专利名称：一种降钙素经鼻干粉吸入剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种降钙素经鼻干粉吸入剂及制备方法。
背景技术：
随着生物技术和基因工程的发展，越来越多的多肽和蛋白类药物用于临床治疗，而多肽类药物大多具有生物活性，对热及酶等多种因素均不稳定，故常采用注射给药。但长期的注射给药给患者带来极大的痛苦，且需要专门的注射技术，患者难以自主给药，成品高，医疗费用大。因此，国内外药学工作者一直致力于多肽类药物非注射途径的研究，如鼻腔、直肠、口服、肺、眼、透皮吸收等。在上述给药途径中，鼻腔给药是蛋白类药物最有可能突破的非注射给药途径。
本申请人于2001年2月27日向中国专利局申请了“一种鼻用鲑降钙素粉末吸入剂及制备方法”的发明专利，其申请号为01105431.X。该技术采用生物粘附技术将鲑降钙素与具生物粘附性的材料复合，应用泡囊型给药装置。但是这种粉末吸入剂仍存在着不足之处，药物溶解后，具一定的极性，难以透过鼻腔粘膜的脂质层，导致其生物利用度不高，且给药后的吸收差异较大。
发明内容
本发明的第一个目的在于在上述原专利技术的基础之上进行改进， 提供一种能增加多肽类药物降钙素的吸收速率、透粘膜能力，提高药物鼻腔给药的生物利用度的降钙素经鼻干粉吸入剂。
本发明的第二个目的在于提供一种本发明的降钙素经鼻干粉吸入剂的制备方法。
本发明的第一个目的是这样实现的本发明的降钙素经鼻干粉吸入剂由1-99％的自乳化纳米含药附聚物和1-99％的载体组成，所述自乳化纳米含药附聚物由0.1-55％的降钙素、0.5-50％的凝胶粘附剂、5-50％的表面活性剂、2-30％的油酯、0-10％的助表面活性剂、0-90％的稀释剂组成，所述自乳化纳米含药附聚物的粉末粒径为10-150um，遇水性介质后可自乳化成纳米级大小的w/o/w乳滴；所述载体由0-10％的凝胶粘附剂、0-20％的水不溶性粘附剂、70-100％的稀释剂、0-1％的润滑剂组成；前述各组分的百分含量均为重量百分含量。
本发明中凝胶粘附剂为可吸水并形成凝胶的高分子材料，选用天然提取的胶类物质、人工合成的高分子材料、淀粉糊精类物质中的一种或数种，所述天然提取的胶类物质如海藻酸盐、阿拉伯胶、虫胶、壳聚糖、西黄蓍胶、果胶、琼脂等，所述人工合成的高分子材料如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素等，所述淀粉糊精类物质为淀粉及其衍生物、α，β，γ-环糊精及其衍生物等。本发明中凝胶粘附剂优选天然提取的胶类物质，如壳聚糖及其衍生物。
本发明中水不溶性粘附剂为可吸收水但不溶于水的高分子材料，如微晶纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、丙烯酸树脂等的一种或数种。
本发明中表面活性剂选用聚山梨酯、泊洛沙姆、卖泽(Mjri)、苄泽(Brij)、卵磷脂、大豆磷脂、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、蔗糖酯、聚氧乙烯蓖麻油缩合物中的一种或数种。
本发明中助表面活性剂为天然提取的胶类物质、人工合成的高分子材料、乙醇、丙二醇中的一种或数种，所述天然提取的胶类物质选用海藻酸盐、阿拉伯胶、虫胶、壳聚糖、西黄蓍胶、果胶、琼脂等，所述人工合成的高分材料选用羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素等。
本发明中油酯选用天然提取的植物油如大豆油等、合成油如C6～C16的脂肪酸甘油酯等，在C6～C16的脂肪酸甘油酯中优选辛癸酸甘油酯。
本发明中稀释剂选用淀粉及其衍生物、乳糖、甘露醇、山梨醇、环糊精及其衍生物中的一种或数种。
