治疗黄斑变性的组合物的利记博彩app

专利名称：治疗黄斑变性的组合物的利记博彩app
技术领域：
本申请要求于2002年10月31日提交的第60/422,899号U.S.临时申请的优先权，该临时申请全文引入本文以供参考。
1.发明领域本发明涉及治疗、预防和控制黄斑变性(MD)以及相关综合征的方法，包括单独施用或者与已知治疗剂联合施用免疫调节化合物。本发明还涉及药物组合物以及给药治疗方案。本发明特别包括免疫调节化合物联合手术干预和/或治疗黄斑变性的其它标准疗法的应用。
2.发明背景2.1黄斑变性的病理学黄斑变性(MD)是眼睛疾病，其通过损害黄斑而破坏中央视觉。黄斑是视网膜的一部分，是包衬眼球内部大部分的一薄层神经细胞。视网膜中的神经细胞探测光并且把有关眼睛所看到内容的信号发送到脑。黄斑在眼球的后面靠近视网膜的中央，并且提供清楚、敏锐的中央视觉，动物利用中央视觉来聚焦于在其前面的物体。视网膜的其余部分提供侧(周围)视觉。
有两种类型MD萎缩型(“干性”)和渗出型(“湿性”)，Riordan-Eva，P.，Eye，Current Medical Diagnosis and Treatment，41ed.210-211(2002)。90％的病人患有干燥型，而只有10％的病人患有湿润型。然而，湿润型患者可损失最高达90％的其视觉。DuBosar，R.，J.of Ophthalmic Nursing and Technology，1860-64(1998)。
黄斑变性导致在具有玻璃疣的眼睛中存在脉络膜新血管生成(CNVM)和/或视网膜色素上皮(RPE)的地图样萎缩。Bird，A.C.，Surv.Ophthamol.39367-74(1995)。玻璃疣是基底中的圆的白到浅黄色斑点，位于神经视网膜外面。MD的其它症状包括RPE脱离(PED)和黄斑下盘状瘢痕组织。Algvere，P.V.，Acta OphthalmologicaScandinavica 80136-143(2002)。
脉络膜新生血管是一种许多视网膜疾病都会涉及的问题，但是最常见的是与MD有关。CNVM的特征为异常的血管茎从脉络膜(就位于视网膜下方的富含血管的组织层)生长到视网膜层。这些新血管十分脆并容易破裂，从而使得血液和分泌液汇集到视网膜层中。当血管泄漏时，其扰乱了精妙的视网膜组织，使得视觉恶化。该症状的严重程度取决于CNVM的尺度以及其与黄斑的接近程度。患者的症状可能十分轻微，例如视力模糊或视觉区扭曲，或者可能更严重，如中枢盲点。
患有玻璃疣并可能患有色素异常但是没有CNVM或地图样萎缩的患者一般被诊断为患有与年龄有关的黄斑病变(ARM)。出处同上。ARM和MD的组织病理学标志是沉积在位于RPE细胞基底上的布鲁赫膜内部的细小的颗粒状物质的连续层。Sarks，J.P.，等人，Eye 2(Pt.5)552-77(1988)。据信这些积聚的基底沉积物是得自持续的RPE吞噬作用或光感受器外部的节片材料的废品。该基底沉积物使得布鲁赫膜变厚并使其渗透性降低。已经假设对水的渗透性降低损害了营养物的交换、捕获了水并增强了软玻璃疣和PED的形成并最终导致了RPE细胞的萎缩。出处同上。但是，目前对ARM和MD发病机理的综合理解还不充分。Cour，M.，等人，Drugs Aging 19101-133(2002)。
因为MD在中老年群体(增长最快的群体)中最普遍，所以注定MD将成为主要的经济和社会问题。黄斑变性是发达国家年龄在60岁以上的个体视力丧失的最常见原因。黄斑变性已经使一百七十万美国人的中央视觉丧失并且还有一千一百万人有患病风险。DuBosar，R.，J.ofOphthalmic Nursing and Technology，1860-64(1998)。目前，还不知道治愈其的方法。Rhoodhooft，J.，Bull.Soc.belgeOphtalmol 27683-92(2000)。因此，迫切需要对MD进行有效治疗。
2.2与年龄有关的黄斑变性的治疗直到最近，激光光凝术一直是用于MD的唯一常规治疗，并且其仅提供了普通的结果。激光光凝术是一类用强光束灼烧视网膜的小部分区域和黄斑下方的异常血管的激光手术。该灼烧形成瘢痕组织并封闭了血管，使其不能在黄斑下发生泄漏。激光光凝术仅对患有湿性MD的患者有效。此外，激光光凝术仅是这些患者中约13％患者的可使用的选择。Joffe，L.等人，International Ophthalmology Clinics 36(2)99-116(1996)。激光光凝术不能治愈湿性MD，其只是有时减缓或防止了中央视觉进一步丧失。但是，在不进行治疗的情况下，由湿性MD导致的视力丧失将持续进行直至一个人完全丧失了中央视觉。
激光手术最严重的缺点是激光损害了黄斑中对光进行反应的一些神经细胞，造成一定的视力丧失。由该手术导致的视力丧失有时比由不进行治疗所导致的视力丧失更严重或更坏。但是，对于一些患者而言，激光手术开始会使视力变差，但是随着时间的流逝，其防止了更严重的视力丧失。
最近已经用维替泊芬来治疗湿性MD。Cour，M.，等人，Drugs Aging19101-133(2002)。维替泊芬是一种通过注射进行给药的阻断血管的光反应性染料。该染料向负责视力损失的血管移动，然后在存在氧的情况下被照射到眼睛上的非灼烧性光束活化。维替泊芬主要通过脂蛋白在血浆中进行转运。被活化的维替泊芬产生高反应性、短期存在的单态氧和反应性氧自由基，产生了新血管内皮的局部损害。其造成了血管闭合。已知受损的内皮通过脂-氧合酶(白三烯)和环-氧合酶(二十烷类如血栓烷)途径释放促凝血的和作用于血管的因子，从而产生了血小板聚集、纤维蛋白凝块形成和血管收缩。表明维替泊芬在一定程度上优选地在包括脉络膜心血管系统在内的新血管系统中积聚。但是，动物模型表明维替泊芬也在视网膜中积聚。因此，使用维替泊芬可能同时损害视网膜结构，所说的结构包括视网膜色素上皮和视网膜的外核层。
目前正在进行研究另一种治疗MD的策略是药理学抗血管生成疗法。Cour，M.，等人，Drugs Aging 19101-133(2002)。但是用抗血管生成剂——干扰素-α进行的第一次临床试验表明其在治疗MD时无效并且不利作用的发生率高。Arch.OpAthalmol.115865-72(1997)。
据报道，玻璃体内注射去炎松抑制了猴子的激光诱导的CNYM的生长，但是其在患有MD患者的随机试验中在一年内未能预防严重的视力丧失。Gillies，M.C.，等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.42S522(2001)。许多其它用于患有MD的患者的抗血管生成药正位于各种研制阶段，包括血管他汀类甾族化合物(例如醋酸阿奈可他，Alcon)和血管表皮生长因子(VEGF)抗体或其片断。Guyer，D.R.，等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.42S522(2001)。一种该类VEGF抗体是rhuFab。治疗MD的另外的新药包括EYE101(EyetechPharmaceuticals)、LY333531(Eli Lilly)、Miravant和RETISERT植入物(Bausch & Lomb)(其在高至三年内使甾族化合物流出进入到眼睛中。
虽然正在对新的和有希望的MD以及相关黄斑变性疾病的治疗策略进行研究，但是仍然没有获得有效的治疗。因此，在现有技术中仍然需要一种有效治疗MD的方法。
2.3免疫调节化合物已经评价了由于它们能够强效地抑制通过LPS刺激的PBMC产生的TNF-α而选择的一组化合物。L.G.Corral，等人，Ann.Rheum.Dis.58(Suppl I)1107-1113(1999)。称为IMiDTM(CelgeneCorporation)或免疫抑制药物的这些化合物不仅强效地抑制TNF-α生成，并且表现出对于LPS诱导的单核细胞IL1β和IL12的抑制作用。LPS诱导的IL6也被免疫调节化合物抑制，出处同上。这些化合物是LPS诱导的IL10的强效刺激剂。出处同上。
