特征在于所说的组合药物或保健食品中含有降脂药组分，该降脂药是考来稀胺、考来替泊、洛伐他汀、普伐他汀、塞伐他订、普罗布考、烟酸、烟酸肌醇酯、阿西莫司、氯乙特、苯扎贝特、益多脂、非漠贝特、吉非贝齐、泛硫乙胺，或者是天然降脂活性成分多烯酸、卵磷脂、银杏叶素组分的一种或一种以上任意组合，上述降脂药或天然活性成份组分的重量为海藻酸钾组分重量的0.001-100％。
全文摘要
本发明涉及一类新类别的抗高血压药物，即消化道排钠类的抗高血压药物—海藻酸钾，分子量150000道尔顿以下的海藻酸钾在单方和组合物中能发挥最好的效果，与其它类别的抗高血压药、降脂药物，有以上功能的中药和天然食品配伍能得预想不到的效果。150000道尔顿以下60000道尔顿以上的海藻酸钾又可做药物的赋形剂，可以与任何一种药物组合使用，至此本发明提出了为数众多的海藻酸钾参与的降压、降脂的西药、中药和保健食品。
文档编号A61K31/734GK1769303SQ20041008272
公开日2006年5月10日 申请日期2004年11月2日 优先权日2004年11月2日
发明者谭攸恒 申请人:谭攸恒