专利名称：医药组合物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及消炎解热镇痛效果优良、且副作用少的医药组合物。
背景技术：
为了头痛、牙痛、月经痛、关节痛、肌肉痛、咽痛等的镇痛，喉肿等炎症症状的缓解，或抑制感冒等疾病引发的发热、头痛、各种炎症等，可使用配合有以布洛芬为代表的丙酸类药物、吡罗昔康为代表的昔康(oxicam)类药物、阿司匹林为代表的水杨酸类药物、对乙酰氨基酚为代表的苯胺类药物、水杨酰水杨酸为代表的吡唑啉酮类药物、吲哚美辛为代表的吲哚乙酸类药物等消炎解热镇痛药的制剂，作为消炎解热镇痛药。然而这些消炎解热镇痛药的多数有胃粘膜损伤等的副作用，存在不能增加剂量以获得足够的消炎解热镇痛效果的问题。因此希望有不增加剂量而得到高的消炎解热镇痛效果的治疗药。
发明内容
因此，本发明的目的是提供低剂量也具有优良的消炎解热镇痛作用，同时减轻胃粘膜损伤等的副作用的医药组合物。
考虑到这一现状，本发明者进行深入研究的结果，意外地发现消炎解热镇痛药与大蒜加工产物合用，可显著增强消炎解热镇痛的解热、镇痛、消炎作用，在低剂量时显示优良的消炎解热镇痛作用，减轻胃粘膜损伤等副作用，完成了本发明。
即本发明提供含消炎解热镇痛药和大蒜加工产物医药组合物。
大蒜加工产物，人们公知除恢复疲劳和滋补强壮作用之外，还有胃收缩力增强作用、新阵代谢促进作用、血流促进作用、肝脏保护作用等，但完全不知道对消炎解热镇痛药的作用有增强的效果。
本发明的医药组合物，可减轻胃粘膜损伤等副作用，低剂量也具有优良的消炎解热镇痛作用。
图1是显示投给角叉菜胶后水肿体积随时间变化的图。在投放角叉菜胶前0.5小时前口服给予各药物。
图2是显示口服给予对照组、对乙酰氨基酚单药、或合用对乙酰氨基酚与ォキソアミヂン(Oxo-amidin)细末时的水肿指数(edema index)的图。
图3是显示口服给予对照组、乙水杨胺单药、或合用乙水杨胺与ォキソアミヂン细末时的水肿指数(edema index)的图。
图4是显示口服给予对照组、布洛芬单药、或合用布洛芬与ォキソアミヂン细末时的水肿指数(edema index)的图。
具体实施例方式
对于本发明使用的消炎解热镇痛药没有特别限制，可例举布洛芬、氯索洛芬钠、酮洛芬等丙酸类药物；吡罗昔康等昔康类药物；阿司匹林、阿司匹林铝、乙水杨胺、水杨酰胺、水杨酸钠等水杨酸类药物；对乙酰氨基酚、非那西丁、乳酰氨基苯乙醚等苯胺类药物；水杨酰水杨酸、异丙安替比林、安替比林、安乃近等吡唑啉酮类药物；以及阿西美辛、吲哚美辛等吲哚乙酸类药物等。
作为消炎解热镇痛药，较好是丙酸类药物、水杨酸类药物、苯胺类药物、吡唑啉酮类药物以及吲哚类药物。丙酸类药物较好是布洛芬、氯索洛芬钠；水杨酸类药物较好是阿司匹林、乙水杨胺；苯胺类药物较好是对乙酰氨基酚；吡唑啉酮类药物较好是异丙安替比林；吲哚类药物较好是吲哚美辛。
本发明使用的大蒜加工产物，是百合科葱属蒜(Allium sativum L.)的鳞茎经加工处理而得。加工处理是例如将生蒜干燥后粉末化，或生蒜经水蒸气蒸馏、以油、水、热水或水溶性有机溶剂等提取处理，或生蒜经加热等处理。用于提取的油，可例举菜油、橄榄油、大豆油等食用植物油；水溶性有机溶剂，可例举乙醇、异丙醇等低级醇、丙二醇、二乙二醇等二醇等。
作为大蒜加工产物，只要是上述加工产物，没有特别限制。例如，较好是加工大蒜、大蒜提取液、大蒜浸膏、干燥大蒜等，特别好是加工大蒜。但是，加工大蒜是将加热处理的大蒜提取液经低级醇提取等工序制备的大蒜粉末或浸膏，如市面出售的ォキソアミヂン(注册商标)(理研化学工业株式会社制)、ォキソアミヂン(注册商标)细末(理研化学工业株式会社制)、ォキソレヂン(Oxo-Reduin)(注册商标)(理研化学工业株式会社制)、ォキソレヂン(注册商标)细末(理研化学工业株式会社制)等。大蒜浸膏，如市面出售的大蒜浸膏(アルプス药品工业株式会社制)、大蒜流浸膏(日本粉末药品株式会社制)等。干燥大蒜，如大蒜粉、焙干大蒜粉EX(理研化学工业株式会社制)等。市面出售的这些大蒜加工产物中，较好是ォキソアミヂン(注册商标)(理研化学工业株式会社制)、ォキソアミヂン(注册商标)细末(理研化学工业株式会社制)、ォキソレヂン(注册商标)(理研化学工业株式会社制)、ォキソレヂン(注册商标)细末(理研化学工业株式会社制)等。