3.发明概述本发明包括治疗和/或预防MD的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。本发明还包括控制MD(例如延长缓解时间)的方法，所述方法包括给需要这种控制的患者施用治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本发明的另一个实施方案包括免疫调节化合物，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药与用于治疗或预防MD的另一种治疗剂，例如但不限于甾族化合物、光敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子(neutrotrophic factor)、新血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物或血管生成抑制化合物或其组合的联合应用。
本发明的另一个实施方案包括治疗、预防或控制MD的方法，所述方法包括给有此需要的患者与用于治疗或预防MD的常规疗法联合施用有效量的免疫调节化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，所述常规疗法是例如但不限于手术干预(例如激光光凝术疗法和光动力学疗法)。
本发明还包括适用于治疗、预防和/或控制MD的包含免疫调节化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药的药物组合物、单一单位剂型和药盒。
4.发明详述本发明的第一个实施方案包括治疗和预防MD的方法，所述方法包括给有此需要的患者(例如哺乳动物如人)施用治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。本发明还涉及治疗或预防特定类型的MD以及相关综合征，包括但不限于萎缩型(“干性”)MD、渗出型(“湿性”)MD、与年龄有关的黄斑病变(ARM)、脉络膜新生血管(CNVM)、视网膜色素上皮细胞脱离(PED)和视网膜色素上皮细胞(RPE)萎缩。
虽然一些黄斑变性性疾病在某些年龄组中更常见，但是本文所用术语黄斑变性(MD)包括不考虑患者年龄的所有形式的黄斑变性性疾病。其包括但不限于贝斯特氏病或卵黄状黄斑变性(在七岁以下的患者中最常见)；斯塔加特氏病、青少年黄斑营养不良或眼底黄色斑点症(在约5岁至约20岁之间的患者中最常见)；贝尔氏病、Sorsby′s病、Doyne′s病或蜂窝状营养不良(在约30岁至约50岁的患者中最常见)；和与年龄有关的黄斑变性(在约60岁或年纪更大的患者中最常见)。
MD的的原因包括但不限于遗传，物理创伤，疾病例如糖尿病，和感染例如细菌感染(例如麻风和特别是ENL)。
本发明的另一个实施方案包括控制MD的方法，包括给需要这种控制的患者施用预防有效量的免疫调节化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本发明的另一个实施方案包括药物组合物，所述组合物包含免疫调节化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药和任选载体。
本发明还包括单一单位剂型，所述剂型包含免疫调节化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药和任选载体。
本发明的另一个实施方案包括药盒，所述药盒包括包含免疫调节化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药的药物组合物。本发明还包括包含单一单位剂型的药盒。具体的药盒包含可用于检测或诊断MD的Amsler表格(grid)。
虽然不希望受缚于理论，但是据信一些免疫调节化合物与可用于治疗MD症状的其它药物可以以互补或协同的方式起作用来治疗或控制MD。因此，本发明的一个实施方案包括治疗、预防和/或控制MD的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药与治疗或预防有效量的第二种活性剂。
第二种活性剂的实例包括但不限于用于治疗或预防MD的常用治疗剂，例如甾族化合物、光敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物和血管生成抑制化合物，以及在例如Physician′s Desk Reference 2003中记载的其它治疗剂。第二种活性剂的具体实例包括但不限于维替泊芬、purlytin、血管生长抑制性甾族化合物、rhuFab、干扰素-2α、整联蛋白、抗氧化剂和己酮可可碱。
本发明还包括药物组合物、单一单位剂型和药盒，其包含免疫调节化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药与第二种活性剂。例如，药盒可包含本发明化合物与甾族化合物、光敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物或血管生成抑制化合物或其组合，或能够缓减或减轻MD的其它药物。
据信，特定的免疫调节化合物可减轻或消除与施用用于治疗MD的治疗剂有关的不利作用，从而可以给患者施用更大量的治疗剂和/或提高患者配合性。因此，本发明的另一个实施方案包括逆转、减轻或避免MD患者中与施用第二种活性剂有关的不利作用的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
如本文其它地方所述，MD的症状可用手术干预，例如但不限于光或激光治疗，放疗，视网膜色素上皮移植和中心易位来治疗。虽然不希望受缚于理论，但是据信常规治疗与免疫调节化合物的联合应用可高度有效。因此，本发明包括治疗、预防和/或控制MD的方法，所述方法包括在手术干预或其它基于非药物的常规治疗之前、期间或之后给患者施用免疫调节化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
4.1免疫调节化合物用于本发明的化合物包括外消旋、立体异构体纯和富含立体异构体的免疫调节化合物，及其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物和前药。用于本发明的优选化合物是分子量小余约1000g/mol的小有机分子，并且不是蛋白、寡核苷酸、寡糖或其它大分子。
如本文所使用的并且除非另有说明，术语“立体异构体纯”指的是基本不含所述化合物其它立体异构体的一种化合物的一种立体异构体。例如，具有一个手性中心的立体异构体纯的化合物将基本不含该化合物相反的对映体。具有两个手性中心的立体异构体纯的化合物将基本不含该化合物的其它非对映体。一种典型的立体异构体纯的化合物包含高于约80％重量的该化合物的一种立体异构体和小于约20％重量的该化合物其它立体异构体，更优选地高于约90％重量的该化合物的一种立体异构体和小于约10％重量的该化合物的其它立体异构体，更优选高于约95％重量的该化合物的一种立体异构体和小于约5％重量的该化合物的其它立体异构体，并且最优选高于约97％重量的该化合物的一种立体异构体和小于约3％重量的该化合物的其它立体异构体。
如本文所使用的并且除非另有说明，术语“富含立体异构体的”是指包含大于约60％重量的化合物的一种立体异构体，优选大于约70％重量，更优选大于约80％重量的化合物的一种立体异构体的组合物。
如本文所使用的并且除非另有说明，术语“富含对映体的”是指具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物。类似地，术语“富含对映体的”是指具有一个手性中心的化合物的富含立体异构体的组合物。
如本文所使用的并且除非另有说明，术语“免疫调节化合物”或“IMiDsTM”(Celgene Corporation，NJ)包括显著抑制TNF-α、LPS诱导的单核细胞II1β和IL12，并且部分抑制IL6生成的小的有机分子。下面描述具体的免疫调节化合物。
