二芳基磺酰胺化合物的利记博彩app

专利名称：二芳基磺酰胺化合物的利记博彩app
相关申请本申请要求2002年11月18日提交的美国临时申请序号为60/427,670的优先权。该有优先权的申请的公开内容通过引用而整体结合到本文中。
背景技术：
本发明提供化合物、包含一种或多种这些化合物或它们药学上可接受的盐的药用组合物，它们有效地抑制各种趋化因子对受体的结合或作用，如趋化因子TECK对CCR9受体。作为CCR9受体的拮抗剂或调节剂，该化合物和组合物可有效治疗炎性和免疫障碍病症和疾病。
趋化因子是趋化性细胞因子，由广泛的多种细胞释放，吸引各种类型的免疫系统细胞(如巨噬细胞、T细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞和嗜中性粒细胞)到炎症部位(综述见Schall，Cytokine，3165-183(1991)，Schall等，Curr.Opin.Immunol.，6865873(1994)和Murphy，Rev.Immun.，12593-633(1994))。除刺激性趋化性外，响应细胞中的趋化因子还可选择性引起其它变化，包括白细胞活化有关的细胞形状的变化、细胞内游离钙离子([Ca2+])浓度的瞬时性升高、颗粒体的胞吐作用、整联蛋白的上调、生物活性脂质(如白三烯)和呼吸急促的形成。因此，趋化因子是炎症反应的早期触发剂，引起炎性介质释放、趋化性和渗出到感染或炎症部位。
T淋巴细胞(T细胞)渗透到小肠和结肠中，这关联着腹部疾病、食物过敏性疾病、类风湿性关节炎、人炎性肠病(IBD)(包括节段性回肠炎和溃疡性结肠炎)的发病机理。阻断相应T细胞群转运到肠中可导致治疗人IBD的有效方法。最近有报道指出，趋化因子受体9(CCR9)在外周血液中肠-归巢T细胞上表达，在患有小肠炎症(如节段性回肠炎和腹部疾病(celiac disease))的患者中增加。目前已经确定唯一的CCR9配体TECK(胸腺表达的趋化因子)在小肠中表达，且目前认为配体-受体对在IBD的发展中起关键作用。具体地讲，该配体-受体对介导引起T细胞转运到肠的疾病的迁移。见如Zaballos等，J.Immunol.，162(10)5671-5675(1999)；Kunkel等，J.Exp.Med.192(5)761-768(2000)；Papadakis等，J.Immunol.，165(9)5069-5076(2000)；Papadakis等，Gastroenterology，121(2)246-254(2001)；Campbell等，J.Exp.Med.，195(1)135-141(2002)；Wurbel等，Blood，98(9)2626-2632(2001)；和Uehara等，J.Immunol，168(6)2811-2819(2002)。
调节趋化因子受体功能的化合物引人关注，可作为治疗剂用于治疗炎症和其它与趋化因子受体激活相关的病症和疾病。
发明概要本发明涉及用于调节趋化因子活性的化合物及其药学上可接受的盐、组合物和方法。本文描述的化合物及其盐、组合物和方法尤其用于调节CCR9趋化因子的活性。
在一个实施方案中，本发明的调节剂为式(I)化合物 其中X、Y和Z如下定义。这些化合物的盐也在本发明范围内。
在另一方面，本发明提供用于调节趋化因子活性的组合物。在一个实施方案中，本发明组合物包含本发明的调节剂和药学上可接受的载体或赋形剂。
在还另一方面，本发明提供一种调节细胞内趋化因子功能的方法，该方法包括将细胞与治疗有效量的本发明调节剂或组合物接触。
在还另一方面，本发明提供一种治疗趋化因子介导的病症或疾病的方法，该方法包括给予患者安全并有效量的本发明调节剂或组合物。
除本文提供的化合物外，本发明还提供包含一种或多种这些化合物的药用组合物，以及在治疗方法、尤其是治疗与CCR9信号活动相关疾病中使用这些化合物的方法。
附图简述

图1图示实施例40中测试的已知化合物的体内功效。实心三角溶媒；空心圆下式CCR9拮抗剂 发明详述概要本发明涉及用于调节趋化因子受体功能(尤其是CCR9功能)的化合物及其盐、组合物和方法。本文中使用各种方式调节趋化因子受体的活性，这些调节将包括与特定趋化因子受体(优选是CCR9受体)相关活性的拮抗、激动、部分拮抗、反激动和/或部分激动。因此，本发明化合物调节哺乳动物CCR9(如人CCR9蛋白)的至少一种功能或性质。化合物调节CCR9功能的能力可在以下试验中证明结合试验(如配体结合或激动剂结合)、移动试验、信号试验(如哺乳动物G蛋白的激活，胞质内游离钙浓度的迅速并瞬间升高的诱导)和/或细胞响应试验(如趋化性刺激、胞吐作用或白细胞释放炎性介质)。
缩写和定义在描述本发明化合物、组合物、方法和步骤时，以下术语为如下含义，除非另外指明。
在描述本发明化合物、组合物、方法和步骤时，以下术语为如下含义，除非另外指明。
本身或作为另一取代基部分的“烷基”指烃基，该烃基可以是直链、环状或支链或其组合，具有指定碳原子数(即C1-8指1至8个碳原子)。烷基实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、环戊基、(环己基)甲基、环丙基甲基等。取代烷基实例包括卤代烷基、硫烷基、氨基烷基等。
“环烷基”指具有指定环原子数(如C3-6环烷基)的烃环，完全饱和或在环顶点(vertices)间不大于一个双键。“环烷基”也指双环和多环的烃环，如双环[2，2，1]庚烷、双环[2，2，1]辛烷等。
本身或作为另一取代基部分的“亚烷基”指由烷烃衍生的二价基，如-CH2CH2CH2CH2-。典型地，本发明中优选的是具有8个或以下碳原子的烷基(或亚烷基)。
“烯基”指不饱和烃基，该不饱和烃基可以是直链、环状或支链或其组合。优选的是2-8个碳原子的烯基。烯基可包含1、2或3个碳-碳双键。烯基实例包括乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁-2-烯基、正己-3-烯基等。
“烷氧基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)按它们的常规意义使用，且指通过氧原子或硫原子分别连接到分子剩余部分的烷基。烷氧基和硫代烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基、环戊基氧基、硫代甲氧基等。
“炔基”指不饱和烃基，该不饱和烃基可以是直链、环状或支链或其组合。优选的是2-8个碳原子的炔基。炔基可以包含1、2或3个碳-碳三键。炔基实例包括乙炔基、正丙炔基、正丁-2-炔基、正己-3-炔基等。
“芳基”指多不饱和的芳烃基，该芳烃基具有单环或稠合在一起或共价连接的多环。优选的是具有6-10个碳原子的芳基。芳基实例包括苯基和萘-1-基、萘-2-基、联苯基等。
本身或作为取代基部分的“卤代”或“卤素”指氯、溴、碘或氟原子。另外，“卤代烷基”指单卤代烷基或多卤代烷基，最典型地是被1-3个卤原子取代。实例包括1-氯乙基、3-溴丙基、二氟甲基等。
“杂环基”指饱和或不饱和的非芳基，至少含一个杂原子。“杂芳基”指至少含一个杂原子的芳基。每个杂环基或杂芳基可连接到任何可用的环碳原子或杂原子上。每个杂环基和杂芳基可有一个或多个环。当存在多环时，它们可以稠合在一起或共价连接。每个杂环基和杂芳基必须含选自氮、氧或硫的至少一个杂原子(典型地1-5个杂原子)。优选这些基团含0-3个氮原子、0-1个硫原子和0-1个氧原子。饱和杂环基与不饱和杂环基实例包括吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、1，4-二氧六环、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、3-吡咯啉等。不饱和杂环基与芳杂环基实例包括吡咯、咪唑、噻唑、噁唑、呋喃、噻吩、三唑、四唑、噁二唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、三嗪、吲哚；苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并吡唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉等。杂环基与杂芳基可以是未取代或取代的。对于被取代基团而言，可以在碳原子或杂原子上取代。例如，当取代为＝O时，所得基团可以有羰基(-C(O)-)或者N-氧化物(-N(O)-)。
取代烷基、取代烯基、取代炔基和取代环烷基的合适取代基包括卤素、-OR′、-NR′R″、-SR′、-SiR′R″R、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R、-NR″C(O)2R′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NR′S(O)2R″、-CN、氧代基(＝O或-O-)和-NO2，其数目范围为0至(2m′+1)，其中m′为该基团中碳原子总数。
取代芳基、取代杂芳基和取代杂环基的合适取代基包括卤素、未取代烷基或取代烷基、未取代烯基或取代烯基、未取代炔基或取代炔基、未取代环烷基或取代环烷基、-OR′、氧代基(＝O或-O)、-OC(O)R′、-NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-C(O)R′、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″C(O)2R′、-NR′-C(O)NR″R、-NH-C(NH2)＝NH、-NR℃(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NR′S(O)2R″和-N3，其数目范围为0至芳环系统上自由价(open valences)总数。
如上使用，R′、R″和R各自独立指多种基团，包括氢、卤素、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C2-8烯基、未取代或取代的C2-8炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的杂环基。优选R′、R″和R独立指选自以下的各种基团氢、未取代的C1-8烷基、未取代的杂烷基、未取代的芳基、以1-3个卤素取代的芳基、未取代的C1-8烷基、未取代的C1-8烷氧基、未取代的C1-8硫代烷氧基或未取代的芳基-C1-4烷基。当R′和R″连接到相同氮原子时，它们可与氮原子结合形成3-、4-、5-、6-或7-元环(如-NR′R″包括1-吡咯烷基和4-吗啉基)。
或者，在芳基、杂芳基或杂环基环相邻原子上的两个取代基，可任选用式-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基替换，其中T和U独立为-NR′、-O-、-CH2-或单键，q为0至2的整数。或者，在芳基或杂芳基环相邻原子上的两个取代基可任选用式-A-(CH2)r-B-的取代基替换，其中A和B独立为-CH2-、-O-、-NR′、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或单键，r为1至3的整数。这样形成的新环中的一根单键可任选被双键替换。或者，在芳基或杂芳基环相邻原子上的两个取代基可任选用式-(CH2)S-X-(CH2)t-的取代基替换，其中s和t独立为0至3的整数，X为-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′-。在-NR′-和-S(O)2NR′-中的取代基R′选自氢或未取代的C1-6烷基。
“杂原子”指包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
“药学上可接受的”载体、稀释剂或赋形剂是与制剂其它成分相容且对其接受者无害的载体、稀释剂或赋形剂。
“药学上可接受的盐”指可用于患者(如哺乳动物)给药的盐(如，对给定剂量方案来讲具有可接受的哺乳动物安全性的盐)。这类盐可衍生自药学上可接受的无机或有机碱和药学上可接受的无机或有机酸，这取决于本文所述化合物的具体取代基。当本发明化合物包含相对酸性官能团时，将中性的该化合物与足量需要的碱在纯溶剂或在合适惰性溶剂中接触得到碱加成盐。衍生自药学上可接受的无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺盐、仲胺盐、叔胺盐和季铵盐，这些胺包括取代的胺、环胺、天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、壳糖胺、组氨酸、哈胺青霉素G(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、葡甲胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明化合物含有相对碱性官能团时，将中性的该化合物与足量的需要酸在纯溶剂或在合适惰性溶剂中接触得到酸加成盐。衍生自药学上可接受的酸盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖酸盐、glucoronic盐、谷氨酸盐、马尿酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐等。
也包括氨基酸盐(如精氨酸盐等)和有机酸(如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等)盐(见如Berge，S.M.等，″Pharmaceutical Salts″，J.Pharmaceutical Science，1977，661-19)。本发明中某些特定化合物包含酸性和碱性两种官能团，使化合物转变成碱加成盐或酸加成盐。
将盐与碱或酸接触，以常规方法分离母体化合物，可以再生成中性化合物。母体形式的化合物在某些物理性质上不同于各种形式的盐，如在极性溶剂中的溶解性，但在别的方面，对于本发明的目的，这些盐与母体化合物等价。
“其盐”指当酸的氢被阳离子(如金属阳离子或有机阳离子等)置换时形成的化合物。优选该盐为药学上可接受的盐，尽管将不给予患者的中间体化合物的盐不需要这样。
除了盐形式的化合物，本发明提供前药形式的化合物。本文所述的前药化合物为在生理条件下容易发生化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。另外，前药在离体环境中可通过化学或生物化学方法转变成本发明化合物。例如，当前药与合适的酶或化学试剂一起置于透皮贴剂贮库中，可以慢慢转化为本发明化合物。
“治疗有效量”指当给予需要治疗患者时的足以有效治疗的量。
本文使用的“处理”或“治疗”指处理或治疗患者如哺乳动物(特别是人或伴侣动物)的疾病或病症(如细菌感染)，包括改善疾病或病症，即消除或减轻患者的疾病或病症；抑制疾病或病症，即延缓或阻止患者疾病或病症的发展；或减轻患者疾病或病症的症状。
本发明中某些化合物可以非溶剂化形式及溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶剂化形式和非溶剂化形式将包括在本发明范围内。本发明中某些化合物可以多晶形形式或无定形形式(即多形体)存在。一般而言，所有物理形体对于本发明预期用途是等价的，并将在本发明范围之内。
本发明中某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单一异构体(如单一对映体)均将包括在本发明范围内。本发明化合物也可以包含组成该化合物的其中一个或多个原子的原子同位素的非自然部分。例如，化合物可用放射性同位素如用氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)进行放射性标记。本发明化合物的所有同位素的变种，无论是否为放射性，均将包括在本发明范围内。
调节CCR9活性的化合物本发明提供调节CCR9活性的化合物。具体来说，本发明提供具有抗炎或免疫调节活性的化合物。本发明化合物被认为通过特定地调节或抑制趋化因子受体功能来干预不合适的T细胞转运。趋化因子受体为膜内在蛋白质，它与细胞外配体如趋化因子相互作用，介导细胞对配体的应答，如趋化性、增加的细胞内钙离子浓度等。因此，趋化因子受体功能的调节(例如干扰趋化因子受体配体的相互作用)将调节趋化因子受体介导的应答，治疗或预防趋化因子受体介导的病症或疾病。趋化因子受体功能的调节包括功能诱导和功能抑制。完成这类调节将取决于化合物性质，即拮抗剂或完全、部分或反激动剂。