本发明的医药组合物中消炎解热镇痛药与大蒜加工产物的含量重量比，消炎解热镇痛药大蒜加工产物为20000∶1～1∶600较好，1500∶1～1∶300更好，150∶1～1∶150特别好，100∶1～1∶50最好。算出此含量比时，大蒜加工产物的重量，在溶剂提取物时使用减去提取溶剂的重量，在其他场合使用减去水分的干重。
本发明的医药组合物，用于头痛、牙痛、月经痛、关节痛、肌肉痛、咽痛等的镇痛。喉肿等炎症症状的缓解，以及感冒为代表的感冒性疾病等的症状缓解，是有效的。
本发明的医药组合物，可根据需要适当配合所需数量的消炎解热镇痛药和大蒜加工产物以外的有效成分，如抗组胺药、镇咳药、祛痰药、抗胆碱药、交感神经兴奋剂、中枢兴奋剂、催眠镇静药、抗血纤维蛋白溶酶药、抗炎症药、消炎酶类、维生素类药、制酸药、生药等。
作为抗组胺药，较好的可例举盐酸异西喷地、盐酸二苯拉林、盐酸苯海拉明、盐酸二苯特罗、盐酸曲普利啶、盐酸曲吡那敏、盐酸トンジルアミン(thonzylamine hydrochloride)、盐酸芬乙嗪、盐酸メトジラジン(methdilazinehydrochloride)、盐酸异丙嗪、水杨酸苯海拉明、联苯二磺酸卡比沙明、酒石酸阿利马嗪、鞣酸苯海拉明、茶氯酸(theoclicacid)二苯拉林、萘二磺酸美海屈林、异丙嗪亚甲二水杨酸盐、马来酸卡比沙明、dl-马来酸氯苯那敏、d-马来酸氯苯那敏、磷酸二苯特罗、富马酸氯马斯汀等；作为镇咳剂可例举盐酸阿洛拉胺、盐酸氯哌斯汀、柠檬酸己酮可可碱、柠檬酸替培啶、地布酸钠、氢溴酸右美沙芬、右美沙芬、酚酞盐、ヒベンズ酸替培啶(tipepidine hibenzoate)、フエンジゾ酸氯哌斯汀(cloperastine fendizoate)、磷酸可待因、磷酸双氢可待因、盐酸那可丁、那可丁等；作为祛痰药可例举愈创木酚磺酸钾、愈创甘油醚、盐酸溴己新等；作为抗胆碱药，可用异丙碘铵、盐酸双环维林、丁溴东莨菪碱、颠茄总生物碱等；作为交感神经兴奋剂，可例举dl-盐酸甲麻黄碱、dl-甲麻黄碱糖精盐、盐酸苯丙醇胺、盐酸伪麻黄碱等；作为中枢兴奋剂可例举无水咖啡因、咖啡因、苯甲酸钠咖啡因等；作为催眠镇静药，可列举溴戊酰脲、烯丙基异丙基乙酰脲等；作为抗血纤维蛋白溶酶药，可列举氨甲环酸等；作为抗炎症药，可列举甘草次酸及其类似物等；作为消炎酶类可例举氯化溶菌酶、菠萝蛋白酶、舍雷肽酶等；作为维生素类药，可列举维生素B1及其衍生物以及它们的盐，维生素B2及其衍生物以及它们的盐、维生素C及其衍生物以及它们的盐、橙皮苷及其衍生物以及它们的盐等；作为制酸剂，可列举氨基乙酸、硅酸镁、合成硅酸铝、合成铝碳酸镁、氧化镁、甘羟铝(甘氨酸铝)、氢氧化铝凝胶、干氢氧化铝凝胶、氢氧化铝·碳酸镁混合于凝胶、氢氧化铝·碳酸氢钠共沉淀物、氢氧化铝·碳酸钙·碳酸镁共沉淀物、氢氧化镁·硫酸铝钾共沉淀物、碳酸镁、硅铝酸镁凝胶等；作为生药可列举地龙、甘草、硅皮、花椒、宽叶缬草、人参等。
