专利名称：一种具有控释作用的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，特别涉及一种用于治疗风湿与类风湿性关节炎及慢性肾炎的具有控释作用的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
药物控释制剂是近二十年来国际医药业研究和开发较快的技术和产品之一。其释药速度接近零级速度过程，减少了服药次数，克服普通制剂出现的峰谷现象，对胃肠刺激性小，安全性好。由于控释制剂的开发周期相对较短、费用相对较少，经济效益大，是目前国际医药经济的主要增长点。1999年度全球此类产品销售额接近100亿美元，并继续上升。将控释技术运用于传统中药产业，使中药产业实现技术升级，是中药现代化的重要手段之一。
从中药青风藤中提取青藤碱制成的制剂，具有祛风除湿，活血通络，利水消肿的功效，用于治疗风湿与类风湿性关节炎，亦用于慢性肾炎的治疗。在现有产品长期的临床使用过程中，发现这类产品对某些患者可引起皮肤瘙痒、皮疹等不良反应，影响了这类产品广泛的临床应用。
发明内容
本发明的目的之一在于公开一种药物组合物；本发明的另一个目的在于公开一种用于治疗风湿与类风湿性关节炎及慢性肾炎的具有控释作用的药物组合物；本发明的目的还在于公开该药物组合物的制备方法。
1.原料药组成本发明药物组合物的原料药组成及配比如下(按重量份)青藤碱100-150重量份 微晶纤维素150-200重量份羟丙甲基纤维素3-4重量份 十二烷基硫酸钠0.15-0.20重量份丙烯酸树脂(Eudragit NE 30D)50-70重量份 滑石粉7-10重量份本发明中药组合物控释制剂的原料药组成优选配比为(按重量份)青藤碱120重量份 微晶纤维素172重量份羟丙甲基纤维素3.43重量份十二烷基硫酸钠0.18重量份丙烯酸树脂(Eudragit NE 30D)58.67重量份 滑石粉8.34重量份本发明中药组合物控释制剂的原料药组成优选配比为(按重量份)青藤碱140重量份 微晶纤维素160重量份羟丙甲基纤维素3.2重量份 十二烷基硫酸钠0.16重量份丙烯酸树脂(Eudragit NE 30D)68重量份滑石粉9重量份本发明药物组合物控释制剂的原料药组成优选配比为(按重量份)青藤碱110重量份微晶纤维素190重量份羟丙甲基纤维素3.8重量份十二烷基硫酸钠0.19重量份丙烯酸树脂(Eudragit NE 30D)54重量份滑石粉9重量份2.制备工艺(1)含药丸芯的制备将32-24目微晶纤维素空白丸芯置离心包衣造粒机内，以青藤碱供粉，以1-3％羟丙甲基纤维素水溶液为粘合剂，按下列参数开动离心包衣造粒机主机转速200rpm，鼓风流量10-20L/min，喷气流量10～20L/min，喷气压力0.025～0.1MPa，喷浆泵转速为5-25r/min，供粉速度5～10g/min。至粉末全部层积在母核上为止。室温下晾干即得。
(2)包衣液的配制将十二烷基硫酸钠、滑石粉加入水中，搅拌1-4小时，使均匀，将上述混悬液慢慢倒入Eudragit NE 30D中，搅匀。经40-100目筛过滤。在包衣过程中持续搅拌。
(3)控释微丸的制备将24～20目含药丸芯置离心包衣造粒机内，按下列参数开动离心包衣造粒机主机转速120rpm，鼓风流量10-20L/min，喷气流量10～20L/min，喷气压力0.025～0.1MPa，喷浆泵转速为10-25r/min。30-50℃下烘干12-36h，即得控释微丸。
以上述微丸制成临床可接受的剂型，包括颗粒剂、胶囊剂等。
本发明所述的青藤碱可以是青藤碱衍生物及其药用盐。
对本发明药物组合物胶囊制剂(正清风痛宁控释胶囊)的药物动力学进行了研究。结果表明正清风痛宁控释胶囊与市售正清风痛宁缓释片比较，Tmax延后，T1/2明显延长，血药浓度平稳且维持时间长，具有较好的控释效果。本发明具有祛风除湿，活血通络，利水消肿的功效，用于治疗风湿与类风湿性关节炎，亦用于慢性肾炎的治疗。
下述实验例用于进一步说明本发明。
