专利名称：含有以不连续未混合微滴形式的复合药剂的假体的利记博彩app
背景技术：
发明领域本发明涉及一种包括假体的介入装置，所述假体负载有多个第一有益试剂的不连续液滴和第二有益试剂的不连续液滴。本发明还涉及一种具有载有第一有益试剂的第一表面以及载有第二有益试剂的第二表面的介入装置。本发明还涉及一种将复合有益试剂(multiplebenificial agents)负载到假体的第一和第二表面上的方法，并且涉及一种制备用于从不同的表面输送第一有益试剂和第二有益试剂的介入装置的方法。
相关技术描述经皮的冠动脉腔内成形法(PTCA)是一种治疗心脏病的方法。所述方法通常需要将导管组件经肱动脉或股动脉导入到患者的心血管系统，并使导管组件前移通过冠状脉管系统直至在其上的囊部分在穿过闭塞损伤处定位。一旦处于穿过损伤的位置，则使囊膨胀至预定大小以放射状压挤损伤处的动脉粥样硬化斑块以重塑血管壁。随后，将囊排气以使导管组件离开脉管系统。
虽然广泛使用PCTA，但其遇到两种特有的问题。第一，在膨胀过程之后开始的几小时之后或之内血管可能立即出现急性阻塞。上述阻塞称作“突然闭合”。突然闭合在大约5％使用PTCA的情况下发生。据信突然闭合的主要机理是弹性反冲、动脉裂和/或血栓形成。伴随上述方法产生的第二个问题是在最初成功的血管成形术之后动脉重新变窄。上述重新变窄称作“再狭窄”，其中，所述重新变窄通常发生在血管成形术之后开始的六个月以内。据信再狭窄是由于细胞组分从动脉管壁的增殖和迁移，以及被称作“重新塑造”的动脉管壁的几何形状改变。
为了降低动脉阻塞，和血栓形成和/或再狭窄的发展，将可膨胀的介入装置或假体植入管腔以维持血管开放，所述介入装置或假体的一个实例包括支架。另外，为了更好地实现所述血管病的治疗，优选使腔内装置或假体负载有一种或多种有益试剂，如抗增殖剂，以送入管腔内。用于局部送药的一种通用应用技术是通过使用涂布到支架的表面上的聚合物载体，如Berg等的美国专利5,464,650所述，在此将其引入以作参考。通常认为上述常规方法和产品对于其预期目的而言是令人满意的。但是，与上述药物洗脱介入装置有关的一些问题是药物在整个介入装置上负载的可变性、以及装置和装置之间药物浓度的可变性。其它缺点包括不能可靠控制和维持药物浓度、不能证实在任一个给定装置上的药物分布或药物负载、不能以受控和预定方式改变药物分布以实现更合乎需要的药物负载分布、不能将不同的，并且特别是不相容或反应性药物负载到装置的同一表面上、和难以控制送入到管腔的有益试剂的局部面密度，特别是在介入装置为一种涂布有有益试剂的重叠装置或分支装置的情况下。
由相关技术显然可知，使介入装置负载有有益试剂，如药物的常规方法通常要求采用能够释放治疗药物的聚合物涂布整个假体，如Campbell的美国专利5,649,977和Dinh等的美国专利5,591,227中所述，在此将其引入以作参考。由于某些介入装置沿其长度具有变化的表面积，上述常规负载技术导致无意识的或不希望有的剂量变化。另外，如果需要叠加例如具有嵌套支架或分支支架的两个或多个常规负载的假体，则加入到管腔的有益试剂的总剂量将超过额定剂量或所需剂量。使介入装置负载有有益试剂的常规方法的另一个缺点是缺乏选择性定量给药，例如在假体的不同位置处提供各种有益试剂或各种浓度的相同有益试剂，以在特定的靶向部位实现治疗。
因此，存在对用于控制将有益试剂负载到假体上以便提供一种介入装置的有效且经济的方法的需要，所述介入装置具有变化分布图的有益试剂以在管腔的靶向位置实现治疗。另外，存在对能够提供两种或多种有益试剂的联合疗效的介入装置的需要，上述有益试剂负载在假体的不同表面上，以实现全身释放以及释放到管腔壁上。此外，存在将不相容的有益试剂负载到假体的相同表面上的需要。本发明的优点满足了上述需要。
发明概述本发明的目的和优点将根据以下说明书进行阐明并变得明显，以及将通过实施本发明获知。
本发明另外的优点将通过具体在书面说明书及其权利要求书以及附图中所指出的方法和系统认识到并实现。
如具体体现和概括描述的，为了获得上述优点和其它优点并根据本发明的目的，本发明包括一种用于输送复合有益试剂的介入装置，其中该装置包括在管腔内展开的假体，所述假体具有表面；负载在假体的该表面上的第一有益试剂的多个不连续液滴；和负载在假体的该表面上的第二有益试剂的多个不连续液滴。
在本发明的另一个方面中，第一有益试剂和第二有益试剂彼此不相容或彼此有害。第一有益试剂可溶解在第一溶剂中且第二有益试剂可溶解在第二溶剂中，其中第一溶剂和第二溶剂不混溶。类似地，第一有益试剂可与第二有益试剂反应。第一有益试剂可以比第二有益试剂更疏水。而且，第一有益试剂的不连续液滴可沿第一受控轨迹进行负载并且第二有益试剂的不连续液滴可沿第二受控轨迹进行负载，其中对第一受控轨迹和第二受控轨迹进行对齐，以使第一有益试剂和第二有益试剂在负载到假体的表面上之前混合。
在本发明的又一个方面中，第一有益试剂的不连续液滴和第二有益试剂的不连续液滴可在假体的表面上混合。第一有益试剂可溶解在溶剂中，其中第二有益试剂使第一有益试剂从该溶剂中沉淀出来。并且，第一有益试剂可与粘合剂混合，其中第二有益试剂使该粘合剂固化。第一有益试剂和第二有益试剂还可以以未混合的液滴的形式负载在假体上以提供一种第一有益试剂和第二有益试剂的交替图案。本发明还涉及一种介入装置，其中将第一有益试剂和第二有益试剂以未混合的液滴的形式负载到假体上，以提供一种第一有益试剂和第二有益试剂的重叠图案。
在本发明的另一个方面中，提供了一种介入装置，其中将至少一种第一有益试剂和第二有益试剂在负载到假体上之前与粘合剂混合。优选第二有益试剂使在其中混合有第一有益试剂的粘合剂在假体上固化。
根据本发明的另一个方面，提供了一种介入装置，其中将第一有益试剂与具有输送第一有益试剂的第一释放速率的粘合剂混合。第二有益试剂可与具有输送第二有益试剂的第二释放速率的粘合剂混合；第一释放速率不同于第二释放速率。第一有益试剂可不同于第二有益试剂。
根据本发明的另一个方面，提供了一种介入装置，其中第一有益试剂具有第一局部面密度且第二有益试剂具有第二局部面密度。第一局部面密度和第二局部面密度的至少之一在跨越假体的选定部分处是均一的。并且，至少一种有益试剂的第一局部面密度和第二局部面密度的至少之一可在跨越假体的选定部分处是变化的。第一有益试剂的第一局部面密度可不同于第二有益试剂的第二局部面密度。介入装置可另外包含负载在假体的第一表面和第二表面中的至少一个表面上的第三有益试剂。
根据本发明的又一个方面，提供了一种介入装置，其中假体另外包括在其选定部分上的基底材料层，并且将第一有益试剂和第二有益试剂以未混合的形式负载到该基底材料层上。基底材料层限定了第一有益试剂和第二有益试剂的负载图案。
根据本发明的另一个方面，假体包括至少一个在其内限定的空腔。所述空腔充满了复合有益试剂。优选至少一个空腔至少部分负载有基底材料，并且将第一有益试剂和第二有益试剂负载到该基底材料上。
本发明还提供了一种将复合有益试剂负载到用于在管腔内输送的假体上的方法，其中该方法包括以下步骤提供一种在管腔内展开的假体；提供一种在假体上负载的第一有益试剂；提供在假体上负载的第二有益试剂；将第一有益试剂和第二有益试剂以不连续液滴的形式分配到假体上；每种液滴具有受控轨迹。
根据本发明的另一个方面，由第一有益试剂提供步骤提供的第一有益试剂与由第二有益试剂提供步骤提供的第二有益试剂不相容。由第一有益试剂提供步骤提供的第一有益试剂可溶解在第一溶剂中并且由第二有益试剂提供步骤提供的第二有益试剂可溶解在第二溶剂中。第一溶剂和第二溶剂可不混溶。由第一有益试剂提供步骤提供的第一有益试剂还可与由第二有益试剂提供步骤提供步骤提供的第二有益试剂反应。由第一有益试剂提供步骤提供的第一有益试剂还可与由第二有益试剂提供步骤提供的第二有益试剂反应以在假体上形成第三有益试剂。此外，如果需要，可进行分配步骤以限定第一有益试剂液滴和第二有益试剂液体在假体上的交替图案。分配步骤同时进行。还可进行分配步骤以限定第一有益试剂和第二有益试剂的重叠图案。
根据本发明的另一个方面，上述方法可另外包括在第一有益试剂分配步骤之前将第一有益试剂与粘合剂混合的步骤。由第二有益试剂提供步骤提供的第二有益试剂使在其中混合有第一有益试剂的粘合剂在假体上固化。
根据本发明的又一个方面，上述方法可另外包括将第一有益试剂与具有输送第一有益试剂的第一释放速率的第一粘合剂混合和将第二有益试剂与具有输送第二有益试剂的第二释放速率的第二粘合剂混合的步骤。第一释放速率可不同于第二释放速率，并且第一有益试剂可不同于第二有益试剂。
根据本发明的另一个方面，提供了一种方法，其中进行第一有益试剂分配步骤以提供具有第一局部面密度的第一有益试剂，并且进行第二有益试剂分配步骤以提供具有第二局部面密度的第二有益试剂，其中有益试剂的第一局部面密度和第二局部面密度的至少之一可在跨越假体的选定部分处是变化的。
根据本发明的又一个方面，可提供一种方法，其另外包括将基底材料层施涂到假体的选定部分上，并且进行分配步骤以将第一有益试剂和第二有益试剂以未混合的液滴的形式加入到该基底材料层上。可施涂基底材料层以限定第一有益试剂和第二有益试剂的负载图案。
根据本发明的另一个方面，提供了一种方法，其中负载步骤可包括将第一有益试剂和第二有益试剂中的至少一种加入到该基底材料层中。由施涂步骤施涂的基底材料层可限定第一有益试剂和第二有益试剂中的至少一种的负载图案。
本发明还包括一种输送有益试剂的介入装置，其中有益试剂选自抗血栓药、抗凝血剂、抗血小板剂、抗脂剂、溶血栓药、抗增殖剂、消炎药、抑制增生的试剂、平滑肌细胞抑制剂、抗生素、生长因子抑制剂、细胞粘着抑制剂、细胞粘着促进剂、抗有丝分裂药、抗纤维蛋白剂(antifibrin)、抗氧剂、抗肿瘤药、促进内皮细胞愈合的试剂、抗过敏物质、不透射线的试剂、病毒载体、反义化合物、低聚核苷酸、细胞渗透增强剂、血管生成剂及其组合。假体可以是支架、移植物、支架-移植物、过滤器或其它血管内装置。介入装置可包括施涂到假体的至少一个内表面或外表面上的保护膜。流体分配器可以是按需滴加流体型的印刷机或带电偏转型的印刷头。此外，有益试剂可与粘合剂混合并且也可与聚合物一起负载到假体上。聚合物优选为可生物降解的。例如，聚合物可以是含有磷酸胆碱侧基的大分子，如聚(MPCw:LMAx:HPMAy:TSMAz)，其中MPC为2甲基丙烯酰基氧基乙基磷酸胆碱，LMA为甲基丙烯酸月桂酯、HPMA为甲基丙烯酸羟丙酯且TSMA为甲基丙烯酸(三甲氧基甲硅烷基丙基)酯。
根据本发明的另一个方面，可使用能够沿受控轨迹分配不连续液滴的流体喷射分配器，例如按需滴加流体型的印刷机或带电偏转型印刷机将有益试剂施涂到介入装置上。根据本发明的另一个方面，有益试剂可与粘合剂混合。优选将有益试剂与聚合物负载到假体上。优选所述聚合物为磷酸胆碱材料。
在本发明的又一个方面中，假体在展开时具有管状体，管状体限定了纵轴。假体的第一表面定义为管状体的内表面，而假体的第二表面定义为管状壳体的外表面。