此外，本发明的医药组合物中可适当组合使用药学上许可的载体，如乳糖、淀粉类、结晶纤维素、蔗糖、甘露醇、轻质二氧化硅、磷酸氢钙、氯化钠、葡萄糖、碳酸钙、高岭土、硅酸等赋形剂；水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉液、明胶液、羧甲纤维素、羟丙纤维素、羟丙基淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、虫胶、磷酸钙、聚乙烯吡咯烷酮、α化淀粉、支链淀粉等粘合剂；低取代度羟丙纤维素、干燥淀粉、藻酸钠、琼脂末、碳酸氢钠、碳酸钙、十二烷基硫酸钠、甘单硬脂酸酯、乳糖、羧甲纤维素钙、玉米淀粉等崩解剂；精制滑石、硬脂酸镁、硼砂、聚乙二醇等润滑剂；巧克力色素、三氧化二铁等着色剂；蔗糖、橙皮、柠檬酸、酒石酸、甜菊素、阿司帕坦等矫味剂；柠檬酸钠等缓冲剂；西黄芪胶、阿拉伯胶、明胶等稳定剂，根据需要还可组合使用矫臭剂、增量剂、表面活性剂、分散剂、防腐剂、香料等。
本发明的医药组合物的给药形式，可例举以片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂、糖浆剂等口服，或以凝胶剂、乳膏剂等涂布剂、栓剂、贴剂等非口服剂。
本发明的医药组合物用上述原料制造，在将其制成制剂时，可使用通常的制剂方法。
本发明的医药组合物的剂量，可根据消炎解热镇痛药和大蒜加工产物的种类、其组合变化，此外，也根据患者的体重、年龄、性别、症状、给药形式及给药次数等而变化。通常，一般在成人口服时，消炎解热镇痛药和大蒜加工产物的总量，较好是6～10500mg/日。消炎解热镇痛药每次剂量较好是5～2000mg、大蒜加工产物是0.1～1500mg。
口服时，每日可服用1～几次。
实施例以下，列举实施例详细说明本发明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1给禁食一夜的Wistar系雄性大鼠口服悬浮于0.5重量％甲基纤维素溶液的供试药，给药体积为2mL/kg。30分钟后于右足跖皮下给予1重量％的角叉菜胶0.1mL，自给予角叉菜胶1小时后开始，直到6小时，每小时测定足体积。水肿抑制效果的测定，分对照组(给予0.5重量％甲基纤维素溶液)、布洛芬给药组(5mg/kg)、ォキソアミヂン给药组(理研化学工业株式会社制，100mg/kg)以及布洛芬(5mg/kg)加ォキソアミヂン(100mg/kg)合用组4组，每组测定4～6例。所得数据，按Tukey多重比较进行统计分析。结果以图1表示。
给予1重量％角叉菜胶，水肿体积随经过时间而上升，其最大值，各给药组均在给予角叉菜胶6小时后观察到，对照组为1.27mL，布洛芬给药组及ォキソアミヂン给药组分别为0.95mL、1.18mL、出现水肿抑制作用。另一方面，两药合用组为0.55mL，显示比布洛芬给药组显著的抑制作用。
合用组与布洛芬给予组相比，在任一测定时间均显示显著的水肿抑制作用。
实施例2与实施例1同样，设定以下所示条件1～3的给药组，探讨各种消炎解热镇痛药与大蒜加工产物合用对水肿抑制的效果。
条件1对照组(给予0.5重量％甲基纤维素溶液)、对乙酰氨基酚给药组(200mg/kg)、以及对乙醇氨基酚(200mg/kg)和ォキソアミヂン细末(4mg/kg)合用组，共3组，每组3例。
条件2对照组(给予0.5重量％甲基纤维素溶液)、水杨胺给药组(50mg/kg)、以及乙水杨胺(50mg/kg)和ォキソアミヂン细末(1mg/kg)合用组，共3组，每组3例。
条件3对照组(给予0.5重量％甲基纤维素溶液)、布洛芬给药组(10mg/kg)、以及布洛芬(10mg/kg)和ォキソアミヂン细末(0.2mg/kg)合用组，共3组，每组3例。
各条件下每组水肿的程度，用水肿指数(edema index)表示。这里水肿指数是从与图1同样制作的经过时间一水肿体积曲线算出的曲线下面积(各测定时间水肿体积相加的总和)。且所得数据用Tukey多重比较进行统计分析。