TNF-α是在急性炎性期间由巨噬细胞和单核细胞产生的炎性细胞因子。TNF-α为细胞内多种信号传导事件负责。虽然不想受理论的限制，但是特定的免疫调节化合物所施加的生物作用是减少TNF-α的合成。特定的免疫调节化合物可促进TNF-αmRNA降解。
虽然不想受理论的限制，但是用于本发明的免疫调节化合物还可以是强效的T细胞共刺激剂，并且以剂量依赖方式显著增强细胞增殖。与对于CD4+T细胞亚组细胞，免疫调节化合物对于CD8+T细胞亚组可具有更大的共刺激作用。免疫调节化合物优选具有抗炎性质，并且有效地共刺激T细胞。
免疫调节化合物的具体实例包括但不限于在U.S.专利5,929,117中公开的取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物；在U.S.专利5,874,448和5,955,476中公开的1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)异二氢吲哚和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)异二氢吲哚；在U.S.专利5,798,368中公开的四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚；1-氧代和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异二氢吲哚(例如沙利度胺的4-甲基衍生物和EM-12)，包括但不限于在U.S.专利5,635,517和6,403,613中公开的那些；在U.S.专利6,380,239中公开的在二氢吲哚环的4-和5-位被取代的1-氧代和1，3-二氧代异二氢吲哚(例如4-(4-氨基-1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸)；在U.S.专利6,458,810中描述的在2-位被2，6-二氧代-3-羟基哌啶-5-基取代的异二氢吲哚-1-酮和异二氢吲哚-1，3-二酮(例如2-(2，6-二氧代-3-羟基-5-氟哌啶-5-基)-4-氨基异二氢吲哚-1-酮)；在U.S.专利5,698,579和5,877,200中公开的一类非肽类环状酰胺化合物；沙利度胺的类似物和衍生物，包括沙利度胺的水解产物、代谢物、衍生物和前体，例如在D′Amato的U.S.专利5,593,990、5,629,327和6,071,948中描述的那些；氨基沙利度胺，以及氨基沙利度胺的类似物、水解产物、代谢物、衍生物和前体，以及取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)邻苯二甲酰亚胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代吲哚，例如在U.S.专利6,281,230和6,316,471中公开的那些；以及异吲哚-酰亚胺化合物，例如在以下专利中描述的化合物2001年10月5日提交的第09/972,487号U.S.专利申请，2001年12月21日提交的第10/032,286号U.S.专利申请，和第PCT/US01/50401号国际专利申请(国际公开WO 02/059106)。每一专利和专利申请均全文引入本文以供参考。免疫调节化合物不包括沙利度胺。
其它具体的免疫调节化合物包括但不限于在U.S.专利5,635,517中描述的在苯环上被氨基取代的1-氧代-和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异二氢吲哚，该专利引入本文以供参考。这些化合物具有结构I 其中，X和Y当中有一个是C＝O，X和Y当中的另一个是C＝O或CH2，并且R2是氢或低级烷基，特别是甲基。具体的免疫调节化合物包括但不限于1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基异二氢吲哚；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-6-氨基异二氢吲哚；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-7-氨基异二氢吲哚；1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚；和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基异二氢吲哚。
其它具体免疫调节化合物属于取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)邻苯二甲酰亚胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚，例如在U.S.专利6,281,230；6,316,471；6,335,349；和6,476,052以及第PCT/US97/13375号国际专利申请(国际公开WO98/03502)中描述的那些，其分别引入本文以供参考。这类代表性化合物具有下式
其中R1是氢或甲基。在一个实施方案中，本发明包括这些化合物的对映体纯的形式(例如旋光纯(R)或(S)对映体)的应用。
另一类具体的免疫调节化合物属于在第10/032,286和09/972,487号U.S.专利申请以及第PCT/US01/50401号国际申请(国际公开WO 02/059106)中公开的异吲哚-酰亚胺化合物，这些专利分别引入本文以供参考。代表性的化合物是式II化合物 及其可药用盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映体、非对映体、外消旋体和立体异构体的混合物，
其中，X和Y当中有一个是C＝O，另一个是CH2或C＝O；R1是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3’、C(S)NR3R3’或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；R2是H、F、苄基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基；R3和R3’独立地为(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；R4是(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷基-OR5、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基或(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基；R5是(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基或(C2-C5)杂芳基；每个R6独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C2-C5)杂芳基或(C0-8)烷基-C(O)O-R5，或者R6可连接以形成杂环烷基；n是0或1；且*代表手性碳中心。
在特定的式II化合物中，当n是0时，则R1是(C3-C7)环烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(S)NHR3或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；R2是H或(C1-C8)烷基；且R3是(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C5-C8)烷基-N(R6)2；(C0-C8)烷基-NH-C(O)O-R5；(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；并且其它变量具体相同定义。
在其它特定的式II化合物中，R2是H或(C1-C4)烷基.
