专利名称：含头孢呋辛和β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及β内酰胺类抗生素，特别是头孢呋辛类药物与β内酰胺酶抑制剂组成的新型复方抗生素。该组合物对敏感菌和对产酶菌均有较强作用，其抗菌谱更广、抗菌作用更强。
背景技术：
细菌耐药是细菌屈从于抗生素的选择性压力而得以延续的一种自然选择，其主要机制是细菌产生β-内酰胺酶，作用于β-内酰胺类抗生素，使β-内酰胺环打开而灭活。这种耐药性既可以在细菌间传播，又能在全世界范围内播散，由耐药菌株引起的感染常常是难治性的，甚或是致死性的，所以研究细菌的耐药趋势与新的抗菌手段，已成为人类保护自己生存的一个长期乃至永恒的话题。
β-内酰胺类抗生素是临床上应用最为广泛的抗感染用药，相应地，针对耐药菌株的该类抗生素的开发也一直是抗生素开发领域的一个亮点。为了有效地控制耐药菌的感染，除了发展耐酶的抗生素外，发展酶抑制剂亦是新药研制中的一个主要方向。自1999年至今，各国首次应用的β-内酰胺类抗生素共18种，其中有头孢菌素14种，碳青霉素烯2种，青霉烯1种，与β-内酰胺酶抑制剂复合剂1种。近年来，与β-内酰胺酶抑制剂组成的复方抗生素的研究异常地活跃。
目前，国内外已经研究开发了许多β内酰胺类抗生素与β内酰胺酶抑制剂，包括阿莫西林钠和舒巴坦钠、氨苄青霉素和舒巴坦钠、头孢哌酮和舒巴坦钠、哌拉西林钠和他唑巴坦钠、阿莫西林和克拉维酸钠、替卡西林和克拉维酸、阿莫西林和克拉维酸钾等复方抗生素。
中国专利申请中也不乏涉及包含β-内酰胺酶类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂的组合物。
头孢呋辛为第二代头孢菌素，具有广谱抗菌作用，近年来由于临床产β-内酰胺酶菌株的广泛出现，尤其是超广谱β-内酰胺酶的出现，使β内酰胺类抗生素的耐药率不断攀升，以致于严重影响了临床抗感染治疗。据报道，头孢呋辛的耐药率也达约60％；克拉维酸、他唑巴坦、舒巴坦为β-内酰胺酶抑制剂，具有竞争性抑制β-内酰胺酶对头孢菌素的内酰胺环的水解作用。β内酰胺类抗生素与克拉维酸、他唑巴坦、舒巴坦配伍使用，可有效地提高头孢菌素对β-内酰胺酶的降解作用。
因此，本技术领域中很需要抗菌谱广、抗菌作用更强的头孢呋辛与β-内酰胺酶抑制剂组成的抗菌组合药物。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种抗菌谱更广、抗菌作用更强的包含头孢呋辛与β-内酰胺酶抑制剂的抗菌药物组合物。
本发明的上述目的是通过这样的构思实现的一种抗菌药物组合物，它包含头孢呋辛类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂，其中头孢呋辛类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的重量比为1∶2至20∶1。
所述的头孢呋辛类抗生素选自头孢呋辛及其衍生物
具体来说，它选自头孢呋辛游离酸、头孢呋辛的碱金属盐形式(例如头孢呋辛钠)、头孢呋辛的酯基形式(例如头孢呋辛酯)。
所述的β-内酰胺酶抑制剂选自克拉维酸或其衍生物，舒巴坦或其衍生物，他唑巴坦或其衍生物。
所述的克拉维酸具有下式结构 其衍生物可为克拉维酸的金属盐例如克拉维酸钾。
舒巴坦具有下式结构
其衍生物可为舒巴坦的碱金属盐(例如舒巴坦钠)或舒巴坦的酯基形式(例如舒巴坦匹酯、舒巴坦新戊酯)。
他唑巴坦具有下式结构 其衍生物可为他唑巴坦的碱金属盐例如他唑巴坦钠。
在一个优选的技术方案中，头孢呋辛与他唑巴坦的重量比为1∶1-8∶1。
在另一个优选的技术方案中，头孢呋辛与舒巴坦的重量比为1∶1-6∶1。
在再一个优选的技术方案中，头孢呋辛与克拉维酸的重量比为1∶1-16∶1。
本发明还提供了所述抗菌组合物的制备方法，使选自头孢呋辛游离酸、头孢呋辛的碱金属盐形式、头孢呋辛的酯基形式的头孢呋辛类抗生素和选自克拉维酸或其衍生物，舒巴坦或其衍生物，他唑巴坦或其衍生物的β-内酰胺酶抑制剂以1∶2至20∶1(重量)的比例按不同剂型以药学上公知的制剂技术制备，或再与药学上可接受的赋形剂混合制备得到所需的药物组合物。
