专利名称:含有ltb的利记博彩app
技术领域:
本发明是关于一种药物组合物,其包含某种可口服使用的LTB4拮抗剂(其包含羟基及苯甲脒基)或其互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂合物或其有生理功能的衍生物(1),及至少一种环加氧酶-2抑制剂或其药物上可接受的盐、溶剂合物或具有生理功能的衍生物(2),以及药物上可接受的载剂或赋形剂,及视情况一种或多种其他治疗成分。
现有技术美国专利第6,172,096揭示一种减少移植的细胞或器官的接受者的急性或慢性排斥反应的方法,并通过施用环氧化酶-2抑制剂及白三烯B4(LTB4)受体拮抗剂,而治疗自体免疫疾病、急性或延时类型的过敏性反应、过敏性病症、肉芽肿、软脑膜炎及败血性休克。
包含羟基及苯甲脒基的LTB4拮抗剂具有重要的药理学特性。这种LTB4拮抗剂对下列疾病的治疗提供重大的治疗效益,这些疾病为(例如)关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、溃疡性结肠炎、阿尔兹海默氏症、休克、再灌注液损害/缺血、囊肿性纤维化、动脉粥状硬化及多发性硬化。
例如,由国际专利申请案WO96/02497、WO97/21670、WO98/11062、WO98/11119、WO01/25186及PCT/EP01/00262已知这种化合物。
然而,这些现有技术参考资料都没有指出环加氧酶-2抑制剂及具有羟基及苯甲脒基的LTB4拮抗剂的组合具有协同效应,尤其是用于治疗风湿性关节炎。
已证明,当局部施用花生四烯酸时会产生皮肤发炎(Carter等人,zileuton的5-脂氧合酶抑制活性(5-Lipoxygenase inhibitory activity of zileuton),JPharmacol Exp Ther 256,929-937(1990))。这发炎是富含嗜中性白细胞,且因此可将髓过氧物酶(MPO)(一种嗜中性白细胞标志酶)可用作细胞浸润的定量指数。小鼠耳尤其适用作为由如花生四烯酸的各种试剂所诱发的皮肤发炎的模型,众所周知花生四烯酸会被代谢成几种发炎介质,即前列腺素及LTB4。因而,单独使用LTB4拮抗剂或NSAID都不可能完全抵抗这类发炎。因此,将这模型用于测试NSAID-LTB4拮抗剂的组合功效似乎有用。
现已惊讶地发现包含环加氧酶-2抑制剂与具有羟基(优选为酚系羟基)及苯甲脒基的LTB4拮抗剂的药物制剂显示具有协同效应,尤其用于治疗风湿性关节炎。
发明简述本发明是关于一种药物组合物,其包含具有羟基及苯甲脒基的LTB4拮抗剂,优选为式(I)化合物 其中R代表氢原子或式-CO2-R′的基团,其中R′代表C1-6烷基、视情况经取代的苯基或视情况经取代的苄基,其中任选的取代基是选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基;C1-6卤代烷基及C1-6卤代烷氧基,且A是选自式(A1)及(A2)的基团 或其互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂合物或具有生理功能的衍生物(1),及至少一种环加氧酶-2抑制剂或组合的cox1/cox2抑制剂或其药物上可接受的盐、溶剂合物或具有生理功能的衍生物(2),及药物上可接受的载剂或赋形剂,及视情况一种或多种其他治疗成分。
R优选代表H或-CO2-C2H5。
本发明的另一方面是一种用于预防或治疗选自以下疾病或病症的方法关节炎(包含风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮及幼年性关节炎)、哮喘、枯草热、异位性皮肤炎、鼻炎、支气管炎、慢性阻塞性肺炎(COPD)及囊性纤维化、牛皮癣、硬皮病、别赫捷列夫疾病、类肉瘤病、肿瘤转移、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、发炎性肠病(IBD)、多发性硬化、动脉硬化、动脉炎、心肌梗塞、中风、冠状动脉性心脏病,该方法包含以一种组合形式,或分开或分开并相继的方式(其中顺序施药时间可短或可长)投与需要的病人以有效剂量的具有羟基及苯甲脒基的LTB4拮抗剂(优选为式I化合物)(1),及环加氧酶-2或组合的cox1/cox2抑制剂(2)。