在其它特定的式II化合物中，R1是(C1-C8)烷基或苄基。
在其它特定的式II化合物中，R1是(C1-C8)烷基、苄基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3或 在式II化合物的另一个实施方案中，R1是 或 其中Q是O或S，并且每个出现的R7独立地为H、(C1-C8)烷基、苄基、CH2OCH3或CH2CH2OCH3。
在其它特定的式II化合物中，R1是C(O)R3。
在其它特定的式II化合物中，R3是(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C1-C8)烷基、芳基或(C0-C4)烷基-OR5。
在其它特定的式II化合物中，杂芳基是吡啶基、呋喃基或噻吩基。
在其它特定的式II化合物中，R1是C(O)OR4。
在其它特定的式II化合物中，C(O)NHC(O)的H可以被(C1-C4)烷基、芳基或苄基代替。
另一类具体的免疫调节化合物属于在第09/781,179号U.S.专利申请、国际公开WO98/54170和美国专利6,395,754中公开的异吲哚-酰亚胺化合物，这些专利分别引入本文以供参考。代表性的化合物是式III化合物
及其可药用盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映体、非对映体、外消旋体和立体异构体的混合物，其中，X和Y当中有一个是C＝O，另一个是CH2或C＝O；R是H或CH2OCOR；(i)每个R1、R2、R3或R4彼此独立地为卤素、具有1-4个碳原子的烷基或具有1-4个碳原子的烷氧基，或者(ii)R1、R2、R3或R4当中有一个是硝基或-NHR5，其余R1、R2、R3或R4是氢；R5是氢或具有1-8个碳原子的烷基；R6是氢、具有1-8个碳原子的烷基、苄基、氯或氟；R’是R7-CHR10-N(R8R9)；R7是间亚苯基或对亚苯基或-(CnH2n)-，其中n为0-4；每个R8和R9彼此独立地为氢或具有1-8个碳原子的烷基，或者R8和R9一起是四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2[X]X1CH2CH2-，其中[X]X1是-O-、-S-或-NH-；R10是氢、具有1-8个碳原子的烷基或苯基；且*代表手性碳中心。
最优秀的免疫调节化合物是4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮和3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。这些化合物可通过标准合成方法获得(参见例如美国专利5,635,517，其全文引入本文以供参考)。4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮(ACTIMIDTM)具有以下结构 3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(REVIMIDTM)具有以下结构
本发明化合物可商购获得或者通过在本文所述专利和专利出版物中描述的方法制得。此外，旋光纯的组合物可以不对称合成，或者可使用已知的拆分剂或手性柱以及其它标准合成有机化学技术拆分。
如本文所使用的并且除非另有说明，术语“可药用盐”包括该术语所指向的化合物的酸和碱加成盐。可接受的无毒酸加成盐包括衍生自本领域已知的有机和无机酸或碱的那些，其包括例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸、恩贝酸(embolicacid)、庚酸等。
酸性化合物能够用各种可药用碱形成盐。可用于制备酸性化合物的可药用碱加成盐的碱是形成无毒碱加成盐的那些，无毒碱加成盐是含有可药用阳离子的盐，例如但不限于碱金属或碱土金属盐，特别是钙盐、镁盐、钠盐或钾盐。合适的有机碱包括但不限于N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因。
如本文所使用的并且除非另有说明，术语“前药”指的是可以在生物学条件(体外或体内)下进行水解、氧化或其它反应从而提供化合物的化合物的衍生物。前药的实例包括但不限于包含可生物水解的部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物的免疫调节化合物的衍生物。前药的其它实例包括包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的免疫调节化合物的衍生物。前药一般可以用众所周知的方法来进行制备，例如在Burger′s Medicinal Chemistry andDrug Discovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolffed.，5th ed.1995)和Design of Prodrugs(31.Bundgaard ed.，Elselvier，NewYork 1985)中描述的方法。
如本文所使用的并且除非另有说明，术语“可生物水解的酰胺”、“可生物水解的酯”、“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的酰脲”和“可生物水解的磷酸酯”是指具有以下性质的化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯1)不干扰化合物的生物活性，但是在体内可赋予化合物有利的性质，例如摄取、作用持续时间或作用开始；或2)没有生物活性，但是在体内转化成生物活性化合物。可生物水解的酯的实例包括但不限于低级烷基酯、低级酰氧基烷基酯(例如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基羰基氧基甲基、新戊酰氧基甲基和新戊酰氧基乙基酯)，内酯基酯(例如2-苯并[c]呋喃酮基和硫代苯酞基酯)、低级烷氧基酰基氧基烷基酯(例如甲氧基羰基氧基甲基、乙氧基羰基氧基乙基和异丙氧基羰基氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯和酰基氨基烷基酯(例如乙酰氨基甲基酯)。可生物水解的酰胺的实例包括但不限于低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷基氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括但不限于低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟基烷基胺、杂环和杂芳族胺以及聚醚胺。
应当注意，如果在所述结构与所给出的该结构的名称之间有差异，则更应该根据所述结构。此外，如果没有用例如粗线或虚线指出结构或结构一部分的立体化学，则应当理解为该结构或结构的一部分包括其所有立体异构体。
4.2第二种活性剂第二种活性剂可以与免疫调节化合物一起用于本发明方法和组合物。在优选的实施方案中，所述第二种活性剂能够抑制或缓减黄斑损害病症，提供抗血管生成或抗炎作用，或保证患者舒适。
第二种活性剂的实例包括但不限于甾族化合物、光敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物、血管生成抑制化合物、已知用于抑制或缓减MD症状的其它治疗剂，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、前药和药物活性代谢物。在一些实施方案中，第二种活性剂是维替泊芬、purlytin、血管生长抑制性甾族化合物、rhuFab、干扰素-2α或己酮可可碱。
光敏剂的实例包括但不限于维替泊芬、tin etiopurpurin和莫特沙芬镥。维替泊芬可用于治疗湿性。Cour，M.，等人，Drugs Aging 19101-133(2002)。维替泊芬是可通过注射来给药的血管阻断性光反应性染料。
黄嘌呤衍生物的实例包括但不限于己酮可可碱。
抗-VEGF抗体的实例包括但不限于rhuFab。
甾族化合物的实例包括但不限于9-氟-11，21-二羟基-16，17-1-甲基次乙基二(氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二酮。
前列腺素F2a衍生物的实例包括但不限于拉坦前列素(见US6,225,348，其全文引入本文以供参考)。
抗生素的实例包括但不限于四环素及其衍生物、利福霉素及其衍生物、大环内酯类药物和甲硝唑(参见US6,218,369和US6,015,803，其全文引入本文以供参考)。
植物雌激素的实例包括但不限于染料木素、染料木甙、6′-O-Mal染料木甙、6′-O-Ac染料木甙、黄豆甙元、黄豆苷、6′-O-Mal黄豆苷、6′-O-Ac黄豆苷、黄豆黄素、glycitin、6′-O-Mal glycitin、鹰嘴豆素A、芒柄花黄素及其混合物(参见US6,001,368，其全文引入本文以供参考)。