所述的药学上可接受的赋形剂是该技术领域公知的辅剂，该技术领域的普通技术人员可根据所需制备的剂型从各种技术手册中找到相应的赋形剂，并制订制备所需剂型的标准工艺和质量标准。
本发明的抗菌药物组合物优选地为粉针剂、冻干粉针剂等注射剂形式，也可为口服制剂，例如片剂、胶囊剂、糖浆剂、颗粒剂、干混悬剂、分散片、咀嚼片等形式。
具体实施例方式
实施例1注射用头孢呋辛钠舒巴坦钠(0.75g/0.75g)粉针剂分别取头孢呋辛钠(以头孢呋辛计)和舒巴坦钠(以舒巴坦计)以1∶1重量比按无菌操作的技术规范于混合机中混合均匀，在局部100级环境下分装于灭菌西林瓶中，上塞、压盖得注射用头孢呋辛钠舒巴坦钠粉针剂。
实施例2注射用头孢呋辛钠舒巴坦钠(0.75g/0.75g)冻干剂分别取头孢呋辛钠(以头孢呋辛计)和舒巴坦钠(以舒巴坦计)以1∶1重量比溶解于适量的注射用水中，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌后，装盘，以1℃/min降温预冻，直至温度降至-35℃维持2小时，在冷凝-32℃干燥箱真空度200条件下，以5℃/小时速率升温至温度达-5℃，维持20小时，而到升温至10℃，维持10小时。然后上塞、压盖得注射用头孢呋辛钠舒巴坦钠冻干剂。
实施例3注射用头孢呋辛钠舒巴坦钠粉针剂(0.75g/0.325g)按实施例1的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠舒巴坦钠(2∶1)粉针剂。
实施例4注射用头孢呋辛钠舒巴坦钠冻干剂(0.75g/0.325g)按实施例2的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠舒巴坦钠(2∶1)冻干剂。
实施例5注射用头孢呋辛钠舒巴坦钠粉针剂(0.75g/0.25g)按实施例1的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠舒巴坦钠(3∶1)粉针剂。
实施例6注射用头孢呋辛钠舒巴坦钠冻干剂(0.75g/0.25g)按实施例2的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠舒巴坦钠(3∶1)冻干剂。
实施例7注射用头孢呋辛钠舒巴坦钠粉针剂(1.5g/0.375g)按实施例1的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠舒巴坦钠(4∶1)粉针剂。
实施例8注射用头孢呋辛钠舒巴坦钠冻干剂(1.5g/0.375g)按实施例2的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠舒巴坦钠(4∶1)冻干剂。
实施例9注射用头孢呋辛钠舒巴坦钠粉针剂(0.75g/0.125g)按实施例1的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠舒巴坦钠(6∶1)粉针剂。
实施例10注射用头孢呋辛钠舒巴坦钠冻干剂(0.75g/0.125g)按实施例2的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠舒巴坦钠(6∶1)冻干剂。
实施例11注射用头孢呋辛钠舒巴坦钠粉针剂(1.5g/0.1875g)
按实施例1的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠舒巴坦钠(8∶1)粉针剂。
实施例12注射用头孢呋辛钠舒巴坦钠冻干剂(1.5g/0.1875g)按实施例2的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠舒巴坦钠(8∶1)冻干剂。