另外，根据本发明，第一表面负载有选自抗血小板剂、阿司匹林、细胞粘着促进剂、促进内皮细胞愈合的试剂、促进迁移的试剂和雌二醇(Estradiol)的有益试剂。第二有益试剂可选自消炎药、抗增殖剂、平滑肌细胞抑制剂、细胞粘着促进剂和雷帕霉素类似物、ABT-578，即3S，6R，7E，9R，10R，12R，14S，15E，17E，19E，21S，23S，26R，27R，34aS)-9，10，12，13，14，21，22，23，24，25，26，27，32，33，34，34a-十六氢-9，27-二羟基-3-[(1R)-2-[(1S，3R，4R)-3-甲氧基-4-四唑-1-基)环己基]-1-甲基乙基]-10，21-二甲氧基-6，8，12，14，20，26-六甲基-23，27-环氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧杂氮杂环三十一炔-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-异戊烯炔；23，27-环氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧杂氮杂环三十一炔-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-异戊烯炔。
根据本发明的另一个方面，提供了一种介入装置，其中假体的第一表面由多个互相连接的结构构件进行限定，并且假体包括选定的第一套结构构件，并且假体的第二表面包括选定的第二套结构构件。选定的第一套结构构件和选定的第二套结构构件的至少之一可限定至少一个围绕管状体的周围延伸的环形构件。
根据本发明的另一个方面，提供了一种介入装置，其中第一有益试剂具有第一局部面密度且第二有益试剂具有第二局部面密度。第一局部面密度和第二局部面密度的至少之一可在跨越假体的第一表面和第二表面的至少之一处是均一的。有益试剂的第一局部面密度和第二局部面密度的至少之一也可在跨越假体的第一表面和第二表面的至少之一处是变化的。第一有益试剂的第一局部面密度可不同于第二有益试剂的第二局部面密度。介入装置可另外包含负载在假体的第一表面和第二表面的至少一个表面上的另外的有益试剂。
根据本发明的另一个方面，提供了一种介入装置，其中假体另外包括在假体的第一表面和第二表面的至少之一的至少一部分上的基底材料层。可将有益试剂负载到该基底材料层上。优选基底材料层限定了假体上有益试剂的负载图案。
本发明还提供了一种输送有益试剂的介入装置的制备方法，其中该方法包括以下步骤提供一种在管腔内展开的假体，所述假体具有第一表面和第二表面；提供一种从假体上输送的第一有益试剂；提供一种从假体上输送的第二有益试剂；将第一有益试剂负载到至少部分第一表面上；和将第二有益试剂负载到至少部分第二表面上。第一有益试剂和第二有益试剂的至少一种可由流体分配器进行负载。优选由假体提供步骤提供的假体在展开时具有管状体，并且假体的第一表面可定义为管状体的内表面且假体的第二表面定义为管状体的外表面。可将第一有益试剂通过流体分配器施涂到管状体的内表面上。优选第一有益试剂选自抗血小板剂、阿司匹林、细胞粘着促进剂、促进内皮细胞愈合的试剂、促进细胞迁移试剂、血管生成试剂和雌二醇。第二有益试剂可选自消炎药、抗增殖剂、平滑肌细胞抑制剂、细胞粘着促进剂和雷帕霉素类似物、ABT-578，即3S，6R，7E，9R，10R，12R，14S，15E，17E，19E，21S，23S，26R，27R，34aS)-9，10，12，13，14，21，22，23，24，25，26，27，32，33，34，34a-十六氢-9，27-二羟基-3-[(1R)-2-[(1S，3R，4R)-3-甲氧基-4-四唑-1-基)环己基]-1-甲基乙基]-10，21-二甲氧基-6，8，12，14，20，26-六甲基-23，27-环氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧杂氮杂环三十一炔-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-异戊烯炔；23，27-环氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧杂氮杂环三十一炔-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-异戊烯炔。
根据本发明的另一个方面，提供了一种方法，其中通过第一有益试剂负载步骤负载具有第一局部面密度的第一有益试剂，并通过第二有益试剂负载步骤负载具有第二局部面密度的第二有益试剂。第一局部面密度和第二局部面密度的至少之一可在跨越假体的选定部分处是变化的。所述方法还包括提供第三有益试剂和将第三有益试剂负载到假体的第一表面和第二表面中的至少一个上的步骤。另外，所述方法另外包括将基底材料层施涂到第一表面和第二表面中的至少一个的选定部分上的步骤。
应理解，以上概述和以下详述均为示例性的，并且意指提供所请求保护的本发明的进一步解释。
所结合的且为本说明书的组成部分的附图用于解释说明并且提供了对本发明的方法和系统的进一步理解。附图与说明书一起用于解释本发明的原理。
发明概述
图1a-1c为根据本发明具有含有不同局部面密度的有益试剂的第一部分和第二部分的负载有有益试剂的假体的略图和描述相应的面密度的曲线图。
图2为根据本发明被构造而限定出嵌套式介入装置的第一假体和第二假体的略图，各个假体均至少部分负载有有益试剂。
图3为图2的第一假体和第二假体的略图，上述假体以重叠的关系展开以在跨越介入装置的长度上提供受控的面密度。
图4为根据本发明被构造而限定出分支介入装置的第一假体和第二假体的略图，各个假体均至少部分负载有有益试剂。
图5为图4的第一假体和第二假体的略图，上述假体以重叠的关系展开以提供在跨越介入装置的长度上具有受控的面密度的分支介入装置。
图6为介入装置的略图，且图6a描述了用于在其上负载有益试剂的光栅形式的详图。
图7为本发明的系统的实施方案的略图。
图8a-8b为在图6的装置的各种横截面处离轴(off-axis)分配法的略图。
图9为本发明的系统的另一个实施方案的略图。
图10为以重叠的方式负载的不连续液滴的略图。
图11为在介入装置的内表面上负载有益试剂的方法的略图。
图12为在其中具有空腔的假体的结构构件的横截面的略图。
图13为本发明的系统的固定用具组件的略图，图13a为描述包括转轴(spindle)的固定用具组件的详图。
优选实施方案详述详细描述将有益试剂负载到假体上的本方法和系统，以及负载有有益试剂的介入装置的优选实施方案。在任何可能的情况下，在整个附图中使用相同的附图标记指示相同或相似的构件。
根据本发明，提供在管腔内输送有益试剂的介入装置。具体地说，本发明适于提供一种含有受控面密度的有益试剂的介入装置，用于治疗和预防血管病或其它管腔内疾病。通常，“受控面密度”理解为意思是在介入装置的单位表面积上的已知或预定量的有益试剂，以重量计或以体积计。
如本文所用，“介入装置”广义上指的是任一种适于管腔内输送或移植的装置。为了解释说明而不是限定的目的，所述介入装置的实例包括支架、移植物、支架-移植物、过滤器等等。如本领域已知，上述装置可包括一个或多个假体，每个假体均具有用于输送的第一截面尺寸或剖面和展开之后的第二截面尺寸或剖面。每个假体可通过已知的机械技术，如囊膨胀展开技术或通过同样在本领域公知的电或热驱动或自膨胀展开技术展开。为了解释说明，所述实例包括Palmas的美国专利4,733,665；Roubin等的美国专利6,106,548；Gianturco的美国专利4,580,568；Penn等的美国专利5,755,771；和Borghi的美国专利6,033,434，在此将其全部引入以作参考。
为了解释说明而不是限定，根据本发明的介入装置的示例性实施方案在图1a示意性显示。根据本发明的一个方面，如图1所示，介入装置通常包括负载有有益试剂的假体10以在跨越介入装置的长度上提供有益试剂的局部面密度。特别地，这里具体描述的假体可以是如先前所指出的用于血管内或冠状动脉的输送和/或移植的支架、移植物、支架-移植物、过滤器等等。但是，假体可以是能够负载有有益试剂的任一种类型的管腔内构件。
假体在负载有益试剂期间可以呈膨胀或未膨胀的状态。假体的基本结构实际上可以是任一种结构设计，并且假体可由任一种适合的材料，例如但不限于，不锈钢、“MP35N”、“MP20N”、elastinite(镍钛金属互化物，Nitinol)、钽、镍-钛合金、铂-铱合金、金、镁、聚合物、陶瓷、织物或其组合物构成。“MP35N”和“MP20N”理解为购自Standard Press Steel Co.，Jenkintown PA的钴、镍、铬和钼的合金的商品名。“MP35N”由35％钴、35％镍、20％铬和10％钼组成。“MP20N”由50％钴、20％镍、20％铬和10％钼组成。假体可由生物吸收或可生物稳定的聚合物制成。在一些实施方案中，假体的表面可包括一个或多个在其中形成的储液器或空腔，如以下进一步所述。
假体可利用任一种本领域已知的方法制造。例如，假体可由使用激光、放电铣削、化学蚀刻或其它已知技术加工的中空管或成形管制造。备选地，假体可由卷成管状构件的片材制成，或可由如本领域已知的金属丝或丝结构形成。
如上所述，假体至少部分负载有有益试剂(10a、10b、10c)。这里使用的“有益试剂”指的是产生有益或有用效果的任一种化合物、所速化合物的混合物或由所述化合物组成的物质的组合物。有益试剂可以是聚合物、标记物，如不透射线的染料或粒子；或可以是包括制药试剂和治疗试剂的药物，或包括无机或有机药物的试剂，而没有限制。试剂或药物可以呈各种形式如不带电分子、分子络合物的组分、药理上可接受的盐如氢氯酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、月桂酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硼酸盐、醋酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、油酸盐和水杨酸盐。
水不溶性的试剂或药物可以其水溶性衍生物的形式使用，以有效用作溶质，并且在其从装置释放时可通过酶、通过身体pH水解或代谢过程转化成生物活性形式。另外，试剂或药物制剂可具有各种已知形式如溶液、分散体、浆料、粒子、颗粒、乳液、悬浮液以及粉末。根据需要药物或试剂可以与或可以不与聚合物或溶剂混合。
为了解释说明而不是限定，药物或试剂可包括抗血栓药、抗凝血剂、抗血小板剂、溶血栓药、抗增殖剂、消炎药、抑制增生的试剂、平滑肌细胞抑制剂、抗生素、生长因子抑制剂或细胞粘着抑制剂。其它药物或试剂包括但不限于，抗肿瘤药、抗有丝分裂药、抗纤维蛋白剂、抗氧剂、促进内皮细胞愈合的试剂、抗过敏物质、不透射线的试剂、病毒载体、反义化合物、低聚核苷酸、细胞渗透增强剂、血管生成剂及其组合物。
所述抗血栓药、抗凝血剂，抗血小板剂和溶血栓药的实例包括肝素钠、低分子量肝素、类肝素、水蛭素、阿加曲班(argatroban)、毛喉素(forskolin)、vapriprost、环前列腺素和环前列腺素类似物、葡聚糖、D-phe-pro-arg-氯甲基酮(合成抗凝血酶)、潘生丁、糖蛋白IIb/IIa(血小板薄膜受体拮抗剂抗体)、重组水蛭素、凝血抑制剂如购自Biogen，Inc.，Cambridge，Mass的AngiomaxTM；和血栓溶解剂，如尿激酶，例如购自Abbott Laboratories Inc.，NorthChicago，IL的AbbokinaseTM、重组尿激酶和购自AbbottLaboratories Inc.的尿激酶前体、组织纤溶酶原活化剂(购自Genentech，South San Francisco，CA的AlteplaseTM)和替奈普酶(TNK-tPA)。
