专利名称：甲磺酸酚妥拉明口腔崩解片及其制备方法
专利说明甲磺酸酚妥拉明口腔崩解片及其制备方法 本发明涉及一种用于治疗男性性机能障碍(阳痿)的甲磺酸酚妥拉明制剂，尤其涉及一种具有速释作用的甲磺酸酚妥拉明口腔崩解片制剂。
甲磺酸酚妥拉明为肾上腺素能a-受体阻断剂，具有拮抗肾上腺素、去甲肾上腺素和扩张血管等作用。其对抗肾上腺素的作用比哌氧环烷或苄唑啉强，能明显降低周围血管阻力，增加周围血溶量，也有直接的血管扩张作用，特别是扩张小动脉和毛细血管，增加组织的血流量，改善微循环。临床上用于抢救心源性休克、失血性休克等症和嗜铬细胞瘤的诊断剂。
美国Zonagen公司开发甲磺酸酚妥拉明的新适应症通过血管扩张作用改善阴茎海绵体血液灌流，达到治疗男性性机能障碍(阳痿)的目的，并于1998年6月由先令葆雅公司在墨西哥上市。
近年来，国际上研究的治疗男性性机能障碍(阳痿，ED)的代表性药物有三类(1)磷酸二酯酶抑制剂(代表性药物为西地那非-伟哥)(2)a-受体阻滞剂(代表性药物为甲磺酸酚妥拉明)(3)多巴胺受体激动剂(代表性药物为阿朴吗啡)。
国家有关临床药理基地的临床观察统计，西地那非的临床有效率为60％；酚妥拉明为50％，略有差别(阿朴吗啡因其他药理活性太大，实际应用于本治疗目的的几率不大，忽略不计)；起效时间基本相同(15-30分)。但西地那非对心血管的毒副作用较大，包括已发生猝死病例；而酚妥拉明安全得多，对心血管几无不良作用。因此，综合性治疗价值的高下二者尚无权威性评价。
国外临床研究甲磺酸酚妥拉明与西地那非在治疗ED方面的不同，甲磺酸酚妥拉明产生疗效所需的时间是抗阳痿药物西地那非的一半，并会像使用西地那非那样发生视觉障碍；但对于使用硝酸酯类药物的心脏病患者的安全性良好。该药物有效率为80％，使用者认为该药有助于改善性高潮。
现有的甲磺酸酚妥拉明制剂有注射液、片剂和胶囊等传统的口服制剂。
甲磺酸酚妥拉明在用于改善男性性机能时，使用注射剂存在着制造和医疗成本高，给药非常不方便，患者痛苦和经济负担重等缺点，因而患者的依从性也差；片剂和胶囊较之于注射剂而言给药方便，但存在着溶出时间长、起效慢等问题，从而影响药效的适时发挥，也直接影响着治疗的效果。
本发明的目的在于改进现有的甲磺酸酚妥拉明在男性性机能应用方面的剂型的不足，向广大患者和医务工作者提供一种服用方便、吸收起效快、生物利用度高的甲磺酸酚妥拉明口腔崩解片制剂。本发明涉及服用时不必饮水、在口腔中仅需几十秒即可迅速崩解或溶解、随唾液下咽即可完成服药的甲磺酸酚妥拉明口腔崩解片及其制备方法。
一、处方 本发明所述及的甲磺酸酚妥拉明口腔崩解片，包括原料药物甲磺酸酚妥拉明，共需要以下8类原、辅材料，其中不作微囊或包衣处理时，则不使用囊材或包衣材料，泡腾剂为酌情可选用辅料，也可不用。
甲磺酸酚妥拉明5-50％囊材或包衣材料0-40％填充剂10-80％崩解剂2-20％矫味剂1-40％泡腾剂0-30％
助流剂0.01-5％润滑剂0.3-3％其中填充剂——甘露醇、微晶纤维素、糊精、乳糖、淀粉等任意一种或两种以上的混合物。
崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基甲基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)等任意一种或两种以上的混合物。
矫味剂——甘露醇、甜菊甙、明胶、阿斯巴甜、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸等任意一种或两种以上的混合物。
助流剂——微粉硅胶、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅铝酸钠等任意一种或两种以上的混合物。
润滑剂——硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁、滑石粉等任意一种或两种以上的混合物。