不受任何具体理论的束缚，可以认为本文提供的化合物干扰趋化因子受体与一个或多个同类配体之间的相互作用。尤其是，可以认为这些化合物干扰CCR9与CCR9配体(如TECK)间的相互作用。本发明涉及的化合物包括但不限于本文提供的示例性化合物及其盐。
例如，本发明化合物作为有效的CCR9拮抗剂，且该拮抗活性在炎症(CCR9的特定疾病阶段之一)的动物试验中进一步得到证实。因此，本文提供的化合物可用于治疗CCR9-介导疾病的药用组合物、方法并在试验中作为对照用于鉴定竞争性CCR9拮抗剂。
CCR9拮抗剂为癌症治疗药物除炎性疾病外，CCR9拮抗剂还可治疗由T细胞不受控制增殖引起的癌。某些类型的癌是由表达趋化因子受体CCR9的T细胞引起。例如，胸腺瘤和胸腺癌疾病在胸腺组织(淋巴细胞进行发育的器官)中发现癌细胞。胸腺中的T细胞称为胸腺细胞，已知它表达功能性的CCR9；它的配体在胸腺中被高度表达。另一个实例是急性淋巴细胞性白血病(ALL)，也称急性成淋巴细胞性白血病和急性白血病，是一种常见白血病，在儿童和成人中都有发生。近来研究表明在患有ALL的患者中T细胞选择性地表达高水平的CCR9(Qiuping Z等，Cancer Res.2003，1；63(19)6469-77)。
已发现癌症涉及趋化因子受体。尽管趋化因子受体涉及的确切机理还没有完全被了解，但是已知这些受体促进癌细胞的生长(增殖)，有利于癌细胞的扩散(转移)或帮助它们抗程序性细胞死亡(凋亡)。例如，在癌T细胞系MOLT-4中的CCR9提供给细胞生存信号，使其抗凋亡(Youn BS等，Apoptosis.2002Jun；7(3)271-6)。在胸腺瘤、胸腺癌和急性淋巴细胞性白血病的情况中，很可能CCR9在这些细胞的生存与增殖中起关键作用。因此，阻断CCR9的信号应该有助于防止它们的扩散与转移。
本发明调节剂本发明调节剂为下列式(I)化合物或其盐
L为-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。
X表示1-4个独立选自以下的取代基卤素、-CN、-OH、-OR1、-C(O)R1、-CO2R1、-O(CO)R1、-C(O)NR1R2、-OC(O)NR1R2、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R2、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)2R2、-NR1SO2R2、-NR1(CO)NR1R2、未取代的C2-8烷基、取代的C1-8烷基、未取代或取代的C2-8烯基、未取代或取代的C2-8炔基、未取代或取代的C3-8环烷基、未取代或取代的6-至10-元芳基、未取代或取代的5-至10-元杂芳基和未取代或取代的3-至10-元杂环基。
R1、R2和R3各自独立选自氢、未取代或取代的C1-6卤代烷基、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C2-6炔基、未取代或取代的6-至10-元芳基、未取代或取代的5-至10-元杂芳基、未取代或取代的芳基-C14烷基、未取代或取代的芳基-C1-4烷基和未取代或取代的芳氧基-C1-4烷基；或R1、R2和R3的其中两个和它们连接的原子可一起形成未取代或取代的5-、6-或7-元环。
Y表示1-3个取代基，各自独立选自卤素、-CN、-OH、-OR4、-C(O)R4、-CO2R4、-SR4、-SOR4、-SO2R4和未取代或取代的C1-4烷基。
R4选自氢、未取代或取代的C1-6卤代烷基、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C2-6烯基和未取代或取代的C2-6炔基。
Z表示0-5个独立选自以下的取代基卤素、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C3-8环烷基、未取代或取代的C2-8烯基、未取代或取代的C2-8炔基、未取代或取代的C1-8烷氧基、＝O、-CN、-NO2、-OH、-OR7、-OC(O)R7、-CO2R7、-C(O)R7、-CONR7R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)NR8R9、-NR7R8、-NR7CO2R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、未取代或取代的6-至10-元芳基、未取代或取代的杂芳基和未取代或取代的杂环基。
R7、R8和R9各自独立为氢、未取代或取代的C1-6卤代烷基、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C2-6炔基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的芳基-C1-4烷基和未取代或取代的芳氧基-C1-4烷基；或R7、R8和R9的其中任何两个和它们连接的原子可一起形成5-、6-或7-元环。
优选的L取代基L优选为-CO-。
优选的X取代基在一个实施方案中，优选至少一个X取代基位于如式(I)定义的磺酰氨键的对位、间位或邻位。
在另一个实施方案中，X优选表示1-3个独立选自以下的取代基卤素、-CN、-OH、-OR1、-C(O)R1、-CO2R1、-O(CO)R1、-OC(O)NR1R2、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)2R2、-NR1(CO)NR1R2、未取代的C2-8烷基、取代的C1-8烷基、未取代或取代的C2-8烯基、未取代或取代的C2-8炔基、未取代或取代的C3-8环烷基、未取代或取代的6-至10-元芳基、未取代或取代的5-或6-元杂芳基、或未取代或取代的3-至7-元杂环基。
在另一个实施方案中，优选至少一个X为未取代的C2-8烷基、未取代的C3-8环烷基、未取代的C2-8烯基或未取代的C2-8炔基。
在另一个实施方案中，至少一个X为取代的C1-8烷基、取代的C3-8环烷基、取代的C2-8烯基或取代的C2-8炔基，各自具有1-5个独立选自以下的取代基卤素、-OH、-CN、-NO2、＝O、-OC(O)R1、-OR1、-C(O)R1、-CONR1R2、-OC(O)NR1R2、-NR2C(O)R1、-NR1C(O)NR2R3、-CO2R1、-NR1R2、-NR2CO2R1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R2、-NR1SO2R2、未取代或取代的6-至10-元芳基、未取代或取代的5-至10-元杂芳基和未取代或取代的3-至10-元杂环基。
在另一个实施方案中，至少一个X为取代的C1-8烷基，具有1-3个独立选自以下的取代基卤素、-OH、-CN、＝O、-OC(O)R1、-OR1、-C(O)R1、-CONR1R2、-NR2C(O)R1、-CO2R1、-NR1R2、-SO2R1、未取代或取代的苯基和未取代或取代的5-或6-元杂芳基。
在另一个实施方案中，至少一个X为未取代或取代的6-至10-元芳基、未取代或取代的5-至10-元杂芳基、或未取代或取代的3-至10-元杂环基，当X被取代时有1-4个独立选自以下的取代基卤素、未取代或取代的C1-8烷基、-CN、-NO2、-OH、-OR1、＝O、-OC(O)R1、-CO2R1、-C(O)R1、-CONR1R2、-OC(O)NR1R2、-NR2C(O)R1、-NR1C(O)NR2R3、-NR1R2、-NR2CO2R1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R2和-NR1SO2R2。
在另一个实施方案中，至少一个X为未取代或取代的苯基，当X被取代时有1-3个独立选自以下的取代基卤素、-OH、-OR1、-C(O)R1、-CONR1R2、-NR2C(O)R1、-NR1R2、-SO2R1和未取代或取代的C1-8烷基。
在另一个实施方案中，至少一个X为未取代或取代的5-或6-元杂芳基，当X被取代时有1-3个独立选自以下的取代基卤素、-OH、-OR1、-C(O)R1、-CONR1R2、-NR2C(O)R1、-NR1R2、-SO2R1和未取代或取代的C1-8烷基。
在另一个实施方案中，至少一个X为未取代或取代的3-至7-元杂环基，当X被取代时有1-3个独立选自以下的取代基C1-8烷基、-OR1、-OH、-OC(O)R1、-CO2R1、-C(O)R1、-CONR1R2、-NR1R2、-SO2R1和-NR1SO2R2。
R1、R2和R3被取代时，优选可具有1-3个独立选自以下的取代基卤素、-OH、-OR′、-OCOHNR′、-OCONR′2、-SH、-SR′、-SO2NH2、-CONH2、-NHC(O)NH2、NR′C(O)NH2、-CO2H、-CN、-NO2、-NH2、-NHR′和-NR2′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-CO2R′、-CONR′2、-CONHR′、-C(O)R′、-NR′COR′、-NHCOR′、-NR′CO2R′、-NHCO2R′、-CO2R′、-NR′C(O)NR′2、-NHC(O)NR′2、-NR′C(O)NHR′、-NHC(O)NHR′、-NR′SO2R′、-NHSO2R′、-SO2NR′2和-SO2NHR′，其中R′为C1-6烷基。
优选的Y取代基在一个实施方案中，Y表示1-3个独立选自以下的取代基卤素、-CN、-OR4、-C(O)R4、-SR4、-CF3、-SOR4和-SO2R4。
在另一个实施方案中，Y优选表示1-3个独立选自以下的取代基卤素、-CN、-CF3和-SO2R4。
在另一个实施方案中，优选至少一个Y表示卤素。
在另一个实施方案中，Y优选表示1-2个各自独立选自以下的取代基卤素、-CN、-OH、-OR4、-C(O)R4、-CO2R4、-SR4、-SOR4、-SO2R4和未取代或取代的C1-4烷基。
在另一个实施方案中，优选一个Y表示卤素，且另一个取代基选自卤素、-CN、-OH、-OR4、-C(O)R4、-CO2R4、-SR4、-SOR4、-SO2R4和未取代或取代的C1-4烷基。
在另一个实施方案中，优选至少一个Y取代基位于如式(I)定义的磺酰胺键的对位且另一个Y取代基为卤素。
在另一个实施方案中，优选至少一个Y为未取代的C1-4烷基。
在另一个实施方案中，优选至少一个Y为取代的C1-4烷基，具有1至3个独立选自以下的取代基卤素、-OH、-OR4、-CN、-NO2、＝O、-OC(O)R4、-CO2R4、-C(O)R4、-CONR4R5、-OC(O)NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4R5、-NR4CO2R5、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR4R5和-NR4SO2R5。
其中R4、R5和R6各自独立选自氢、卤素、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C2-6烯基和未取代或取代的C2-6炔基；或R4、R5和R6的其中任何两个和它们连接的原子可一起形成5-、6-或7-元环。
在另一个实施方案中，Y优选为取代的C1-4烷基，具有1-3个独立选自以下的取代基卤素、-OH、-OR4、-CN、-NO2、＝O、-OC(O)R4、-CO2R4、-C(O)R4、-CONR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4R5、-NR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4和-NR4SO2R5。
R4、R5和R6被取代时，优选可具有1-3个独立选自以下的取代基-OH、-OR′、-SH、-SR′、-SO2NH2、-CONH2、-NHC(O)NH2、N(C1-6烷基)C(O)NH2、-CO2H、-CN、-NO2、-NH2、-NHR′、-NR′2、-S(O)R′、-S(O)2R′、-CO2R′、-CONHR′、-CONR′2和-C(O)R′，其中R′为C1-6烷基。
优选的Z取代基在一个实施方案中，Z优选表示0-3个独立选自以下的取代基卤素、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C3-8环烷基、未取代或取代的C2-8烯基、未取代或取代的C2-8炔基、未取代或取代的C1-8烷氧基、＝O、-CN、-NO2、-OH、-OR7、-OC(O)R7、-CO2R7、-C(O)R7、-CONR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、未取代或取代的苯基、未取代或取代的5-或6-元杂芳基和未取代或取代的3-至7-元杂环基。
在另一个实施方案中，Z优选表示0至2个独立选自以下的取代基卤素、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C1-6烷氧基、＝O、-CN、-NO2、-OH、-OR7、-C(O)R7、-CONR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、未取代或取代的苯基、未取代或取代的3-至7-元杂环基和未取代或取代的5-或6-元杂芳基。
在另一个实施方案中，优选至少一个Z为未取代的C1-8烷基、未取代的C3-8环烷基、未取代的C2-8烯基、未取代的C2-8炔基或未取代的C1-8烷氧基、未取代的6-至10-元芳基、未取代的3-至7-元杂环基和3-至7-元杂芳基。
在另一个实施方案中，优选至少一个Z为取代的C1-8烷基、取代的C3-8环烷基、取代的C2-8烯基、取代的C2-8炔基或取代的C1-8烷氧基，各自具有1-5个独立选自以下的取代基卤素、-OH、-OR7、-CN、-NO2、＝O、-CN、-NO2、-OC(O)R7、-CO2R7、-C(O)R7、-CONR7R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)NR8R9、-NR7R8、-NR7CO2R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、未取代或取代的苯基、未取代或取代的5-或6-元杂芳基、或未取代或取代的3-至6-元杂环基。
R7、R8和R9被取代时，优选可具有1-3个独立选自以下的取代基卤素、-OH、-OR′、-OCONHR′、-OCONR′2、-SH、-SR′、-CN、-SO2NH2、-CONH2、-NHC(O)NH2、-NR′C(O)NH2、-CO2H、-NO2、-NH2、-NHR′和-NR′2、-S(O)R′、-S(O)2R′、-CO2R′、-CONR′2、-CONHR′、-C(O)R′、-NR′COR′、-NHCOR′、-NR′CO2R′、-NHCO2R′、-CO2R′、-NR′C(O)NR′2、-NHC(O)NR′2、-NR′C(O)NHR′、-NHC(O)NHR′、-NR′SO2R′、-NHSO2R′、-SO2NR2′和-SO2NHR′，其中R′为C1-6烷基。
优选的调节剂本发明调节剂优选为下式化合物 X′和X″各自独立选自氢、卤素、-CN、-OH、-OR1、-C(O)R1、-CO2R1、-O(CO)R1、-C(O)NR1R2、-OC(O)NR1R2、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R2、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)2R2、-NR1SO2R2、-NR1(CO)NR2R3、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C2-8烯基、未取代或取代的C2-8炔基、未取代或取代的C3-8环烷基、未取代或取代的6-至10-元芳基、未取代或取代的5-至10-元杂芳基和未取代或取代的3-至10-元杂环基，条件是如果X′和X″其中一个为氢，则另一个不为氢或未取代的甲基。