此外,本发明是关于一种以一组合方式,或分开的,或分开并相继的方式(其中顺序投药时间可短或可长)使用具有羟基及苯甲脒基的LTB4拮抗剂(优选为式(I)化合物)(1),及环加氧酶-2抑制剂(2),以制造一种用于预防及治疗选自下列的疾病或病症的药品关节炎(包含风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮及幼年性关节炎)、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺炎(COPD)及囊性纤维化。
最后,本发明是关于包含至少两种分开的单位剂型(A)及(B)的药物套组该药物套组中之一(A)包括一组合物,其含有具有羟基及苯甲脒基,优选式(I)化合物的LTB4拮抗剂,其互变异构体或其药物上可接受的盐(1),及视情况药物上可接受的载剂;该药物套组其中之一(B)包括一组合物,其包含一种或多种环加氧酶-2抑制剂或组合的cox1/2抑制剂(2),及视情况药上可接受的载剂。
本发明的详述术语“含有羟基及苯甲脒基的LTB4拮抗剂”是包括选择性地抑制白三烯B4受体及其相应前药的化合物。这些化合物优选具有至多5个更佳为3个或4个亚苯基部分的棒状结构,通过选自下列的连接基团而使亚苯基部分彼此相连单键、直链或支链的C1-4-亚烷二基、-O-C1-4-亚烷二基、C1-4-亚烷二基-O-及-O-C1-4-亚烷二基-O-。所述亚苯基部分中的一个,优选为末端部分,带有脒基(-C(=NH)-NH2),其中亚氨基氢原子也可经封端基团取代,该封端基团可增强化合物的生物利用度且可在生理情况下被分解。优选的是其它亚苯基部分中的一个(最佳为其它末端部分)带有酚系羟基。
术语“封端基团”优选代表式-CO2R′的基团,其中R′具有上文所定的意义。
术语“C1-6烷基”包括具有1至6个碳原子的直链及支链烷基,例如甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、2-丁基、正-戊基及正-己基。
优选的为一药物组合物,其中活性成分主要是由式(I)化合物(尤其为式(1A)化合物) (1),及一种环加氧酶-2抑制剂或组合的cox1/cox2抑制剂组成。
术语“环加氧酶-2抑制剂”包括选择性地抑制环加氧酶-2高过加环氧酶-1的化合物,或其为组合的环加氧酶-1与环加氧酶-2的抑制剂。
优选的是环加氧酶-2抑制剂或组合的cox1/cox2抑制剂,其选自下列物质赛来昔布(celecoxib)、杜邦杜(Dupont Dup)697、伊托度酸(etodolac)、伊托昔布(etoricoxib)、氟舒胺(flosulide)、美洛昔康(meloxicam)、尼美舒利(nimesulide)、帕瑞昔布(parecoxib)、罗非克西(rofecoxib)、泰缩(Taisho)NS-398及凡得昔布(valdecoxib),尤其为下式的美洛昔康 或其药物上可接受的盐。
在定义使用环加氧酶-2抑制剂药剂及白三烯B4受体拮抗剂药剂的使用中的短语“组合疗法”(或“共疗法”)是包括在提供药物组合的有利效果的服法中,以顺序的方式施用每一药剂。这短语也包括以基本同时的方式共同施用这些药剂,诸如以具有固定比例的这些活性药剂的单一胶囊方式,或以多个胶囊,对每一药剂具有单个的胶囊的方式来施用。
短语“治疗有效”是指限定用于组合疗法中的每一药剂的量,该组合疗法相对于使用每一药剂本身进行治疗而言,可达到改良疾病严重程度及疾病发生频率的目的,同时可避免通常与替代疗法相关的副作用。