囊材或包衣材料——明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂类(国产丙烯酸树脂I、II、III、IV，Eudragit系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等任意一种或两种以上的混合物。
泡腾剂——柠檬酸或枸橼酸与碳酸氢钠或碳酸钠的混合物。
二、制备方法本发明所述及的甲磺酸酚妥拉明口腔崩解片，其制备方法为直接压片法，具有制备常规片剂的生产厂家均可采用。
鉴于甲磺酸酚妥拉明有较强的苦味，本发明可采用三种不同方法进行矫味或掩味①采用矫味剂直接矫味；②预先将甲磺酸酚妥拉明制成微囊以掩味；③预先将甲磺酸酚妥拉明进行粉末包衣以掩味。
具体制备方法如下第一步 甲磺酸酚妥拉明的预处理方法(直接矫味法不用)①直接矫味法——本法对甲磺酸酚妥拉明不作处理，直接进入第二步；②预制微囊掩味——取选定的囊材，用蒸馏水溶解并稀释至适当浓度，加入助流剂并混合均匀，再与甲磺酸酚妥拉明一起采用垂直气流悬浮后进行空气悬浮法制备微囊，所得甲磺酸酚妥拉明微囊，干燥后备用；③粉末包衣掩味——取所选定的包衣材料，用与之相适应的溶酶溶解并稀释至适当浓度备用，再取甲磺酸酚妥拉明置于流化床中使流化，然后以适当速度喷入上述溶液进行粉末包衣，得甲磺酸酚妥拉明粉末包衣颗粒，干燥后过筛备用；第二步 将矫味剂与甲磺酸酚妥拉明或经第一步掩味处理后的原料颗粒按量称取，并混合均匀备用；第三步 将填充剂、崩解剂、泡腾剂、助流剂按量称取并混合均匀，再与经第二步所得之物料混合使均匀，加入润滑剂混匀备用；第四步 所得物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即得。片剂是一种传统剂型，因其质量稳定、剂量准确、服用、携带方便、机械化程度高、生产成本低而成为目前最常用的剂型之一，但因片剂加压成型，崩解较慢、生物利用度较低，且部分患者吞服较为困难，因而片剂的推广使用在一定程度上受到限制。为此口服固体速释制剂成为近年新药研发的一个热点，特别是口腔崩解片，因其服用方便、起效快、生物利用度高、口感好而成为片剂开发的重点。
口腔崩解片是指不需用水或只需少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速解或崩后，借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂。口腔崩解片的特点是吸收快、生物利用度高，肠道残留少，副作用低，避免肝脏首过效应等。
据《口腔崩解片的剂型特点和质量控制会议纪要》的要求，口腔崩解片比滴丸和普通片的崩解速度有本质的飞跃，口腔崩解片的崩解一般在30秒以内，最多不超过1分钟。而滴丸剂中国药典规定的溶散时限为30分钟内，普通片剂中国药典规定的崩解时限为5分钟左右全部溶散。
甲磺酸酚妥拉明的主要适应症是治疗男性性机能障碍疾病。大多数患者需在房事前服用，药物起作用的快慢对于患者信心的建立有极大的影响。目前用于治疗男性性机能障碍疾病的甲磺酸酚妥拉明制剂主要为胶囊或普通片剂，这些剂型存在着崩解或溶出时间相对较长、起效慢等缺点，容易使患者对甲磺酸酚妥拉明的效能产生怀疑或影响患者的性心理。因此本发明所述及的甲磺酸酚妥拉明口腔崩解剂有着明显的速效功能，其优势会显得更加突出。
为了更好的说明本发明所述甲磺酸酚妥拉明口腔崩解片的制备方法，结合直接矫味法、预制微囊掩味法及粉末包衣掩味法分别举一个实施例如下实施例一处方
原料——甲磺酸酚妥拉明40g；泡腾剂——柠檬酸17g，碳酸氢钠13g；填充剂——微晶纤维素10g，粒状甘露醇97g；矫味剂——阿斯巴甜4g，香橙香精2g；崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮8g，L-HPC 6g；助流剂——微粉硅胶2g；润滑剂——硬脂酸镁1g；合计重量200g，共制成1000片，200mg/片，含甲磺酸酚妥拉明40mg。