R1、R2和R3各自独立选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、6-至10-元芳基、5-至10-元杂芳基、芳基-C1-4烷基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基；或R1、R2和R3的其中两个和它们连接的原子可一起形成5-、6-或7-元环。
Y′和Y″各自独立选自氢、卤素、-CN、-OH、-OR4、-C(O)R4、-CO2R4、-SR4、-SOR4、-SO2R4和未取代或取代的C1-4烷基，条件是Y′和Y″两者不能同时为氢。
R4选自氢、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C2-6烯基和未取代或取代的C2-6炔基。
Z′和Z″各自独立选自氢、卤素、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C3-8环烷基、未取代或取代的C2-8烯基、未取代或取代的C2-8炔基、未取代或取代的C1-8烷氧基、＝O、-CN、-NO2、-OH、-OR7、-OC(O)R7、-CO2R7、-C(O)R7、-CONR7R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)NR8R9、-NR7R8、-NR7CO2R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、未取代或取代的6-至10-元芳基、未取代或取代的5-或6-元杂芳基和未取代或取代的3-至7-元杂环基。
R7、R8和R9各自独立为氢、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C2-6炔基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的芳基-C1-4烷基和未取代或取代的芳氧基-C1-4烷基；或R7、R8和R9的其中任何两个和它们连接的原子可一起形成5-、6-或7-元环。
在一个实施方案中，X′和X″各自独立选自氢、卤素、-CN、-OR1、-C(O)R1、-SO2R1、-NR1R2、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C3-8环烷基、未取代或取代的C2-8烯基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的5-或6-元杂芳基、未取代或取代的5-或6-元杂环基，条件是如果X′和X″其中之一为氢则另一个不为氢或未取代的甲基。
在另一个实施方案中，X′和X″各自独立选自氢、卤素、-CN、-CF3、-CH＝CH2、异戊基、苯乙炔、叔丁基、乙基(Et)、异丙基(iPr)、-C(CH3)2CH2CH3、羟丁基、-C(CH3)2CH2CH2OH、-CH2CH2CO2Me、-OCF3、-OMe、-O-iPr、-C(O)Me、-SO2Me、苯基(Ph)、-OEt、吡唑、噻吩、氨基吡啶、噁唑和吗啉基，条件是X′和X″两者不能同时为氢。
在一个实施方案中，Y和Y″各自独立为氢或卤素，条件是其中一个或两者都为卤素。
在另一个实施方案中，Y′为氢，且Y″为氯或溴。
在另一个实施方案中，Y′或Y″中至少一个为卤素原子，位于式(I)中磺酰胺键的对位、间位或邻位。
在一个实施方案中，Z′或Z″各自独立选自氢、卤素、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C3-8环烷基、-CN、-OH、-OR7、-C(O)R7、-CO2R7、-OC(O)R7、-CONR7R8、-NR7R8、-NR7CO2R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、未取代或取代的苯基、未取代或取代的5-或6-元杂芳基和未取代或取代的3-至7-元杂环基。
在另一个实施方案中，Z′或Z″各自独立为氢、卤素、-CN、-OR7、-NR7R8、-SR7、-SOR7和-SO2R7、未取代或取代的C1-6烷氧基、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的苯基、或未取代或取代的5-或6-元杂环基。
已知化合物下列化合物是已知的，但不为趋化因子调节剂，更具体来说不为CCR9调节剂(这些化合物直接自式(I)调节剂中排除)●N-(2-苯甲酰基-4-甲基苯基)-4-氯-苯磺酰胺；●N-(2-苯甲酰基苯基)-3，5-二(三氟甲基)-苯磺酰胺；●N-(4-氨基-2-苯甲酰基苯基)-4-甲氧基-苯磺酰胺；●N-[4-[[(2-苯甲酰基-4-氯苯基)氨基]磺酰基]苯基]-乙酰胺；
●N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-4-乙基-苯磺酰胺；●N-(2-苯甲酰基苯基)-4-氯-苯磺酰胺；●N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-2，5-二氯-苯磺酰胺；●N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-2，4，6-三甲基-苯磺酰胺；●N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-2，4，6-三(1-甲基乙基)-苯磺酰胺；●N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-4-甲氧基-苯磺酰胺；●N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-4-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基-苯磺酰胺；●N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-2，4-二氯-苯磺酰胺；●N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-4-溴-苯磺酰胺；●N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-4-氯-苯磺酰胺；●N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-4-氟-苯磺酰胺；●N-[4-溴-2-(2-氟苯甲酰基)苯基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺；●N-[4-氯-2-(2-氯苯甲酰基)苯基]-4-(2-丙烯氧基)-苯磺酰胺；●N-[4-氯-2-(2-氯苯甲酰基)苯基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺；●N-[4-氯-2-(2-氯苯甲酰基)苯基]-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺；●2-氨基-N-(2-苯甲酰基-4-甲基苯基)-苯磺酰胺；●N-(2-苯甲酰基-5-甲基苯基)-N，4-二甲基-苯磺酰胺；●2-氨基-2′-苯甲酰基-4′-氯-苯磺酰苯胺；优选本发明调节剂不包括以下化合物，其中●L为羰基，至少一个X为2-或4-甲氧基，Y为4-卤基，且Z为2-卤基或氢。
●L为羰基，至少一个X为4-甲氧基，Y为4-氨基，且Z为氢。
●L为羰基；X为2，4，6-三烷基、4-乙基或4-乙酰氨基；Y为4-氯基；且Z为氢。
●L为羰基，X为2-氨基，Y为4-氨基或4-氯基；且Z为氢。
●L为羰基；X为4-卤基；Y为氢、4-氯基或4-甲基；且Z为氢。
●L为羰基；X为2-氯基；Y为4-氯基；且Z为2-氯基。
调节CCR9活性的组合物在另一方面，本发明提供调节CCR9活性的组合物。通常，用于调节人和动物的趋化因子受体活性的组合物将包含药学上可接受的赋形剂或稀释剂和具有如上述式(I)所提供结构式的化合物。
本文使用的术语“组合物”将包括含指定量的指定成分的产品和任何直接或间接由指定量的指定成分组合产生的产品。“药学上可接受的”指必须与制剂中其它成分相容且对其接受者无害的载体、稀释剂或赋形剂。
用于本发明化合物给药的药用组合物可以便利地以单位剂型存在，并且可以用药剂学领域所熟知的任何方法制备。所有方法包括将活性成分与组成一种或多种助剂的载体组合的步骤。一般而言，药用组合物可通过以下方法制备将活性成分与液体载体或粉碎的固体载体或两种载体均一充分混合，然后，如果必要，将产品成型制成需要的制剂。在药用组合物中包括足量的活性目标化合物以对疾病过程或状况产生理想的效果。
包含活性成分的药用组合物可以为适用于经口使用的形式，例如为片剂、锭剂、糖锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、美国专利中请20020012680所述的乳剂和自乳化剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、或糖浆剂或酏剂。将用于经口使用的组合物可依照本领域已知的制备药用组合物的任何方法制备。这些组合物可以包含一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供药学上美观和可口的制剂。片剂包含与其它非毒性、药学上可接受的适用于片剂制备的赋形剂混合的活性成分。例如，这些赋形剂可为惰性稀释剂(如纤维素、二氧化硅、氧化铝、碳酸钙、碳酸钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)、造粒剂和崩解剂(如玉米淀粉或藻酸)、粘合剂(如PVP、纤维素、PEG、淀粉、明胶或阿拉伯胶)和润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉)。片剂可不包衣，或者可以包肠溶衣或通过已知技术延迟在胃肠道崩解和吸收，从而提供长时间内持续的作用。例如，可以采用延时材料如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。它们也可用美国专利第4,256,108、4,166,452和4,265,874号所述的技术包衣以制备用于控释的渗透性治疗片剂。
经口使用制剂也可以硬明胶胶囊剂存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂(如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或者以软明胶胶囊剂存在，其中活性成分与水或油介质(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。另外，乳剂可以用非水性可混溶成分如油制备，用表面活性剂(如单-二甘油酯、PEG酯等)稳定。
水性混悬剂包含与适用于制备水性混悬剂的赋形剂混合的活性物质。这些赋形剂为悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；可为自然存在磷脂的分散剂或润湿剂，如卵磷脂、或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(如硬脂酸聚氧化乙烯酯)、或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(如十七烷乙烯氧鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、或环氧乙烷与偏酯(衍生自脂肪酸和己糖醇)的缩合产物(如单油酸聚氧化乙烯山梨醇酯)、或环氧乙烷与偏酯(衍生自脂肪酸和己糖醇酐)的缩合产物(如单油酸聚乙烯脱水山梨醇酯)。水性混悬剂也可包含一种或多种防腐剂(如尼泊金乙酯或尼泊金正丙基酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂(如蔗糖或糖精)。
油混悬剂可以通过将活性成分悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中配制。油混悬剂可以包含增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可以加入如上列举的那些甜味剂和调味剂以提供味感好的口服制剂。这些组合物可以加入抗氧化剂(如抗坏血酸)保存。
加水适用于制备水混悬剂的可分散散剂和颗粒剂提供的活性成分与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂有前文已提及的那些例证。也可使用其它赋形剂，如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明药用组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以为植物油(如橄榄油或花生油)或矿物油(如液体石蜡)或这些油的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的胶(如阿拉伯胶或黄芪胶)、天然存在的磷脂(如大豆、卵磷脂)和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(如单油酸脱水山梨醇酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(如聚氧化乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。乳剂也可包含甜味剂和调味剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂(如丙三醇、丙二醇、山梨醇或蔗糖)配制。这些制剂也可含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂。口服溶液剂可与如环糊精、PEG和表面活性剂组合而制备。
药学组合物可以是无菌注射水性或油性混悬剂的形式。这种混悬剂可以根据已知技术用上述那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂也可以是在无毒、肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂，如1，3-丁二醇溶液剂。在可接受的溶媒和溶剂中可以采用的为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常采用无菌的axed油为溶剂或悬浮介质。为此目的可以采用的任何温和的不挥发油包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸(如油酸)在制备注射剂中可以使用。
本发明化合物也可以以用于药物直肠给药的栓剂形式给药。这些组合物可以将药物与合适的无刺激性赋形剂混合而制备，该赋形剂在常温为固体而在直肠温度为液体，因此在直肠中将融化释放药物。这种材料为椰子油和聚乙二醇。另外，化合物可以以溶液剂或乳膏剂方式经眼释放给药。还有，题述化合物的经皮释放可以通过离子导入贴剂等方式完成。
为局部使用，可采用含有本发明化合物的软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂。本文使用的局部应用也指包括使用漱口剂和含漱剂。
本发明药用组合物和方法还可包含本文所述的其它治疗活性化合物，如在治疗上述病症中应用的那些化合物。
治疗CCR9介导病症或疾病的方法在还另一个方面，本发明提供治疗或预防CCR9介导病症或疾病的方法，通过给予患有这种病症或疾病的患者治疗有效量的任何上述式(I)化合物。在本发明方法中使用的化合物包括那些式(I)化合物、上述作为实施方案提供的那些化合物、在下述实施例中的那些具体示例化合物和本文提供的有特定结构的那些化合物。本文定义的“患者”包括动物如哺乳动物，包括但不限于灵长目动物(如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选的实施方案中，患者为人。