实验例11.实验方法健康Beagle犬六只，体重(20±3kg)，服药前禁食12h，两次服药间隔7天。按随机交叉试验设计，六只Beagle犬分别口服正清风痛宁控释胶囊(A)和市售正清风痛宁缓释片(B)，剂量120mg。禁食12小时后口服给药。取血时间点分别为(单位h)控释胶囊0、1、2、4、6、8、9、10、11、12、14、24、36缓释片0、0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、24前腿静脉处采血约2mL，置于涂有肝素的离心试管中，立即于3500rpm条件下，离心10min，吸取上层血浆，置于-20℃冰箱中保存，待分析。
(1).血样分析和实验数据精密吸取血浆样品0.5mL于10mL具塞试管中，加入100μL0.5％的磷酸，再加入咖啡因水溶液100μL(1.5μg/mL)，以200μl氨-氯化铵溶液(pH＝11)碱化，混匀，用3.0mL正己烷-二氯甲烷-异丙醇(100∶50∶5，v/v)提取，涡流3min，离心10min(3500rpm)，分取有机相，50℃下氮气流吹干，100μL0.5％的磷酸溶解，进样20μL，记录色谱图。根据标准曲线计算各时间点的药物浓度。结果见表1、表2。
表1市售缓释片中盐酸青藤碱在狗体内血药浓度数据(单位ng/mL)
表2自制控释胶囊中盐酸青藤碱在狗体内血药浓度数据(单位ng/mL)
附口服正清风痛宁缓释片和控释胶囊后犬体内平均药时曲线见附图1(n＝6)(2).药动学参数计算由血药浓度-时间实测数据描述体内过程，计算药物动力学参数，用梯形法计算AUC0-t，以半对数作图法计算ke和T1/2，Tmax和Cmax采用实测值。结果见表3、表4表3正清风痛宁缓释片犬体内药动学参数
表4正清风痛宁控释胶囊犬体内药动学参数
(3).t检验对正清风痛宁缓释片与正清风痛宁控释胶囊中各药动学参数进行组间t检验，结果见表5表5
由表5可见，除AUC(0-t)外，各参数P值均小于0.05，可见正清风痛宁缓释片与正清风痛宁控释胶囊两种剂型之间对体内药动参数的影响有显著性差异。
2、评价药动学研究表明，控释胶囊与市售缓释片比较，Tmax延后，T1/2明显延长，血药浓度平稳且维持时间长，具有较好的控释效果。相对于缓释片，控释胶囊服用次数减少。
实验例2处方筛选实验分别取300g含药丸芯，进行以下包衣液处方的研究处方一Eudragit NE 30D 75g 十二烷基硫酸钠 0.2g滑石粉 9.24g 加水至 250mL
结果对胶囊进行溶出度考察，结果见附图2。
从附图2可见溶出速率较慢，24小时累积溶出百分率小于75％。应减少Eudragit NE 30D的用量。
处方二Eudragit NE 30D65g 十二烷基硫酸钠 0.3g滑石粉 9.24g 加水至 250mL结果对胶囊进行溶出度考察，结果见附图3从附图3可见溶出速率较快，12小时累积溶出百分率大于80％。应减少十二烷基硫酸钠的用量，十二烷基硫酸钠在包衣液处方中主要作为抗静电剂，用量应不少于Eudragit NE 30D固体含量的1％，同时十二烷基硫酸钠也起到微量致孔剂的作用。
处方三Eudragit NE 30D 65g 十二烷基硫酸钠0.2g滑石粉 9.24g加水至150mL结果对胶囊进行溶出度考察，结果见附图4。
由附图4可见溶出速率较好，但在包衣过程中由于Eudragit NE 30D浓度较大，导致微丸容易互相粘接，不易包衣，所以应降低包衣液的浓度。
处方四Eudragit NE 30D65g十二烷基硫酸钠0.2g滑石粉 9.24g 加水至250mL结果对胶囊进行溶出度考察，结果见附图5。
由附图5可见溶出速率较好，并且包衣过程较顺利，无粘接现象。取含药丸芯300克，包速释包衣液。处方五如下Eudragit NE 30D10g 十二烷基硫酸钠0.04g滑石粉 1.6g加水至100mL结果对胶囊进行溶出度考察，结果见附图6。
由附图6可知，速释微丸溶出较快，在2个小时内基本释放完全，最终确定为处方五。