实施例13注射用头孢呋辛钠舒巴坦钠粉针剂(1.5g/0.09375g)按实施例1的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠舒巴坦钠(16∶1)粉针剂。
实施例14注射用头孢呋辛钠舒巴坦钠冻干剂(1.5g/0.09375g)按实施例2的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠舒巴坦钠(16∶1)冻干剂。
实施例15注射用头孢呋辛钠他唑巴坦钠粉针剂(0.75g/0.75g)按实施例1的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠他唑巴坦钠(1∶1)粉针剂。
实施例16注射用头孢呋辛钠他唑巴坦钠冻干剂(0.75g/0.75g)按实施例2的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠他唑巴坦钠(1∶1)冻干剂。
实施例17注射用头孢呋辛钠他唑巴坦钠粉针剂(0.75g/0.325g)按实施例1的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠他唑巴坦钠(2∶1)粉针剂。
实施例18注射用头孢呋辛钠他唑巴坦钠冻干剂(0.75g/0.325g)按实施例2的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠他唑巴坦钠(2∶1)冻干剂。
实施例19注射用头孢呋辛钠他唑巴坦钠粉针剂(0.75g/0.25g)按实施例1的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠他唑巴坦钠(3∶1)粉针剂。
实施例20注射用头孢呋辛钠他唑巴坦钠冻干剂(0.75g/0.25g)按实施例2的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠他唑巴坦钠(3∶1)冻干剂。
实施例21注射用头孢呋辛钠他唑巴坦钠粉针剂(1.5g/0.375g)按实施例1的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠他唑巴坦钠(4∶1)粉针剂。
实施例22注射用头孢呋辛钠他唑巴坦钠冻干剂(1.5g/0.375g)按实施例2的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠他唑巴坦钠(4∶1)冻干剂。
实施例23注射用头孢呋辛钠他唑巴坦钠粉针剂(0.75g/0.125g)按实施例1的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠他唑巴坦钠(6∶1)粉针剂。
实施例24注射用头孢呋辛钠他唑巴坦钠冻干剂(0.75g/0.125g)按实施例2的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠他唑巴坦钠(6∶1)冻干剂。
实施例25注射用头孢呋辛钠他唑巴坦钠粉针剂(1.5g/0.1875g)按实施例1的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠他唑巴坦钠(8∶1)粉针剂。
实施例26注射用头孢呋辛钠他唑巴坦钠冻干剂(1.5g/0.1875g)按实施例2的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠他唑巴坦钠(8∶1)冻干剂。
实施例27注射用头孢呋辛钠他唑巴坦钠粉针剂(1.5g/0.09375g)按实施例1的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠他唑巴坦钠(16∶1)粉针剂。
实施例28注射用头孢呋辛钠他唑巴坦钠冻干剂(1.5g/0.09375g)按实施例2的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠他唑巴坦钠(16∶1)冻干剂。