本文使用的短语“CCR9介导病症或疾病”和相关的短语与术语指特征为不合适CCR9功能活性(即低于或高于正常)的病症或疾病。不合适CCR9功能活性可能是由于正常时不表达CCR9的细胞中的CCR9表达、增加的CCR9表达(导致如炎性和免疫调节性障碍和疾病)或降低的CCR9表达而出现。不合适CCR9功能活性也可能由于正常时不分泌TECK的细胞分泌TECK、增加的TECK表达(导致如炎性和免疫调节性障碍和疾病)或降低的TECK表达而出现。CCR9介导病症或疾病可由不合适的CCR9功能活性完全或部分地介导。然而，CCR9介导病症或疾病为这样一种病症或疾病其中CCR9的调节导致对主要病症或疾病产生一些影响，如至少在一些患者中，CCR9拮抗剂对患者有一些改善。
术语“治疗有效量”指题述化合物将引起细胞、组织、系统或动物(如人)的生物或医学反应的量，这正由研究人员、兽医、医师或其它治疗供给者探求。
与炎症、免疫障碍、感染和癌症有关的疾病与病症可以用本发明化合物、组合物和方法治疗或预防。在一组实施方案中，人或其它物种的疾病或病症(包括慢性病)可以用CCR9功能抑制剂治疗。这些疾病或病症包括(1)变应性疾病，如全身性过敏反应或超敏反应、药物过敏、昆虫叮咬过敏和食物过敏性疾病，(2)炎性肠病，如节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、回肠炎和肠炎，(3)阴道炎，(4)银屑病和炎性皮肤病，如皮炎、湿疹、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、风疹和搔痒症，(5)脉管炎，(6)脊椎关节病，(7)硬皮病，(8)哮喘和呼吸变应性疾病，如变应性哮喘、过敏性鼻炎、超敏性肺病等，(9)自身免疫性疾病，如肌纤维疼痛症(fibromyalagia)、硬皮病、强直性脊柱炎、青少年类风湿性关节炎(RA)、Still氏疾病、多关节青少年类风湿性关节炎、少关节青少年类风湿性关节炎、风湿性多肌痛症、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎、多关节关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、II型糖尿病、肾小球性肾炎等，(10)移植排斥(包括同种异体移植排斥反应)，(11)移植物抗宿主疾病(包括急性和慢性)，(12)不需要的炎症反应被抑制的其它疾病，如动脉硬化症、肌炎、神经退行性疾病(如阿耳茨海默氏病)、脑炎、脑膜炎、肝炎、肾炎、脓毒症、类肉瘤病、过敏性结膜炎、耳炎、慢性阻塞性肺病、鼻窦炎、Behcet氏综合征和痛风，(13)免疫介导的食物过敏性疾病，如腹部疾病，(14)肺纤维化和其它纤维化疾病，和(15)肠道易激综合征。
在另一组实施方案中，这些疾病或病症可以用CCR9功能调节剂和激动剂治疗。通过调节CCR9功能治疗的疾病实例包括癌症、心血管疾病、其中血管生成或新血管形成所致疾病(肿瘤病、视网膜病和黄斑变性)、感染性疾病(病毒感染，如HIV感染和细菌感染)和免疫抑制疾病(如器官移植病症和皮肤移植病症)。术语“器官移植病症”指包括骨髓移植病症和实体器官(如肾脏、肝脏、肺、心脏、胰腺或它们的组合)移植病症。
优选本发明方法涉及治疗选自以下的疾病或病症炎性肠病(包括节段性回肠炎和溃疡性结肠炎)、变应性疾病、银屑病、特应性皮炎和哮喘、自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎)和免疫介导的食物过敏性疾病(如腹部疾病)。
根据所治疗疾病和患者的状况，本发明化合物和组合物可经口、肠胃外(如肌内、腹膜内、静脉、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射，或植入)、吸入、鼻、阴道、直肠、舌下或局部途径给药，并且可以单独或一起配制成含常规无毒的药学上可接受的载体、助剂和溶媒的合适剂量单位制剂，以适用于各种给药途径。本发明也可以将本发明化合物和组合物以贮库制剂形式给药。
在治疗或预防需要趋化因子受体调节的病症中，合适的剂量水平通常为患者体重每Kg每天约0.001至100mg，可以单剂量或多剂量给药。优选剂量水平为每天约0.01至约25mg/Kg；更优选为每天约0.05至约10mg/Kg。合适的剂量水平可为每天约0.01至25mg/Kg、每天约0.05至10mg/Kg或每天约0.1至5mg/Kg。在该范围内，剂量可为每天0.005-0.05、0.05-0.5、0.5-5.0或5.0-50mg/kg。对于经口给药，组合物优选以片剂形式提供，片剂含1.0至1000毫克活性成分，特别含1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0mg活性成分，以用于治疗患者症状调整的剂量。化合物可以按每天1-4次的方案给药，优选每天一次或每天两次。
然而，可理解对任何特定患者的具体剂量水平和用药频率可以变化，并将根据多种因素的变化而变化，这些因素包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、年龄、体重、遗传特征、一般健康状况、性别、饮食、给药模式和时间、排泄频率、药物联合、具体病症的严重性和患者治疗经历。
在还另一些实施方案中，本发明方法涉及治疗变应性疾病，其中本发明化合物或组合物可单独给药或与第二种治疗剂联合给药，其中所述第二种治疗剂是抗组胺剂。联合使用时，从业者可给予本发明化合物或组合物与第二种治疗剂的联合药物。而且，所述化合物或组合物和第二种治疗剂也可以任何顺序序贯给药。
在还另一些实施方案中，本发明方法涉及治疗银屑病，其中本发明化合物或组合物可单独使用或与第二种治疗剂联合使用，第二种治疗剂选自皮质类固醇、润滑剂、角蛋白溶解剂、维生素D3衍生物、PUVA和蒽林。
在其它实施方案中，本发明方法涉及使用本发明化合物或组合物治疗特应性皮炎，它们可单独使用或与第二种治疗剂联合使用，第二种治疗剂选自润滑剂和皮质类固醇。
在再一些实施方案中，本发明方法涉及使用本发明化合物或组合物治疗哮喘，它们可单独使用或与第二种治疗剂联合使用，第二种治疗剂选自β2-激动剂和皮质类固醇。
本发明化合物和组合物可与其它有相关作用的化合物和组合物联合使用，以预防和治疗目的病症或疾病，如炎性病症和疾病，包括炎性肠病、变应性疾病、银屑病、特应性皮炎和哮喘以及上述那些病变。
本发明化合物与第二种活性成分的重量比可以变化，并且取决于各成分的有效剂量。一般而言，将使用各成分的有效剂量。因此，例如，当本发明化合物与NSAID联合使用时，本发明化合物与NSAID重量比的一般范围为约1000∶1至约1∶1000，优选为约200∶1至约1∶200。本发明化合物与其它活性成分的联合通常也在上述范围内，但在每种情况中，应该使用各活性成分的有效剂量。
实施例下面使用的试剂和溶剂可以从公司如Aldrich ChemicalCo.(Milwaukee，Wisconsin，USA)买到。1H-NMR在Varian Mercury 400MHz NMR分光计上记录。有效峰按如下顺序在表中列出多重性(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)和质子数。质谱结果以质荷比、各离子相对丰度(在括号内)报告。在表格中，单一的m/e值报告包含最普通原子同位素的M+H(或如注明，M-H)离子。同位素谱图对应于所有情况的预期式。用HP1100HPLC提供样品，在Hewlett-Packard MSD电喷雾质谱仪上进行电喷雾电离(ESI)质谱分析。通常被分析样品按0.1mg/mL用甲醇溶解，用输送溶剂注入1μl到质谱仪，从100至1500道尔顿扫描。所有化合物可以用乙腈/水与1％甲酸作为输送溶剂，以正ESI模式分析。下文提供的化合物也可用2mM NH4OAc的乙腈/水溶液作为输送系统，以负ESI模式分析。
本发明范围内的化合物可使用本领域技术人员已知的各种反应，按下述方法合成。下文提供了有用路线的实例，包括二苯甲酮和杂芳基衍生的亚单位，并提供了详细阐明的本权利要求中的式(I)磺酰胺分子。在下文的合成描述中，有些前体可以买到。这些购买途径包括Aldrich Chemical Co.，Acros Organics，Ryan ScientificIncorporated，Oakwood Products Incorporated，Lancaster Chemicals，Sigma Chemical Co.，Lancaster Chemical Co.，TCI-America，Alfa Aesar，Davos Chemicals和GFS Chemicals。
本发明化合物可以用传统的合成方法制备。可采用合成这些化合物的方法实例如下所示。但是本领域技术人员将认识到，可以采用其它方法来合成本发明目标化合物，而且主要文献中描述的方法并不详尽，但确实提供了广泛应用且实际的合成目的化合物的路线。
本专利的某些分子可以不同的对映体和非对映体形式存在，且这些化合物的所有这些变体均在本发明范围内。
使用详述的实验方法来合成本文中的重要化合物，而化合物分子由鉴别它们的物理数据和它们的相关结构解析来描述。
本领域技术人员也将认识到，在有机化学标准后处理方法中，经常使用酸和碱。在本专利所述实验过程中，如果化合物有必要的固有酸性或固有碱性，有时可制备出其母体化合物的盐。
制备CCR9调节剂以下实施例仅为举例说明目的而提供，并无意限定所要求保护的发明。
另外，本领域技术人员将认识到本专利要求保护的分子可用多种标准有机化学转化法合成。
本发明中广泛用于合成目标化合物的某些常规反应类型在实施例中总结。具体来说，给出了由Friedel-Crafts类型的方法形成磺酰胺、合成吡啶N-氧化物和2-氨基苯基-芳基甲酮的通用方法，但许多其它标准化学方法也在本文中描述并且经常使用。
下文包括了可以用于制备本发明化合物的代表性合成有机转化法，但无意穷尽。
这些代表性转化法包括标准官能团处理；还原如硝基为氨基；官能团氧化包括醇和吡啶；经由IPSO或其它机理用于引入多种基团包括腈、甲基和卤素的芳基取代；保护基团的引入和除去；Grignard的形成和与亲电子试剂反应；金属-调节的交叉偶联反应，包括但不限于Buckvald，Suzuki和Sonigashira反应；卤化和其它亲电芳族取代反应；重氮盐的形成和这类反应；醚化；环化缩合、脱水、氧化和还原(形成杂芳基)；芳基金属化与金属转移作用和保证芳基-金属类化合物与亲电子试剂如酰氯或Weinreb酰胺(amide)反应；酰胺化；酯化；亲核取代反应；烷基化；酰化；磺酰胺的形成；氯磺酰化；酯和相关的水解等。
实施例1制备N-芳基-苯磺酰胺的通用方法
在上述通用流程中，R表示1到5个与上述定义一致的取代基。将需要的苯胺(0.5mmol)在吡啶中溶解，在冰水浴中冷却，向该苯胺溶液加入溶解在冷吡啶中的芳基磺酰氯(0.5mmol)溶液。然后将反应混合物加热到60℃，并轻轻振摇16小时。用标准后处理方法蒸发溶剂，接着，用闪色谱法或用反相HPLC得到相应的N-芳基-苯磺酰胺。
实施例2用于合成(2-氨基-苯基)-芳基-甲酮的通用方法 在上述的通用流程中，R表示1到5个与上述定义一致的取代基。将12.5ml 1M的BCl3(12mmol，1.2eq.)二氯甲烷溶液于0℃搅拌，20分钟内向BCl3溶液逐滴加入需要的卤代苯胺(10mmol，1.0eq.)的15ml TCE溶液。10分钟后，加入需要的卞腈(11mmol，1.1eq.)，接着加入AlCl3(15mmol，1.5eq.)。将反应物置于室温，搅拌一个小时，然后在80-90℃加热直至所有的DCM被蒸馏掉。将反应混合物在160℃回流4个小时，冷却至室温，搅拌过夜。小心加入10mL的3M HCl，混合物在120℃回流2-3个小时，同时由LC/MS监测反应进展。将粗反应物冷却至室温，加100mL水。粗混合物用DCM(2×50mL)萃取，水层放在旁边，有机层再用50mL的1M HCl(水溶液)萃取。合并所有水层，用3M NaOH(水溶液)调pH到12，用DCM(4×50mL)萃取。DCM层用Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发浓缩。粗品用Et2O充分冲洗，真空干燥，必要时用传统技术(如柱色谱)进一步纯化。
实施例3合成N-(4-氯-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺 向25mL吡啶的4-氯苯胺(5.0g，39.2mmol)溶液中加入5.3mL(43.1mmol)三甲基乙酰氯，反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物倾入到剧烈搅拌的6M HCl中，真空过滤收集固体，用水充分洗涤，真空干燥，得到题述化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.47(d，J＝9.2Hz，2H)7.30(s，1H)7.27(d，J＝8.8Hz，2H)1.32(s，9H)MS(ES)m/z＝212.1实施例4合成(2-氨基-5-氟-苯基)-苯基-甲酮 按照合成(2-氨基-苯基)-芳基-甲酮的通用方法，将BCl3(1MDCM溶液)(24mL，24mmol)冷却至0℃，在15分钟内逐滴加入30mLTCE的4-氟苯胺(1.77g，16mmol)溶液，将所得反应混合物在室温再搅拌10分钟。在冰水冷却下加入卞腈(2.06g，20mmol)和AlCl3(3.0g，22mmol)。使溶液升温至室温，搅拌30分钟。然后将溶液在80-90℃加热1小时，蒸馏掉DCM。将所得溶液在160℃回流4小时，在室温搅拌过夜。将3N HCl(约20ml)加入到反应混合物中，100℃回流1小时。使反应混合物冷却，用6N NaOH将溶液调成碱性(pH12)。反应混合物用水和DCM稀释。分离得到的两层，水层用DCM(2×150mL)萃取，Na2SO4干燥。除去溶剂后，残留物用闪色谱法以乙酸乙酯/己烷(1∶12)为洗脱剂纯化，得到630mg纯品(产率＝18％)。
实施例5合成(2-氨基-5-溴-苯基)-苯基-甲酮 将BCl3(1M DCM溶液)(48mL，48mmol)冷却至0℃，15分钟内向BCl3溶液逐滴加入60mL TCE的4-溴苯胺(5.5g，32mmol)溶液，在该温度再搅拌10分钟。在冰水冷却下加入卞腈(4.12g，40mmol)和AlCl3(6.0g，45mmol)。使溶液升温至室温，搅拌30分钟。然后将溶液在80-90℃加热1小时，蒸馏掉DCM。将所得溶液在160℃回流4小时，在室温搅拌过夜。加入3N HCl(约40ml)，反应混合物于90℃搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温，加入6N NaOH水溶液将溶液调成pH12。反应混合物用水和DCM稀释。分离得到的两层，水层用DCM(2×150mL)萃取，Na2SO4干燥。除去溶剂后，残留物用闪色谱法以乙酸乙酯/己烷(1∶12)为洗脱剂纯化，得到1.2g纯品，为黄色固体(产率＝14％)。
实施例6合成(2-氨基-4-溴-苯基)-苯基-甲酮 将20mL TCE的BCl3(1M DCM溶液)(31.97mL，32mmol)溶液在冰水浴中冷却，15分钟内向该溶液逐滴加入20mL TCE的3-溴苯胺(5.0g，29mmol)溶液，所得反应混合物在该温度再搅拌15分钟。在冰水冷却下加入卞腈(6mL，58mmol)和AlCl3(4.26g，32mmol)。使溶液升温至室温，搅拌20分钟。然后将溶液在80-90℃加热1小时，蒸馏掉DCM。将所得溶液在150℃回流4小时，然后在室温搅拌过夜。向反应混合物(约25mL)加入3N HCl，反应混合物在90℃回流1小时。使反应混合物冷却至室温，用6N NaOH将溶液调成pH9。分离得到的两层，碱性层用DCM(6×50mL)萃取，Na2SO4干燥，浓缩。用柱层析(EA∶Hex，1∶9)纯化产物，分离得到2.95g纯品(产率＝37％)。TLC分析(EA∶Hex，1∶3)产物Rf＝0.65(黄色斑点)。
1HNMR(500MHz，DMSO-ds)δ6.66(dd，1H，J＝2.5，8Hz)，7.11(d，1H，2Hz)，7.19(d，1H，8Hz)，7.26(s，2H)，7.56(m，5H).13CNMR(125MHz，DMSO-ds)δ197.27，152.67，139.49，135.60，131.13，128.51，128.27，128.03，118.62，116.93，115.44.