式I的活性物质可以生理学上可接受的酸加成盐的形式存在于根据本发明的制剂中。根据本发明,生理学上可接受的酸加成盐是指药物上可接受的盐,其选自下列各酸的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、丁二酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸及马来酸。亦可使用上述酸的混合物来制备盐。根据本发明,优选的式I的盐是选自于下列盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐及甲磺酸盐。选自盐酸盐、氢溴酸盐及富马酸盐的盐是特别优选。活性物质视情况可以是水合物形式。优选地根据本发明,式I化合物是以游离碱的形式及以无水形式,加入到片剂中。
通常,根据本发明的药物制剂适于口、血管内、腹膜内、皮下、肌肉或局部的施用,尤其适于口服。
本发明优选关于包括式I化合物及环加氧酶-2抑制剂或组合的cox1/cox2抑制剂的片剂,其包含至少一种药理学上可接受的赋形剂,及视情况至少一种润湿剂。
上文及下文中所使用的术语“润湿剂”是指一种赋形剂,该赋形剂可以降低水或其他液体的表面张力,使得液体可以透入根据本发明的片剂表面,并渗入片剂,取代空气,进而润湿片剂。用作润湿剂的物质通常是具有表面活性的表面活性剂。这些表面活性剂是具有分子的至少一种疏水部分及一种亲水部分的两性(双官能化的)化合物。通常,疏水基团为具有8至22个碳原子的烃键,若可能为直链。特殊的表面活性剂也可具有作为分子疏水部分的(二甲基)-硅氧烷链或全氟化的烃链。该亲水基团为带负电荷或带正电荷的(能水合的)极性端基或中性极性端基中的任一种。在表面活性剂中,优选的是阴离子界面活性剂,特别是长链烷基磺酸盐,尤其是十二烷基磺酸钠及苯磺酸烷基酯。
在本发明的范围内,诸如乳糖或甘露糖,特别是细粉碎的乳糖或糖醇,诸如甘露醇、山梨糖醇或木糖醇,尤其为甘露醇是十分重要的赋形剂。在根据本发明的制剂中,已证明这些赋形剂尤其有利。因此,在优选的方面,本发明是关于包含至少一种式I化合物的片剂,该锭剂除包含活性物质及润湿剂之外,还包含作为赋形剂的乳糖,特别是细粉碎的乳糖,更佳为乳糖单水合物或甘露醇。
根据本发明的片剂也包含可用作黏合剂的化合物。
上文及下文中使用的术语“黏合剂”是指适合用于将其他成分彼此黏合的赋形剂。根据本发明的优选黏合剂选自以下各物散剂纤维素、微晶纤维素、山梨糖醇、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮(povidone)、乙烯基吡咯烷酮与其他乙烯基衍生物的共聚物(共聚乙烯吡咯烷酮)、纤维素衍生物,特别是甲基羟丙基纤维素(例如甲基纤维素(Methocel)A 15LV),及这些化合物的混合物。优选黏合剂为粉状纤维素,特别是微晶纤维素及/或共聚乙烯吡咯烷酮。最佳为微晶纤维素及乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物的混合物,即copvidoneVA64,乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的比例为约3∶2(m/m)。通常,根据本发明的片剂中的微晶纤维素与共聚乙烯吡咯酮VA64的重量比为20∶1至1∶1,优选为15∶1至2∶1,特别是约10∶1至3∶1。由于微晶纤维素与共聚乙烯吡咯酮的这种特定优选的黏合剂组合,可获得具有式I的化合物的高生物利用度的片剂。
根据本发明的片剂,除包含上述成分外,也包含崩解剂。在本发明的范围内,这些崩解剂视情况亦通称为崩溃剂。根据本发明,这些崩解剂选自下列各物淀粉羟乙酸钠、交联的聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、交联羧甲基纤维素钠盐(交联的纤维素羧甲基醚的钠盐)、羧甲基纤维素钠、干燥玉米淀粉及其混合物。在本发明的范围内,特别优选是使用淀粉羟乙酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮及优选为使用交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素的钠盐。