所述细胞生长抑制剂或抗增殖剂的实例包括雷帕霉素及其类似物如依维莫司、ABT-587，即3S，6R，7E，9R，10R，12R，14S，15E，17E，19E，21S，23S，26R，27R，34aS)-9，10，12，13，14，21，22，23，24，25，26，27，32，33，34，34a-十六氢-9，27-二羟基-3-[(1R)-2-[(1S，3R，4R)-3-甲氧基-4-四唑-1-基]环己基]-1-甲基乙基]-10，21-二甲氧基-6，8，12，14，20，26-六甲基-23，27-环氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧杂氮杂环三十一炔-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-异戊烯炔；23，27-环氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧杂氮杂环三十一炔-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-异戊烯炔，其公开于美国专利6,015,815、美国专利6,329,386、2002年9月6日提交的US申请2003/129215和2001年9月10日提交的US申请2002/123505中，在此将其引入以作参考；他克莫司和匹美克莫司、血管生成素(angiopeptin)、血管紧张素转化酶抑制剂如卡托普利例如购自Bristol-Myers Squibb Co.，Stamford，Conn.的Capoten和Capozide，西拉普利或赖诺普利，例如购自Merck&Co.，Inc.，Whitehouse Station，NJ的Prinivil和Prinzide；钙通道阻断剂如硝苯地平、氨氯地平、西尼地平、乐卡地平、贝尼地平、三氟拉嗪、硫氮酮和维拉帕米、成纤维细胞生长因子拮抗剂、鱼油(ω3-脂肪酸)、组胺拮抗剂、洛伐他汀，如购自Merck&Co.，Inc.，Whitehouse Station，NJ的Mevacor。另外，可使用拓扑异构酶抑制剂如鬼臼乙叉苷和拓朴替康以及抗雌激素药如他莫西芬。
所述消炎药的实例包括秋水仙碱和糖皮质激素如倍他米松、可的松、地塞米松、布地缩松、强的松龙、甲基强的松龙和氢化可的松。非甾族消炎试剂包括氟比咯吩、布洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、萘普生、双氯芬酸、双氟尼酸、acetominophen、消炎痛、舒林酸、依托度酸、双氟芬酸、酮咯酸、甲氯灭酸、吡氧噻嗪和保泰松。
上述抗肿瘤药的实例包括烷基化剂如六甲蜜胺、bendamucine、卡波铂、卡氮芥、顺铂、环磷酰胺、福莫司汀、异环磷酰胺、环己亚硝脲、嘧啶亚硝脲、泼尼氮芥和曲奥舒凡(treosulfin)，抗有丝分裂药如长春新碱、长春花碱、紫杉醇(paclitaxel)，如购自Bristol-Myers Squibb Co.，Stamford，Conn.的TAXOL，docetaxel，如购自Aventis S.A.，Frankfort，Germany的Taxotere，抗代谢药如氨甲喋呤、巯基嘌呤、戊糖苷、三甲曲沙、吉西他滨、咪唑硫嘌呤和氟脲嘧啶，和抗生素如盐酸阿霉素，如购自Pharmacia & Upjohn，Peapack，NJ的Adriamycin，和丝裂霉素，如购自Bristol-Myers Squibb Co.，Stamford，Conn.的Mutamycin，促进内皮细胞愈合的试剂如雌二醇。
在本申请中可使用的另外的药物包括地塞米松；非诺贝特、酪氨酸激活酶抑制剂如RPR-101511A；PPAR-α激动剂如购自AbbottLaboratories Inc.，North Chicago，IL的TricorTM制剂；内皮素受体拮抗剂，如购自Abbott Laboratories Inc.，North Chicago，IL的具有通式C29H38N2O6.ClH和以下结构式的ABT-627，其公开于美国专利5,767,144，在此将其引入以作参考；
手性基质金属蛋白酶抑制剂如购自Abbott Laboratories Inc.，NorthChicago，IL的具有通式C21H22F3NO8S和具有以下结构式的ABT-518{[S-(R*，R*)]-N-[1-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-2-[[4-[4-(三氟甲氧基)-苯氧基]苯基]磺酰基]乙基]-N-羟基甲酰胺}， 手性其公开于美国专利6,235,786，在此将其引入以作参考；ABT 620{1-甲基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-磺酰胺}，其公开于美国专利6,521,658，在此将其引入以作参考；抗过敏药如permirolast硝普钾、磷酸二酯酶抑制药、前列腺素抑制药、苏拉明、血清素阻断药、类固醇、硫蛋白酶抑制剂(thioprotease inhibitors)、三唑嘧啶(triazolopyrimidine)和氧化氮。
虽然前述有益试剂的预防和治疗特性是已知的，但将上述物质或试剂作为实例进行提供而不意在进行限定。另外，目前可获得或可研制的其它有益试剂同样可用于本发明使用。
如果希望或必须的话，有益试剂可包含粘合剂以携带、负载或提供试剂的连续释放，例如但不限于适合的聚合物或类似的载体。术语“聚合物”意指包括聚合反应的产物，包括均聚物、共聚物、三元共聚物等等，无论天然还是合成，包括无规、交替、嵌段、接枝、支化、交联、共混物、共混物的组合物及其变换形式。聚合物在有益试剂中可以以真溶液，饱和的或象粒子一样悬浮的或过饱和的形式存在。聚合物可以是生物相容的或可生物降解的。
为了解释说明而不是限定，聚合物材料包括磷酸胆碱连接的大分子，例如含有磷酸胆碱侧基的大分子如聚(MPCw:LMAx:HPMAy:TSMAz)，其中MPC为2-甲基丙烯酰基氧基乙基磷酸胆碱，LMA为甲基丙烯酸月桂酯、HPMA为甲基丙烯酸羟丙酯且TSMA为甲基丙烯酸(三甲氧基甲硅烷基丙基)酯；聚己酸内酯、聚-D，L-乳酸、聚-L-乳酸、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚二噁烷酮、聚原酸酯、聚酸酐、聚(羟基乙酸)、聚(羟基乙酸-共-碳酸亚丙酯)、聚磷酸酯、聚磷的酯尿烷、聚(氨基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(碳酸亚丙酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚草酸亚烷基酯、聚磷腈、聚亚氨基碳酸酯和脂族聚碳酸酯、纤维蛋白、纤维蛋白原、纤维素、淀粉、胶原、Parylene、Parylast、包括聚碳酸酯尿烷的聚氨酯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、乙烯醋酸乙烯酯、乙烯乙烯醇、包括聚硅氧烷和取代聚硅氧烷的硅树脂、聚环氧乙烷、聚对苯二甲酸丁二醇酯-共-PEG、PCL-共-PEG、PLA-共-PEG、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺及其组合。其它聚合物的非限定实例包括一般的热塑性弹性体、聚烯烃弹性体、EPDM橡胶和聚酰胺弹性体；和生物稳定的塑料如丙烯酸聚合物及其衍生物、尼龙、聚酯和环氧树脂(expoxies)。优选聚合物包含膦酰基侧基，其公开于Bowers等的美国专利5,705,583和6,090,901和Taylor等的美国专利6,083,257中，在此将其引入以作参考。
有益试剂可包含溶剂。溶剂可以是任一种单一溶剂或溶剂的组合。为了解释说明而不是限定，适合的溶剂的实例包括水、脂族烃、芳族烃、醇、酮、二甲亚砜、四氢呋喃、二氢呋喃、二甲基乙酰胺、醋酸酯及其组合。优选溶剂为乙醇。更优选，溶剂为异丁醇。另外，在本发明的另一个方面中，将复合有益试剂溶解或分散在相同溶剂中。为了解释说明而不是限定，将地塞米松、雌二醇和紫杉醇溶解在异丁醇中。另一选择，将地塞米松、雌二醇和紫杉醇溶解在乙醇中。在又一个实施例中，将地塞米松、雌二醇和ABT-578，即，3S，6R，7E，9R，10R，12R，14S，15E，17E，19E，21S，23S，26R，27R，34aS)-9，10，12，13，14，21，22，23，24，25，26，27，32，33，34，34a-十六氢-9，27-二羟基-3-[(1R)-2-[(1S，3R，4R)-3-甲氧基-4-四唑-1-基]环己基]-1-甲基乙基]-10，21-二甲氧基-6，8，12，14，20，26-六甲基-23，27-环氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧杂氮杂环三十一炔-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-异戊烯炔；23，27-环氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧杂氮杂环三十一炔-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-异戊烯炔一起溶解在一种溶剂中。优选溶剂为乙醇。更优选溶剂为异丁醇。
另外，有益试剂包含任一种前述药物、试剂、聚合物和溶剂，上述物质可单独或组合存在。
可使用许多方法将有益试剂负载到假体的表面上，以便在正确操作时提供有益试剂的受控局部面密度。例如，可将假体构造成包括孔或储液器，所述孔或储液器可浸有或充满有益试剂或复合有益试剂。根据沿介入装置的长度所需局部面密度的图案，可对孔设定大小并隔开以符合或限定在其中所包含的有益试剂的量，其中在需具有较大局部面密度的部分中可提供较大的孔或更密的间隔。另一选择，可提供均匀孔径但相应限定在其中负载的有益试剂的量。另外，如果需要，接着可将生物相容材料的薄膜施涂到孔或储液器上以从孔或储液器连续释放或控制释放有益试剂。
根据一些实施方案，有益试剂可直接负载到假体上或作为备选方案，将有益试剂负载到基底材料层上，所述基底材料层施涂在假体的表面上。例如但不限于，将基底涂层，如粘合剂或适合的聚合物施涂到假体的选定表面上，以便在假体表面上形成所需图案。然后将有益试剂直接施涂到基底材料的图案上。
在本发明的一个方面中，所需图案相应于所需的受控局部面密度。例如，将较大量的基底材料施涂到需具有较大局部面密度的有益试剂的介入装置的部分上，并且较少量的基底材料施涂到需具有较低局部面密度的有益试剂的介入装置的部分上。
另一选择，根据本发明可将能够保留其中的有益试剂的适合的基底涂层均匀施涂到假体的表面上，然后使基底涂层的选定部分负载有有益试剂。将较大量的有益试剂负载到需具有较大局部面密度的单位面积的基底涂层上，且将较少量的有益试剂负载到需具有较少局部面密度的单位面积上。
在本发明的又一个实施方案中，可将有益试剂直接施涂到假体的表面上。通常可能需要粘合剂或类似的组分以确保充分粘合。例如，上述涂布技术可包括将有益试剂与适合的粘合剂或聚合物混合以形成涂料混合物，然后将所述涂料混合物涂布到假体的表面上。按照需要制备含有较高浓度或较低浓度有益试剂的涂料混合物，然后将其适当地施涂到假体的选定部分。
在此公开的任一个实施方案中，如果需要，可将由生物相容材料制成的多孔或可生物降解的薄膜或层涂布到有益试剂上用于其连续释放。