实施例7合成N-(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)-4-叔丁基-苯磺酰胺 根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用115mg的(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和116mg的4-叔丁基-苯磺酰氯，制备题述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(s，9H)，7.28-7.34(m，3H)，7.37-7.44(m，4H)，7.48(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，7.54-.7.82(m，3H)，7.78(d；1H，J＝8.8Hz)，9.89(s，1H).MSm/z428.9(M++1).
实施例8合成N-(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)-4-氟-苯磺酰胺 根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用115mg的(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和87mg的4-氟-苯磺酰氯，制备题述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.90(t，1H，J＝8.8Hz，4.4Hz)，7.17(t，1H，J＝7.6Hz)，7.38-7.46(m，5H)，7.52(d，2H，J＝8Hz)，7.60(t，1H，J＝7.2Hz)，7.70(d，1H，J＝8.8Hz)，7.83(td，1H，J＝8.4，1.8Hz)，10.09(s，1H).MSm/z 390.9(M++1).
实施例9合成N-(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)-2，4-二氯-苯磺酰胺 根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用115mg的(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和123mg的2，4-二氯-苯磺酰氯，制备题述化合物。
1H-NMR(4D0MHz，CDCl3)δ7.24(m，1H)，7.31(m，1H)，7.45(m，2H)，7.54(m，2H)，7.60-7.65(m，2H)，7.97(d，1H，J＝8.4Hz)，10.23(s，1H).MSm/z 440.7(M++1).
实施例10合成N-(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)-3，4-二氯-苯磺酰胺 根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用115mg的(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和123mg的3，4-二氯-苯磺酰氯，制备题述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(d，1H，J＝8.8Hz)，7.36-39(m，3H)，7.43-47(m，3H)，7.53(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.61(m，1H)，7.65(m，1H)，7.73(d，1H，J＝8.8Hz)，9.56(s，1H).MSm/z440.7(M++1).
实施例11合成N-(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)-4-乙基-苯磺酰胺 根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用115mg的(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和102mg的4-乙基-苯磺酰氯，制备题述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.13(t，3H，J＝8.0Hz)，2.53(q，2H，J-15.3Hz，7.6Hz)，7.07(d，2H，J＝8.4Hz)，7.32(d，1H，J＝2.8Hz)，7.34-7.42(m，4H)，7.48(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.56(m，3H)，7.76(d，1H，J＝8.8Hz)，9.75(s，1H).MSm/z400.8(M++1).
实施例12合成N-(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)-4-丁基-苯磺酰胺 根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用115mg的(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和116mg的4-丁基-苯磺酰氯，制备题述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(t，3H，J＝6.8Hz)，1.29(m，2H)，1.46(m，2H)，2.49(t，2H，J＝7.6Hz)，7.05(d，2H，J＝8.4Hz)，7.32(d，1H，J＝2.4Hz)，7.40(m.4H)，7.47(dd，1H，J＝8.8Hz，2.8Hz)，7.56(m，3H)，7.76(d，1H，J＝8.8Hz)，9.78(s，1H).MSm/z428.9(M++1).
实施例13合成N-(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)-2，3-二氢-苯并呋喃-6-磺酰胺
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用115mg的(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和109mg的2，3-二氢-苯并呋喃-6-磺酰氯，制备题述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.80(t，2H，J＝8.8Hz)，4.42(t，2H，J＝9.2Hz)，6.57(d，1H，J＝8.4Hz)，7.35(m，3H)，7.43(m，3H)，7.48(dd，1H，J＝8.4Hz，2.4Hz)，7.6(m，1H)，7.74(d，1H，J＝8.8Hz)，9.48(s，1H).MSm/z414.9(M++1).
实施例14合成N-(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)-4-丁氧基-苯磺酰胺 根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用115mg的(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和124mg的4-丁氧基-苯磺酰氯，制备题述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98(t，3H，J＝7.6Hz)，1.45(m，2H)，1.72(m，2H)，3.79(t，2H，J＝6.6Hz)，6.66(d，2H，J＝8.8Hz)，7.31(d，1H，J＝2.8Hz)，7.35-7.42(m，4H)，7.47(dd，1H，J＝8.8Hz，2.8Hz)，7.53-7.60(m，3H)，7.75(d，1H，J＝8.8Hz)，9.62(s，1H).MSm/z444.9(M++1).
实施例15合成N-[4-(2-苯甲酰基-4-氯-苯氨基磺酰基)-2-氯-苯基]-乙酰胺 根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用115mg的(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和133mg的4-乙酰氨基-3-氯-苯磺酰氯，制备题述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.24(s，3H)，7.36(d，1H，J＝2.4)，7.40-7.60(m，8H)，7.66(d，1H，J＝2.0Hz)，7.71(d，1H，J＝8.8Hz)，8.36(d，1H，J＝8.8Hz)，9.63(s，1H).MSm/z463.0(M++1).
实施例16合成N-(2-苯甲酰基-4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯磺酰胺 根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用115mg的(2-氨基-5-氟-苯基)-苯基-甲酮和101mg的4-甲氧基-苯磺酰氯，制备题述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.64(s，3H)，6.62(d，2H，J＝9.2Hz)，7.02(m，1H)，7.25(m，1H)，7.31(m，2H)，7.37(m，2H)，7.48(m，2H)，7.56(m，1H)，7.79(q，1H，J＝9.2Hz，4.8Hz)，9.34(s，1H).MSm/z 388.0(M++1).
实施例17合成N-(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)-4-吡唑-1-基-苯磺酰胺 根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用116mg的(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和121mg的4-吡唑-1-基-苯磺酰氯，制备题述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.47(m，1H)，7.25(m，2H)，7.30-7.35(m，3H)，7.41(m，1H)，7.49-7.55(m，3H)，7.67-7.72(m，3H)，7.75-7.78(m，2H)，9.62(s，1H).MSm/z438.9(M++1).
实施例18合成N-(2-苯甲酰基-4-溴-苯基)-4-叔丁基-苯磺酰胺 根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用138mg的(2-氨基-5-溴-苯基)-苯基-甲酮和116mg的4-叔丁基-苯磺酰氯，制备题述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(s，9H)，7.30(d，2H，J＝8.8Hz)，7.36-7.44(m，4H)，7.47(d，1H，J＝2.4Hz)，7.54-7.63(m，4H)，7.21(d，1H，J＝8.8Hz)，9.92(3，1H).MSm/z 473.4(M++1).
实施例19合成N-(2-苯甲酰基-4-溴-苯基)-4-噁唑-5-基-苯磺酰胺 根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用138mg的(2-氨基-5-溴-苯基)-苯基-甲酮和121mg的4-噁唑-5-基-苯磺酰氯，制备题述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.35(m，5H)，7.45-7.49(m，4H)，7.63-7.71(m，4H)，7.95(s，1H)，9.67(s，1H).MSm/z 484.3(M++1).
实施例20合成N-(2-苯甲酰基-4-溴-苯基)-4-乙基-苯磺酰胺 根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用138mg的(2-氨基-5-溴-苯基)-苯基-甲酮和102mg的4-乙基-苯磺酰氯，制备题述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.13(t，3H，J＝7.6Hz)，2.54(q，2H，14.8Hz，7.6Hz)，7.08(d，2H，J＝8.8Hz)，7.35-7.43(m，4H)，7.46(d，1H，J＝2.4Hz)，7.55-7.63(m，4H)，7.69(d，1H，J＝8.6Hz)，9.78(s，1H).m/z445.3(M++1).
实施例21合成N-(2-苯甲酰基-4-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-苯磺酰胺 根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用115mg的(2-氨基-5-甲氧基-苯基)-苯基-甲酮和103mg的4-甲氧基-苯磺酰氯，制备题述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.60(s，3H)，3.72(s，3H)，6.55(d，2H，J＝8.8Hz)，6.78(d，1H，J＝2.8Hz)，7.07(dd，1H，J＝6.8Hz，2.6Hz)，7.28-7.37(m，4H)，7.42(d，2H，J＝6.8Hz)，7.54(m，1H)，7.72(d，1H，J＝8.8Hz)，9.05(s，1H).MSm/z398.3(M++1)。
实施例22合成N-(2-苯甲酰基-5-溴-苯基)-4-甲氧基-苯磺酰胺 根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用138mg的(2-氨基-4-溴-苯基)-苯基-甲酮和103mg的4-甲氧基-苯磺酰氯，制备题述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.72(s，3H)，6.75(d，2H，J＝8.8Hz)，7.19-7.26(m，2H)，7.37-7.43(m，4H)，7.57(m，1H)，7.65(d，2H，J＝8.8Hz)，7.96(s，1H)，10.09(s，1H).MSm/z4479(M++1).
实施例23合成4-叔丁基-N-[4-氯-2-(4-氟-苯甲酰基)-苯基]-苯磺酰胺 根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用125mg的(2-氨基-5-氯-苯基)-(4-氟-苯基)-甲酮和116mg的4-叔丁基-苯磺酰氯，制备题述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(s，9H)，7.09(t，2H，J＝8.8Hz)，7.29(m，3H)，7.43-7.50(m，3H)，7.59(m，2H)，7.77(d，1H，J＝8.8Hz)，9.72(s，1H).MSm/z446.0(M++1).
实施例24合成N-(2-苯甲酰基-4-氯-3-甲氧基-苯基)-4-叔丁基-苯磺酰胺 根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用131mg的(6-氨基-3-氯-2-甲氧基-苯基)-苯基-甲酮和116mg的4-叔丁基-苯磺酰氯，制备题述化合物。
1H-NMR(4D0MHz，CDCl3)δ1.23(s，9H)，3.74(s，3H)，6.73(d，1H，J＝2.8Hz)，7.16(dd，1H，J ＝9.2Hz，3.2Hz)，7.33(d，2H，J＝8.4Hz)，7.50(d，2H，J＝6.0Hz)，7.56(d，2H，J＝8.8Hz)，7.68(d，1H，J＝9.2Hz)，8.82(d，2H，J＝6.4Hz)，9.38(s，1H).MSm/z458.1(M++1).
实施例25合成N-(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)-4-(1，1-二甲基-丙基)-苯磺酰胺 根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用116mg的(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和123mg的4-(1，1-二甲基-丙基)-苯磺酰氯，制备题述化合物。
1H-NMR(4D0MHz，CDCl3)δ0.56(t，3H，J＝7.2Hz)，1.18(s，6H)，1.54(q，2H，J＝7.2Hz)，7.25(d，2H，J ＝8.4Hz)，7.34(d，1H，J＝2.8Hz)，7.40(m，4H)，7.45(dd，1H，J＝8.8Hz，2.0Hz)，7.56-7.62(m，3H，7.78(d，1H，J＝8.8Hz)，9.95(s，1H).MSm/z442.0(M++1).
实施例26合成3-[4-(2-苯甲酰基-4-氯-苯氨基磺酰基)-苯基]-丙酸甲酯 根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用116mg的(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和131mg的3-(4-氯磺酰基-苯基)-丙酸甲酯，制备题述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.50(t，2H，J＝8.0Hz)，2.83(t，2H，J＝8.0Hz)，3.64(s，3H)，7.08(d，2H，J＝8.8Hz)，7.33(d，1H，J＝2.8Hz)，7.36-7.42(m，4H)，7.47(dd，1H，J＝8.8Hz，2.8Hz)，7.58(m，3H)，7.75(d，1H，J＝8.8Hz)，9.78(s，1H).MSm/z 458.9(M++1).
实施例27合成N-[4-(2-苯甲酰基-4-氯-苯氨基磺酰基)-苯基]-乙酰胺 根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用115mg的(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和117mg的4-乙酰氨基-苯磺酰氯，制备题述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.16(s，3H)，726(b，1H)，7.33(d，1H，J＝2.4Hz)，7.39(m，6H)，7.46(dd，1H，J＝8.4Hz，2.4Hz)，7.55(m，3H)，7.71(d，1H，J＝8.8Hz)，9.74(s，1H).MSm/z 429.0(M++1).
实施例28合成N-(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)-4-甲磺酰基-苯磺酰胺 根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用115mg的(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和127mg的4-甲磺酰基-苯磺酰氯，制备题述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.92(s，3H)，7.34(m，3H)，7.434(m，2H)，7.51(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.60(m，1H)，7.75(d，1H，J＝8.8Hz)，7.80-7.86(m，4H)，9.86(b，1H).MSm/z 450.9(M++1).
实施例29合成N-(2-苯甲酰基-4-溴-苯基)-4-甲氧基-苯磺酰胺 根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用138mg的(2-氨基-5-溴-苯基)-苯基-甲酮和103mg的4-甲氧基-苯磺酰氯，制备题述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.78(s，3H)，6.83(d，2H，J＝9.2Hz)，7.39(b，1H)，7.49(d，2H，J＝6.4Hz)，7.68(m，4H)，8.85(d，2H，J＝6.0Hz)，9.96(b，1H).MSm/z447.0(M++1).
实施例30合成N-(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)-3-氰基-苯磺酰胺 根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和3-氰基-苯磺酰氯，制备题述化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.45(m，6H)，7.53-7.62(m，3H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(bs，2H)，9.77(s，1H).MSm/z 396.9(M++1).
实施例31合成N-(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺 根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和4-三氟甲氧基-苯磺酰氯，制备题述化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.06(d，J＝8.0Hz，2H)，7.36(m，3H)，7.40-7.44(m，2H)，7.49&7.52(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，7.58-7.62(m，1H)，7.70(d，J ＝8.8Hz，2H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，9.81(s，1H).MSm/z 456.0(M++1).
实施例32合成N-(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)-2-氟-苯磺酰胺 根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和2-氟-苯磺酰氯，制备题述化合物。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)6.88-6.93(m，1H)，7.16-7.20(m，1H)，7.38(d，J＝6.4Hz，1H)，7.41-7.46(m，4H)，7.52(m，2H)，7.58-7.62(m，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81-7.85(m，1H)，10.10(s，1H).MSm/z390.0(M++1).
实施例33合成N-(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)-3-氟-苯磺酰胺 根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和3-氟-苯磺酰氯，制备题述化合物。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.00-7.05(m，1H)，7.35(m，1H)，7.37(m，1H)，7.39-7.44(m，4H)，7.37-7.43(m，4H)，7，45-7.46(m，1H)，7.49..7.50(m，1H)，7.51-7.52(m，2H).7.58-7.62(m，1H)，9.80(s，1H).MSm/z 390.0(M++1).