抗炎剂的实例包括但不限于曲安奈德(triamcinolone acetomide)和地塞米松(参见US5,770,589，其全文引入本文以供参考)。
血管生成抑制化合物的实例包括但不限于沙利度胺和选择性细胞因子抑制药物(SelCIDsTM，Celgene Corp.，N.J.)。
干扰素的实例包括但不限于干扰素-2α。
在另一个实施方案中，第二种活性剂是谷胱甘肽(参见U.S.专利5,632,984，其全文引入本文以供参考)。
生长激素的实例包括但不限于基本的成纤维细胞生长因子(bFGF)和转化生长因子b(TGF-b)。
神经营养因子的实例包括但不限于源自脑的神经营养因子(BDNF)。
新血管形成调节剂的实例包括但不限于2型纤溶酶原活化因子(PAI-2)。
可用于治疗MD的其它药物包括但不限于EYE101(EyetechPharmaceuticals)、LY333531(Eli Lilly)、Miravant和RETISERT植入物(Bausch & Lomb)。
4.3治疗和预防方法本发明包括预防、治疗和/或控制各种类型MD的方法。
如本文所使用的并且除非另有说明，术语“预防MD”包括但不限于抑制或减轻与MD有关的一种或多种症状的严重性。与MD有关的症状包括但不限于基底中玻璃疣圆的白到浅黄色斑点、黄斑下盘状瘢痕组织、脉络膜新生血管、视网膜色素上皮脱离、视网膜色素上皮萎缩、异常的血管茎从脉络膜(就位于视网膜下方的富含血管的组织层)生长、视力模糊或视觉区扭曲、中枢盲点、色素异常、布鲁赫膜内部的细小的颗粒状物质的连续层以及布鲁赫膜变厚和其渗透性降低。
如本文所使用的并且除非另有说明，术语“治疗MD”是指在MD症状开始后施用化合物或其它另外的活性剂，而“预防”是指在症状开始后给药，特别是对有MD危险的患者给药。有MD危险的患者的实例包括但不限于年龄在60岁以上的老年人，以及患有疾病例如但不限于糖尿病和麻风病(例如ENL)的患者。具有MD家族史的患者也是预防方案的优选候选者。如本文所使用的并且除非另有说明，术语“控制MD”包括预防已经患有MD的患者中MD的复发，和/或延长已经患有MD的患者保持在缓解状态的时间。
本发明包括治疗、预防和控制患有各阶段和特定类型的疾病的患者的MD以及相关综合征的方法，所说的疾病包括但不限于这些被称为湿性MD、干性MD、与年龄有关的黄斑病变(ARM)、脉络膜新生血管(CNVM)、视网膜色素上皮脱离(PED)和视网膜色素上皮细胞(RPE)萎缩症的疾病。本发明还包括对之前已经对MD进行过治疗但是对标准药物治疗和不是以药物为基础的MD治疗没有响应的患者以及之前没有对MD进行过治疗的患者进行治疗的方法。因为患有MD的患者可能具有不同的临床表现和不同的临床结果，所以根据他/她的预后，给予患者的治疗可以不同。普通临床医师将能在不进行过度实验的情况下容易地确定可有效地对各患者进行治疗的特定的第二种物质和治疗。
本发明方法包括给患有或可能患有MD的患者施用一种或多种免疫调节化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
在本发明的一个实施方案中，免疫调节化合物口服给药，每日单次给药或分成几份剂量给药，日剂量为约0.10-约150mg/天。在一个具体的实施方案中。4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮(ActimidTM)以每天约0.1-约1mg的量给药，或者以每隔一天约0.1-约5mg的量给药。在优选实施方案中，将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(RevimidTM)以每天约1-约25mg的量给药，或者以每隔一天约10-约50mg的量给药。治疗持续约2-约12周，约4-约16周，约8-约12周，直至实现所需疗效或者长期保持所需疗效。
4.3.1与第二种活性剂进行联合治疗本发明的特定方法包括联合施用免疫调节化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药与第二种活性剂或活性组分。本文公开了免疫调节化合物的实例(参见例如4.1节)；本文也公开了第二种活性剂的实例(参见例如4.2节)。
免疫调节化合物与任选的第二种活性剂的给药可以通过相同或不同的给药途径同时进行或相继进行。用于特定活性剂的特定给药途径的适宜性将取决于活性剂本身(例如其是否可以在进入到血液之前不分解的情况下被口服给药)和被治疗的疾病。免疫调节化合物的一种优选给药途径是口服。本发明第二种活性剂或组分的优选给药途径对于本领域技术人员而言是已知的，参见例如，Physicians′DeskReference(第56版，2002)。
在本发明的一个实施方案中，第二种活性剂是通过口服、静脉内、肌内、皮下、粘膜、局部或透皮途径给药，每天给药一次或两次，并且剂量为约l-约2,500mg，约1mg-约2,000mg，约10mg-约1,500mg，约50mg-约1,000mg，约100mg-约750mg，或约250mg-约500mg。
在另一个实施方案中，第二种活性剂是每周、每月、每两个月或每年给药。第二种活性剂的具体剂量可取决于所用的具体活性剂、所治疗或预防的MD类型、MD的严重性和阶段以及对患者联合施用的免疫调节化合物和任何任选其它活性剂的量。在一个特定的实施方案中，第二种活性剂是甾族化合物、光敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物或血管生成抑制化合物或其组合。
4.3.2施用手术干预本发明包括治疗、预防和/或控制MD的方法，所述方法包括给有此需要的患者联合施用免疫调节化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药和手术干预(例如在手术干预之前、期间或之后)。手术干预的实例包括但不限于光或激光治疗、放疗、视网膜色素上皮移植和中心易位。
免疫调节化合物与手术干预的联合应用提供了可在某些患者中具有出乎预料有效性的独特治疗方案。虽然不想受理论的限制，但是据信，在与手术干预联合施用时，免疫调节化合物可提供叠加或协同效果。
在一个具体的实施方案中，本发明包括治疗、预防和/或控制MD的方法，所述方法包括给有此需要的患者联合施用有效量的免疫调节化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药和光或激光治疗。光或激光治疗的实例包括但不限于激光光凝术疗法或光动力学疗法。
免疫调节化合物可以与手术干预同时或相继进行。在一个实施方案中，免疫调节化合物在光或激光治疗之前施用。在另一个实施方案中，免疫调节化合物在光或激光治疗之后施用。在一个实施方案中，免疫调节化合物在光或激光治疗期间施用。本发明化合物可以在激光手术之前至少4周；之前2周；之前1周；或临进行激光治疗前，或者在手术时或在刚进行手术后，施用总共约12-16周的治疗。
4.3.3周期治疗在以下实施方案中，预防或治疗剂对患者周期给药。周期治疗包括施用一段时间的第一种治疗剂，然后施用一段时间的该治疗剂和/或第二种治疗剂，并重复该顺序给药。周期治疗可减轻对一种或多种治疗剂的耐药性的发展，避免或减轻一种治疗的副作用，和/或提高治疗的效力。
在一个具体的实施方案中，预防或治疗剂以约6个月的周期给药，每天给药约1或2次。一个周期可包括施用治疗或预防剂和至少1或3周的停药期。施用周期的数目可以为约1-约12个周期，约2-约10个周期，或约2-约8个周期。
4.4药物组合物和单一单位剂型药物组合物可用于制备个别、单一单位剂型。本发明药物组合物包含免疫调节化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。本发明药物组合物和剂型还可以包含一种或多种赋形剂。
本发明药物组合物和剂型还可以包含一种或多种另外的活性剂。因此，本发明药物组合物和剂型包含本文公开的活性剂(例如免疫调节化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药和第二种活性剂)。本文公开了任选的另外的活性剂(参见例如4.2节)。
本发明单一单位剂型适于对患者口服、粘膜(例如鼻、舌下、阴道、颊或直肠)、或胃肠外(例如皮下、静脉内、快速浓注、肌内或动脉内)、局部(例如滴眼剂)、经眼、透皮或经皮给药。剂型的实例包括但不限于片剂；胶囊形片剂；胶囊，例如软的弹性明胶胶囊；扁囊剂；药片；锭剂；分散剂；栓剂；粉剂；气雾剂(例如鼻喷雾剂或吸入剂)；滴眼剂；凝胶剂；适于对患者口服或经粘膜给药的液体剂型，包括悬浮液(例如水或非水液体悬浮液、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液和酏剂；适于对患者胃肠外给药的液体剂型；和可以重新配制以提供适于对患者胃肠外给药的液体剂型的无菌固体(例如晶形或非晶固体)。