条件1(对乙酰氨基酚与ォキソアミヂン细末)的结果于图2表示。对照组的水肿指数为7.00，对乙酰氨基酚(200mg/kg)给药组为4.71，显示水肿抑制倾向，而对乙酰氨基酚(200mg/kg)和ォキソアミヂン细末(4mg/kg)并且组为3.43，可见到显著的水肿抑制作用。此外用Burgi的方法讨论了药物的合用效果。将对照组的水肿指数换算成1时，对乙酰氨基酚(200mg/kg)给药组为0.673，ォキソアミヂン细末(4mg/kg)给药组(图中未显示)为0.981，其积(0.660)比合用组的0.490大。因此，即使用Burgi的方法，也确认两药合用有明显效果。
条件2(乙水杨胺和ォキソアミヂン细末)的结果以图3表示。对照组的水肿指数7.80，乙水杨胺(50mg/kg)给药组为6.21，可见水肿抑制倾向，乙水杨胺(50mg/kg)与ォキソアミヂン细末(1mg/kg)合用组为5.09，发现显著的水肿抑制作用。另外，与条件1同样用Burgi的方法，将对照组的水肿指数换算成1时，乙水杨胺(50mg/kg)组为0.796，如引用条件1中ォキソアミヂン细末(4mg/kg)给药组的值(0.981)，其积(0.781)比合用组的0.653大。因此，即使用Burgi的方法也确认两药合用有明显效果。
条件3(布洛芬和ォキソアミヂン细末)的结果以图4表示。相对于对照组的水肿指数为6.24，布洛芬(10mg/kg)给药组为4.35，见水肿抑制倾向，布洛芬(10mg/kg)和ォキソアミヂン细末(0.2mg/kg)合用组为3.53，显示显著的水肿抑制效果。此外，与条件1同样以Burgi的方法将对照组的水肿指数换算成1时，布洛芬(10mg/kg)给药组为0.697，如引用条件1ォキソアミヂン细末(4mg/kg)给药组的值(0.981)，其积(0.684)比合用组的0.566大。因此，用Burgi的方法，也确认两药合用有显著效果。
实施例3制造以下所示的制造例1～10的医药组合物。
制造例1
将布洛芬450重量份、溴戊酰脲600重量份、无水咖啡因75重量份、ォキソアミヂン细末(理研化学工业株式会社制)90重量份、维生素C300重量份、羟丙纤维素81重量份、低取代度羟丙纤维素405重量份、结晶纤维素672重量份混合，再加水250重量份，湿法造粒。干燥后，加硬脂酸镁27重量份，使用压片机(菊水制作所コレクト19TU)，压制成形300mg/片的片剂。
制造例2将阿司匹林1500重量份、烯丙基异丙基乙酰脲180重量份、无水咖啡因75重量份、ォキソアミヂン细末(理研化学工业株式会社制)50重量份、羟丙纤维素104.5重量份、低取代度羟丙纤维素472.5重量份、结晶纤维素736.5重量份混合，再加乙醇300重量份，湿法造粒。干燥后，加硬脂酸镁31.5重量份，与制造例1同样制造350mg/片的片剂。
制造例3将对乙酰氨基酚900重量份、d-马来酸氯苯那敏(扑尔敏)3.5重量份、ヒベンズ酸替培啶、dl-盐酸甲麻黄碱60重量份、愈创木酚磺酸钾250重量份、氨甲环酸420重量份、无水咖啡因75重量份、颠茄总生物碱0.3重量份、ォキソアミヂン细末(理研化学工业株式会社制)60重量份、羟丙纤维素94.5重量份、低取代度羟丙纤维素472.5重量份、结晶纤维素707.7重量份混合，再加乙醇300重量份，湿法造粒。干燥后，加硬脂酸镁31.5重量份，与制造例1同样制造350mg/片的片剂。
制造例4将布洛芬450重量份、富马酸氯马斯汀1.34重量份、磷酸双氢可待因24重量份、盐酸那可丁48重量份、愈创甘油醚250重量份、无水咖啡因75重量份、ォキソアミヂン细末(理研化学工业株式会社制)100重量份、羟丙纤维素54重量份、低取代度羟丙纤维素270重量份、结晶纤维素509.66重量份混合，再加水450重量份，湿法造粒。干燥后加硬脂酸镁18重量份，与制造例1同样，制造350mg/片的片剂。
制造例5
将对乙酰氨基酚390重量份、乙水杨胺850重量份、d-马来酸氯苯那敏3.5重量份、ヒベンズ酸替培啶75重量份、dl-盐酸甲麻黄碱60重量份、氨甲环酸420重量份、无水咖啡因75重量份、颠茄总生物碱0.3重量份、ォキソアミヂン细末50重量份、羟丙纤维素94.5重量份、低取代度羟丙纤维素472.5重量份、结晶纤维素627.7重量份混合，用乙醇300重量份湿法造粒。干燥后，加硬脂酸镁31.5重量份，与制造例1同样制造350mg/片的片剂。