实施例29注射用头孢呋辛钠克拉维酸钾粉针剂(0.75g/0.75g)按粉针剂的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠他克拉维酸钾(1∶1)粉针剂。
实施例30注射用头孢呋辛钠克拉维酸钾冻干剂(0.75g/0.75g)按冻干剂的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠克拉维酸钾(1∶1)冻干剂。
实施例31注射用头孢呋辛钠克拉维酸钾粉针剂(0.75g/0.375g)按粉针剂的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠克拉维酸钾(2∶1)粉针剂。
实施例32注射用头孢呋辛钠克拉维酸钾冻干剂(0.75g/0.375g)按冻干剂的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠克拉维酸钾(2∶1)冻干剂。
实施例33注射用头孢呋辛钠克拉维酸钾粉针剂(1.5g/0.375g)按粉针剂的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠克拉维酸钾(4∶1)粉针剂。
实施例34注射用头孢呋辛钠克拉维酸钾冻干剂(1.5g/0.375g)
按冻干剂的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠克拉维酸钾(4∶1)冻干剂。
实施例35注射用头孢呋辛钠克拉维酸钾粉针剂(1.5g/0.1875g)按粉针剂的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠克拉维酸钾(8∶1)粉针剂。
实施例36注射用头孢呋辛钠克拉维酸钾冻干剂(1.5g/0.1875g)按冻干剂的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠克拉维酸钾(8∶1)冻干剂。
实施例37注射用头孢呋辛钠克拉维酸钾粉针剂(1.5g/0.09375g)按粉针剂的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠克拉维酸钾(16∶1)粉针剂。
实施例38注射用头孢呋辛钠克拉维酸钾冻干剂(1.5g/0.09375g)按冻干剂的操作程序及工艺制成头孢呋辛钠克拉维酸钾(16∶1)冻干剂。
实施例39复方头孢呋辛酯克拉维酸钾片(250mg/125mg)处方头孢呋辛酯 250mg(以头孢呋辛计)克拉维酸钾 125mg(以克拉维酸计)淀粉150mg羧甲基淀粉钠20mg十二烷基硫酸钠 10mg微粉硅胶5mg硬脂酸镁5mg
将头孢呋辛酯与克拉维酸钾、淀粉、一半羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠混合在一起5分钟，用干法制粒机制粒，然后过筛整粒，将另一半羧甲基淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁混合3分钟，将混合物压成片剂，用欧巴代(卡乐康公司生产)的水分散液包衣，包衣增重为2-3％。
实施例40复方头孢呋辛酯舒巴坦新戊酯片(250mg/250mg)处方头孢呋辛酯250mg(以头孢呋辛计)舒巴坦新戊酯 250mg(以舒巴坦计)微晶纤维素150mg交联羧甲基纤维素钠20mg十二烷基硫酸钠10mg微粉硅胶 5mg硬脂酸镁 5mg将头孢呋辛酯与舒巴坦新戊酯、微晶纤维素、一半交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠混合在一起5分钟，用干法制粒机制粒，然后过筛整粒，将另一半交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶和硬脂酸镁混合3分钟，将混合物压成片剂，用欧巴代(卡乐康公司生产)的水分散液包衣，包衣增重为2-3％。