本发明剂型的组成、形状和类型一般取决于其应用。例如，与用于相同疾病的长期治疗的剂型相比，用于疾病急性治疗的剂型可含有更大量的一种或多种活性剂。类似地，与用于治疗相同疾病的客服剂型相比，胃肠外剂型可含有更小量的一种或多种活性剂。本发明特定剂型从一种改变为另一种的这些和其它途径对于本领域技术人员来说是显而易见的。参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的药物组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药物领域众所周知的，本文提供了合适的赋形剂的非限制性实例。具体的赋形剂是否适于掺入药物组合物或剂型，这取决于本领域众所周知的多种因素，包括但不限于将剂型对患者给药的途径。例如，口服剂型如片剂可含有不适于胃肠外剂型的赋形剂。具体赋形剂的适合性还可以取决于剂型中的特定活性剂。例如，当暴露于水时，某些活性剂的降解可能被某些赋形剂例如乳糖加速。包含伯胺或仲胺的活性剂特别容易发生重要的加速的降解。因此，本发明包括含有很少(如果有的话)乳糖和其它单糖或二糖的药物组合物和剂型。本文所用术语“不含乳糖”是指所存在的乳糖(如果有的话)的量不足以显著增加活性剂的降解速度。
本发明不含乳糖的组合物可包含本领域众所周知并且列在例如U.S.Pharmacopeia(USP)25-NF20(2002)中的赋形剂。不含乳糖的组合物一般包含活性剂、粘合剂/填充剂以及药物相容并且可药用量的润滑剂。优选的不含乳糖的剂型包含活性剂、微晶纤维素、预凝胶化淀粉和硬脂酸镁。
本发明还包括含有活性剂的无水药物组合物和剂型，因为水可能会促进某些化合物的降解。例如加入水(例如5％)在制药领域是广泛接受的，这是为了模拟长期储存以确定制剂随时间的性质例如保存期或稳定性。参见例如Jens T.Carstensen，Drug StabilityPrinciples& Practice，2d.Ed.，Marcel Dekker，NY，NY，1995，pp.379-80。实际上，水和热会加速某些化合物的降解。因此，水对制剂的影响可能很严重，因为水分和/或湿度在生产、处理、包装、储存、运输和制剂使用期间会经常遇到。
本发明无水药物组合物和剂型可以使用无水或低水分含量组分以及低水分或低湿度条件下制得。如果预计在生产、包装和/或储存期间会与水分和/或湿度实质性接触，包含乳糖和至少一种含有伯胺或仲胺的活性剂的药物组合物和剂型优选是无水的。
无水药物组合物应当在保持其无水性质的情况下制备和储存。因此，优选使用已知能防止它们暴露于水分的材料来包装无水组合物，这样它们可包括在合适的规定药盒中。合适的包装的实例包括但不限于气密箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、压泡包装和条带包装。
本发明还包括这样的药物组合物和剂型，其含有能基地活性剂降解速度的一种或多种化合物。在本文中称为“稳定剂”的这样的化合物包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或缓冲盐。
就象赋形剂的量和类型一样，剂型中活性剂的量和具体类型可随各种因素例如但不限于将其对患者给药的途径而改变。然而，典型的剂型包含约0.10-约150mg的免疫调节化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。典型的剂型包含约0.1、1、2.5、5、7.5、l0、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150或200mg免疫调节化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。在一个具体的实施方案中，优选的剂型包含约1、2.5、5、10、25或50mg 4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮(ActimidTM)。在一个具体的实施方案中，优选的剂型包含约1、2.5、5、10、25或50mg 3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(RevimidTM)。典型的剂型包含约1-约2,500mg、约1mg-约2,000mg、约10mg-约1,500mg、约50mg-约1,000mg、约100mg-约750mg或约250mg-约500mg第二种活性剂。当然，第二种活性剂的具体量将取决于所用的具体活性剂、所治疗或控制的MD类型以及对患者联合施用的免疫调节化合物和任何任选的另外的活性剂的量。
4.4.1口服剂型适于口服给药的本发明药物组合物可以作为不连续剂型提供，例如但不限于片剂(例如咀嚼片)、胶囊形片剂、胶囊剂和液体(例如矫味糖浆剂)。这样的剂型包含预定量的活性剂，并且可以通过本领域技术人员众所周知的制药方法制得。参见Remington′s PharmaceuticalSciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的口服剂型是通过依据常规药物混合技术将活性剂与至少一种赋形剂充分混合来制得的。根据给药所需的制剂形式，赋形剂可呈多种不同形式。例如，适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括但不限于水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如粉剂、片剂、胶囊和胶囊形片剂)的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
由于其易于给药，片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型，其中使用固体赋形剂。如果给药的话，可通过标准水或非水技术将片剂包衣。这样的剂型可通过任何制药方法制得。药物组合物和剂型一般这样制得将活性剂与液体载体、细分散的固体载体或二者均匀充分混合，然后如果需要的话把产物制成所需形状。
例如，片剂可通过压片或模制来制得。压缩片可通过将任选与赋形剂混合的自由流动形式例如粉末或颗粒形式的活性剂在合适的机器中压缩来制得。模制片可通过将用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物模制来制得。
可用于口服剂型的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉，明胶，天然与合成树胶例如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐，黄蓍胶粉末、瓜尔胶，纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预凝胶化淀粉、羟基丙基甲基纤维素(例如nos.2208，2906，2910)、微晶纤维素及其混合物。
微晶纤维素的适当形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105销售的材料(得自FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)及其混合物。一种具体的粘合剂是以AVICEL RC-581销售的微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分含量的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500 LM。
适用于本发明药物组合物和剂型的填充剂的实例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、纤维素粉末、dextrate、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预凝胶化淀粉及其混合物。本发明药物组合物中粘合剂或填充剂以占药物组合物或剂型重量的约50-约99％的量存在。
在本发明组合物中使用崩解剂以提供在暴露于水环境时发生崩解的片剂。含有太多崩解剂的片剂在储存时可能会崩解，而含有太少崩解剂的片剂可能不会以所需速度崩解或者在所需条件下不崩解。因此，应当使用既不太大也不太小以决定性地改变活性剂的足量的崩解剂来形成本发明固体口服剂型。所用崩解剂的量随着制剂的类型而改变，并且易于由本领域技术人员来决定。典型的药物组合物包含约0.5-约15％重量的崩解剂，优选约1-约5％重量的崩解剂。
可用于本发明药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚克立林钾、羟乙酸淀粉钠、马铃薯或甘薯淀粉、其它淀粉、预凝胶化淀粉、粘土、其它藻酸盐、其它纤维素、树胶及其混合物。