制造例6将乙水杨胺850重量份，d-马来酸氯苯那敏3.5重量份、ヒベンズ酸替培啶75重量份、dl-盐酸甲麻黄碱60重量份，愈创木酚磺酸钾250重量份、氨甲环酸420无水咖啡因75重量份、颠茄总生物碱0.3重量份、ォキソアミヂン细末60重量份、羟丙纤维素94.5重量份、低取代度羟丙纤维素472.5重量份、结晶纤维素757.7重量份混合，用乙醇300重量份湿法造粒。干燥后，加硬脂酸镁31.5重量份，与制造例1同样制造350mg/片的片剂。
制造例7将ォキソアミヂン细末(理研化学工业株式会社制)90g、d-马来酸氯苯那敏3.5g、磷酸双氢可待因24g、dl-盐酸甲麻黄碱60g、愈创甘油醚250g、无水咖啡因75g、柠檬酸60g、对羟基苯乙酯1.8g、对羟基苯丙酯0.9g、对羟基苯丁酯0.9g、苯甲酸钠54g、精制蔗糖22500g、聚维酮K90 540g混合，加精制水60L，加湿搅拌、溶解。向其中加适当柠檬酸钠，调节pH为3.5。向其加结晶纤维素·羧甲纤维素钠540g，对乙酰氨基酚900g，用均化器制得均匀的悬浮液。冷却后，加香料90g和适量精制水，使总量为90L。
将其灌装饮料瓶，每瓶30mL，密塞后，于75℃加热30分钟，进行灭菌处理。
制造例8将氯索洛芬钠180重量份、溴戊酰脲600重量份、无水咖啡因75重量份、ォキソアミヂン细末(理研化学工业株式会社制)90重量份、维生素C 500重量份、羟丙纤维素81重量份、低取代度羟丙纤维素475重量份、结晶纤维素672重量份混合，再加水250重量份，湿法造粒。干燥后，加硬脂酸镁27重量份，与制造例1同样，压制成形300mg/片的片剂。
制造例9将异丙安替比林450重量份、乙水杨胺750重量份、无水咖啡因75重量份、ォキソアミヂン细末(理研化学工业株式会社制)90重量份、维生素C 150重量份、羟丙纤维素81重量份、低取代度羟丙纤维素405重量份、结晶纤维素672重量份混合，再加水250重量份，湿法造粒。干燥后加硬脂酸镁27重量份，与制造例1同样，压制成形得300mg/片的片剂。
制造例10将吲哚美辛1g及ォキソアミヂン0.01g溶解于丙二醇20g及乙醇30g，添加用水20g膨润1g的羟基乙烯聚合物而成的物质，并搅拌。再添加二异丙醇胺1.1g溶解于水10g而成的溶液，然后加余量的水，至全量100g，搅拌至完全均匀，得凝胶剂。
权利要求
1.医药组合物，其特征在于，含有消炎解热镇痛药和大蒜加工产物。
2.如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，大蒜加工产物是加工大蒜。
3.如权利要求1或2所述的医药组合物，其特征在于，消炎解热镇痛药是丙酸类药物、水杨酸类药物、苯胺类药物、吡唑啉酮类药物或吲哚类药物。
4.如权利要求3所述的医药组合物，其特征在于，丙酸类药物是布洛芬或氯索洛芬。
5.如权利要求3所述的医药组合物，其特征在于，水杨酸类药物是阿司匹林或乙水杨胺。
6.如权利要求3所述的医药组合物，其特征在于，苯胺类药物是对乙酰氨基酚。
7.如权利要求3所述的医药组合物，其特征在于，吡唑啉酮类药物是异丙安替比林。
8.如权利要求3所述的医药组合物，其特征在于，吲哚类药物是吲哚美辛。
全文摘要
本发明涉及含有消炎解热镇痛药及大蒜加工产物的医药组合物。它可减轻胃粘膜损伤等副作用，即使采用低剂量也具有优良的消炎解热镇痛作用效果。
文档编号A61P25/04GK1717245SQ20038010430
公开日2006年1月4日 申请日期2003年11月27日 优先权日2002年11月29日
发明者山口则和, 冈崎洋行 申请人:兴和株式会社