图1口服正清风痛宁缓释片和控释胶囊后犬体内平均药时曲线图2处方一溶出度考察图3处方二溶出度考察图4处方三溶出度考察图5处方四溶出度考察图6处方溶出度考察实施例1微晶纤维素172g 盐酸青藤碱120g羟丙甲基纤维素3.43g丙烯酸树脂(Eudragit NE 30D)58.67g十二烷基硫酸钠0.18g滑石粉8.34g如上原料，将32-24目微晶纤维素空白丸芯置离心包衣造粒机内，以盐酸青藤碱(100目以下)供粉，以2％羟丙甲基纤维素水溶液为粘合剂，按下列参数开动离心包衣造粒机主机转速200rpm，鼓风流量15L/min，喷气流量10～20L/min，喷气压力0.025～0.1MPa，喷浆泵转速为5-25r/min，供粉速度5～10g/min。至粉末全部层积在母核上为止。室温下晾干得含药丸芯。将十二烷基硫酸钠、滑石粉加入水中，搅拌2小时，使均匀，将上述混悬液慢慢倒入Eudragit NE 30D中，搅匀。经80目筛过滤，得包衣液。将24～20目含药丸芯置离心包衣造粒机内，按下列参数开动离心包衣造粒机主机转速120rpm，鼓风流量15L/min，喷气流量10～20L/min，喷气压力0.025～0.1MPa，喷浆泵转速为10-25r/min。在包衣过程中持续搅拌。40℃下烘干24h，装入硬胶囊，得本发明控释胶囊(正清风痛宁控释胶囊)1000粒。
实施例2微晶纤维素 160g盐酸青藤碱 140g羟丙甲基纤维素 3.2g丙烯酸树脂(Eudragit NE 30D) 68.0g十二烷基硫酸钠 0.16g 滑石粉 9.0g如上原料，将32-24目微晶纤维素空白丸芯置离心包衣造粒机内，以盐酸青藤碱(100目以下)供粉，以2％羟丙甲基纤维素水溶液为粘合剂，按下列参数开动离心包衣造粒机主机转速200rpm，鼓风流量15L/min，喷气流量10～20L/min，喷气压力0.025～0.1MPa，喷浆泵转速为5-25r/min，供粉速度5～10g/min。至粉末全部层积在母核上为止。室温下晾干得含药丸芯。将十二烷基硫酸钠、滑石粉加入水中，搅拌2小时，使均匀，将上述混悬液慢慢倒入Eudragit NE 30D中，搅匀。经80目筛过滤，得包衣液。将24～20目含药丸芯置离心包衣造粒机内，按下列参数开动离心包衣造粒机主机转速120rpm，鼓风流量15L/min，喷气流量10～20L/min，喷气压力0.025～0.1MPa，喷浆泵转速为10-25r/min。在包衣过程中持续搅拌。40℃下烘干24h，装入硬胶囊，得本发明控释胶囊(正清风痛宁控释胶囊)1000粒。
实施例3微晶纤维素 190g 盐酸青藤碱 110g羟丙甲基纤维素 3.8g 丙烯酸树脂(Eudragit NE 30D) 54.0g十二烷基硫酸钠 0.19g滑石粉 9.0g如上原料，将32-24目微晶纤维素空白丸芯置离心包衣造粒机内，以盐酸青藤碱(100目以下)供粉，以2％羟丙甲基纤维素水溶液为粘合剂，按下列参数开动离心包衣造粒机主机转速200rpm，鼓风流量15L/min，喷气流量10～20L/min，喷气压力0.025～0.1MPa，喷浆泵转速为5-25r/min，供粉速度5～10g/min。至粉末全部层积在母核上为止。室温下晾干得含药丸芯。将十二烷基硫酸钠、滑石粉加入水中，搅拌2小时，使均匀，将上述混悬液慢慢倒入Eudragit NE 30D中，搅匀。经80目筛过滤，得包衣液。将24～20目含药丸芯置离心包衣造粒机内，按下列参数开动离心包衣造粒机主机转速120rpm，鼓风流量15L/min，喷气流量10～20L/min，喷气压力0.025～0.1MPa，喷浆泵转速为10-25r/min。在包衣过程中持续搅拌。40℃下烘干24h，装入硬胶囊，得本发明控释胶囊(正清风痛宁控释胶囊)1000粒。
权利要求
1.一种具有控释作用的青藤碱药物组合物，其特征在于该药物组合物的包衣液是由下述原料药制成的十二烷基硫酸钠0.15-0.20重量份丙烯酸树脂50-70重量份滑石粉7-10重量份。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的包衣液是由下述原料药制成的十二烷基硫酸钠0.18重量份丙烯酸树脂58.67重量份滑石粉8.34重量份。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的包衣液是由下述原料制成的十二烷基硫酸钠0.16重量份丙烯酸树脂68重量份 滑石粉9重量份。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的包衣液是由下述原料制成的十二烷基硫酸钠0.19重量份丙烯酸树脂54重量份 滑石粉9重量份。