可用于本发明药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、蓖麻油、橄榄油、棉籽油和豆油)、硬脂酸锌、油酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。另外的润滑剂包括例如syloid硅胶(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.ofBaltimore，MD生产)、合成二氧化硅的凝固气雾胶(由Degussa Co.ofPlano，TX销售)、CAB-O-SIL(Cabot Co.of Boston，MA销售的烧结二氧化硅产品)及其混合物。如果完全使用，润滑剂通常以小于其所掺入的占药物组合物或剂型重量的约1％的量使用。
优选的固体口服剂型包含免疫调节化合物、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶态无水二氧化硅和明胶。
4.4.2缓释剂型本发明活性剂可以通过控释或本领域技术人员众所周知的递送装置给药。实例包括但不限于在以下专利中描述的那些U.S.专利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，其分别引入本文以供参考。这样的剂型可用于提供一种或多种活性剂的缓释或控释，其中使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透的膜、等渗系统、多层包衣、微颗粒、脂质体、微球或其组合，以提供具有不同性质的所需释放特性。本领域技术人员已知的合适的控释制剂，包括本文所述的那些，可易于选择以用于本发明活性剂。本发明因此包括适于缓释的适于口服给药的单一单位剂型，包括但不限于片剂、胶囊、凝胶冒剂和胶囊形片剂。
所有控释药物产品都具有以下共同目标相对于通过其非控释产品，改善药物治疗。理想地，在医疗中使用最优设计的控释制剂的特征在于，采用最少药物，在最少的时间内来治愈或控制病症。控释制剂的优点包括延长药物活性、降低给药频率和提高患者配合性。此外，控释制剂可用于影响作用开始的时间或其它特征，例如药物的血液水平，以及由此影响副作用(例如不利副作用)的发生率。
大部分控释制剂是设计成在开始时释放能迅速产生所需疗效的药物(活性剂)的量，并且逐渐和连续释放其它量的药物以在延长的时间内维持该水平的治疗或预防效果。为了在体内保持恒定的药物水平，药物必须以这样的速度从剂型中释放，即能够替代代谢以及从体内排泄的药物的量。活性剂的控释可通过各种条件来刺激，包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。
4.4.3胃肠外剂型胃肠外剂型可通过多种途径，包括但不限于玻璃体内、皮下、静脉内(包括快速浓注)、肌内和动脉内途径来对患者给药。由于其给药一般绕过了患者抗污染物的自然防御，所以胃肠外剂型优选是无菌的，或者能够在对患者给药之前灭菌。胃肠外剂型的实例包括但不限于注射溶液、用于溶解或悬浮在可药用载体中以注射的干燥产品、注射悬浮液和乳剂。
可用于提供本发明胃肠外剂型的合适的载体是本领域技术人员众所周知的。实例包括但不限于注射用水USP；含水载体例如但不限于Sodium Chloride Injection、Ringer′s Injection、DextroseInjection、Dextrose and Sodium Chloride Injection和LactatedRinger′s Injection；可与水混溶的载体例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水载体例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、蓖麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
还可以将能够提高本文所公开的一种或多种活性剂的溶解度的化合物掺入本发明胃肠外剂型中。例如，可使用环糊精及其衍生物来提高免疫调节化合物及其衍生物的溶解度。参见例如U.S.专利5,134,127，其引入本文以供参考。
4.4.4局部和经粘膜给药剂型本发明的局部和经粘膜给药剂型包括但不限于滴眼剂、喷雾剂、气雾剂、溶液、乳剂、悬浮液或本领域技术人员已知的其它剂型。参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，16th和18theds.，Mack Publishing，Easton PA(1980 & 1990)；和Introduction toPharmaceutical Dosage Forms，4thed.，Lea & Febiger，Philadelphia(1985)。适于治疗口腔内粘膜组织的剂型可以配制成漱口剂或口腔用凝胶剂。
可用于提供本发明的局部和经粘膜给药剂型的合适的赋形剂(例如载体和稀释剂)以及其它材料是制药领域技术人员众所周知的，并且取决于施用药物组合物或剂型的特定组织。事实上，典型的赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及其混合物，以形成无毒并且可药用的溶液、乳剂或凝胶剂。如果需要的话还可以将润湿剂或湿润剂加到药物组合物中和剂型。重要的另外的组分的实例是本领域众所周知的。参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，16th和18theds.，Mack Publishing，Easton PA(1980 & 1990)。
还可以调节药物组合物或剂型的pH来改善一种或多种活性剂的递送。类似地，可以调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力来改善递送。还可以将化合物例如硬脂酸酯加到药物组合物或剂型中以有利地改变一种或多种活性剂的亲水性或亲脂性以改善递送。在这方面，硬脂酸酯可以起制剂的脂质载体、乳化剂或表面活性剂以及递送促进剂或渗透促进剂的作用。还可以使用活性剂的不同盐、水合物或溶剂化物来调节所得组合物的性质。
4.4.5药盒本发明的活性剂一般优选不在同一时间或通过相同给药途径来施用。因此，本发明包括药盒，其中在由医务人员使用时，所述药盒可简化适当量的活性剂对患者的给药。
典型的本发明药盒包含免疫调节化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药的剂型。本发明剂型还可以包含一种或多种另外的活性剂或其组合。本文公开了另外的活性剂的实例(参见例如4.2节)。
本发明药盒还可以包含用于施用活性剂的装置。这样的装置的实例包括但不限于注射器、滴液袋、贴片和吸入剂。本发明药盒还可以包含用于检测或诊断MD的Amsler表格(grid)。
本发明药盒还可以包含可用于施用一种或多种活性剂的可药用载体。例如，如果活性剂以必须重新配制以进行胃肠外给药的固体形式提供，则药盒可以包含适当载体的密封容器，其中活性剂可溶解在所述载体中以形成适于胃肠外给药的不含颗粒的无菌溶液。可药用载体的实例包括但不限于注射用水USP；含水载体例如但不限于SodiumChloride Injection、Ringer′s Injection、Dextrose Injection、Dextrose and Sodium Chloride Injection和Lactated Ringer′sInjection；可与水混溶的载体例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水载体例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、蓖麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
5.实施例以下实施例是为了举例说明本发明。而不是限制本发明的范围。
5.1体外药理试验免疫调节化合物所通常施加的一种生物作用是减少TNF-α的合成。免疫调节化合物促进TNF-αmRNA的降解。TNF-α可在黄斑变性中起病理作用。
在具体的实施方案中，在体外测定3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮、4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮或沙利度胺对于人PBMC和全血的LPS-刺激后TNF-α生成的抑制作用。4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮对于人PBMC和全血的LPS-刺激后TNF-α生成的抑制作用的IC50为分别为～24nM(6.55ng/mL)和～25nM(6.83ng/mL)。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮对于人PBMC和全血的LPS-刺激后TNF-α生成的抑制作用的IC50为分别为～100nM(25.9ng/mL)和～480nM(103.6ng/mL)。而沙利度胺对于人PBMC的LPS-刺激后TNF-α生成的抑制作用的IC50为194μM(50.1μg/mL)。体外试验表明，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮的体外药理活性比沙利度胺强50-2,000倍。