可利用常规涂布技术将有益试剂涂布到假体的表面上，如喷涂、浸涂或溅涂，并且如果正确进行仍可提供所需效果。采用上述技术，希望或必须使用已知遮盖或抽提技术控制负载有益试剂的位置和用量。在采用有益试剂涂布假体之前，优选利用假体的光学机械视觉检测确保不存在机械缺陷。从而，可在消耗有益试剂之前将有缺陷的假体丢弃，一些有益试剂可能非常昂贵。
但是，根据本发明的一个方面，通过具有能够将有益试剂以不连续液滴的形式分配的分配构件的流体分配器将有益试剂“印刷”到假体的表面上，其中每个液滴具有受控轨迹。如果需要，印刷可与常规涂布技术如喷涂或浸涂结合。
如本文所用，“流体分配器”泛指具有能够将流体以不连续液滴的形式分配的分配构件的装置，其中每个液滴具有受控轨迹。为了解释说明而不是限定，所述流体分配器的实例包括流体喷射和类似的流体分配技术装置如按需滴加流体型印刷机或带电偏转型印刷机。但是，其它能够形成流体喷射或能够分配具有受控轨迹的不连续液滴的流体分配器也在本发明的范围之内。在优选的实施方案中，流体分配器是流体喷射印刷头。所述装置购自MicroFab Technologies ofPlano，Texas。
流体喷射和类似的技术提供了许多采用常规负载技术不能获得的优点。例如，流体喷射技术可用于将材料如化学试剂以受控体积沉积到基材上的受控位置处，其公开于Hayes等的美国专利4,877,745中，在此引入以作参考。
流体喷射还可用于将材料以可再现的方式进行沉积。材料基于流体喷射的沉积是数据驱动、非接触且不需要加工工具。“印刷”信息可直接由CAD信息产生并以数字形式存储于软件或硬件中。因此，不需要掩模和筛网。作为不具有化学废弃物的添加方法，流体喷射在环境上是友好的。其它优点包括流体喷射印刷技术的效率。例如，对于单个液滴而言，流体喷射可按需以速率1-25,000/秒分配直径为15-200um的流体球体；且对于连续液滴而言速率高达1MHz。参见Cooley等，“Applications of Ink-Jet Printing Technology to BioMEMSand Microfluidic Systems”，Proc.SPIE Conf.On Microfluidics，(2001.10)，在此引入以作参考。
根据本发明的一个方面，公开了将有益试剂负载到假体上以在管腔内进行输送的方法。该方法包括提供假体、从假体进行输送的有益试剂和具有能够以不连续液滴的形式分配有益试剂的分配构件的流体分配器的步骤，其中每个液滴具有受控轨迹。该方法另外包括在分配构件和假体之间产生相对运动，以限定分配路径和沿分配路径以光栅形式将有益试剂选择性分配到假体的预定部分上。具体地说，将有益试剂沿分配路径以光栅形式从分配构件选择性分配到假体的预定部分上。如本文所用，“光栅形式”指的是以特定间隔分配的有益试剂的液滴的连续或不连续分配图案。分配构件和负载有有益试剂的假体的相对运动产生分配路径，所述分配路径包括，例如且如图6a所示，沿假体的一个轴来回移动的顺序系列的线性平行通道154。根据参考坐标系，相对运动在从前到后或从右到左与从左到右或从上到下之间以线性方式继续。当相对运动转向时完成一次往返移动或通道154。即，相对运动继续通过假体、然后减速、停止、转向并加速至恒速。每次通过之后，优选使分配构件150或相对于分配构件的假体10的位置改变或增加，以便在随后通过的过程中另外的液滴不在相同的位置碰撞，尽管可以允许一定程度的重叠。例如，当分配构件沿假体分配有益试剂时，定义了流体分配宽度“w”。由分配构件与假体之间的相对运动限定的分配路径可包括一系列平行通道，其中每个平行通道具有不大于由分配构件定义的流体分配宽度的路径宽度，尽管如果需要可定义更大的路径宽度。
另一选择，由分配构件150与假体10之间的相对运动产生的分配路径可包括单个连续螺旋，所述螺旋沿着假体的长度连续环绕假体管状体。图10示意性地描述了上述螺旋路径。采用所述方式，如果需要可使用螺旋路径进行类似于前述线性路径的以光栅形式的选择性流体分配。在优选的实施方案中，相对运动的前进方向由例如连续旋转将进行负载的假体，然后使分配构件沿假体轴向递增前进而构成。轴向和径向运动优选在假体10与分配构件150对齐以容纳液滴之前开始，以便能使两个轴加速至恒速，并且在假体上持续到超过两种运动可减速的位置，然后停止。在每次旋转之后，使分配构件150的位置或相对分配构件的假体10的位置移动或轴向增加，以便另外的有益试剂的液滴优选不在相同位置处碰撞。可允许任何程度的重叠以获得有益试剂的所需面密度。
为了解释说明上述方法，并且如图6和7所示，假体10包括多个在其之间定义开口的互相连接的结构构件12，并且仅在分配构件150和假体10预定部分内的结构构件12彼此对齐时才分配有益试剂15。因此，在上述优选实施方案中，当分配构件150和假体的结构构件12不对齐时停止分配有益试剂15。为此，该方法可包括检测步骤以确定分配构件150与假体10的结构构件12的对齐时间。检测步骤可通过传感器160如光学检测器，例如线阵检测器或红外检测器、超声传感器、温度传感器、照相机、电容计、静电计、霍尔效应传感器等等实现。但是，用于探测的本领域已知的任一种传感器160均在本发明的范围之内。另一选择，可提供控制器170，所述控制器对将负载有益试剂的假体的预定部分的结构构件位置进行编程。采用上述方式，通过作为编程的控制器操作的分配构件进行分配步骤。本发明的这些方面降低或消除了假体的结构内有益试剂穿过开口或缝隙的结网或搭桥并且使浪费最小化。此外，可将分配构件150进行对齐，以使每个液滴的受控轨迹正交于假体的表面或以一定角度指向该处。类似地，可将轨迹路径进行对齐，以穿过假体的中心轴或与其离轴对齐。
根据本发明的另一个方面，将有益试剂负载到假体上的方法包括提供一种包括管状构件的假体，该管状构件具有沿其长度限定的中心轴。该方法另外包括从能够分配有益试剂的分配构件将有益试剂以不连续液滴的形式且以受控轨迹分配到假体的表面，其中对有益试剂的受控轨迹进行对齐，以便不与管状构件的中心轴相交。
例如，并且为了解释说明而不是限定，图8a-8d描述了图6的介入装置10的各种横截面。在每个横截面图中，将不连续液滴155的轨迹路径152离轴对齐，以便不通过管状构件的中心轴11。具体地说，并且为了解释说明而不是限定，如图8a至8d所述，将不连续液滴155的轨迹路径152在假体的管状管壁的内表面与外表面之间成切线对齐。采用上述方式，提高了有益试剂15的不连续液滴155与假体10的表面碰撞的可能性。但是，如果需要，根据本发明可使用备选的离轴轨迹路径对齐。
参考图8a-8d，由假体提供步骤提供的假体包括具有多个互相连接的在其间限定开口14的结构构件12的管状构件，并且其中每个液滴的受控轨迹152基本上与假体的预定部分内的结构构件12的管壁或表面相切。在这点上，对从分配构件150分配的有益试剂15的受控轨迹152进行对齐，以使其不与假体的中心轴相交。上述方法允许根据需要对结构构件的更大覆盖范围，而不需要选择性操作分配构件(如果需要)。即，使用“离轴”方法可以提高有益试剂在假体上的负载，而不需选择性控制或仅需要有限控制分配构件(如果需要)。但是，在优选的实施方案中，当轨迹路径不与待负载的预定区域的实体轮廓对齐时，例如如6所示轴向超出假体10的任一端13时，至少控制分配构件终止分配。具体地说，仅在有益试剂的轨迹路径与通过假体的360度旋转扫过的实体区域相交时将分配构件打开。当有益试剂的轨迹路径与通过假体的360度旋转所扫过的实体区域和体积不相交或不接触时，将分配构件关闭。
另一选择，并且根据本发明的优选实施方案，使用前述光栅技术进行“离轴”法。即，在轨迹路径152与假体10的中心轴离轴对齐时，如图8a-8d所示，仅在与假体10的结构构件12对齐时才将不连续液滴从分配构件150选择性分配。在所述实施方案中，分配构件150与假体10的相对运动限定了分配路径，所述分配路径包括沿假体的一个轴来回移动的按顺序的一系列线性平行通道。根据参考坐标，相对运动在从前到后、从右到左、从左到右或从上到下之间交替进行。当相对运动改变方向时完成一次往返移动或通过。即，相对运动连续经过假体，然后减速、停止、转向并加速至恒速。在每次通过之后，改变或增加分配构件150的位置以便有益试剂的另外的液滴在随后的通过期间不在相同的位置碰撞先前的分配液滴。允许任何程度的重叠以获得有益试剂的所需面密度。
另一选择，分配构件和假体的相对运动限定了包括单个连续螺旋的分配路径，所述螺旋沿其长度环绕假体。例如，旋转运动由下组成使假体连续旋转，然后使分配构件150沿假体轴向递增前进。轴向和径向运动优选在假体与分配构件对齐以容纳有益试剂的液滴之前开始，以便能使两个轴加速至恒速，并且继续运动至超过假体上两种运动可减速的位置，然后停止。在每次旋转之后，使分配构件或相对于分配构件的假体的位置移动或轴向增加，以便另外的液滴优选不在相同位置处碰撞。但是，可允许任何程度的重叠以获得有益试剂的所需面密度。
分配有益试剂的液滴期间线性速率可以是恒定的或以受控方式进行改变。此外，液滴轨迹的优选位置使得在其实心曲面的切线上或附近液滴与假体的结构表面相互作用。
在优选的实施方案中，分配路径154包括沿假体表面的一系列平行通道。例如但不限于，所提供的假体在其在管腔内展开之前可具有管状体，并且分配路径154的每个平行通道与假体10的纵轴11平行，如图6a所示。在每次通过之后，使分配构件150或假体10的位置改变或增加，以便将有益试剂15的不连续液滴155分散到还未进行负载的假体10的表面上。另一选择，并且如前所述，平行通道可限定围绕支架纵轴的螺旋图案，其中每个通道是螺旋图案的整圈。为了解释说明而不是限定，分配构件和假体的相对运动可包括使假体连续旋转和使分配构件沿假体轴向递增前进。优选，在假体的每次旋转之后，使轴向增加分配构件的位置，以使另外的从分配构件分配的有益试剂的液滴负载到未由前次通过进行负载的假体的表面上。在本发明的备选方面中，假体在负载之前可具有平面体，以便不需要旋转平面构件而在其上负载有益试剂。将有益试剂沿分配路径分配到假体上的步骤可重复进行，以沿假体的预定部分提供复合通道。
如上所述，将有益试剂沿分配路径以光栅形式从分配构件选择性地进行分配。采用上述方式，光栅形式可通过以预定间隔响应于监测器将分配构件打开和关闭而获得。另一选择，有益试剂可以以光栅形式通过编程的控制器装置选择性地进行分配，所述控制器装置与分配构件连通以根据程序数据分配有益试剂。各种流体分配器是可获得的并且适于沿受控轨迹提供不连续液滴。例如，可使用适合的按需滴加喷射系统，如图9和11所示，其中不连续液滴从喷射头选择性进行分配。采用上述方法，可按需打开和关闭不连续液滴的喷射流，可按需提高或降低不连续液滴的流速。另一选择，如果使用带电偏转装置，那么将产生连续的液滴流，并且如本领域已知的，将使选定的液滴偏转，如图7所示，以下进一步描述。
在本发明的优选实施方案中，假体为支架，且如上所述，流体分配器为流体喷射装置。根据优选的实施方案，驱动器120沿其轴在恒速下纵向连续推进支架以沿支架10的纵轴11限定一系列通常平行的通道154。支架在每个通道的末端绕轴增量旋转。支架绕其纵轴以约1°-约20°的增量旋转，且优选以约5°的增量旋转。
只要在喷射头前面一检测到支架支柱或结构构件，或如上所述基于与支架设计相应的预定程序图案，就将流体喷射头打开以提供有益试剂的液滴。通过另外提供从喷射头分配的受控流速，可以以光栅形式提供有益试剂以使支架具有已知量的有益试剂。如果需要，将已知量的有益试剂进行分配，提供基于表面积变化的均匀局部面密度。如本文所用，“局部面密度”指的是每单位表面积的支架或假体上有益试剂的量。
