专利名称：一种呋塞米口腔崩解片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种可用于利尿的口腔崩解片及其制备方法，具体地涉及一种呋塞米口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
呋塞米，化学名称为2-[(2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸。呋塞米作为一种利尿药，在临床上用于治疗水肿性疾病、高血压、高钾血症及高钙血症、稀释性低钠血症、急性药物毒物中毒，预防急性肾功能衰竭，抗利尿激素分泌过多症(SIADH)等疾病(呋塞米片说明书)。目前上市的呋塞米口服制剂只有呋塞米片，而患有上述病症的病人饮水服药会增加病人的负担，因此开发一种无需饮水的口服制剂具有十分重要的临床意义。
口腔崩解片常用的制备方法为直接压片法和制粒压片法，但这两种制备方法都需大量使用不溶于水的高效崩解剂和具有崩解辅助功能的填充剂，使得口腔崩解片在口中崩解后会残留不溶物质。此外呋塞米原料的堆密度小、流动性差、药物颗粒之间的静电力强，需要大量的流动性强的辅料来稀释，而患者对大体积的药片依从性较差，因此提高口腔崩解片辅料的载药量，改善主药的流动性及减小辅料用量成为制备呋塞米口腔崩解片的技术难点。本发明人通过调整辅料的配比及采取压片前的预处理技术解决了上述技术难题，采用普通的压片设备就制备得到了片重适中的口腔崩解片，而且解决了多数口腔崩解片硬度低、易碎的问题。
发明内容
本发明提供了一种呋塞米口腔崩解片。
本发明提供了呋塞米口腔崩解片的制备方法。
本发明提供的呋塞米口腔崩解片基本包含呋塞米、填充剂、崩解剂和润滑剂，其重量组成为呋塞米5-40％填充剂30-80％崩解剂5-25％润滑剂0.1-5％。
本发明提供的口腔崩解片，填充剂可选自乳糖、蔗糖、微晶纤维素(MCC)、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、糊精中的一种或几种；崩解剂可选自低取代羟丙甲基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联聚乙烯吡洛烷酮(PVPP)、交联羧甲基淀粉钠(CCMS-Na)中的一种或几种；崩解剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、枸橼酸、酒石酸中的一种或几种；润滑剂可选自硬脂酸镁、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。
本发明提供的口腔崩解片，其还可含有黏合剂、增溶剂、矫味剂中的一种或几种。黏合剂可以是聚乙烯吡洛烷酮(PVP)、羟丙甲基纤维素营(HPMC)或其组合；增溶剂可以是聚乙烯吡洛烷酮(PVP)、泊洛沙姆、吐温、聚乙二醇中的一种或几种；矫味剂可以是阿司帕坦、甜菊甙或其组合，矫味剂的重量比为0.01-1.0％。。
本发明提供的制备方法是直接压片或制粒压片，但均采用药物预处理法。将处方量呋塞米与处方中少量流动性好的填充剂或崩解剂混合，加入适量短链醇作为湿润剂润湿上述混合物，在湿润状态下充分混合主药与流动性辅料，加入醇的量以可制成适宜软才为度，将上述湿润的物料于鼓风干燥箱中充分干燥，过筛备用。短链醇是易挥发的乙醇、异丙醇或其组合。
直接压片法具体制备如下将各辅料干燥后过80目筛备用，分别称取处方量辅料和上述预处理后的主药与辅料混合物，充分混合均匀后进行中间体含量测定，以常规压片机压片，控制片剂的硬度为2-5kg/cm2，以普通泡罩式包材包装即可。
制粒后压片法的具体制备方法将各辅料过80目筛，分别称取处方量辅料和上述预处理后的主药与辅料混合物，混合均匀后，加入粘合剂制成适宜软才，制粒、干燥、整粒，进行中间体含量测定，以常规压片机压片，控制片剂的硬度为2-4kg/cm2，以普通泡罩式包装材料包装即可。制粒压片也可以不采用预处理的辅料，按照制剂处方及常规制粒压片法制备。
本发明提供的口崩片，溶出速率快，起效快，崩解后的颗粒可完全通过0.425μm的筛网。
本发明制备的口腔崩解片可使用常规的片剂制造设备进行生产，制备的片剂具有合适的硬度，可以使用常规的铝塑泡罩式包装，不受运输和储存条件的限制。口腔崩解片服用时，将药物放在舌面上，不需用水，也无需咀嚼，药物在1-60秒内可完全崩解，药物崩解后可借吞咽动作入胃起效，大大方便了部分吞咽困难或特殊环境下的急症病患者用药。
图呋塞米普通片剂与口腔崩解片溶出曲线的比较。
具体实施例制备例1
制备称取处方量的呋塞米与20％的微晶纤维素混合，加入无水乙醇适量润湿，在湿润状态下充分混合主药与流动性辅料。将上述湿润的物料于50℃鼓风干燥箱中充分干燥，过80目筛备用。各辅料预先干燥过80目筛备用。按处方量称取剩余各辅料，将欲处理后的呋塞米与其他辅料混合均匀。测定中间体含量，加入硬脂酸镁混合均匀后压片。
以直径为6mm的浅凹冲压片，片重约100mg，控制片剂硬度在2-5kg/cm2。按药典二部附录所示崩解时限测定法不加振摇测定崩解时限为31秒，崩解后的颗粒可全部通过0.425mm孔径的筛网。