根据本发明的片剂也包含用作添加成分的流动剂或流动调节剂及润滑剂。在本发明的范围内,举例而言,这些成分包含二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂富马酸钠、硬脂酸镁及三山酸甘油酯。根据本发明,优选使用硬脂酸镁。
此外,根据本发明的片剂包含一种或多种合成的或天然的、药物上可接受的染料或颜料,优选为靛胭脂。若使用上述的颜料,则基于根据本发明的片剂的总质量,其用量为0.01至0.5重量%。
通常将活性成分(1)及(2)以一种比例形式应用,其中所得组合物显示具有协同效应。此处使用的术语“协同效应”是关于一种高于所预期的每一单个活性成分的加成效应的效应。
因此,根据本发明的药物制剂通常呈显以协同有效剂量的(1)及(2),该协同有效剂量优选的(1)与(2)的重量比的范围为50∶1至1∶300,较佳为8∶1至1∶80,特定为1∶1至1∶40,最佳1∶5至1∶30。
本发明的药物制剂优选以包含1至10,000毫克,较佳包含5至1000毫克的组合活性成分(1)与(2)的单次使用剂量来进行施用。最佳的是包含约10毫克美洛昔康及最高300毫克的式IA化合物的制剂。
下列实例用以举例说明根据本发明的若干制剂。其仅为举例描述可能的程序,而并非将本发明限制于其内容。
实施例1
成分(01)化合物IA,喷射-研磨(jet-ground)(02)美洛昔康(03)微晶纤维素(04)甘露醇(05)交联羧甲基纤维素钠(06)十二烷磺酸钠(07)靛胭脂(11-14%)(08)硬脂酸镁直接压制包含以强力混合器所生产的成分(01)、(02)、(06)、(07)及一些量(04)的预混物,将预混物过筛,并将其与成分(03)、(05),及(04)的剩余量在一重力混合器中进行混合。再一次过筛该混合物之后,加入成分(08)。
实施例22.1动物使用获自Interfauna公司且重约20-25克的雌性天竺小鼠(HahNMRI)。对这些小鼠提供标准化的丸状食物(Altromin 8013),且可自由饮用自来水。这些小鼠饲养在具有12小时昼/夜循环的空调室中,并分组圈养。
2.2化学物质式IA的化合物如美国专利6,417,382所描述而制备的胺基甲酸,[[4-[[3-[[4-[1-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]-苯氧基]甲基]苯基]甲氧基]苯基]亚氨基甲基]-,乙酯。
美洛昔康由Boehringer Ingelheim Pharma KG提供。
花生四烯酸购自Sigma(A9798),并将其以1∶10的比例溶解在丙酮中。
2.3研究方案在花生四烯酸激发之前30分钟,口服式IA的化合物及美洛昔康(按重量计0.2毫升/10克)。两次施用美洛昔康一次在激发之前16个小时,且另一次在激发之前30分钟。每天都有一个并行的对照组。每一组的动物数量为7。将研究化合物悬浮于1%甲基纤维素(Tylose MH 300,Fluka,CH-9470Buchs)中。实验分成五组。详见表1。每一组包含一个对照组、两剂美洛昔康、两剂(IA)及一剂两种化合物的组合物。
表1
2.4实验步骤通过醚轻度麻醉小鼠,并将1毫克花生四烯酸(10μl)用于左耳的每一侧。右耳保持未处理,单独使用丙酮不会导致任何延迟反应。6小时后,用醚来杀死动物,并从两只耳朵穿孔取出活体组织(直径8毫米),分析左耳中嗜中性白细胞的增加以与右耳相比,使用一个组织均化器(IKA-Ultraturrax T5;Janke & Kunkel,Staufen/Breisgau),以每分钟30000转持续15秒钟,使组织样本均化在1ml 0.5%HTAB(十六烷基-三甲基-溴化铵;Sigma H-5882;溶解于0.05M磷酸盐缓冲液中,pH6.0)中。离心(16000G,5分钟)后,将上清液冻结直至用于髓过氧化物酶(MPO)处理。在上清液中对MPO(一种嗜中性白细胞标志酶)的测定可作为嗜中性白细胞累积的定量指数。
使用Bradley(1982)方法的微板型式及适用于动力学测量的微板读取机(Vmax;分子装置,Palo Alto),在450nm下,用分光光度计法测定MPO且以每分钟的平均光密度表示。