例如但不限于，通过相应地调整流速，从而可使具有不同支柱宽度的两种不同支柱的单位长度上负载有等量的有益试剂。相反，喷射头的流速可沿支架的前进进行控制，以提供具有较大局部面密度的假体10的第一部分10b和具有较低局部面密度的假体的第二部分10a，如图1所示。类似地，可相应地改变喷射头与假体之间的相对运动的速率，因而控制局部面密度。
如上所述，分配路径154通过分配构件与假体之间的相对运动进行限定。分配构件与假体之间的相对运动可在基本恒速下进行，或作为备选方案，在变速下进行以改变有益试剂的局部面密度，或间歇进行。对于变速的实例，并且参见图1a的实施方案，为了解释说明而不是限定，在将有益试剂负载到假体体的最近和远处部分10a和10c上的过程中，在流体分配器下的假体的线性移动速率快50％，从而相应地降低局部面密度。另一选择，在将有益试剂负载到假体的中间区域上的过程中，在流体分配器下的假体的线性移动速率可慢50％以提高该处的局部面密度。
另一选择，不使用光栅形式，可使用导向技术(vectortechnique)，其中在支架一端的支架支柱的第一部分置于喷射头的前面并将喷射头打开。然后使喷射头开着，以便在恒定的预定频率下喷射有益试剂的液滴以提供预定分配速率的试剂。以下进一步描述的两轴控制系统涉及连续移动支架，同时使两轴协调以将预定形状的支架支柱推进到喷射头的前面。上述移动连续将有益试剂置于第一部分的支柱上，直至将支架的所需表面定位，以在整个已知表面区域容纳有益试剂，并且已分配预定量的有益试剂。将有益试剂提供在支架支柱上，从而喷射头在将金属从支架中除去的区域中未分配有益试剂。可将上述方法重复用于介入装置随后的部分中，以便将已知量的有益试剂提供到介入装置的每个相应部分上。如同光栅形式一样，可以控制流速或相对移动速率以随意调整有益试剂的局部面密度。
在又一个实施方案中，将两轴定位系统与带电偏转型喷射头相连。带电偏转型喷射头能够在支架的预定宽度上产生光栅图案的液滴。即，根据本发明还将表面电荷施加到从分配构件分配的有益试剂的选定液滴上。优选，如果将正的表面电荷施加到有益试剂上，则在有益试剂中可包含抗氧剂。采用所述方式，抗氧剂能有助于防止有益试剂氧化，如果有益试剂带正电就可能会氧化。此外，或作为备选方案，可使用其它已知技术防止或抑制有益试剂的氧化。通过偏转场可改变有益试剂的带电液滴的轨迹。例如，可使用电极144使有益试剂的轨迹偏转到假体的预定部分，如图7所示，所述有益试剂通过充电器142带电。如果需要，为了更精确和有效，可将与有益试剂的液滴上诱导产生的电荷相反的电荷施加到假体的预定部分，以在有益试剂的液滴和假体之间产生静电吸引。
为了实现有益试剂的预定负载或涂布厚度，可以使用许多将控制两轴定位系统与控制流体分配相结合的方法，以便产生有益试剂在支架或假体10的外表面上的精确沉积。第一，将控制假体绕其纵轴旋转的发动机122打开，产生恒定的角速率。然后控制第二发动机124，使分配构件150之前的假体或支架以预定的速度前进，以大致描绘出横跨支架纵轴的螺旋状物，其中从旋转到旋转的螺距与分配构件150的光栅宽度相同。当使用带电偏转分配构件时，可以比用于单滴宽度光栅图案更快的方式将假体10或支架的表面暴露于分配构件150，所述单滴宽度扫描图案是采用按需滴加模式系统可能使用的。当检测到第一支架支柱存在于喷射头150之前时，通过在选定液滴上提供适当的电荷将位案扫描输出，所述位图先前已贮存在存储器170中以描述支柱形状。第二、分辨率与每条光栅线上的液滴数类似的线性阵列检测器160通过反射光或透射光可检测到支架支柱的存在，所述支架支柱会在喷射流体窗口前面旋转。然后将得自上述类型检测器的数据传递到移位寄存器中，所述移位寄存器通过一次移出该位图的一个字节产生必要的光栅数据。采用所述方法，不需要预定的位图，并且可自动补偿速率、边缘检测或位置中任何轻微的变化。可将所述方法重复用于介入装置的随后部分，以便在介入装置的每个相应部分上提供已知量的有益试剂。
另外，根据本发明，提供了一种将有益试剂负载到假体上用于在管腔内输送的系统。如图7和图13所示，该系统包括支撑假体用固定器110和具有能够以不连续液滴155的形式分配有益试剂15的分配构件的流体分配器，每个液滴具有受控轨迹。
固定器包括由本领域已知的任一种适合的材料制成的紧轴或心轴112。但是，优选心轴112包含超弹性材料，如镍钛金属互化物(nitinol)或任何其它具有形状记忆性能的材料。具体地说，操作由不锈钢制成的支架固定器可能导致心轴弯曲和变形。所述变形导致从心轴的一端到心轴的另一端的差的旋转精度和高往向跳动(run-out)，例如0.25-2.5mm。因为在喷射头下面的支架的位置随径向跳动的变化而变化，这可能导致有益试剂负载到假体上的效率较低和液滴与假体相互作用的效率较低。超弹性材料通常具有能够吸收和恢复最高达8％的应变力的性能。因此，镍钛金属互化物提供了能够经受重复手工安装支架的更有回弹性的心轴，而没有采用不锈钢心轴设计所发生的塑性变形。
为了解释说明而不是限定，并且如图13所示，镍钛金属互化物心轴112可使用无中心磨削技术制备以获得高同心精度。尽管采用上述磨削方法，心轴的小直径部分(如，0.5mm直径)的中心线可与中间直径部分(如，2mm直径)的中心线有一定程度上的不同。这种差异可通过将小直径部分和中间直径部分的接合处附近的心轴加热并将其弯曲以除去多数残留的径向跳动。在将心轴冷却时，如图13所示，组件维持在其新位置。使用上述技术后，示范性心轴上的最终径向跳动为约0.051mm。
该系统还包括驱动器，如驱动器组件120，以产生固定器110与分配构件150之间的相对运动，和还包括与驱动器120相连的控制器170，以限定分配器150与固定器110之间的相对运动的分配路径。该控制器还与分配构件150相连，用于将有益试剂沿分配路径以选定的形式选择性分配到由固定器110支撑的假体10的选定部分上。在本发明的一个方面中，支撑假体10的固定器110是可移动的，而分配构件150在分配有益试剂15的过程中保持静止。但是，在本发明的另一个方面中，支撑假体10的固定器110保持静止，而分配构件150沿分配路径移动。另一选择，固定器110和分配构件150均是可移动的。如上所述，在实施方案的另一个方面中，该系统包括检测器160，当分配构件150与假体10的预定部分对齐排时进行检测。可组合使用各种已知的组件用于构造本发明的系统。例如，可使用购自MicroFabTechnologies of Plano，Texas的JetLab System II，对其进行改进以包括本发明所需的特征。
在本发明的又一个实施方案中，可测定分配在给定或已知表面区域上的有益试剂的量。根据一个方面，可将预定比例的可识别标记物加入到有益试剂中并将有益试剂和标记物均负载到假体上。随后，测定负载到假体上的可识别标记物的量以确定负载到假体上的相应的有益试剂的量。在本发明的一个方面中，可识别标记物包括不透射线材料。在将不透射线材料与有益试剂负载到假体上之后，使假体成像并测量亮度值以确定在其上负载的有益试剂的量，从而确定局部面密度。在上述方面中，可识别标记物还可包括荧光染料，如香豆素染料。在本发明的另一个方面中，可识别标记物包括带电粒子，例如且不是限定，质子或电子。在将标记物和有益试剂负载到假体上之后，检测步骤包括测量假体上螺积(build-up)的电荷或由带电粒子引起的来自假体的电流。因此，累积的电荷或电流通常与负载到假体上的有益试剂的量相应。另一选择，由于本发明的流体喷射技术本质上是数字的，分配的有益试剂的量可通过计数已喷射或分配的液滴确定。
在又一个备选方案中，负载的有益试剂的量通常可通过在喷射操作之前，然后在喷射操作之后称量支架进行测量。重量差相应于负载的药物，所述药物的浓度是沿支架的长度的喷射流速的函数。又一个方法是当使用带电偏转型系统时，累计在假体上积累的电荷。由于带电偏转型喷射系统中每个液滴已具有喷射到其上的表面电荷以使液滴能在静电场中偏转，可随时间累计在带电电极处电荷的损失或在假体上电荷的累积，以确定在装置的表面上累积的流体的总体积。
并且根据本发明，可利用机载分光计监测作为时间函数的在喷射器存储器上的有益试剂的浓度。要求在恒定的浓度下负载有益试剂如药物。但是，由于在负载过程中溶剂蒸发，药物浓度将提高。有利的是，可使分光计配置有泵，以将溶剂加入到药物中，以便保持分光计上的恒定吸光率。对分光计的恒定吸光率水平进行预先设定以监测适当的波长。通过加入溶剂维持在分光计上读取的恒定吸光率说明维持了预先设定的药物浓度。
对于按需滴加喷射系统来说，可通过施加恒定的电压对邻近分配器的喷嘴的电极充电。而利用上述相同的药物定量概念，以便将极性电荷加入到每个液滴中。支架上的涂层，如果为绝缘体，可作为电荷的电容器。如果提供小的漏电路径或如果提供第二个基准面比较累积电荷，上述检测技术将能够检测到累积电荷。可使用其它备选技术。例如，如果在支架内存在金属心轴，可用于监测任何损失的液滴或喷溅。直接转移到上述“电极”的电荷将产生与出现在支架的绝缘涂布表面上的电荷相反极性的电流。
对于上述的这些检测技术而言，可在图7的系统中包含适当的检测器，优选与控制器170相连。
根据本发明的另一个方面，如上所述可将第二有益试剂或复合有益试剂负载到假体上。因此，另外根据本发明，例如通过使用图9所示的系统和方法，提供了一种包括假体的介入装置，所述假体负载有多个第一有益试剂的不连续液滴和第二有益试剂的不连续液滴。
特别地，可对以上针对一种有益试剂而详述的方法改进，使得可将复合有益试剂负载到假体上，而这当使用常规负载技术时通常可能导致所不希望有的结果。例如但不限于，第一有益试剂和第二有益试剂可具有不同的物理和/或化学特性，防止所述有益试剂溶解在相同溶剂中或在相同的pH或温度下溶解。具体地说，第一有益试剂可溶解在与溶解第二有益试剂的溶剂不混溶的溶剂中。或者，第一有益试剂和第二有益试剂可能彼此不相容。具体地说，第一有益试剂和第二有益试剂可能具有不希望的化学反应性的，或可能具有不希望有的不同的释放速率(或相反，具有不希望有的相同的释放速率)。另外，第一和第二有益试剂只是可能彼此有害，例如一种有益试剂可能降低另一种有益试剂的效用。因此，尽管可能需要将特定的复合有益试剂负载到假体的相同表面上，但是当使用常规负载技术时由于一些不相容性经常可能是有问题的。根据本发明，提供了一种负载上述有益试剂的方法和一种用于输送上述有益试剂的介入装置。
如上所述，有益试剂以多个不连续液滴的形式负载到假体的表面上。优选将复合有益试剂的不连续液滴作为未混合液滴负载到假体上以提供一种交替图案，或作为备选方案，可将有益试剂的未混合液滴负载到假体上以提供一种第一有益试剂和第二有益试剂的重叠图案。采用上述方式，液滴边缘重叠或较大表面的液滴叠加到其它液滴上以提供一种分层效果，如图10所示。
根据本发明，优选复合流体分配器，其中将负载到假体上的每种有益试剂从不同的分配装置中进行分配。如图9所示，为了解释说明而不是限定，第一分配器150装有第一有益试剂15’，所述第一有益试剂15’溶解在对于所述特定的第一有益试剂而言相容的溶剂中。另外，第二流体分配器150”装有第二有益试剂15”，所述第二有益试剂15”不同于第一有益试剂15’，并且出于相容性而需要不同的溶剂。例如，第一有益试剂可以是水溶性试剂，而第二有益试剂可以是水不溶性试剂，每种试剂需要不同的溶剂。因此，将两种有益试剂负载到假体的相同表面上，而不存在由它们的不混溶性产生的问题。