此外，已经表明，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮在刺激初始T-细胞受体(TCR)激活后T-细胞增殖方面比沙利度胺强约50-100倍。这些化合物在PBMC(IL2)或T-细胞(IFN-γ)的TCR激活后增强IL2和IFN-γ生成方面的效力比沙利度胺强约50-100倍。此外，这些化合物对于LPS刺激的PBMC的促炎性细胞因子TNF-α、IL1β和IL6的生成表现出剂量依赖性抑制，同时它们增加抗炎细胞因子IL10的产生。
5.2在MD患者中进行的临床试验将本发明选择性免疫调节化合物以约0.1-约25mg/天的剂量对黄斑变性患者给药。在一个具体实施方案中，用分成两组的四十名黄斑变性患者进行临床试验。第一组接受通过使用维替泊芬进行的光动力学疗法来进行的用于闭合渗漏的脉络膜血管(这种疾病的特征)的常规治疗(Ophthalmol.1999 1171329-1345)。第二组在以约10mg/天的剂量用3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮作为助剂使用20周的情况下接受使用维替泊芬的相同的常规治疗。
接受3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的组的新血管级联被充分阻止从而无限延长了该光动力学疗法的效果。但是，在治疗几周后，不使用3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的第一组将经历被除去的血管的渐近性的再灌注。伴随其发生的渐近性的视力丧失需要重复进行所说的光动力学疗法。
在另一个优选的实施方案中，每隔一天将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮以约1-约25mg/天或更高的剂量，通常约1.5-2.5倍的该日剂量给药。所说的辅助疗法也适用于用来治疗或预防MD的其它类型的常规疗法，包括但不限于包括激光光凝术在内的手术干预。
本文所述的本发明实施方案仅是举例说明本发明的范围。在本文引用的多篇参考文献，其全文引入本文以供参考。
权利要求
1.治疗或预防黄斑变性的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其可药用盐、溶剂化物、溶剂化物或立体异构体。
2.权利要求1的方法，其中所述方法还包括给患者施用治疗或预防有效量的第二种活性剂。
3.权利要求2的方法，其中所述第二种活性剂是甾族化合物、光敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物或血管生成抑制化合物。
4.权利要求2的方法，其中所述第二种活性剂是沙利度胺、维替泊芬、purlytin、血管生长抑制性甾族化合物、rhuFab、干扰素-2α或己酮可可碱；或其可药用盐、溶剂化物或立体异构体。
5.权利要求4的方法，其中所述血管生成抑制化合物是沙利度胺。
6.权利要求1的方法，其中所述黄斑变性是湿性黄斑变性、干性黄斑变性、与年龄有关的黄斑变性、与年龄有关的黄斑病变、脉络膜新生血管、视网膜色素上皮脱离、视网膜色素上皮萎缩、贝斯特氏病、卵黄状黄斑变性、斯塔加特氏病、青少年黄斑营养不良、眼底黄色斑点症、贝尔氏病、Sorsby′s病、Doyne′s病、蜂窝状营养不良或黄斑损害病症。
7.权利要求1的方法，其中所述免疫调节化合物是立体异构体纯的。
8.治疗、预防或控制黄斑变性的方法，所述方法包括给需要这种治疗、预防或控制的患者施用治疗或预防有效量的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮或其可药用盐、溶剂化物或立体异构体。
9.权利要求8的方法，其中4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮是对映体纯的。
10.治疗、预防或控制黄斑变性的方法，所述方法包括给需要这种治疗、预防或控制的患者施用治疗或预防有效量的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或其可药用盐、溶剂化物或立体异构体。
11.权利要求10的方法，其中3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮是对映体纯的。
12.权利要求1的方法，其中所述免疫调节化合物是式(I)化合物 其中，X和Y当中有一个是C＝O，X和Y当中的另一个是C＝O或CH2，并且R2是氢或低级烷基。
13.权利要求12的方法，其中所述免疫调节化合物是对映体纯的。
14.权利要求1的方法，其中所述免疫调节化合物是式(II)化合物 其中，X和Y当中有一个是C＝O，另一个是CH2或C＝O；R1是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3’、C(S)NR3R3’或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；R2是H、F、苄基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基；R3和R3’独立地为(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；R4是(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷基-OR5、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基或(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基；R5是(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基或(C2-C5)杂芳基；每个R6独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C2-C5)杂芳基或(C0-8)烷基-C(O)O-R5，或者R6可连接以形成杂环烷基；n是0或1；且*代表手性碳中心。
15.权利要求14的方法，其中所述免疫调节化合物是对映体纯的。
16.权利要求1的方法，其中所述免疫调节化合物是取代的苯乙烯的氰基或羧基衍生物、1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)异二氢吲哚、1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)异二氢吲哚或四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚。
17.权利要求16的方法，其中所述免疫调节化合物是对映体纯的。
18.治疗、预防或控制黄斑变性的方法，所述方法包括给需要这种治疗、预防或控制的患者在手术干预之前、期间或之后施用治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其可药用盐、溶剂化物或立体异构体以减轻或防止患者中的黄斑变性症状。
19.权利要求18的方法，其中所述手术干预是光治疗、激光治疗、放疗、视网膜色素上皮移植或中心易位。
20.药物组合物，所述组合物包含免疫调节化合物或其可药用盐、溶剂化物或立体异构体与能够减轻或防止黄斑变性症状的第二种活性剂。
21.权利要求20的药物组合物，其中所述第二种活性剂是甾族化合物、光敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物或血管生成抑制化合物。
22.权利要求20的药物组合物，其中所述第二种活性剂是沙利度胺、维替泊芬、purlytin、血管生长抑制性甾族化合物、rhuFab、干扰素-2α或己酮可可碱；或其可药用盐、溶剂化物或立体异构体。
全文摘要
本发明公开了治疗、预防和/或控制黄斑变性的方法。具体的实施方案包括单独施用或者与第二种活性剂和/或手术联合施用免疫调节化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。还公开了适用于本发明方法的药物组合物、单一单位剂型和药盒。
文档编号A61K31/557GK1732001SQ200380108093
公开日2006年2月8日 申请日期2003年10月31日 优先权日2002年10月31日
发明者J·B·泽尔迪斯 申请人:细胞基因公司