5.如权利要求1、2、3或4所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物中加入下述原料青藤碱 100-150重量份微晶纤维素150-200重量份羟丙甲基纤维素 3-4重量份。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物中加入下述原料青藤碱 120重量份微晶纤维素172重量份羟丙甲基纤维素 3.43重量份。
7.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物中加入下述原料青藤碱 140重量份微晶纤维素160重量份羟丙甲基纤维素 3.2重量份。
8.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物中加入下述原料青藤碱 110重量份微晶纤维素190重量份羟丙甲基纤维素 3.8重量份。
9.一种具有控释作用的青藤碱药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为由青藤碱100-150重量份、微晶纤维素150-200重量份、羟丙甲基纤维素3-4重量份、十二烷基硫酸钠0.15-0.20重量份、丙烯酸树脂50-70重量份、滑石粉7-10重量份为原料制成。
10.一种具有控释作用的青藤碱药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为由青藤碱120重量份、微晶纤维素172重量份、羟丙甲基纤维素3.43重量份、十二烷基硫酸钠0.18重量份、丙烯酸树脂58.67重量份、滑石粉8.34重量份为原料制成。
11.一种具有控释作用的青藤碱药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为由十二烷基硫酸钠0.16重量份、丙烯酸树脂68重量份、滑石粉9重量份、青藤碱140重量份、微晶纤维素160重量份、羟丙甲基纤维素3.2重量份为原料制成。
12.一种具有控释作用的青藤碱药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为由十二烷基硫酸钠0.19重量份、丙烯酸树脂54重量份、滑石粉9重量份、青藤碱110重量份、微晶纤维素190重量份、羟丙甲基纤维素3.8重量份为原料制成。
13.如权利要求1、2、3、4、6、7或8所述的药物组合物制成颗粒剂，胶囊剂。
14.如权利要求5所述的药物组合物制成颗粒剂，胶囊剂。
15.如权利要求6、7或8所述的药物组合物，其特征在于青藤碱为盐酸青藤碱。
16.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于青藤碱为盐酸青藤碱。
17.如权利要求6、7或8所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为将32-24目微晶纤维素空白丸芯置离心包衣造粒机内，以盐酸青藤碱供粉，以1-3％羟丙甲基纤维素水溶液为粘合剂，按下列参数开动离心包衣造粒机主机转速200rpm，鼓风流量10-20L/min，喷气流量10～20L/min，喷气压力0.025～0.1MPa，喷浆泵转速为5-25r/min，供粉速度5～10g/min，至粉末全部层积在母核上为止，室温下晾干得含药丸芯；将十二烷基硫酸钠、滑石粉加入水中，搅拌1-4小时，使均匀，将上述混悬液慢慢倒入丙烯酸树脂中，搅匀，经40-100目筛过滤得包衣液；将24～20目含药丸芯置离心包衣造粒机内，按下列参数开动离心包衣造粒机主机转速120rpm，鼓风流量10-20L/min，喷气流量10～20L/min，喷气压力0.025～0.1MPa，喷浆泵转速为10-25r/min，在包衣过程中持续搅拌，30-50℃下烘干12-36h，制成临床可接受的剂型。