实施例34合成N-(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)-4-甲氧基-苯磺酰胺 根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，用(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和4-甲氧基-苯磺酰氯，制备已知化合物，并用闪色谱法(20％乙酸乙酯-己烷)纯化。
1H NMR(CDCl3)δ9.63(s，1H)7.75(d，J＝12Hz，1H)7.57(m，3H)7.49-7.35(m，5H)7.33(d，J＝4Hz，1H)6.69(d，J＝12Hz，2H)3.67(s，3H).MSm/z＝402.0(M++1).
实施例35合成N-(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)-4-溴-苯磺酰胺 将2-氨基-5-氯二苯酮(5.33g，23mmol)溶解在100mL吡啶中，室温下搅拌。加入4-溴苯磺酰氯(6.17g，24.1mmol)，混合物搅拌过夜。将混合物以恒定流量倒入350mL剧烈搅拌、冷冻的6M HCl中，得到淡红色的油状沉淀。溶液用100mL EtOAc和200mL H2O稀释，在分液漏斗中振摇，舍弃水层。有机相干燥、真空减压，得到题述化合物(10.2g，98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(m，5H)，7.43-7.48(m，5H)，7.62(t，1H)，7.74(d，1H)，9.62(s，1H).MSm/z＝449.9(M++1).
实施例36合成N-(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)-4-氰基-苯磺酰胺 将2-氨基-5-氯二苯酮(2.92g，12.60mmol)溶解在60mL吡啶中，然后加入10mL吡啶的4-氰基苯磺酰氯(2.66g，13.2mmol)溶液。于N2下，将混合物在室温搅拌过夜，然后以恒定流量倒入350mL剧烈搅拌、冷冻的6M HCl中，得到黄色的固体沉淀，该沉淀真空过滤收集，用水充分冲洗，然后溶解在50mL EtOAc中，真空除去溶剂，得到淡红色粉末，将其溶解在75mL沸腾丙酮中。缓缓将150mL水加入到搅拌的热丙酮溶剂中。遇冷形成黄色沉淀，真空过滤收集，真空干燥过夜，得到5.7g淡红色粉末(定量)的产物。
1H NMR(DMSO)δ10.28(s，1H)7.92(dd，J＝1.6，8.8，2H)7.70(d，2H)7.64(t，1H)7.58-7.52(m，3H)7.50-7.46(m，2H)7.42(d，J＝2.8Hz，1H)7.03(d，8.8Hz，1H).MSm/z＝397.0(M++1).
实施例37合成N-(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)-4-碘-苯磺酰胺 向磁力搅拌的2-氨基-5-氯二苯酮(1.62g，7.0mmol)的无水吡啶(30mL)溶液中逐滴加入4-碘苯磺酰氯的甲苯(12mL)溶液，环境温度下搅拌反应物。搅拌下将反应物加入冷的(冰浴)6M盐酸中，混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。萃取液用水和饱和NaCl水溶液冲洗。有机层干燥(MgSO4)、过滤、浓缩，得到结晶固体。产物过滤，用己烷洗涤并干燥(真空)，得到白色结晶固体。
1H NMR(CDCl3)δ9.63(br s，1H，NH)，7.75(dm，1H，J ＝8.8Hz)，7.62(tm，1H，J＝7.6Hz)，7.56(dm，1H，J＝7.6Hz)，7.48(m，3H)，7.32(m，5H).MSm/z 498.0(M+1).
实施例38合成N-(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)-4′-甲氧基-联苯-4-磺酰胺 干燥氮气下，向磁力搅拌下的N-(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)-4-碘-苯磺酰胺(497mg，1.0mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷络合物(1∶1)(30mg，0.037mmol)和干燥碳酸铯(511mg，1.57mmol)在NMP(3mL)中的混合物中加入DME(3mL)和无水三乙胺(3mL)。向该搅拌的混合物加入(4-甲氧苯基)硼酸(202mg)，混合物于55℃搅拌过夜。反应物进行如下后处理加入碎冰，用乙酸乙酯(3×75mL)萃取，有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗产物经硅胶层析，用10-30％EtOAc/己烷洗脱。
1H NMR(CDCl3)δ9.64(brs，1H，NH)，7.75(dm，1H)，7.75(dm，2H，J＝8.8Hz)，7.48(m，3H)，7.56(dm，2H，J＝8.4Hz)，7.51(m)，7.32(d 1H，J＝2.2Hz)，7.26(d，1H，J＝7Hz)，7.09(d，2H，J＝8.4Hz)，3.65(s，3H).MSm/z478.0(M+1).
实施例39合成N-(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)-4-苯乙炔基-苯磺酰胺
干燥氮气下，向磁力搅拌下的N-(2-苯甲酰基-4-氯-苯基)-4-溴-苯磺酰胺(450mg，1.0mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷(1∶1)络合物(30mg，0.037mmol)和碘化铜(I)(100mg，0.52mmol)混合物中加入DME(6mL)和无水三乙胺(3mL)。向该搅拌的混合物加入碘化四丁基铵(250mg)，接着加入苯乙炔(0.240mL)。深绿色的混合物于环境温度下搅拌过夜。反应物进行如下后处理加入碎冰，用乙酸乙酯(3×75mL)萃取，有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗产物经硅胶层析，用10-30％EtOAc/己烷洗脱。
1HNMR(CDCl3)δ9.64(brs，1H，NH)，7.75(d，1H，J＝Hz)，7.75(d，1H，J＝8.8Hz)，7.48(m，8H)，7.36(m，7H).MSm/z 472(M+1)测定CCR9调节剂的功效体外试验可使用多种试验来评价本文提供化合物，包括信号试验、移动试验和其它细胞响应试验。CCR9受体信号试验可用于测定化合物(如活性CCR9拮抗剂)阻断CCR9配体-(如TECK)-诱导信号的能力。移动试验可用于测定目的化合物(如可能的CCR9拮抗剂)在体外阻断CCR9-介导细胞迁移的能力。可以认为，后者类似于体内趋化因子-诱导的细胞迁移。
在合适的试验中，使用的CCR9蛋白(孤立蛋白或重组蛋白)至少有一种哺乳动物CCR9蛋白的特性、活性或功能性特征。该特性可以是结合特性(例如，结合到配体或抑制剂)、信号活性(如，激活哺乳动物G蛋白、诱导胞质内游离钙离子[Ca++]浓度迅速且瞬间升高)、细胞响应功能(如刺激趋化性或白细胞释放炎性介质)等。
该试验可为基于细胞的试验，该试验利用的细胞由载体或具有编码CCR9受体的核酸序列的表达盒稳定或瞬时转染。该细胞维持在适于受体表达的条件下，并且在适于发生结合的条件下接触推定试剂。结合可以用标准技术检测。例如，相对于适当对照的结合程度可以测定(如相对于缺乏推定试剂时的背景，或相对于已知配体)。任选包含受体的细胞部分(如膜部分)可用于代替全细胞。
结合或形成络合物可以直接或间接检测。例如，推定试剂可用合适的标签(如荧光标签、化学发光标签、同位素标签、酶标签等)标记，结合可以通过检测标记而确定。特异性结合和/或竞争性结合可以使用未标记试剂或配体(如TECK)作为竞争剂通过竞争或置换研究而评定。
结合抑制试验可以用于评价本发明化合物。在这些试验中，化合物作为结合用配体(如TECK)的抑制剂而评价。在该实施方案中，CCR9受体与配体(如TECK)接触，并进行配体结合的测定。然后在配体(如TECK)存在下将受体与测试试剂接触，并进行结合的第二次测定。配体结合程度的减弱表明该测试试剂抑制结合。结合抑制试验可以用表达CCR9的全细胞或来自表达CCR9的细胞的膜部分进行。
例如，由激动剂引起的G蛋白偶联受体的结合，可以导致由受体引起的信号事件。因此，信号试验也可用于评价本发明化合物，且试剂对信号功能的诱导可以使用任何合适的方法来监测。例如，G蛋白活性(如GTP水解成GDP)，或由受体结合触发的迟信号事件可以用已知方法测定(见，如PCT/US97/15915；Neote等，Cell，72415425(1993)；Van Riper等，J.Exp.Med.，177851-856(1993)和Dahinden等，J.Exp.Med.，179751-756(1994))。
趋化性试验也可用于评价受体功能和评价本文提供的化合物。这些试验基于由试剂在体外或体内诱导的细胞功能性迁移，并可用于评价结合和/或对配体、抑制剂或激动剂的趋化性的影响。本领域已知有多种趋化性试验，任何合适的试验都可以用于评价本发明化合物。合适的试验实例包括在PCT/US97/15915；Springer等，WO94/20142；Berman等，Immunol.Invest，17625-677(1988)和Kavanaugh等，J.Immunol.，1464149-4156(1991)中描述的那些实例。
钙信号试验测定钙随时间的浓度，优选在受体结合前和后。这些实验可以用于量化受体信号介质的产生、Ca++、接着的受体结合(或没有)。这些试验用于测定化合物(如本发明中的那些化合物)通过结合至目的受体产生受体信号介质的能力。这些试验也用于测定化合物(如本发明中的那些化合物)通过干扰目的受体与配体间的结合以抑制受体信号介质产生的能力。
在用于测定化合物干扰CCR9与已知CCR9配体间的结合能力的钙信号试验中，首先用目的化合物(如活性CCR9拮抗剂)以渐增浓度的方式温育表达CCR9的细胞(如T细胞系MOLT-4细胞)。在96孔的微量滴定板中，细胞数量可以为每孔105至5×105个细胞。用于测试的化合物浓度范围可以为0至100uM。温育一段时间(范围可以在5至60分钟)后，根据厂商指示将处理过的细胞置于荧光成象板读出器(FLIPR)(可从Molecular Devices Corp.，Sunnyvale，CA买到)。本领域技术人员熟知该FLIPR系统是进行试验的标准方法。然后用适量CCR9配体TECK(如5-100nM最终浓度)刺激细胞，记录细胞内钙增加(也称钙流量(flux))信号。化合物作为CCR9和配体间结合的抑制剂的效能可以IC50(引起信号50％抑制所需浓度)或IC90(90％抑制)计算。
体外细胞移动试验可以用96-孔微室(称为ChemoTXTM)进行(但不限于此形式)。该ChemoTX系统作为一类趋化性/细胞迁移仪器为本领域技术人员所熟知。在该试验中，首先用目的化合物(如可能的CCR9拮抗剂)以渐增的浓度温育表达CCR9的细胞(如MOLT-4)。典型地，使用每孔5万个细胞，但是数量范围可以为每孔103-106个细胞。CCR9配体TECK典型地为50nM(但范围可为5-100nM)，将其放置在底室，并且装配迁移装置。然后将20微升供试细胞(已用测试化合物处理)放置于膜上。于37℃使迁移进行一段时间，典型地为2.5小时。然后在温育终止时，确定通过膜迁移到底室的细胞数量。化合物作为CCR9-介导细胞迁移抑制剂的效能用IC50(减少细胞迁移50％所需要的浓度)或IC90(90％抑制)来计算。
用于人IBD的体内功效模型已发现T细胞渗入小肠和结肠与人炎性肠病的发病机理有关，这些疾病包括腹部疾病、节段性回肠炎和溃疡性结肠炎。阻断相应的T细胞群转运到肠，被认为是治疗人IBD的有效方法。CCR9在外周血的肠-归巢T细胞上表达，在患有小肠炎症(如节段性回肠炎和腹部疾病)的患者体内增多。CCR9配体TECK在小肠中表达。因而可以认为，该配体-受体对通过介导T细胞迁移到肠，从而在IBD的发展中起作用。有几个动物模型可用于评价目的化合物(如活性CCR9拮抗剂)影响该T细胞迁移和/或病症或疾病的能力，这可能使得能够预测人中拮抗剂的功效。
病理类似于人溃疡性结肠炎的动物模型Panwala及同事(Panwala等，J Immunol.，161(10)5733-44(1998))描述的鼠模型涉及鼠广谱抗药基因(MDR)的遗传性缺失。当把MDR剔除小鼠(MDR-/-)维持在特殊的无病原体设施条件下时容易发展为严重的、自发性肠炎。可以看到，在MDR-/-小鼠中的肠炎有类似于人炎性肠病(IBD)的病理，定义为Th1型T细胞渗入大肠的固有膜。
另一种鼠模型由Davidson等，J Exp Med.，184(1)241-51(1986)描述。在该模型中，鼠IL-10基因被剔除，使得小鼠产出白介素10不足(IL-10-/-)。这些小鼠主要在结肠中发展为慢性炎性肠病(IBD)，与人IBD有类似的组织病理学特征。
另一个IBD鼠模型已由Powrie等，Int Immunol.，5(11)1461-71(1993)描述，在该模型中，纯化来自免疫活性小鼠的CD4+T细胞(称CD45RB(高))子集，并转移至免疫缺陷小鼠(如C.B-17scid小鼠)。用CD45RBhighCD4+T细胞群修复的动物发展为伴随严重的结肠内单核细胞渗入的致命萎缩病，病理类似于人IBD。
病理类似于人节段性结肠炎的鼠模型TNF ARE(-/-)模型。TNF在人节段性结肠炎中的作用，最近已由Targan等，N Engl JMed，337(15)1029-35(1997)使用抗-TNF α抗体治疗成功得到证明。由于TNF基因(ARE-/-)遗传变异，有异常产出TNF-α的小鼠发展为克罗恩氏样炎性肠病(见Kontoyiannis等，Immunity，10(3)387-98(1999))。
SAMP/yit模型。该模型由Kosiewicz等，J Clin Invest，107(6)695-702(2001)描述。小鼠(SAMP/Yit)自然发展为位于回肠末端的慢性炎症。导致的回肠炎特征表现为活化T淋巴细胞大量渗入固有膜，与人节段性回肠炎显著相似。
实施例40该实施例举例说明与本发明代表化合物相关的活性。
材料和方法(体外试验)试剂和细胞MOLT-4细胞从American Type Culture Collection(Manassas，VA)得到，并于37℃，在湿润的5％CO2培养箱中在补充10％胎牛血清(FCS)的RPMI组织培养基中培养。重组人趋化因子蛋白TECK得自R&DSystems(Minneapolis，MN)。ChemoTX趋化性微室从Neuro Probe(Gaithersburg，MD)买到。CyQUANT细胞增殖试剂盒从MolecularProbes(Eugene，Oregon)买到。钙指示染料Fluo-4 AM从MolecularDevices(Mountain View，CA)买到。