在使用两种流体分配器将复合有益试剂负载到假体上的情况下，可对相应于第一有益试剂和第二有益试剂的每一种的不连续液滴的轨迹进行对齐，以便在将它们负载到假体上之前使来自每种有益试剂的液滴结合和混合。采用上述方法，第一和第二有益试剂可形成负载到假体上的第三有益试剂。为了解释说明而不是限定，第一有益试剂可以是双酚A缩水甘油醚且第二有益试剂可以是三亚乙基四胺。在将第一有益试剂和第二有益试剂结合时，形成交联涂层以提供第三有益试剂。在又一个说明性实施例中，第一有益试剂可以是双酚A缩水甘油醚和紫杉醇且第二有益试剂可以是三亚乙基四胺。在将有益试剂的两个受控轨迹结合时，形成第三有益试剂，一种负载在假体上的夹带了紫杉醇的交联涂层。另一选择，使第一和第二有益试剂的不连续液滴沿轨迹对齐以在假体表面上混合。
如上所述，有益试剂可包含药物和聚合物混合物。根据本发明的方法中，第一和第二有益试剂可相当于具有不同浓度的聚合物的药物-聚合物混合物，以实现在每种有益试剂中特定药物的不同释放速率。例如，具有高浓度的聚合物的药物-聚合物混合物比具有较低浓度聚合物的药物-聚合物混合物在管腔内具有更低的药物释放。另一选择，除了提供具有不同聚合物浓度的药物-聚合物混合物以提供不同的释放速率，还可以使用不同的聚合物或其它粘合剂来分配有益试剂，其中特定的聚合物或粘合剂具有不同的扩散率或亲合力以确保在不同的速率下输送有益试剂。因此，根据本发明，可使复合有益试剂在适于它们活性的速率下释放，以便本发明的假体含有复合有益试剂，所述复合有益试剂以所需速率从假体上洗脱下来。
例如，可将对于阴离子治疗剂具有较高亲合力的阳离子磷酸胆碱交联聚合物混合和分散作为第一有益试剂，且可将亲脂性磷酸胆碱交联聚合物与亲脂性药物混合作为第二有益试剂以分别实现不同的释放速率。
在本发明的又一个实施方案中，负载到假体上的第一和第二有益试剂之一比另一个更疏水或更不溶于水。因此，根据本发明，提供了一种包含第一和第二有益试剂的假体，其中有益试剂之一比另一个更疏水或更不溶于水。采用上述方法，较疏水的有益试剂用作防水层或较不疏水有益试剂用水合抑制剂，从而降低了较不疏水有益试剂的释放速率，如均在2003年3月10日提交的US临时专利申请60/453,555和PCT/US03/07383，并且在此将其引入以作参考。
除了提供一种含有复合有益试剂的假体，所述有益试剂在唯一速率或所需速率下输送，根据本发明的另一个方面，第一有益试剂溶解在溶剂中，其中第二有益试剂使得第一有益试剂从溶剂中沉淀出来。例如但不限于，第一有益试剂是溶解在乙醇中的雷帕霉素，且第二有益试剂可以是水。在使用本发明的方法和系统进行液滴组合时，雷帕霉素将在液滴中沉淀并作为微沉淀物沉积在假体上。
在本发明的又一个方面中，在负载到假体上之前第一和第二有益试剂中的至少一种可与粘合剂混合。另外根据上述方面，一种有益试剂可以是用于用混合在其中的有益试剂使假体上的粘合剂固化的固化剂。例如，参见以下实施例4。
如上所述，一种有益试剂可以是另一种有益试剂用的溶剂。因此，根据本发明，可将第一有益试剂，如药物、聚合物或其组合物负载到假体上，随后将第二有益试剂，即溶剂负载到假体上，以使第一有益试剂沿假体更均匀地进行再分配。
如上所述，假体在其中可包括至少一个储液器或空腔或贮槽。为了解释说明而不是限定，可利用计算机控制剖面的激光切割支架精确地将有益试剂沉积到在支架支柱上的激光切口上。例如，可将纵向贮槽用激光切割、蚀刻，或另外形成支柱，例如支柱的曲面或弯曲。根据本发明的优选方面，空腔或贮槽提供有等高(contoured)横截剖面以保留或洗脱在其中的有益试剂。特别地，并且如图12示意所示，空腔或贮槽16的横截剖面在与支柱表面的界面处包括较小尺寸，以便限定贮槽16的入口17；且贮槽的较大内部横截面尺寸限定了储液器18。图12表示一种上述实施方案，其中为贮槽16的储液器18限定了入口17。因此，使用本发明的流体喷射系统和方法使得有益试剂负载到贮槽16的入口17中，而未在储液器18中夹带空气。使适当体积的有益试剂沉积在激光切割剖面中以至少部分填充储液器18。在上述方面中，沉积在纵向贮槽中的有益试剂可包括在不同层中的药物的组合物或聚合物的组合物或药物与聚合物的组合物。此外，在其中可负载具有不同浓度或不同药物洗脱速率的不同层的聚合物和/或药物。另外，在有益试剂上可施涂中间聚合物和/或最终聚合物外涂层。这种与空腔组合的沉积构型对于使聚合物-药物层的分层最小化特别有利，并且在控制药物洗脱和产生各种药物释放模式组合方面提供了多功能性。也可使用计算机仿形(profiling)法将药物或聚合物层涂布到支架的最远和最近边缘。
根据本发明的另一个方面，使一个或多个储液器或空腔或贮槽负载有较亲水的第一有益试剂，然后采用如上所述的方式将较疏水的第二有益试剂负载到空腔或储液器内的第一有益试剂上。
另外根据本发明，使用上述方法和系统，负载到假体上的第一有益试剂可具有第一局部面密度且负载到假体上的第二有益试剂可具有第二局部面密度。如本文所用，“面密度”指的是每单位表面积假体的选定部分上的有益试剂的量。“局部面密度”指的是每局部表面积的假体上有益试剂的用量。第一有益试剂的局部面密度和第二有益试剂的局部面密度在穿过每个相应的部分上可以是均一的，以限定如图1b中所述的局部面密度的阶梯变化；或在跨越假体选定部分上可以是变化的，以限定图1c中所述的局部面密度的梯度。因此，提供了一种具有假体的介入装置，所述假体至少部分负载有有益试剂，所述有益试剂具有沿假体的主体的选定部分变化的局部面密度。
根据优选的实施方案，假体在管腔内展开时具有管状体。优选，管状体包括至少部分负载有有益试剂的第一和第二部分，以便第一部分具有第一局部面密度且第二部分具有第二局部面密度。可将每部分定义为假体的预选长度。另一选择，如图1b所示，第一部分可通过选定的一套互相连接的结构构件限定且第二部分可定义为第二套互相连接的构件，如连接器构件或环状构件。例如但不限于，至少一套第一和第二套选定的互相连接的构件可限定至少一个围绕假体的周围延伸的环形构件。
在本发明的另一个实施方案中，如图1c所示，沿假体的选定部分局部面密度以连续梯度进行变化。因此，在本发明的一个方面中，使有益试剂的局部面密度改变可提供一种假体，所述假体在假体的末端具有的有益试剂的局部面密度不同于在假体的中间部分处的有益试剂的局部面密度。为了解释说明而不是限定，在假体的中间部分处的有益试剂的局部面密度可高于在假体的最近和最远末端处的局部面密度，如图1c所示。另一选择，假体的最近和最远末端具有高于假体的中心部分的有益试剂的局部面密度。在本发明的优选实施方案中，当将假体在管腔内展开时，有益试剂的变化的局部面密度相应于受损位置。例如，当将假体在管腔内展开时，可对假体进行负载，以使其沿假体的预选部分具有相应于受损位置的较高的有益试剂的局部面密度。因此，采用本发明的介入装置可获得目标治疗。
根据本发明，局部面密度可通过改变沿假体将有益试剂负载到选定位置的相对速率来改变。为此，改变沿单位长度的分配路径将有益试剂的液滴施涂到假体上的频率。另一选择，负载有益试剂的相对速率可通过改变分配构件与假体之间的相对运动来改变。改变负载有益试剂的相对速率的另一种备选方案是改变每个从分配构件分配的液滴中有益试剂的量。改变负载到假体上的有益试剂的局部面密度的其它备选方案包括将有益试剂与粘合剂混合并改变有益试剂与粘合剂的比率。另一选择，可改变施涂到假体上的有益试剂与粘合剂的混合物的量以获得有益试剂变化的局部面密度。可使用本领域已知的改变有益试剂的局部面密度的其它方法。
如上所述，将有益试剂至少部分负载到假体的表面上。另外根据本发明，假体包括至少负载有有益试剂的第一表面和第二表面。在本发明的一个实施方案中，第一表面和第二表面各自相应于假体的内表面和外表面。因此，根据上述具体的实施方案，将如上所定义的有益试剂负载到假体的内表面或管腔表面以及假体的外表面。以上所述方法可用于本发明的上述方面，其中通过在假体的内径上插入流体分配构件，或通过将有益试剂15沿直径穿过假体10在结构构件12之间进行分配以碰撞假体10的对面的内表面，将有益试剂负载到假体的内表面上，如图11所示。在这点上，对分配构件150”进行对齐，以便有益试剂的不连续液滴155”的受控轨迹152”最好与假体10的结构部件的内表面相交，而不与假体的外表面的结构部件相交。为了解释说明而不是限定，对于在结构部件的图案中包括奇数个径向重复的假体而言，分配构件的优选对齐方式是与假体的中心轴正交并且在与假体的中心轴相交的平面中。但是，对于在结构部件的图案中包括偶数个径向重复的假体而言，分配构件相对于假体的优选对齐方式是与假体的中心轴正交，但在不与假体的中心轴相交的平面中。作为另一个实例，对于包括包含多个径向和轴向重复的结构构件的管状构件的假体而言，分配构件的优选对齐方式可通过评价由前景或外部结构构件在背景或内部结构构件上的投影确定。对齐分配构件的优选平面可通过评价在管状构件旋转时存在最大量不受阻内表面的平面确定。
根据本发明的上述方面，可协调分配构件和假体的相对运动，以实现内表面的结构构件的部位或位置的预编程的“光栅”图象。另一选择，可对结构构件的导向图案预编程，如前所述。并且，根据本发明，将有益试剂从分配构件沿受控轨迹进行分配并将其负载到假体的结构构件的内表面上，所述受控轨迹基本上与假体的外表面相切或在假体的外表面附近。
在本发明的上述方面中，可对介入装置进行设计以提供有益试剂对靶向位置的组合治疗。例如但不限于，负载到假体的内腔或内表面的特定的有益试剂可用以全身释放，而负载到假体的外表面上的特定的有益试剂用以释放到管腔的腔壁上。根据本发明的一个方面，负载到假体的内腔侧或内表面上的有益试剂包括，但不限于，抗血小板剂、阿司匹林、细胞粘着促进剂、促进内皮细胞愈合的试剂、促进迁移的试剂和雌二醇。负载到假体的外表面上的有益试剂包括，但不限于，消炎药、抗增殖剂、平滑肌细胞抑制剂、细胞粘着促进剂和雷帕霉素类似物ABT-578，即3S，6R，7E，9R，10R，12R，14S，15E，17E，19E，21S，23S，26R，27R，34aS)-9，10，12，13，14，21，22，23，24，25，26，27，32，33，34，34a-十六氢-9，27-二羟基-3-[(1R)-2-[(1S，3R，4R)-3-甲氧基-4-四唑-1-基)环己基]-1-甲基乙基]-10，21-二甲氧基-6，8，12，14，20，26-六甲基-23，27-环氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧杂氮杂环三十一炔-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-异戊烯炔；23，27-环氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧杂氮杂环三十一炔-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-异戊烯炔。
根据本发明的另一个实施方案，假体的第一表面由多个互相连接的结构构件进行限定。因此，第一表面可包括选定的第一套结构构件，如连接器构件；且第二表面可包括选定的第二套结构构件，如围绕假体的周围延伸的环形构件。
如上所述，将有益试剂负载到假体上以提供在介入装置长度上的受控局部面密度。即，希望在假体的一部分处提供较高浓度的有益试剂，而在假体的另一部分处提供较低浓度的有益试剂或可能没有有益试剂。例如，在优选的实施方案中，在第一部分，如支架10的中间部分10b处可提供较高的局部面密度，如图1a所示；而将较低局部面密度的有益试剂提供到第二部分，如支架10的一个或两个末端(10a，10c)。根据本发明，假体的第一和第二部分的每一处均可由假体的各种图案或选定部分的任一种进行限定。例如，假体的第一部分可由纵向连接器限定，而支架的第二部分可由环形环进行限定，反之亦然，如图6所示。