抗菌试验实施例一本实验目的是比较头孢呋辛单用及其与他唑巴坦、舒巴坦配伍(1∶1，2∶1，3∶1，4∶1，6∶1，8∶1，16∶1，20∶1)使用对产β-内酰胺酶菌株的体外抗菌作用。
实验材料与方法
1、受试样品参见表1，其中C药代表头孢呋辛；B1药代表他唑巴坦；B2药代表舒巴坦表1 头孢呋辛(C药)与他唑巴坦(B1，B2药)联用的配制方法(C+B1) (mL)1∶12∶13∶14∶16∶18∶116∶120∶1C药(100mg/ml) 10 10 10 10 10 10 10 10B1(B2)药 10 5 3.332.5 1.671.250.6250.5(100mg/ml)H2O(ml) 0 5 6.677.5 8.338.759.3759.5终浓度(mg/ml) 100 75 66.65 62.558.35 56.25 53.125 52.5注以上述所配制的终浓度再用灭菌注射用水稀释至所需浓度。
2、实验用细菌实验菌株均为2003年1-9月收集的临床分离产β-内酰胺酶菌株，按NCCLS2002表型确定方法，用双纸片法鉴定为产超广谱β-内酰胺酶(ESBLS)菌株。
3、实验方法采用琼脂二倍稀释法测定各受试样品对实验细菌的最低抑菌浓度(MIC)。
4、实验结果头孢呋辛与他唑巴坦、舒巴坦分别以1∶1，2∶1，3∶1，4∶1，6∶1，8∶1，16∶1，20∶1配比对临床分离产β-内酰胺酶及产超广谱酶ESBLS菌株的MIC值见表1。
由表1可见①头孢呋辛对所试80株细菌的耐药率为60％以上。头孢呋辛分别与他唑巴坦、舒巴坦以1∶1，2∶1，3∶1，4∶1，6∶1，8∶1和16∶1联用后，可明显地提高其单用的抗菌活力2-8倍，联用后的MIC50仅为头孢呋辛单用的MIC50值的1/2-1/8。联用的抗菌活力显著性(P＜0.05)强于单用。
②头孢呋辛与他唑巴坦联用(1∶1，2∶1，3∶1，4∶1，6∶1，8∶1，16∶1，20∶1)的增效作用强于头孢呋辛与舒巴坦联用(1∶1，2∶1，3∶1，4∶1，6∶1，8∶1，16∶1，20∶1)，且具有显著性差异(P＜0.05)。
③头孢呋辛与他唑巴坦以1∶1，2∶1，3∶1，4∶1，6∶1的增效作用略优于8∶1和16∶1，20∶1。
④头孢呋辛与舒巴坦以1∶1，2∶1，3∶1，4∶1配比显著优于8∶1和16∶1，20∶1但1∶1，2∶1，3∶1，4∶1配比无显著差异(P＜0.05)。
⑤头孢呋辛单用对所试金葡菌较敏感，MIC50为0.5mg/ml，头孢呋辛与他唑巴坦以2∶1，3∶1，4∶1配比的抗菌活性强于其余配比，MIC50为0.125mg/ml，头孢呋辛与舒巴坦以4∶1和6∶1配比优于其余几种配比，MIC50值＜0.03mg/ml，为单用头孢呋辛的1/16。
表2 头孢呋辛(C药)与他唑巴坦(B1药)联用的体外抗菌作用
接表2
接表2
注绿脓杆菌未计算其MIC X和MIC50、MIC90，因其对绿脓杆菌基本无效，MIC＞256mg/l.
接表2
表3 头孢呋辛(C药)与舒巴坦(B2药)联用的体外抗菌作用
接表3
接表3
注绿脓杆菌未计算其MIC X和MIC50、MIC90。因其对绿脓杆菌基本无效，MIC＞256mg/l.
接表3
抗菌试验实施例二头孢呋辛与克拉维酸联合用药的体外试验1.试验药品a)头孢呋辛b)克拉维酸以上样品均用分别无菌水稀释。再分别用头孢呋辛与克拉维酸进行不同比例配比，配比比例分别是1∶1，2∶1，4∶1，8∶1，16∶1，以上不同配比得药物同样以无菌水稀释。药物终浓度为128mg/L、64mg/L、32mg/L、16mg/L、8mg/L、4mg/L、2mg/L、1mg/L、0.5mg/L、0.25mg/L、0.125mg/L、0.06mg/L。
2、试验菌株试验菌株为2003年10月在四川.北京地区各综合临床医院分离的ESBL菌株，包括ESBL大肠杆菌40株和ESBL克雷伯肺炎菌40株。所有实验菌均由本所用API系统进行鉴定。以对头孢呋辛MIC值大于32mg/l为耐要菌株的判定标准；用未含抗生素实验平皿做为实验菌生长对照。