制备例2
制备各成分预先过80目筛备用。按处方量称取各成分，将呋塞米与其他辅料混合均匀。加入3.0％聚乙烯吡洛烷酮K30乙醇溶液适量制软才，20目筛制粒，40度鼓风干燥箱烘干，18目筛整粒。测定中间体含量，加入硬脂酸镁混合均匀后压片即得。
以直径为6mm的浅凹冲压片，片重约100mg，控制片剂硬度在2-4kg/cm2，按药典二部附录崩解时限测定法不加振摇测定崩解时限为51秒，崩解后的颗粒可全部通过0.425mm孔径的筛网。
制备例3
制备称取处方量的呋塞米与48％的微晶纤维素混合，加入无水乙醇适量润湿，在湿润状态下充分混合主药与流动性辅料。将上述湿润的物料于50℃鼓风干燥箱中充分干燥，过80目筛备用。
各辅料预先干燥过80目筛备用。按处方量称取剩余各辅料，将欲处理后的呋塞米与其他辅料混合均匀。测定中间体含量，加入硬脂酸镁混合均匀后压片。
以直径为6mm的浅凹冲压片，片重约100mg，控制片剂硬度在2-5kg/cm2，按药典二部附录所示崩解时限测定法不加振摇测定崩解时限为18秒，崩解后的颗粒可全部通过0.425mm孔径的筛网。
制备例4
制备称取处方量的呋塞米与15％的低取代羟丙基甲基纤维素混合，将泊洛沙姆以适量无水乙醇溶解后加入到上述呋塞米与辅料的混合物中，在湿润状态下充分混合主药与流动性辅料。将上述湿润的物料于45℃鼓风干燥箱中充分干燥，过80目筛备用。
各辅料预先干燥过80目筛备用。按处方量称取剩余各辅料，将欲处理后的呋塞米与其他辅料混合均匀。测定中间体含量，加入硬脂酸镁混合均匀后压片。
以直径为6mm的浅凹冲压片，片重约100mg，控制片剂硬度在2-5kg/cm2，按药典二部附录所示崩解时限测定法不加振摇测定崩解时限为35秒，崩解后的颗粒可全部通过0.425mm孔径的筛网。
制备例5
制备称取处方量的呋塞米与处方量的微晶纤维素及低取代羟丙基甲基纤维素混合，加入无水乙醇适量润湿，在湿润状态下充分混合主药与上述辅料。将上述湿润的物料于50℃鼓风干燥箱中充分干燥，过80目筛备用。
各辅料预先干燥过80目筛备用。按处方量称取剩余各辅料，将欲处理后的呋塞米与其他辅料混合均匀。测定中间体含量，加入硬脂酸镁混合均匀后压片。
以直径为8mm的浅凹冲压片，片重约200mg，控制片剂硬度在2-5kg/cm2。按药典二部附录所示崩解时限测定法不加振摇测定崩解时限为53秒，崩解后的颗粒可全部通过0.425mm孔径的筛网。
权利要求
1.一种呋塞米口崩片，基本包含呋塞米、填充剂、崩解剂、润滑剂，其重量组成为呋塞米5-40％填充剂30-80％崩解剂5-25％润滑剂0.1-5％。
2.根据权利要求1所述的口崩片，填充剂可选自乳糖、蔗糖、微晶纤维素(MCC)、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、糊精中的一种或几种；崩解剂可选自低取代羟丙甲基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联聚乙烯吡洛烷酮(PVPP)、交联羧甲基淀粉钠(CCMS-Na)中的一种或几种；碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、枸橼酸、酒石酸中的一种或几种；润滑剂可选自硬脂酸镁、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。
3.根据权利要求1或2所述的口崩片，其还可含有黏合剂、增溶剂、矫味剂中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的口崩片，黏合剂可以是聚乙烯吡洛烷酮(PVP)、羟丙甲基纤维素营(HPMC)或其组合；增溶剂可以是聚乙烯吡洛烷酮(PVP)、泊洛沙姆、吐温、聚乙二醇中的一种或几种；矫味剂可以是阿司帕坦、甜菊甙或其组合，矫味剂的重量比为0.01-1.0％。。
5.权利要求1-4任一所述的口崩片的制备方法为直接压片或制粒压片。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征为直接压片和制粒压片均采用药物预处理法。
7.根据权利要求6所述的制备方法，药物预处理法是将处方量的呋塞米与处方中少量流动性好的填充剂或崩解剂混合，加入适量短链醇作为湿润剂润湿上述混合物，在湿润状态下充分混合主药与流动性辅料，加入醇的量以可制成适宜软才为度，将上述湿润的物料于鼓风干燥箱中充分干燥，过筛备用。
8.根据权利要求7所述的制备方法，短链醇可以是易挥发的乙醇、异丙醇或其组合。
全文摘要
本发明提供了一种呋塞米口崩片及其制备方法。该口崩片无需饮水，减轻了患者的负担，且该口崩片采用压片前预处理法成功解决了辅料用量大，不溶于水，崩解后留有不溶性物质的问题。本发明提供的口崩片片重适中，溶出速率快，可用常规片剂机大规模工业生产。
文档编号A61K9/20GK1682709SQ20041002391
公开日2005年10月19日 申请日期2004年4月14日 优先权日2004年4月14日
发明者林东海, 张雪梅, 高新花, 傅风华 申请人:山东绿叶天然药物研究开发有限公司