常规移动试验常规移动试验用于测定活性受体拮抗剂阻断通过CCR9介导的迁移的效能。该试验通常用带5-μm孔径聚碳酸酯膜的ChemoTX微室系统进行。开始该试验时，将细胞悬浮液在GS-6R Beckman离心机上通过1000PRM离心过滤，收获MOLT-4细胞。将细胞颗粒再以5×106个细胞/mL悬浮在趋化性缓冲液(HBSS，用0.1％BSA)中。通过用趋化性缓冲液连续稀释10nM贮备溶液制备所需浓度的供试化合物。混合等体积的细胞和化合物，于室温下温育15分钟。然后，将20μl该混合物转移至迁移微室的多孔膜上，并将29μl的50nM趋化因子TECK蛋白置于底室。接着于37℃温育150分钟，期间细胞逆着趋化因子梯度移动，除去来自过滤器顶上的细胞液滴终止试验。为了确定迁移通过膜的细胞量，向底室的各孔中加入5μl的7×CyQUANT溶液，在Spectrafluor Plus荧光板读出器(TECAN，Durham，NC)上作荧光信号测试。通过比较用化合物处理过的细胞和未用化合物处理的细胞之间的迁移信号确定抑制程度。用GraphpadPrism(Graphpad Software，San Diego，CA)通过非线性平方回归分析进一步进行IC50的计算。
RAM试验用RAM试验(WO 02101350)进行鉴别CCR9拮抗剂的初筛，该试验在抑制TECK浓度下通过它们激活细胞迁移的能力检测有效碰撞。开始该试验时，将细胞悬浮液在GS-6R Beckman离心机上通过1000RPM离心过滤，收获MOLT-4细胞。将细胞颗粒再以5×106个细胞/mL悬浮在趋化性缓冲液(HBSS/0.1％BSA)中。将25μl细胞与等体积的用同一缓冲液稀释至20μM的供试化合物混合。将20μl该混合物转移至上趋化室的滤器上，并将29μl的500nM趋化因子蛋白TECK置于底室。接着，于37℃温育150分钟，除去来自过滤器顶上的细胞液滴终止试验。为了确定迁移通过膜的细胞数量，向底室的各孔中加入5μl的7×CyQUANT溶液，在Spectrafluor Plus荧光板读出器(TECAN，Durham，NC)上作荧光信号测试。
为选择有效碰撞，迁移活化的水平以RAM指数计算，该指数是以具体孔的信号和整个板信号中间值之间的比率。RAM指数大于1.8的化合物被认为RAM阳性，并且被选择用于常规功能性试验中IC50的检测。
钙流量试验钙流量试验测量配体-诱导受体激活后细胞内钙的增加。在CCR9拮抗剂的筛选中，该试验作为二次试验在FLIPR机器(MolecularDevices，Mountain View，CA)上进行。开始该试验时，将细胞悬浮液通过离心过滤收获MOLT-4细胞，并且再以1.5×106个细胞/mL悬浮在HBSS(用0.1％胎牛血清)中。然后于37℃、温和摇动下，用钙指示染料Fluo-4AM标记细胞45分钟。温育后，细胞呈颗粒状，用HBSS洗涤一次且再以1.6×106个细胞/mL密度悬浮在同一缓冲液中。将100μl标记细胞与10μl合适浓度的供试化合物在试验板上混合。加入最终浓度25nM的趋化因子蛋白TECK以激活受体。通过比较用化合物处理的细胞与未处理细胞之间的钙信号确定抑制的程度。用Graphpad Prism(Graphpad Software，San Diego，CA)通过非线性平方回归分析进一步进行IC50计算。
发现CCR9拮抗剂发现CCR9拮抗剂采用以下两步首先，用RAM试验以高通量方式筛选出化合物库，该试验通过它们在RAM条件下引起阳性迁移信号的能力而检测化合物；其次，用常规移动试验和钙流量试验测试RAM阳性化合物以确定它们的IC50值。
例如，在大约100,000个化合物的筛选中，代表约总化合物2％的2000个单独的孔显示RAM指数大于1.8。欣喜地选出这些化合物，并且通过RAM试验在一式两份的孔中再测试。总共270个化合物或化合物库的0.27％被证实为RAM阳性。
由于RAM阳性信号只显示受体拮抗剂的存在，而不显示其阻断受体作用有多强，所以RAM阳性化合物用MOLT-4细胞进一步在钙流量试验中测试活性。该子集IC50的测定发现几个化合物的IC50值小于1μM，且不在显著水平上抑制试验的其它趋化因子受体。
体内功效研究MDR1α-剔除小鼠缺少P-糖蛋白基因，在特殊的无病原体条件下可自然发展结肠炎。这些动物的病理特征为类似于人溃疡性结肠炎的Th1型T细胞-介导炎症。通常，疾病在出生后大约8-10周开始发展。但是疾病出现的年龄和最后的外显率(penetrance)水平在不同的动物设施中常常有相当大的变化。
在使用MDR1α-剔除小鼠的研究中，测试了下面所示的已知化合物在短期治疗方案期间延缓疾病发作的能力。
该化合物在结构上类似于本发明所要求的调节剂(I)。雌鼠(n＝15)按50mg/kg一天两次经腹膜内注射给药，从年龄13周开始连续给药14天。当小鼠年龄达到17周时终止研究，这时表明由腹泻发生率测得的疾病外显率水平达到55％。该研究显示化合物耐受性很好；化合物治疗组的小鼠在IBD症状发作中显示出显著的延缓。这种保护在治疗停止后延续1至2周(图1)。
在下表中，提供了本文描述的代表化合物的结构和活性。由如上所述趋化性试验和/或钙流动试验之一或两者提供的活性如下+，1000nM＜IC50＜10000nM；++，100nM＜IC50＜1000nM；及+++，IC50＜100nM。
表1在趋化性试验和钙流动试验之一或两者中有活性的化合物，IC50＜100nM(+++)



表2在趋化性试验和钙流动试验之一或两者中有活性的化合物，100nM＜IC50＜1000nM(++)


表3在趋化性试验和钙流动试验之一或两者中有活性的化合物，1000nM＜IC50＜10000nM(+)
可理解本文描述的实施例和实施方案仅为举例说明目的，本领域技术领域人员将认识到其中可进行多种修改或改变，这些修改或改变将包括在本申请宗旨和范围内以及权利要求书的范围内。本文为所有目的引用的所有出版物、专利和专利申请通过引用而结合到本文中。
权利要求
1.一种式(I)的调节剂或其盐 其中L为-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；X表示1-4个独立选自以下的取代基卤素、-CN、-OH、-OR1、-C(O)R1、-CO2R1、-O(CO)R1、-C(O)NR1R2、-OC(O)NR1R2、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R2、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)2R2、-NR1SO2R2、-NR1(CO)NR1R2、未取代的C2-8烷基、取代的C1-8烷基、未取代或取代的C2-8烯基、未取代或取代的C2-8炔基、未取代或取代的C3-8环烷基、未取代或取代的6-至10-元芳基、未取代或取代的5-至10-元杂芳基和未取代或取代的3-至10-元杂环基；R1、R2和R3各自独立选自氢、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C2-6炔基、未取代或取代的6-至10-元芳基、未取代或取代的5-至10-元杂芳基、未取代或取代的芳基-C1-4烷基、未取代或取代的芳基-C1-4烷基和未取代或取代的芳氧基-C1-4烷基；或R1、R2和R3中两个与它们所连的原子可一起形成未取代或取代的5-、6-或7-元环；Y表示1-3个各自独立选自以下的取代基卤素、-CN、-OH、-OR4、-C(O)R4、-CO2R4、-SR4、-SOR4、-SO2R4和未取代或取代的C1-4烷基；R4选自氢、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C2-6烯基和未取代或取代的C2-6炔基；Z表示0-5个独立选自以下的取代基卤素、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C3-8环烷基、未取代或取代的C2-8烯基、未取代或取代的C2-8炔基、未取代或取代的C1-8烷氧基、＝O、-CN、-NO2、-OH、-OR7、-OC(O)R7、-CO2R7、-C(O)R7、-CONR7R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)NR8R9、-NR7R8、-NR7CO2R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、未取代或取代的6-至10-元芳基、未取代或取代的杂芳基和未取代或取代的杂环基；和R7、R8和R9各自独立为氢、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C2-6炔基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的芳基-C1-4烷基和未取代或取代的芳氧基-C1-4烷基；或R7、R8和R9中任何两个与它们所连的原子可一起形成5-、6-或7-元环。
2.权利要求1的调节剂，其中L为-CO-。
3.权利要求2的调节剂，其中X表示1-3个独立选自以下的取代基卤素、-CN、-OH、-OR1、-C(O)R1、-CO2R1、-O(CO)R1、-OC(O)NR1R2、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)2R2、-NR1(CO)NR1R2、未取代的C2-8烷基、取代的C1-8烷基、未取代或取代的C2-8烯基、未取代或取代的C2-8炔基、未取代或取代的C3-8环烷基、未取代或取代的6-至10-元芳基、未取代或取代的5-或6-元杂芳基或未取代或取代的3-至7-元杂环基。
4.权利要求2的调节剂，其中至少1个X取代基位于如式(I)定义的磺酰氨键的对位。
5.权利要求2的调节剂，其中至少1个X取代基位于如式(I)定义的磺酰氨键的间位。
6.权利要求2的调节剂，其中至少1个X取代基位于如式(I)定义的磺酰氨键的邻位。
7.权利要求2的调节剂，其中至少1个X为未取代的C2-8烷基、未取代的C3-8环烷基、未取代的C2-8烯基或未取代的C2-8炔基。
8.权利要求2的调节剂，其中至少1个X为取代的C1-8烷基、取代的C3-8环烷基、取代的C2-8烯基或取代的C2-8炔基，各自具有1-5个独立选自以下的取代基卤素、-OH、-CN、-NO2、＝O、-OC(O)R1、-OR1、-C(O)R1、-CONR1R2、-OC(O)NR1R2、-NR2C(O)R1、-NR1C(O)NR2R3、-CO2R1、-NR1R2、-NR2CO2R1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R2、-NR1SO2R2、未取代或取代的6-至10-元芳基、未取代或取代的5-至10-元杂芳基和未取代或取代的3-至10-元杂环基。
9.权利要求8的调节剂，其中至少1个X为取代的C1-8烷基，具有1-3个独立选自以下的取代基卤素、-OH、-CN、＝O、-OC(O)R1、-OR1、-C(O)R1、-CONR1R2、-NR2C(O)R1、-CO2R1、-NR1R2、-SO2R1、未取代或取代的苯基和未取代或取代的5-或6-元杂芳基。
10.权利要求2的调节剂，其中至少1个X为未取代或取代的6-至10-元芳基、未取代或取代的5-至10-元杂芳基、或未取代或取代的3-至10-元杂环基，当X被取代时，它具有1-4个独立选自以下的取代基卤素、未取代或取代的C1-8烷基、-CN、-NO2、-OH、-OR1、＝O、-OC(O)R1、-CO2R1、-C(O)R1、-CONR1R2、-OC(O)NR1R2、-NR2C(O)R1、-NR1C(O)NR2R3、-NR1R2、-NR2CO2R1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R2和-NR1SO2R2。
11.权利要求10的调节剂，其中至少1个X为未取代或取代的苯基，当X被取代时，它具有1-3个独立选自以下的取代基卤素、-OH、-OR1、-C(O)R1、-CONR1R2、-NR2C(O)R1、-NR1R2、-SO2R1和未取代或取代的C1-8烷基。
12.权利要求10的调节剂，其中至少1个X为未取代或取代的3-至7-元杂环基，当X被取代时，它具有1-3个独立选自以下的取代基C1-8烷基、-OR1、-OH、-OC(O)R1、-CO2R1、-C(O)R1、-CONR1R2、-NR1R2、-SO2R1和-NR1SO2R2。
13.权利要求10的调节剂，其中至少1个X为未取代或取代的5-或6-元杂芳基，当X被取代时，它具有1-3个独立选自以下的取代基卤素、-OH、-OR1、-C(O)R1、-CONR1R2、-NR2C(O)R1、-NR1R2、-SO2R1和未取代或取代的C1-8烷基。
14.权利要求2的调节剂，其中当R1、R2和R3被取代时，可有1-3个独立选自以下的取代基卤素、-OH、-OR′、-OCOHNR′、-OCONR′2、-SH、-SR′、-SO2NH2、-CONH2、-NHC(O)NH2、NR′C(O)NH2、-CO2H、-CN、-NO2、-NH2、-NHR′和-NR′2、-S(O)R′、-S(O)2R′、-CO2R′、-CONR′2、-CONHR′、-C(O)R′、-NR′COR′、-NHCOR′、-NR′CO2R′、-NHCO2R′、-CO2R′、-NR′C(O)NR′2、-NHC(O)NR′2、-NR′C(O)NHR′、-NHC(O)NNR′、-NR′SO2R′、-NHSO2R′、-SO2NR′2和-SO2NHR′，其中R′为C1-6烷基。
15.权利要求2的调节剂，其中Y表示1-3个独立选自以下的取代基卤素、-CN、-OR4、-C(O)R4、-SR4、-CF3、-SOR4和-SO2R4。
16.权利要求15的调节剂，其中Y表示1-3个独立选自以下的取代基卤素、-CN、-CF3和-SO2R4。
17.权利要求15的调节剂，其中至少一个Y表示卤素。
18.权利要求2的调节剂，其中Y表示1-2个各自独立选自以下的取代基卤素、-CN、-OH、-OR4、-C(O)R4、-CO2R4、-SR4、-SOR4、-SO2R4和未取代或取代的C1-4烷基。
19.权利要求18的调节剂，其中一个Y表示卤素，且另一个取代基选自卤素、-CN、-OH、-OR4、-C(O)R4、-CO2R4、-SR4、-SOR4、-SO2R4和未取代或取代的C1-4烷基。
20.权利要求18的调节剂，其中至少一个Y取代基位于如式(I)定义的磺酰胺键的对位，且另一个Y取代基为卤素。
21.权利要求15的调节剂，其中至少一个Y为未取代的C1-4烷基。
22.权利要求15的调节剂，其中至少一个Y为取代的C1-4烷基，具有1-3个独立选自以下的取代基卤素、-OH、-OR4、-CN、-NO2、＝O、-OC(O)R4、-CO2R4、-C(O)R4、-CONR4R5、-OC(O)NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4R5、-NR4CO2R5、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR4R5和-NR4SO2R5，其中R4、R5和R6各自独立选自氢、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C2-6烯基和未取代或取代的C2-6炔基；或R4、R5和R6中任何两个与它们连接的原子可一起形成5-、6-或7-元环。
23.权利要求22的调节剂，其中至少一个Y为取代的C1-4烷基，具有1-3个独立选自以下的取代基卤素、-OH、-OR4、-CN、-NO2、＝0、-OC(O)R4、-CO2R4、-C(O)R4、-CONR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4R5、-NR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4和-NR4SO2R5。