3、试验菌用培养基M-H培养基中国药品生物制品检定所产品。
M-H固体培养基称取36g，加1000ml蒸馏水，高压灭菌，116℃20分钟用于革兰氏阳性、阴性需氧菌的药敏实验。
4、试验方法最低抑菌浓度(MIC)实验采用琼脂平皿二倍稀释药，多点接种仪(DenleyA400，EngLand)种菌法进行最低抑菌浓度MIC测定。将实验菌稀释为106cfu/ml，接种在含有不同浓度的抗菌素相应培基的平皿中，置摄氏37度孵育18小时，以最小抑制细菌生长的抗菌素浓度值判为MIC值。
5、实验结果i)头孢呋辛与克拉维酸分别以1∶1，2∶1，4∶1，8∶1，16∶1配比对临床分离产β-内酰胺酶及产超广谱酶ESBLS菌株的MIC值具体见表4。
ii)头孢呋辛与克拉维酸进行不同配比的组合，对头孢呋辛单用敏感的细菌的体外抗菌活性作用没有明显的提高。
iii)克拉维酸对所试验的细菌没有明显的抗菌活性。
iv)头孢呋辛与克拉维酸进行不同配比的组合，对头孢呋辛单用耐药的细菌的体外抗菌活性有一定程度的提高，其MIC值从＞128mg/l提高到0.5mg/l-128mg/l，其中以1∶1配比的药物的体外抗菌活性提高较其他配比更为明显，对ESBL大肠杆菌的MIC值为8-64mg/l，对ESBL克雷伯肺炎菌的MIC值范围为2-128mg/l.(表5)v)将试验结果进行统计学检验，可以看出1).对于敏感菌株，头孢呋辛单用效果更佳。
2).对于耐药菌株，头孢呋辛与克拉维酸配比使用抗菌效果均好于单用。头孢呋辛与克拉维酸以1∶1配比效果优于其他配比，但无统计学差异。(表6)
头孢呋辛单用与不同配比体外抗菌活性试验结果(表4)克拉维酸呋辛C C/D1∶1 C/D2∶1 C/D4∶1 C/D8∶1 C/D16∶1DESBL大肠03-116 64 64 64 64 16 16ESBL大肠03-24 16 88844ESBL大肠03-3＜0.06 ＜0.06 ＜0.06 ＜0.06 ＜0.06 ＜0.06 ＜0.06ESBL大肠03-4＞128 16 16 16 16 816ESBL大肠03-58 16 88844ESBL大肠03-6＞128 16 88888ESBL大肠03-7＞128 16 16 16 16 816ESBL大肠03-84 16 88844ESBL大肠03-98 16 88848ESBL大肠03-10 ＞128 16 32 32 32 64 32ESBL大肠03-11 16 16 16 32 816 16ESBL大肠03-12 ＞128 16 16 32 816 32ESBL大肠03-13 ＜0.06 ＜0.06 ＜0.06 ＜0.06 ＜0.06 ＜0.06 ＜0.06ESBL大肠03-14 ＞128 16 816 8816ESBL大肠03-15 8 16 816 448ESBL大肠03-16 ＞128 16 16 16 816 16ESBL大肠03-17 ＞128 16 32 64 64 128 ＞128ESBL大肠03-18 64 16 16 16 16 816ESBL大肠03-19 8 16 8816 48ESBL大肠03-20 8 16 88848ESBL大肠03-21 0.5 ＞128 40.5 10.5 1ESBL大肠03-22 0.5 ＞128 40.5 10.5 1ESBL大肠03-23 4 ＞128 32 8811ESBL大肠03-24 0.5 ＞128 40.5 10.5 0.5ESBL大肠03-25 0.5 ＞128 4110.5 0.5ESBL大肠03-26 0.5 ＞128 4120.5 0.5ESBL大肠03-27 0.5 ＞128 2110.5 1ESBL大肠03-28 0.5 ＞128 40.5 10.5 0.5ESBL大肠03-29 0.5 ＞128 40.5 10.5 0.5ESBL大肠03-30 0.5 ＞128 40.5 10.5 0.5ESBL大肠03-31 ＞128 ＞128 64 64 128 ＞128＞128ESBL大肠03-32 ＞128 ＞128 64 64 128 128 128ESBL大肠03-33 8 ＞128 4416 16 1ESBL大肠03-34 1 ＞128 44441ESBL大肠03-35 2 ＞128 44444ESBL大肠03-36 2 ＞128 88448ESBL大肠03-37 ＞128 ＞128 16 16 16 16 16ESBL大肠03-38 ＞128 ＞128 64 64 128 128 128ESBL大肠03-39 1 ＞128 44440.5ESBL大肠03-40 1 ＞128 22442
克拉维酸呋辛C C/D1∶1C/D2∶1C/D4∶1C/D8∶1C/D16∶1DESBL克肺03-1 816 4 8 8 8 16ESBL克肺03-2 ＞12816 8 32 16 32 64ESBL克肺03-3 ＞12816 16 32 16 32 16ESBL克肺03-4 832 16 16 16 8 16ESBL克肺03-5 32 64 8 16 16 16 16ESBL克肺03-6 32 64 8 16 16 32 32ESBL克肺03-7 ＞12864 8 16 16 32 32ESBL克肺03-8 ＞12864 32 64 16 32 32ESBL克肺03-9 864 16 16 16 8 16ESBL克肺03-10232 8 8 8 4 8ESBL克肺03-11128 16 32 32 32 32 64ESBL克肺03-1216 64 8 8 8 4 8ESBL克肺03-1332 16 32 32 32 32 32ESBL克肺03-14＞12816 16 16 16 16 32ESBL克肺03-15816 8 8 8 8 4ESBL克肺03-16＞12864 32 32 32 32 64ESBL克肺03-17＞12816 16 16 16 16 32ESBL克肺03-18＞12832 16 16 16 16 32ESBL克肺03-19＞12816 32 32 32 32 64ESBL克肺03-20＞12816 16 16 16 16 32ESBL克肺03-21＞128＞128 128128＞128 ＞128 ＞128ESBL克肺03-22＞128＞128 64 128＞128 ＞128 ＞128ESBL克肺03-23＞128＞128 64 128＞128 ＞128 ＞128ESBL克肺03-24＞128＞128 64 128＞128 ＞128 ＞128ESBL克肺03-25＞128＞128 128128＞128 ＞128 ＞128ESBL克肺03-26＞128＞128 128128＞128 ＞128 ＞128ESBL克肺03-27＞128＞128 64 128＞128 ＞128 ＞128ESBL克肺03-28＞128＞128 64 128＞128 ＞128 ＞128ESBL克肺03-29＞128＞128 64 128＞128 ＞128 ＞128ESBL克肺03-30＞128＞128 128128＞128 ＞128 ＞128ESBL克肺03-31＞128＞128 64 128＞128 ＞128 ＞128ESBL克肺03-32＞128＞128 64 128＞128 ＞128 ＞128ESBL克肺03-33＞128＞128 128128＞128 ＞128 ＞128ESBL克肺03-34＞128＞128 64 64 ＞128 ＞128 ＞128ESBL克肺03-35＞128＞128 64 64 ＞128 ＞128 ＞128ESBL克肺03-36＞128＞128 64 128＞128 ＞128 ＞128ESBL克肺03-37＞128＞128 2 0.5＞128 ＞128 ＞128ESBL克肺03-38＞128＞128 64 128＞128 ＞128 ＞128ESBL克肺03-39＞128＞128 128128＞128 ＞128 ＞128ESBL克肺03-40＞128＞128 64 128＞128 ＞128 ＞128