18.如权利要求13所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为如上原料，将32-24目微晶纤维素空白丸芯置离心包衣造粒机内，以盐酸青藤碱供粉，以2％羟丙甲基纤维素水溶液为粘合剂，按下列参数开动离心包衣造粒机主机转速200rpm，鼓风流量15L/min，喷气流量10～20L/min，喷气压力0.025～0.1MPa，喷浆泵转速为5-25r/min，供粉速度5～10g/min，至粉末全部层积在母核上为止，室温下晾干得含药丸芯；将十二烷基硫酸钠、滑石粉加入水中，搅拌2小时，使均匀，将上述混悬液慢慢倒入丙烯酸树脂中，搅匀，经80目筛过滤，得包衣液；将24～20目含药丸芯置离心包衣造粒机内，按下列参数开动离心包衣造粒机主机转速120rpm，鼓风流量15L/min，喷气流量10～20L/min，喷气压力0.025～0.1MPa，喷浆泵转速为10-25r/min，在包衣过程中持续搅拌，40℃下烘干24h，制成临床可接受的剂型。
19.如权利要求5所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为将32-24目微晶纤维素空白丸芯置离心包衣造粒机内，以盐酸青藤碱供粉，以1-3％羟丙甲基纤维素水溶液为粘合剂，按下列参数开动离心包衣造粒机主机转速200rpm，鼓风流量10-20L/min，喷气流量10～20L/min，喷气压力0.025～0.1MPa，喷浆泵转速为5-25r/min，供粉速度5～10g/min，至粉末全部层积在母核上为止，室温下晾干得含药丸芯；将十二烷基硫酸钠、滑石粉加入水中，搅拌1-4小时，使均匀，将上述混悬液慢慢倒入丙烯酸树脂中，搅匀，经40-100目筛过滤得包衣液；将24～20目含药丸芯置离心包衣造粒机内，按下列参数开动离心包衣造粒机主机转速120rpm，鼓风流量10-20L/min，喷气流量10～20L/min，喷气压力0.025～0.1MPa，喷浆泵转速为10-25r/min，在包衣过程中持续搅拌，30-50℃下烘干12-36h，制成临床可接受的剂型。
20.如权利要求15所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为如上原料，将32-24目微晶纤维素空白丸芯置离心包衣造粒机内，以盐酸青藤碱供粉，以2％羟丙甲基纤维素水溶液为粘合剂，按下列参数开动离心包衣造粒机主机转速200rpm，鼓风流量15L/min，喷气流量10～20L/min，喷气压力0.025～0.1MPa，喷浆泵转速为5-25r/min，供粉速度5～10g/min，至粉末全部层积在母核上为止，室温下晾干得含药丸芯；将十二烷基硫酸钠、滑石粉加入水中，搅拌2小时，使均匀，将上述混悬液慢慢倒入丙烯酸树脂中，搅匀，经80目筛过滤，得包衣液；将24～20目含药丸芯置离心包衣造粒机内，按下列参数开动离心包衣造粒机主机转速120rpm，鼓风流量15L/min，喷气流量10～20L/min，喷气压力0.025～0.1MPa，喷浆泵转速为10-25r/min，在包衣过程中持续搅拌，40℃下烘干24h，制成临床可接受的剂型。
全文摘要
本发明公开一种用于治疗风湿与类风湿性关节炎及慢性肾炎的中药组合物及其制备方法。该药物组合物含有青藤碱、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、十二烷基硫酸钠、丙烯酸树脂、滑石粉等。本发明制备方法为将微晶纤维素空白丸芯置离心包衣造粒机内，以盐酸青藤碱供粉制得含药丸芯；将十二烷基硫酸钠、滑石粉入水，倒入丙烯酸树脂中制得包衣液；将含药丸芯置离心包衣造粒机内，制剂即得。本发明药物组合物具有祛风除湿，活血通络的作用，其血药浓度平稳且维持时间长，具有较好的控释效果。
文档编号A61K31/4748GK1689569SQ200410037629
公开日2005年11月2日 申请日期2004年4月28日 优先权日2004年4月28日
发明者吴飞驰, 何仲贵, 何洪德 申请人:湖南正清制药集团股份有限公司