24.权利要求23的调节剂，其中当R4、R5和R6被取代时，可具有1-3个独立选自以下的取代基卤素、-OH、-OR′、-SH、-SR′、-SO2NH2、-CONH2、-NHC(O)NH2、N(C1-6烷基)C(O)NH2、-CO2H、-CN、-NO2、-NH2、-NHR′、-NR′2、-S(O)R′、-S(O)2R′、-CO2R′、-CONHR′、-CONR′2和-C(O)R′，其中R′为C1-6烷基。
25.权利要求2的调节剂，其中Z表示0-3个独立选自以下的取代基卤素、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C3-8环烷基、未取代或取代的C2-8烯基、未取代或取代的C2-8炔基、未取代或取代的C1-8烷氧基、＝O、-CN、-NO2、-OH、-OR7、-OC(O)R7、-CO2R7、-C(O)R7、-CONR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、未取代或取代的苯基、未取代或取代的5-或6-元杂芳基和未取代或取代的3-至7-元杂环基。
26.权利要求2的调节剂，其中Z表示0-2个独立选自以下的取代基卤素、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C1-6烷氧基、＝O、-CN、-NO2、-OH、-OR7、-C(O)R7、-CONR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、未取代或取代的苯基、未取代或取代的3-至7-元杂环基和未取代或取代的5-或6-元杂芳基。
27.权利要求25的调节剂，其中至少一个Z为未取代的C1-8烷基、未取代的C3-8环烷基、未取代的C2-8烯基、未取代的C2-8炔基或未取代的C1-8烷氧基、未取代的6-至10-元芳基、未取代的3-至7-元杂环基和3-至7-元杂芳基。
28.权利要求25的调节剂，其中至少一个Z为取代的C1-8烷基、取代的C3-8环烷基、取代的C2-8烯基、取代的C2-8炔基或取代的C1-8烷氧基，各自具有1-5个独立选自以下的取代基卤素、-OH、-OR7、-CN、-NO2、＝O、-CN、-NO2、-OC(O)R7、-CO2R7、-C(O)R7、-CONR7R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)NR8R9、-NR7R8、-NR7CO2R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、未取代或取代的苯基、未取代或取代的5-或6-元杂芳基、或未取代或取代的3-至6-元杂环基。
29.权利要求25的调节剂，其中当R7、R8和R9被取代时，各自可具有1-3个独立选自以下的取代基卤素、-OH、-OR′、-OCONHR′、-OCONR′2、-SH、-SR′、-CN、-SO2NH2、-CONH2、-NHC(O)NH2、-NR′C(O)NH2、-CO2H、-NO2、-NH2、-NHR′和-NR′2、-S(O)R′、-S(O)2R′、-CO2R′、-CONR′2、-CONHR′、-C(O)R′、-NR′COR′、-NHCOR′、-NR′CO2R′、-NHCO2R′、-CO2R′、-NR′C(O)NR′2、-NHC(O)NR′2、-NR′C(O)NHR′、-NHC(O)NHR′、-NR′SO2R′、-NHSO2R′、-SO2NR2′和-SO2NHR′，其中R′为C1-6烷基。
30.权利要求3的调节剂，其中Y表示1-3个各自独立选自以下的取代基卤素、-CN、-OH、-OR4、-C(O)R4、-CO2R4、-SR4、-SOR4、-SO2R4和未取代或取代的C1-4烷基。
31.权利要求30的调节剂，其中至少一个Y为卤素。
32.权利要求25的调节剂，其中Y表示1-3个各自独立选自以下的取代基卤素、-CN、-OH、-OR4、-C(O)R4、-CO2R4、-SR4、-SOR4、-SO2R4和未取代或取代的C1-4烷基。
33.权利要求32的调节剂，其中至少一个Y为卤素。
34.权利要求15的调节剂，其中Z表示0-3个独立选自以下的取代基卤素、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C3-8环烷基、未取代或取代的C2-8烯基、未取代或取代的C2-8炔基、未取代或取代的C1-8烷氧基、＝O、-CN、-NO2、-OH、-OR7、-OC(O)R7、-CO2R7、-C(O)R7、-CONR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、未取代或取代的苯基、未取代或取代的5-或6-元杂芳基和未取代或取代的3-至7-元杂环基。
35.权利要求34的调节剂，其中X为未取代的C2-8烷基或取代的C1-8烷基。
36.权利要求34的调节剂，其中至少一个Y为卤素。
37.权利要求30的调节剂，其中Z表示0-3个独立选自以下的取代基卤素、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C3-8环烷基、未取代或取代的C2-8烯基、未取代或取代的C2-8炔基、未取代或取代的C1-8烷氧基、＝O、-CN、-NO2、-OH、-OR7、-OC(O)R7、-CO2R7、-C(O)R7、-CONR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、未取代或取代的苯基、未取代或取代的5-或6-元杂芳基和未取代或取代的3-至7-元杂环基。
38.权利要求37的调节剂，其中X为未取代的C2-8烷基或取代的C1-8烷基。
39.权利要求37的调节剂，其中至少一个Y为卤素。
40.权利要求1的调节剂，所述调节剂在趋化性试验中具有＜10000nM的活性。
41.权利要求1的调节剂，所述调节剂在趋化性试验中具有＜1000nM的活性。
42.权利要求1的调节剂，所述调节剂在趋化性试验中具有＜100nM的活性。
43.权利要求1的调节剂，所述调节剂在CCR9趋化性试验中具有＜10000nM的活性。
44.权利要求1的调节剂，所述调节剂在CCR9趋化性试验中具有＜1000nM的活性。
45.权利要求1的调节剂，所述调节剂在CCR9趋化性试验中具有＜100nM的活性。
46.一种式(II)或(III)之一的调节剂或其盐 其中X′和X″各自独立选自氢、卤素、-CN、-OH、-OR1、-C(O)R1、-CO2R1、-O(CO)R1、-C(O)NR1R2、-OC(O)NR1R2、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R2、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)2R2、-NR1SO2R2、-NR1(CO)NR2R3、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C2-8烯基、未取代或取代的C2-8炔基、未取代或取代的C3-8环烷基、未取代或取代的6-至10-元芳基、未取代或取代的5-至10-元杂芳基和未取代或取代的3-至10-元杂环基，条件是如果X′和X″中一个为氢则另一个不为氢或未取代的甲基；R1、R2和R3各自独立选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、6-至10-元芳基、5-至10-元杂芳基、芳基-C1-4烷基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基；或R1、R2和R3中两个与它们所连的原子可一起形成5-、6-或7-元环；Y′和Y″各自独立选自氢、卤素、-CN、-OH、-OR4、-C(O)R4、-CO2R4、-SR4、-SOR4、-SO2R4和未取代或取代的C1-4烷基，条件是Y′和Y″两者不同时为氢；R4选自氢、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C2-6烯基和未取代或取代的C2-6炔基；Z′和Z″各自独立选自氢、卤素、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C3-8环烷基、未取代或取代的C2-8烯基、未取代或取代的C2-8炔基、未取代或取代的C1-8烷氧基、＝O、-CN、-NO2、-OH、-OR7、-OC(O)R7、-CO2R7、-C(O)R7、-CONR7R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)NR8R9、-NR7R8、-NR7CO2R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、未取代或取代的6-至10-元芳基、未取代或取代的5-或6-元杂芳基和未取代或取代的3-至7-元杂环基；和其中R7、R8和R9各自独立为氢、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C2-6炔基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的芳基-C1-4烷基和未取代或取代的芳氧基-C1-4烷基；或R7、R8和R9中任何两个与它们所连的原子可一起形成5-、6-或7-元环。
47.权利要求46的调节剂，其中X′和X″各自独立选自氢、卤素、-CN、-OR1、-C(O)R1、-SO2R1、-NR1R2、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C3-8环烷基、未取代或取代的C2-8烯基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的5-或6-元杂芳基、未取代或取代的5-或6-元杂环基，条件是如果X′和X″中之一为氢则另一个不为氢或未取代的甲基。
48.权利要求46的调节剂，其中X′和X″各自独立选自氢、卤素、-CN、-CF3、-CH＝CH2、异戊基、苯乙炔、叔丁基、乙基(Et)、异丙基(iPr)、-C(CH3)2CH2CH3、羟丁基、-C(CH3)2CH2CH2OH、-CH2CH2CO2Me、-OCF3、-OMe、-O-iPr、-C(O)Me、-SO2Me、苯基(Ph)、-OEt、吡唑、噻吩、氨基吡啶、噁唑和吗啉基，条件是X′和X″两者不同时为氢。
49.权利要求46的调节剂，其中Y′和Y″各自独立为氢或卤素，条件是其中一个或两者均为卤素。
50.权利要求46的调节剂，其中Y′为氢，且Y″为氯或溴。
51.权利要求46的调节剂，其中Y′或Y″中至少一个为卤原子，并位于式(I)中磺酰胺键的邻位。
52.权利要求46的调节剂，其中Y′或Y″中至少一个为卤原子，并位于式(I)中磺酰胺键的间位。
53.权利要求46的调节剂，其中Y′或Y″中至少一个为卤原子，并位于式(I)中磺酰胺键的对位。
54.权利要求46的调节剂，其中Z′和Z″各自独立选自氢、卤素、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C3-8环烷基、-CN、-OH、-OR7、-C(O)R7、-CO2R7、-OC(O)R7、-CONR7R8、-NR7R8、-NR7CO2R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、未取代或取代的苯基和未取代或取代的5-或6-元杂芳基、未取代或取代的3-至7-元杂环基。
55.权利要求46的调节剂，其中Z′和Z″各自独立为氢、卤素、-CN、-OR7、-NR7R8、-SR7、-SOR7和-SO2R7、未取代或取代的C1-5烷氧基、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的苯基、或未取代或取代的5-或6-元杂环基。
56.权利要求47的调节剂，其中Y′和Y″各自独立为氢或卤素，条件是其中一个或两者均为卤素。
57.权利要求47的调节剂，其中Z′和Z″各自独立选自氢、卤素、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C3-8环烷基、-CN、-OH、-OR7、-C(O)R7、-CO2R7、-OC(O)R7、-CONR7R8、-NR7R8、-NR7CO2R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、未取代或取代的苯基和未取代或取代的5-或6-元杂芳基、未取代或取代的3-至7-元杂环基。
58.权利要求49的调节剂，其中Z′和Z″各自独立选自氢、卤素、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C1-8环烷基、-CN、-OH、-OR7、-C(O)R7、-CO2R7、-OC(O)R7、-CONR7R8、-NR7R8、-NR7CO2R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-NR7SO2R8、未取代或取代的6-至10-元芳基和未取代或取代的5-或6-元杂芳基、未取代或取代的3-至7-元杂环基。
59.权利要求56的调节剂，其中Z′和Z″各自独立选自氢、卤素、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C3-8环烷基、-CN、-OH、-OR7、-C(O)R7、-CO2R7、-OC(O)R7、-CONR7R8、-NR7R8、-NR7CO2R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、未取代或取代的苯基和未取代或取代的5-或6-元杂芳基、未取代或取代的3-至7-元杂环基。
60.-种组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和权利要求2的化合物。
61.一种治疗CCR9-介导病症或疾病的方法，所述方法包括给予患者安全且有效量的权利要求2的调节剂。
62.权利要求61的方法，其中所述CCR9-介导疾病或病症为炎性病症、免疫调节性疾病。
63.权利要求61的方法，其中所述CCR9-介导疾病或病症为炎性肠病、变应性疾病、银屑病、特应性皮炎、哮喘、纤维化疾病、移植排斥、免疫介导的食物过敏性疾病、自身免疫性疾病、腹部疾病、类风湿性关节炎、胸腺瘤、胸腺癌、白血病、实体瘤或急性淋巴细胞性白血病。
64.权利要求61的方法，所述方法还包括给予抗炎药物或镇痛药。
65.权利要求61的方法，其中所述给予为经口、肠胃外、直肠、经皮、舌下、鼻或局部给予。
66.权利要求61的方法，其中所述化合物与抗炎药或镇痛药联合给药。
67.一种调节细胞内CCR9功能的方法，所述方法包括使所述细胞与CCR9调节量的权利要求2的调节剂接触。
全文摘要
本发明提供作为趋化因子受体有效拮抗剂的化合物。该化合物通常为芳基磺酰胺衍生物，可用于药用组合物、治疗趋化因子受体介导疾病的方法并在试验中作为对照用于鉴别趋化因子拮抗剂。
文档编号A61K31/18GK1738796SQ200380108668
公开日2006年2月22日 申请日期2003年11月18日 优先权日2002年11月18日
发明者S·昂加舍, Z·韦, J·J·赖特, A·彭纳尔, B·普雷麦克, T·J·沙尔 申请人:坎莫森特里克斯公司