表5 不同配比药物对试验菌株体外抗菌活性的MIC50与MIC90比较细菌 MIC值(mg/l)药物(株数) MIC50MIC90MICrange头孢呋辛 1 8 ＜0.06～16克拉维酸 ＞128 ＞128 ＞128敏感ESBL大 头孢呋辛/克拉维酸1∶1 4 8 ＜0.06～64肠杆菌 头孢呋辛/克拉维酸2∶1 4 8 ＜0.06～64(28株) 头孢呋辛/克拉维酸4∶1 4 8 ＜0.06～64头孢呋辛/克拉维酸8∶1 4 4 ＜0.06～16头孢呋辛/克拉维酸16∶1 1 8 ＜0.06～16头孢呋辛 8 32 2～32克拉维酸 32 64 16～64敏感ESBL头孢呋辛/克拉维酸1∶1 8 16 4～16克雷伯肺炎菌头孢呋辛/克拉维酸2∶1 8 16 8～16(6株) 头孢呋辛/克拉维酸4∶1 8 16 8～16头孢呋辛/克拉维酸8∶1 8 32 4～32头孢呋辛/克拉维酸16∶1 16 16 4～32头孢呋辛 1 8 ＜0.06～16头孢呋辛 ＞128 ＞128 ＞128克拉维酸 16 ＞128 16～＞128耐药ESBL大 头孢呋辛/克拉维酸1∶1 16 64 8～64肠杆菌 头孢呋辛/克拉维酸2∶1 16 64 8～64(12株) 头孢呋辛/克拉维酸4∶1 16 1288～128头孢呋辛/克拉维酸8∶1 16 1288～128头孢呋辛/克拉维酸16∶1 16 ＞128 8～＞128头孢呋辛 ＞128 ＞128 32～＞128克拉维酸 ＞128 ＞128 16～＞128耐药ESBL头孢呋辛/克拉维酸1∶1 64 1282～128克雷伯肺炎菌头孢呋辛/克拉维酸2∶1 64 1280.5～＞128(34株)头孢呋辛/克拉维酸4∶1 ＞128 ＞128 16～＞128头孢呋辛/克拉维酸8∶1 ＞128 ＞128 8～＞128头孢呋辛/克拉维酸16∶1 ＞128 ＞128 16～＞128
表6-A 头孢呋辛与克拉维酸不同配比组合对敏感菌株的MIC值统计结果
表6-B 头孢呋辛与克拉维酸不同配比组合对耐药菌株的MIC值统计结果
权利要求
1.一种抗菌药物组合物，它包含头孢呋辛类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂，其中头孢呋辛类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的重量比为1∶2至20∶1。
2.根据权利要求1所述的抗菌药物组合物，其中所述的头孢呋辛类抗生素选自头孢呋辛游离酸、头孢呋辛的碱金属盐形式、头孢呋辛的酯形式。
3.根据权利要求1或2所述的抗菌药物组合物，其中所述的β-内酰胺酶抑制剂选自克拉维酸或其金属盐，舒巴坦或其舒巴坦酯、或其碱金属盐，他唑巴坦或其碱金属盐。
4.根据权利要求2所述的抗菌药物组合物，其中头孢呋辛的碱金属盐是头孢呋辛钠；头孢呋辛的酯是头孢呋辛酯
5.根据权利要求3所述的抗菌药物组合物，其中所述的克拉维酸金属盐是克拉维酸钾。
6.根据权利要求3所述的抗菌药物组合物，其中所述的舒巴坦碱金属盐是舒巴坦钠，舒巴坦酯是舒巴坦匹酯或舒巴坦新戊酯。
7.根据权利要求3所述的抗菌药物组合物，其中所述的他唑巴坦碱金属盐是他唑巴坦钠。
8.根据权利要求3所述的抗菌药物组合物，其中头孢呋辛与他唑巴坦的重量比为1∶1-8∶1。
9.根据权利要求3所述的抗菌药物组合物，其中头孢呋辛与舒巴坦的重量比为1∶1-6∶1。
10.根据权利要求3所述的抗菌药物组合物，其中头孢呋辛与克拉维酸的重量比为1∶1-16∶1。
全文摘要
本发明涉及一种抗菌药物组合物，它包含头孢呋辛类抗生素和β－内酰胺酶抑制剂，其中头孢呋辛类抗生素与β－内酰胺酶抑制剂的重量比为1∶2至20∶1。所述的药物组合物具有抗菌谱广，抗菌作用强的优点，是新一代的抗菌药物组合物。
文档编号A61P31/04GK1557321SQ200410003708
公开日2004年12月29日 申请日期2004年2月2日 优先权日2004年2月2日
发明者初虹, 初 虹 申请人:苏州东瑞制药有限公司