2.5统计学评价以每分钟的光密度(oD/min)来测量每一个体的应答髓过氧化物酶(MPO)活性。
根据这些结果,进行下列统计分析·这些对照组的比较·对每一组分别进行的治疗与对照组的比较·对每一组分别进行高剂量与低剂量治疗的比较·对每一组分别进行组合治疗与高剂量治疗的比较·对组5进行组合治疗与其他治疗的比较为进行比较,已使用非参数统计方法的克-瓦二氏单因子等级变异数分析(Kruskal-Wallis-One-Way-ANOVA)及魏可逊二样本检定(theWilcoxon-Two-Sample-Test)(两面的)。对于第一个及最后一个比较,也计算经Bonferroni-Holm调整的p-值。
通过SAS软体程序(SAS Institute Inc.,Cary,北卡罗莱纳州(NorthCarolina))8.2版的NPAR1WAY程序来进行计算及统计分析。(IA)与美洛昔康两者均可抑制因花生四烯酸所引发的小鼠耳朵发炎。统计分析详见表2至4。
表2治疗与对照组的差异
表3高剂量/低剂量治疗的比较及高剂量对组合物治疗的比较
表4组5的组合治疗与其他治疗的比较
由花生四烯酸诱发的小鼠耳朵发炎的测试可表示成涉及嗜中性白细胞的病理过程(也参见引言)。该测试尤其可阐明花生四烯酸级联式诱发嗜中性白细胞活化的化学引诱剂部分。这些结果表示(IA)及美洛昔康口服有效,并因此将该发炎的重要部分作为目标。
至于两种化合物的组合,必须履行两条标准以证明一种超级加成功效(增强作用)。
i.)该组合可达到的最大效果必须大于单个化合物所达到的最大效果。
ii)该组合的效果必须大于由单个化合物的剂量应答曲线所预期的效果。
通过使用单个化合物的上述最大剂量,并将其与该组合可达到的最大效果进行比较,来实验性地检测第一条标准。当研究中的化合物本身产生100%抑制时,这是困难的。因为NSAIDs及LTB4拮抗剂显示非常浅的剂量应答曲线,且100%抑制效果几乎不可能实现,所以要选择由花生四烯酸来诱发小鼠耳朵发炎的模型。如本实验组5所示,美洛昔康(16及32mg/kg经口)与(IA)(0.8及1.6mg/kg经口)的上述最大剂量可达到最大抑制效果分别为37%及66%,而两者的组合(美洛昔康16mg/kg经口,(IA)0.8mg/KG经口)可达到96%的最大抑制效果。此种差别在统计上是明显的,因此可证明如标准i.)的超级加成效应。
通过加倍单个化合物的剂量并将较高剂量的单个化合物的效果与其较低剂量的单个化合物的组合的效果进行比较,来检测第二条标准。在组1中,所有剂量都太小以至于不能达成任何效果,并因此该实验的结果既不能用于接受亦不能用于拒绝增强作用的假设。对于组3的实验亦是如此。尽管组合可达成最大抑制效果,然而该组合的最大抑制效果与最高剂量的单个化合物所达到的抑制效果之间的差异在统计学上并不显著,因为单独使用单个化合物已引起高抑制值。然而,组2、4及5所作的实验清楚显示,该组合的效果比该较高剂量单个化合物的效果更明显,因而可证明如标准i.i.的超级加成功效。
可得出结论经口服后,非甾族抗发炎药物美洛昔康与LTB4拮抗剂(IA)的组合以一种超级加成方式来强烈抑制由花生四烯酸所诱发的小鼠耳朵发炎。
权利要求
1.一种药物组合物,其包含具有羟基及苯甲脒基的LTB4拮抗剂或其互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂合物、或具有生理功能的衍生物(1),及至少一种环加氧酶-2抑制剂或组合的cox1/II抑制剂或其药物上可接受的盐、溶剂合物或具有生理功能的衍生物(2),及药物上可接受的载剂或赋形剂,及视情况一种或多种其他治疗成分。
2.如权利要求1的药物组合物,其中所述LTB4拮抗剂是式(I)化合物 其中R代表氢原子或式-CO2-R′的基团,其中R′代表C1-6烷基、视情况经取代的苯基或视情况经取代的苯甲基,其中可任选的取代基是选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基;C1-6卤代烷基及C1-6卤代烷氧基,且A是选自式(A1)及(A2)的基团 或其互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂合物或具有生理功能的衍生物(1)。