制备方法直接矫味法第一步 取甲磺酸酚妥拉明、阿斯巴甜和香橙香精，分别过40目筛，混合均匀，得已经矫味的甲磺酸酚妥拉明原料备用；第二步 取微晶纤维素、柠檬酸、碳酸氢钠、甘露醇、微粉硅胶、交联聚乙烯吡咯烷酮分别过40目筛，混合均匀，再将经矫味的原料加入并混合均匀，最后加入硬脂酸镁并混合均匀；第三步 中间体含量检测，确定片重后，送入压片机压片即得。
实施例二处方原料——甲磺酸酚妥拉明40g；囊材——EudragitRS 30g，聚乙二醇10g；填充剂——粒状甘露醇97g；崩解剂——L-HPC 8g，CCNa 6g；助流剂——微粉硅胶3g；
矫味剂——甜菊甙4g，香橙香精1g；润滑剂——硬脂酸镁1g；合计重量200g，共制成1000片，200mg/片，含甲磺酸酚妥拉明40mg。
制备方法微囊掩味法第一步 取EudragitRS和聚乙二醇用95％乙醇配成一定浓度的溶液后混匀作为囊材备用；第二步 取甲磺酸酚妥拉明用垂直气流悬浮后进行空气悬浮法制备微囊，所得甲磺酸酚妥拉明微囊，干燥，过0.5mm筛，备用；第三步 将甘露醇、微粉硅胶、L-HPC、CCNa、甜菊甙和香橙香精混合均匀，再和过筛后的微囊混合使均匀，加入硬脂酸镁，混合使均匀；第四步 中间体含量检测，确定片重后，送入压片机压片即得。
实施例三处方原料——甲磺酸酚妥拉明40g；包衣材料——乙基纤维素16g，聚乙烯吡咯烷酮4g；填充剂——粒状甘露醇102g；微晶纤维素10g；助流剂——微粉硅胶4g；崩解剂——PVPP 10g；L-HPC 8g；矫味剂——阿斯巴甜4g，香橙香精1g；润滑剂——硬脂酸镁1g；合计重量200g，共制成1000片，200mg/片，含甲磺酸酚妥拉明40mg。
制备方法粉末包衣掩味法第一步 取乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮用95％以上的药用工业乙醇溶解并稀释至一定浓度，备用；第二步 取甲磺酸酚妥拉明置于沸腾床中沸腾，按一定速度喷入上述溶液进行粉末包衣，制得甲磺酸酚妥拉明粉末包衣颗粒，干燥后过0.6mm筛，备用；第三步 将粒状甘露醇、微粉硅胶、PVPP、L-HPC、阿斯巴甜和香橙香精混合均匀，再和过筛后的包衣颗粒混匀，最后加入硬脂酸镁，混匀，备用；第四步 中间体含量检测，确定片重后，送入压片机压片即得。
上述实施例的崩解时限和片子硬度数值如下实施例 崩解时限(秒) 片子硬度(牛顿)1 ＜45秒 22-352 ＜50秒 20-343 ＜40秒 19-3权利要求
1.一种用于治疗男性性机能障碍(阳痿)的药物制剂甲磺酸酚妥拉明口腔崩解片，由甲磺酸酚妥拉明、囊材或包衣材料、填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂等原辅料，以适当的配比，经特定的方法制备而成，其特征在于各原辅料之间的配比如下甲磺酸酚妥拉明(5-50％)，囊材或包衣材料(0-40％)，填充剂(10-80％)，崩解剂(2-20％)，矫味剂(1-40％)，泡腾剂(0-30％)，助流剂(0.01-5％)，润滑剂(0.3-3％)。
2.按照权利要求1所述及的6种辅料，其特征在于各自的选择种类如下填充剂——甘露醇(粒状或粉状)、微晶纤维素、糊精、乳糖、淀粉等任意一种或两种以上的混合物；囊材或包衣材料——明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂类(国产丙烯酸树脂I、II、III、IV，Eudragit系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等任意一种或两种以上的混合物；崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基甲基