根据本发明的另一个方面，介入装置包括第一假体和第二假体，它们组合限定了重叠部分和至少一个非重叠部分。例如，且如本文所述，图2或3给出了包括第一假体20和第二假体30的嵌套式介入装置的示意图，所述第一假体20和第二假体30被构造成以重叠的关系展开。但是，如果需要，介入装置任选可包括多于两个假体组合。所述介入装置50包括但不限于嵌套式支架和模块化分支支架。为了解释说明而不是限定，图2表示具有第一部分20a和第二部分20b的第一假体20和具有第一部分30a和第二部分30b的第二假体30。如图所示，有益试剂分布图包括第一假体和第二假体之一或两者的第一和第二部分之一上的有益试剂的第一局部面密度。例如但不限于，与第一假体20的第二部分20b相比，第一假体20的第一部分20a具有其一半的有益试剂的局部面密度。同样，与第二假体30的第二部分30b相比，第二假体30的第一部分30a具有其一半的有益试剂的局部面密度。采用上述方式，当在过程中将两个支架的末端重叠或以重叠的关系25展开时，控制沿介入装置50的有益试剂的局部面密度使之均匀。如果需要，可在每部分上提供另一个备选浓度以便提供所需的组合效果。
根据本发明，如图3所示，如图2所示将具有第一部分20a和第二部分20b的第一假体与具有第一部分30a和第二部分30b的第二假体组合时，在介入装置50的长度上提供有益试剂的受控局部面密度。具体地说，如图3所示，与非重叠部分20b和30b相比，第一假体20和第二假体30的重叠部分25具有相等的有益试剂的局部面密度。
另一选择，可以控制用于介入装置的有益试剂分布图以包括各种所需图案的任一种。例如，如上所述，介入装置可在每个假体主体的最远端和最近端上具有减少的有益试剂的局部面密度。如果将多个假体彼此组合，这种图在防止有益试剂的不利用量方面是非常理想的，但总体上仍提供介入装置的末端的减少的用量。另一选择，如本文所述，有益试剂分布图可提供沿组合的第一假体和第二假体或组合的多个假体的长度均匀的受控局部面密度。另一选择，根据本发明，有益试剂分布图提供沿组合的第一假体和第二假体或组合的多个假体的长度变化的受控局部面密度。
为了解释说明，如图3所示，重叠假体或嵌套式假体可具有使非重叠部分的有益试剂的受控局部面密度实际上高于重叠部分的有益试剂的受控局部面密度的有益试剂分布图。类似地，备选方案也是正确的，所述备选方案是控制重叠部分具有高于或不同于非重叠部分的有益试剂的局部面密度。有利的是，当组合使用多个假体以及单独使用单个假体时，所述特征还能将有益试剂选择性给料至耙向区域。将有益试剂选择性给料至耙向区域意思是可将有益试剂施涂到假体或组合的假体上，以便将所需有益试剂以选择性图案的形式负载到假体上，以使有益试剂以最接近耙向位置的方式从假体释放。特别优选如前所述的流体喷射用于选择性给料。
根据本发明，并且如图5所示，还可提供分支式介入装置，其包括第一假体20’和第二假体30’，其组合限定了重叠部分50’和非重叠部分20’b，30b’。为了解释说明而不是限定，图4表示具有第一部分20a’和第二部分20b’的第一假体20’和具有第一部分30a’和第二部分30b’的第二假体30’。如为了解释说明而不是限定所示，有益试剂分布图包括第一假体20’和第二假体30’之一或两者的第一和第二部分之一上的有益试剂的第一局部面密度。例如但不限于，与第一假体的第二部分20b’相比，第一假体20’的第一部分20a’具有其一半的有益试剂的局部面密度。同样，第二假体30的第一部分30a具有第二假体30’的第二部分30b’的一半的局部面密度。根据本发明，如图5所示，在如图4所示将具有第一部分20a’和第二部分20b’的第一假体与具有第一部分30a’和第二部分30b’的第二假体组合时，在分支介入装置50的长度上提供了有益试剂的受控局部面密度。
本发明的另一个特征包括将基底材料层施涂到如上所述的假体的选定部分上。根据以上所述方法将有益试剂负载到基底材料层上。基底材料层优选限定了将有益试剂负载到假体上的图案。
对于已公开的任一个实施方案，本发明还包括将控制速率的外涂层施涂到负载有益试剂的假体上以进一步控制或维持有益试剂的释放。控制速率的外涂层可通过将提供的涂层施涂到负载有益试剂的假体上而加入。选择涂层厚度以提供上述控制。优选将外涂层通过流体喷射技术施涂。有利的是，流体喷射外涂层如聚合物外涂层提供了较薄且更均匀的涂层。但是，可使用其它常规方法，如其它流体分配器、蒸汽沉积、等离子沉积、喷涂或浸涂或本领域已知的其它涂布技术。
本发明还提供了一种输送有益试剂的介入装置的制备方法。所述方法包括以下步骤提供一种在管腔内展开的第一假体；提供一种构造成与第一假体以重叠关系展开所配置的第二假体，第一假体与第二假体组合限定了至少一个非重叠部分和重叠部分；和使第一假体和第二假体负载有有益试剂，以沿组合的第一假体和第二假体的长度提供受控局部面密度。对于所述负载步骤而言，优选以上详述的方法。
本发明还提供了一种输送有益试剂的方法。根据所述方法，如结合以上描述本发明的介入装置所详述的，该方法包括以下步骤提供当在管腔内展开时具有管状体的第一假体；提供当在管腔内展开时具有管状体的第二假体；使第一假体和第二假体中的至少一个负载有有益试剂；将第一假体在管腔内展开；将第二假体在管腔内展开，以与第一假体组合限定至少一个非重叠部分和重叠部分；其中将有益试剂负载到第一假体和第二假体中的至少一个上，以便当展开时提供在第一假体和第二假体的长度的有益试剂的受控局部面密度。对于所述负载步骤而言，优选以上详述的方法。
以下将通过给出的实施例进一步理解本发明，提供所述实施例是为了解释说明而不是进行限定。
实施例实施例1反应性物质的喷射将可商购的双组分环氧制剂的组分通过喷射法混合并将其施涂到表面上以形成涂层。在由Buehler，Lake Bluff IL制造的制剂中，一部份是含有4，4’异亚丙基联苯酚表氯醇树脂和丁基缩水甘油醚的液体“环氧树脂”。第二部份是含有二亚乙基三胺、三亚乙基四胺和聚氧丙二胺的液体“固化剂”。在喷射过程中，使一个试剂喷射系统(A)负载有环氧树脂且第二个喷射系统(B)负载有固化剂。对喷嘴进行对齐，以便从每个喷嘴发射出的液滴在半空中结合并输送到目标装置上，在固化时间为2-8小时之后形成交联涂层。从喷嘴A发射出来的液滴的体积比从喷嘴B发射出来的液滴的体积大5倍，并且从每个喷嘴分配出来的液滴的总数近似相等。
实施例2反应性物质的喷射将可商购的双组分环氧制剂的组分通过喷射法混合并将其施涂到表面上以形成涂层。在由Buehler，Lake Bluff IL制造的双组分可商购制剂中，一份是含有4，4’异亚丙基联苯酚表氯醇树脂和丁基缩水甘油醚的液体“环氧树脂”。第二份是含有二亚乙基三胺、三亚乙基四胺和聚氧丙二胺的液体“固化剂”。在喷射过程中，使一个试剂喷射系统(A)负载有环氧树脂且第二个喷射系统(B)负载有固化剂。对喷嘴进行对齐，以便从每个喷嘴发射出的液滴在半空中结合并输送到目标装置上，在固化时间为2-8小时之后形成交联涂层。从喷嘴A发射出来的液滴的体积比从喷嘴B发射出来的液滴的体积大4倍，并且从每个喷嘴分配出来的液滴的总数近似相等。所述涂层以比实施例1中所述的涂层更快的速率固化。
实施例3反应性物质的喷射将可商购的双组分环氧配剂的组分通过喷射法混合并将其施涂到表面上以形成涂层。在由Buehler，Lake Bluff IL制造的可商购双组分制剂中，一份是含有4，4’异亚丙基联苯酚表氯醇树脂和丁基缩水甘油醚的液体“环氧树脂”。第二份是含有二亚乙基三胺、三亚乙基四胺和聚氧丙二胺的液体“固化剂”。在喷射过程中，使一个试剂喷射系统(A)负载有环氧树脂且第二个喷射系统(B)负载有固化剂。对喷嘴进行对齐，以便从每个喷嘴发射出的液滴在半空中结合并输送到目标装置上，在固化时间为2-8小时之后形成交联涂层。从喷嘴A发射出来的液滴的体积近似等于从喷嘴B发射出来的液滴的体积，但是从喷嘴A分配出来的液滴的总数比从喷嘴B分配的液滴的总量大4倍。
实施例4含有生物活性化剂的交联网的形成使一个试剂喷射系统(A)负载有液体环氧树脂和溶解的药物(紫杉醇)制剂，其为环氧树脂的20重量％。第二喷射系统(B)负载有与等量或少量的生物相容性聚合物结合的类似于实施例1中所述的固化剂。所述物质的一个实施例是通式为聚(MPCw:LMAx:HPMAy:TSMAz)的磷酸胆碱交联聚合物，其中MPC为2-甲基丙烯酰基氧基乙基磷酸胆碱，LMA为甲基丙烯酸月桂酯、HPMA为甲基丙烯酸羟丙酯且TSMA为甲基丙烯酸(三甲氧基甲硅烷基丙基)酯。所述聚合物溶解在溶剂如氯仿中。对喷嘴进行对齐，以便来自每个喷嘴的液滴在半空中结合并输送到目标装置上形成包含药物和聚合物的交联涂层。从喷嘴A发射出来的液滴的体积比从喷嘴B发射出来的液滴的体积大5倍，并且从每个喷嘴分配出来的液滴的总数近似相等。将涂层在70℃下加热4小时，以便引起磷酸胆碱交联聚合物通过三甲氧基硅烷基团主要与它本身的交联，并同时促进环氧树脂与固化剂的固化。
实施例5药物微沉淀物的形成一个试剂喷射系统(A)负载有溶于乙醇的雷帕霉素。第二喷射系统负载有水。从喷嘴A发射出来的一滴液滴的体积为50微微升，且从喷嘴B发射出来的一滴液滴的体积为150微微升。对喷嘴进行对齐，以便来自每个喷嘴的液滴在半空中结合并输送到目标装置上。在液滴结合的过程中，雷帕霉素在液滴中沉淀并作为微沉淀物沉积在目标表面上。
实施例6药物负载到聚合物基底涂布的冠状支架上在证明可行性的过程中，制备20mg/ml ABT-578和4mg/ml磷酸胆碱交联甲基丙烯酸酯聚合物(PC)的异丁醇喷射储备溶液。对由MicroFab Technologies of Plano，Texas制造的流体喷射系统进行编程，将75微克的药物均匀喷射到1.4×11mm OC Biodiv Ysio支架上以获得面密度为5微克/线性mm。将21,888滴喷射到含有10ml异丁醇的小瓶中，产生77微克ABT-578，如在278nm下用分光光度计所测量的。在上述条件下，1滴为170-180微微升且具有的直径为67-70微米。支架包含磷酸胆碱交联甲基丙烯酸酯聚合物(PC)的基底涂层。将其固定在包括心轴和台架的固定装置上，所述心轴提供绕与支架共轴的中心轴的受控旋转(θ)；所述台架提供沿支架的轴的横向运动(X)。对运动控制进行设定以使支架总共旋转720度。与旋转支架的轴正交的图表示两种可能的切线离轴位置，在与支架外表面的切点内约50微米，在旋转中心线的每一侧上均有一个，这提供了较少的情况，在该情况下喷射路径不撞击至少一个支架结构构件。首先选择上述离轴位置之一开始负载药物。将装有支架的心轴定位以便喷射液滴的轨迹在所述“离轴”位置处撞击支架支柱。对运动控制器进行设定，以使支架朝X方向轴向移动并且在喷射轨迹偏离支架的末端的位置处开始其运动。运动控制器加速至预定速率，一达沿X轴的运动到恒速且支架支柱的末端完全在喷射头下方时，就将流体喷射头打开。每当支架朝X方向沿所述离轴路径在喷射头下完全通过，运动控制器就减速、停止并使支架旋转5度。使线性方向转向并进行下一次通过。在达到360度之后，(72次通过)将工作台转移近似等于支架内径(1ID)的距离至另一个离轴位置，并且再旋转360度进行72次通过。因而将每个支架喷射两次完成其药物负载。
使7个支架负载有药物。在立体显微镜下观察负载有药物的支架，表明在支架支柱之间未产生结网并且表面象用化妆品一样光滑。随后将支架用异丁醇萃取以测量获得的药物，并且结果如下。
支架 ABT-578(微克)170272369469553661760获得的平均负载为65微克。计算俘获效率为84％，基于所计数的分配的药物液滴的数量。