3.如权利要求1或2的药物组合物,其主要是式(IA)化合物 (1)及一种环加氧酶-2抑制剂或组合的cox1/coxII抑制剂、或其药物上可接受的盐、溶剂合物或具有生理功能的衍生物(2),及药物上可接受的载剂或赋形剂所组成,该抑制剂选自下列赛来昔布、杜邦杜697、伊托度酸、伊托昔布、氟舒胺、美洛昔康、尼美舒利、帕瑞昔布、罗非克西、泰缩NS-398及凡得昔布。
4.如权利要求3的药物组合物,其包含式(IA)的化合物(1),及下式 的美洛昔康或其药物上可接受的盐(2),以及药物上可接受的载剂或赋形剂。
5.如权利要求1~4中任一项的药物组合物,其适于经口、血管内、腹膜内、皮下、肌肉内或局部投药。
6.如权利要求1~5中任一项的药物组合物,其中(1)与(2)的重量比范围为50∶1至1∶300,优选为8∶1至1∶80。
7.如权利要求1~6中任一项的药物组合物,其中组合的活性成分(1)和(2)的单次使用剂量含有1~10000毫克,优选10~2000毫克。
8.如权利要求1~7中的任一项的药物组合物,其中药物上可接受的载剂或赋形剂为碳水化合物。
9.一种用于预防或治疗疾病或失调症的方法,该方法包含以组合形式或分开形式或分开并相继的形式对病人给予有效剂量的具有羟基及苯甲脒基的LTB4拮抗剂或其互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂合物、或具有生理功能的衍生物(1),以及环加氧酶-2或组合的cox1/coxII抑制剂(2),所述疾病或失调症选自关节炎(包含风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮及幼年性关节炎)、哮喘、枯草热、异位性皮肤炎、鼻炎、支气管炎、慢性阻塞性肺炎(COPD)及囊性纤维化、牛皮癣、硬皮病、别赫捷列夫疾病、类肉瘤病、肿瘤转移、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、发炎性肠病(IBD)、多发性硬化、动脉硬化、动脉炎、心肌梗塞、中风、冠状动脉性心脏病。
10.如权利要求9的方法,其可预防或治疗风湿性关节炎、异位性皮肤炎及冠状动脉性心脏病。
11.一种用途,其以组合形式、或分开,或分开且相继方式使用(其中依序施药时间可短或可长)的具有羟基及苯甲脒基的LTB4拮抗剂或其互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂合物或具有生理功能的衍生物(1),以及一种环加氧酶-2抑制剂或组合的cox1/2抑制剂(2)以制造一种用于预防及治疗以下疾病或失调症的药品,所述疾病或失调症选自关节炎(其包含风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮及幼年性关节炎)、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺炎(COPD)及囊性纤维化。
12.如权利要求11的用途,其用于制造一种预防或治疗风湿性关节炎、异位性皮肤炎及冠状动脉性心脏病的药品。
13.一种药物套组,其包含至少两种单独单位剂型(A)及(B)该药物套组中之一(A)包括一种包含具有羟基及苯甲脒基的LTB4拮抗剂或其互变异构体、药物上可接受的盐、溶剂合物或具有生理功能的衍生物(1),及视情况药物上可接受的载剂;该药物套组中之一(B)包括一组合物,其包含一种或多种环加氧化酶-2抑制剂或组合的cox1/2抑制剂,及视情况药物上可接受的载剂。
全文摘要
本发明是关于一种药物制剂,其包含具有羟基及苯甲脒基的LTB
文档编号A61P1/04GK1717228SQ200380104277
公开日2006年1月4日 申请日期2003年11月18日 优先权日2002年11月26日
发明者弗朗兹·伯克, 汉斯·M·詹内怀恩 申请人:贝林格尔英格海姆法玛两合公司