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)等任意一种或两种以上的混合物；矫味剂——甘露醇、甜菊甙、明胶、阿斯巴甜、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸等任意一种或两种以上的混合物；助流剂——微粉硅胶、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅铝酸钠等任意一种或两种以上的混合物；润滑剂——硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁、滑石粉等任意一种或两种以上的混合物。
3.一种用于权利要求1所述及的甲磺酸酚妥拉明口腔崩解片的制备方法，其特征在于由以下步骤组成第一步甲磺酸酚妥拉明的预处理(1)直接矫味——本法对甲磺酸酚妥拉明不作处理，直接进入第二步；(2)预制微囊掩味——取选定的囊材，用蒸馏水或不同浓度的乙醇溶液溶解并稀释至适当浓度，加入助流剂并混合均匀，再与甲磺酸酚妥拉明一起采用垂直气流悬浮后进行空气悬浮法制备微囊，所得甲磺酸酚妥拉明微囊，干燥后备用；(3)粉末包衣掩味——取所选定的包衣材料，用与之相适应的溶媒溶解并稀释至适当浓度备用，再取甲磺酸酚妥拉明置于沸腾床中使沸腾，然后以适当速度喷入上述溶液进行粉末包衣，得甲磺酸酚妥拉明粉末包衣颗粒，干燥后过筛备用；第二步将矫味剂与甲磺酸酚妥拉明或经第一步掩味处理后的原料颗粒按量称取，并混合均匀备用；第三步将填充剂、崩解剂、泡腾剂、助流剂按量称取并混合均匀，再与经第二步所得之物料混合使均匀，加入润滑剂混匀备用；第四步所得物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即得。
4.按照权利要求3所述及的制备方法，其特征在于第一步的(2)和(3)中任一种方法，都需要预先使用囊材或包衣材料对甲磺酸酚妥拉明进行掩味处理。
5.按照权利要求4所述及的制备方法，其特征在于用于掩味处理的囊材或包衣材料是明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂类(国产丙烯酸树脂I、II、III、IV，Eudragit系列)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等任意一种或两种以上的混合物。
6.按照权利要求3所述及的任何一种制备方法，其特征在于根据情况还可加入辅料泡腾剂。
7.按照权利要求6所述及的泡腾剂，其特征在于该辅料是柠檬酸或枸橼酸与碳酸氢钠或碳酸钠的混合物。
8.一种用于权利要求1所述及的甲磺酸酚妥拉明口腔崩解片的制备方法，其特征在于获得的片剂的硬度在15至45牛顿之间。
9.一种用于权利要求1所述及的甲磺酸酚妥拉明口腔崩解片的制备方法，其特征在于其采用直接压片法制备工艺。
全文摘要
本发明公开了一种通过血管扩张作用改善阴茎海绵体血液灌流，达到治疗男性性机能障碍(阳痿)目的的药物制剂，尤其是指甲磺酸酚妥拉明口腔崩解片制剂及其制备工艺。本发明的目的在于弥补现有用于治疗阳痿的甲磺酸酚妥拉明制剂的不足，向广大患者和医务工作者提供一种吸收快、生物利用度高，肠道残留少，副作用低，避免肝脏首过效应，且方便服用的甲磺酸酚妥拉明口腔崩解片及其制备工艺。以甲磺酸酚妥拉明为原料，填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂等为辅料，根据不同情况可使用囊材或包衣材料，也可酌情加入适量泡腾剂，再经过特定的制备方法制备，采用压片机压片即得。
文档编号A61P15/10GK1568981SQ20041003405
公开日2005年1月26日 申请日期2004年4月23日 优先权日2004年4月23日
发明者蒋海松, 王锦刚 申请人:北京科信必成医药科技发展有限公司