实施例7通过试剂喷射负载涂布PC的外围支架在类似的可行性证明试验中，对由MicroFab Technologies ofPlano，Texas制造的流体喷射系统进行编程以喷射59,904滴，约是用于11mm OC支架的3倍。这些外围脉管支架(SFA)为5×30mm，并将其固定在大型旋转固定装置上。将支架基体比在OC冠状支架上观察到的具有更多开口；但是，获得良好的俘获效率。
支架 ABT-578(微克)118721763185平均 平均值183喷射器分配211微克药物/个支架，具有的俘获效率为86％。
实施例8采用聚合物涂布负载药物的支架制备10mg/ml磷酸胆碱交联甲基丙烯酸酯聚合物(PC)的异丁醇溶液。在前述实施例中使用的条件下，沿支架的轴向尺寸总共通过288次，旋转超过1440度，产生的外涂层为5微克/线性mm。
实施例9采用具有可变面密度的聚合物涂布负载药物的支架制备10mg/ml磷酸胆碱交联甲基丙烯酸酯聚合物(PC)的异丁醇溶液。在初始25％的支架长度和末端25％的长度的过程中将支架在喷射头下的线性移动速率编程为慢50％。在支架的长度上喷射速率不变。沿着支架的轴向尺寸进行总共288次通过和超过1440度旋转。在所述条件下，与中间区域相比，支架在支架的两个末端上的PC量增加。
实施例10具有可变面密度的药物的负载药的支架制备20mg/ml ABT-578和4mg/ml磷酸胆碱交联甲基丙烯酸酯聚合物(PC)的异丁醇储备喷射溶液。在初始25％的支架长度和末端25％的长度的过程中将支架在喷射头下的线性移动速率编程为快50％。在支架的长度上喷射速率不变。沿支架的轴向尺寸进行总共144次通过和超过720度旋转。在所述条件下，与中间区域相比，支架在支架的两个末端上的ABT-578量减少。
应理解，以上详细描述和所附的实施例仅是解释说明并不理解为对本发明范围的限定，本发明的保护范围仅通过附加的权利要求及其等同方案进行限定。对公开的实施方案的各种改变和改进对本领域技术人员而言是显然的。例如，带电偏转型分配器由按需滴加流体喷射器所代替，反之亦然。在不背离其精神和范围的情况下，可进行各种改变和改进，包括但不限于，与化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成法、制剂和/或使用本发明的方法有关的改变和改进。
权利要求
1.一种输送复合有益试剂的介入装置，该装置包括在管腔内展开的假体，所述假体具有表面；负载到假体的表面上的第一有益试剂的多个不连续液滴；和负载到假体的表面上的第二有益试剂的多个不连续液滴。
2.权利要求1的介入装置，其中第一有益试剂与第二有益试剂不相容。
3.权利要求1的介入装置，其中第一有益试剂溶解在第一溶剂中，第二有益试剂溶解在第二溶剂中，并且其中第一溶剂和第二溶剂不混溶。
4.权利要求1的介入装置，其中第一有益试剂的不连续液滴沿第一受控轨迹进行负载并且第二有益试剂的不连续液滴沿第二受控轨迹进行负载；对第一受控轨迹和第二受控轨迹进行对齐，以使第一有益试剂和第二有益试剂在负载到假体的表面上之前混合。
5.权利要求1的介入装置，其中第一有益试剂的不连续液滴和第二有益试剂的不连续液滴在假体的表面上混合。
6.权利要求1的介入装置，其中第一有益试剂溶解在溶剂中，并且第二有益试剂使第一有益试剂从溶剂中沉淀出来。
7.权利要求1的介入装置，其中第一有益试剂和第二有益试剂以未混合的液滴的形式负载在假体上以提供一种选定的图案。
8.权利要求1的介入装置，其中将第一有益试剂和第二有益试剂中的至少一种在负载到假体上之前与粘合剂混合。
9.权利要求8的介入装置，其中粘合剂为磷酸胆碱交联聚合物。
10.权利要求8的介入装置，其中第二有益试剂使在其中混合有第一有益试剂的粘合剂在假体上固化。
11.权利要求8的介入装置，其中将第一有益试剂与具有输送第一有益试剂的第一释放速率的粘合剂混合。
12.权利要求11的介入装置，其中第二有益试剂与具有输送第二有益试剂的第二释放速率的粘合剂混合；第一释放速率不同于第二释放速率。
13.权利要求1的介入装置，其中假体包括至少一个在其内限定的空腔，至少一个空腔至少部分负载有基底材料；并且其中将第一有益试剂和第二有益试剂负载到基底材料上。
14.权利要求1的介入装置，其中假体包括至少一个空腔，该至少一个空腔限定了具有第一截面尺寸的入口和具有第二截面尺寸的储液器，第二截面尺寸大于第一截面尺寸。
15.权利要求1的介入装置，该装置另外包括负载到假体的表面上的第三有益试剂的多个不连续液滴。
16.权利要求15的介入装置，其中第一有益试剂是地塞米松，第二有益试剂为雌二醇，且第三有益试剂为雷帕霉素类似物3S，6R，7E，9R，10R，12R，14S，15E，17E，19E，21S，23S，26R，27R，34aS)-9，10，12，13，14，21，22，23，24，25，26，27，32，33，34，34a-十六氢-9，27-二羟基-3-[(1R)-2-[(1S，3R，4R)-3-甲氧基-4-四唑-1-基]环己基]-1-甲基乙基]-10，21-二甲氧基-6，8，12，14，20，26-六甲基-23，27-环氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧杂氮杂环三十一炔-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-异戊烯炔；23，27-环氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧杂氮杂环三十一炔-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-异戊烯炔。
17.权利要求15的介入装置，其中第一有益试剂、第二有益试剂和第三有益试剂均溶在第一溶剂中。
18.权利要求1的介入装置，其中第一有益试剂和第二有益试剂中的至少一种选自抗血栓药、抗凝血剂、抗血小板剂、抗脂剂、溶血栓药、抗增殖剂、消炎药、抑制增生的试剂、平滑肌细胞抑制剂、抗生素、生长因子抑制剂、细胞粘着抑制剂、细胞粘着促进剂、抗有丝分裂药、抗纤维蛋白剂、抗氧剂、抗肿瘤药、促进内皮细胞愈合的试剂、抗过敏物质、不透射线的试剂、病毒载体、反义化合物、低聚核苷酸、细胞渗透增强剂、血管生成剂、紫杉醇、雷帕霉素、依维莫司、肝素、雌二醇、地塞米松、其类似物、雷帕霉素类似物为3S，6R，7E，9R，10R，12R，14S，15E，17E，19E，21S，23S，26R，27R，34aS)-9，10，12，13，14，21，22，23，24，25，26，27，32，33，34，34a-十六氢-9，27-二羟基-3-[(1R)-2-[(1S，3R，4R)-3-甲氧基-4-四唑-1-基]环己基]-1-甲基乙基]-10，21-二甲氧基-6，8，12，14，20，26-六甲基-23，27-环氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧杂氮杂环三十一炔-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-异戊烯炔；23，27-环氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧杂氮杂环三十一炔-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-异戊烯炔及其组合。
19.权利要求1的介入装置，该装置另外包括施涂到至少部分表面上的外涂层。
20.权利要求1的介入装置，其中使用具有能够以不连续液滴的形式分配有益试剂的分配构件的流体分配器将有益试剂施涂到假体上，每个液滴具有受控轨迹。
21.一种输送有益试剂的介入装置，该装置包括在管腔内展开的假体，假体具有第一表面和第二表面；假体的第一表面至少部分负载有第一有益试剂，假体的第二表面至少部分负载有第二有益试剂；第一有益试剂和第二有益试剂中的至少一种通过具有能够以不连续液滴的形式分配有益试剂的分配构件的流体分配器进行负载，每个液滴具有受控轨迹。
22.权利要求21的介入装置，其中假体在展开时具有管状体，管状体限定了纵轴；并且其中假体的第一表面定义为管状体的内表面且假体的第二表面定义为管状体的外表面。
23.权利要求21的介入装置，其中第一有益试剂和第二有益试剂中的至少一种选自抗血小板剂、阿司匹林、细胞粘着促进剂、促进内皮细胞愈合的试剂、促进迁移的试剂、血管生成促进剂、细胞活素、抗迁移性试剂(anti migrative agents)、抗纤维蛋白剂、雌二醇、消炎药、抗增殖剂、平滑肌细胞抑制剂、细胞粘着促进剂和3S，6R，7E，9R，10R，12R，14S，15E，17E，19E，21S，23S，26R，27R，34aS)-9，10，12，13，14，21，22，23，24，25，26，27，32，33，34，34a-十六氢-9，27-二羟基-3-[(1R)-2-[(1S，3R，4R)-3-甲氧基-4-四唑-1-基]环己基]-1-甲基乙基]-10，21-二甲氧基-6，8，12，14，20，26-六甲基-23，27-环氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧杂氮杂环三十一炔-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-异戊烯炔；23，27-环氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧杂氮杂环三十一炔-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-异戊烯炔及其组合。
24.权利要求21的介入装置，其中假体由多个互相连接的结构构件限定；假体的第一表面包括选定的第一套结构构件且假体的第二表面包括选定的第二套结构构件。
25.权利要求24的介入装置，其中选定的第一套结构构件和选定的第二套结构构件中的至少一个限定了至少一个围绕管状体的周围延伸的环形构件。
26.权利要求21的介入装置，其中第一有益试剂具有第一局部面密度且第二有益试剂具有第二局部面密度。
27.权利要求26的介入装置，其中第一局部面密度和第二局部面密度中的至少一个在跨越假体的选定部分处是均一的。
28.权利要求21的介入装置，其中第一局部面密度和第二局部面密度中的至少一个在跨越假体的选定部分处是变化的。
29.权利要求21的介入装置，该装置另外包括负载到假体的第一表面和第二表面中的至少一个上的第三有益试剂。
30.权利要求21的介入装置，假体另外包括基底材料层，所述基底材料层限定了在假体上负载有益试剂的图案。
31.权利要求21的介入装置，该装置另外包括施涂到假体的内表面或外表面的至少一个表面上的外涂层。
全文摘要
一种输送复合有益试剂的介入装置。该装置包括具有负载有第一和第二有益试剂的多个不连续液滴的表面的假体。有益试剂的不连续液滴沿第一受控轨迹进行负载并且第二有益试剂的不连续液滴可沿第二受控轨迹进行负载。对第一受控轨迹和第二受控轨迹进行对齐，以使第一和第二有益试剂在负载到假体的表面上之前混合。
文档编号A61F2/06GK1735390SQ200380108412
公开日2006年2月15日 申请日期2003年11月7日 优先权日2002年11月7日
发明者唐纳德·维利, 基思·克罗麦克, 彼得·塔察, 约翰·托纳, H·－W·会 申请人:艾博特公司