本发明的第二个目的是这样实现的本发明的制备方法包括下列步骤(1)制备微乳水凝胶将降钙素与凝胶粘附剂分别或共同溶于适量水中，待凝胶粘附剂溶胀完全后，将两者混合并加水至配方量得含药水凝胶，备用；将表面活性剂、助表面活性剂、油酯、稀释剂按比例混合均匀后，与前述溶胀完全的含药水凝胶混匀，即得具生物粘附性的微乳水凝胶，该微乳水凝胶中非水部分的组成为(重量百分含量)，降钙素0.1-55％、凝胶粘附剂0.5-50％、表面活性剂5-50％、油酯2-30％、助表面活性剂0-10％、稀释剂0-90％，非水部分与水的重量比为1∶2-20；(2)制备自乳化纳米含药附聚物将微乳水凝胶经10-30小时冻干或直接进行喷雾干燥后，筛取粒径为10-150um的粉末即得自乳化纳米含药附聚物，自乳化纳米含药附聚物的重量组成为，降钙素0.1-55％、凝胶粘附剂0.5-50％、表面活性剂5-50％、油酯2-30％、助表面活性剂0-10％、稀释剂0-90％；(3)制备载体取0-10％的凝胶粘附剂、0-20％的水不溶性粘附剂、70-100％的稀释剂、0-1％的润滑剂混匀后，用适量粘合剂制成软材，过30目筛制粒，置50-70℃烘箱干燥20分钟至1小时后取出，过40目筛整粒，置50-70℃烘箱烘干，过100～400目筛即得；(4)制备经鼻干粉吸入剂取1-99％的自乳化纳米含药附聚物和1-99％的载体混合，使每克粉剂中含降钙素1500-8000IU，按所需剂量分装于泡囊中，即得本发明的降钙素经鼻干粉吸入剂。
在本发明的制备方法中，载体的制备过程与01105431.X号原专利申请的技术相同，本发明载体中的凝胶粘附剂即对应于原专利申请载体中的生物粘附材料，稀释剂对应于原专利申请载体中的生理可接受粉体，润滑剂为改善载体流动性的物质，可以是硬脂酸镁、苯甲酸钠、亮(异亮)氨酸、十二烷基硫酸钠中的一种，而原专利申请载体中的微晶纤维素为本发明中水不溶性粘附剂中的一种。
本发明的理论依据和相关实验如下纳米乳剂(Nanoemulsion)是指乳滴的直径大小处在纳米尺度的一种特殊的乳剂。1985年，Shah提出的微乳定义为微乳液为两种互不相容的液体，在表面活性剂分子界面膜的作用下生成的热力学稳定的、各向同性的、透明的分散体系。
水的表面张力为72mN·m-1，在其中加入表活活性剂，可降至30~40mN·m-1；油-水的界面张力为50mN·m-1，加入表面活性剂后可降至几个至十几个mN·m-1。当三者(油、水、表面活性剂)比例合适或在适当助表面活性剂(醇类物质)存在的情况下，油-水界面张力大幅度降低，当低至10-2mN·m-1时，即形成微乳。根据多组份体系Gibbs吸附等温式dσ＝-∑Гidμi＝∑ГiRTdlnaiσ——界面张力；Гi——组分i的表面过剩量；μi——组分i的化学势ai——溶质的活度在多组分体系中，若表面活性剂在界面上产生正吸附，则其活度ai的增加将使得界面张力降低。当低至瞬间的负值，则界面铺展，生成微小分散液滴，同时界面吸附更多的表面活性剂与助表面活性剂，直至其本体浓度被充分消耗，表面张力又成为正值(10-3～10-4)。本发明即在上述理论的支持下，通过处方筛选，制备了油相、水相(含药物)、表面活性剂相(表面活性剂+助表面活性剂)的三相图(见图1)，确定了凝胶区和微乳区，在此二区域内，含药液滴以纳米大小(500nm以内，更优选为100nm以内)存在。在区域II中，三相混合物为不能自由流动的几乎透明的半固体；而在I中，则为粘度与水近似的、可自由流动的、略带或不带蓝色荧光的液体。将主药降钙素、油酯、表面活性剂、粘附剂及稀释剂按I中所示比例分别溶于水相和油相中，再将二者混匀，即得降钙素纳米乳剂(微乳)。但药物以液体形式存在时更易降解，且制备、贮存、运输均不便，故采用冷冻干燥或喷雾干燥的方法，除去微乳中的水分，即得可自乳化成纳米液的粉体，即自乳化纳米含药附聚物。
当含药附聚物吸入至鼻腔中，吸收腔道中液体形成界面张力接近于0的微乳液时，药液可与鼻粘膜表面充分接触；药物包裹在表面活性剂形成的界面膜内，可增加其在鼻腔中的稳定性；亲水性的降钙素水性溶液在表面活性剂-油组成的胶体溶液中分散成W/O/W型微乳，增加其脂溶性，从面使药物更易于透过鼻粘膜的脂质双分子层而增加其吸收。鼻腔中存在丰富的淋巴管，药物的脂溶性增加后，可通过淋巴系统吸收进入体循环，从而使其生物利用度得到进一步提高。微乳液中加入可溶解于水形成凝胶的生物粘附剂，使药物能更长久地粘附于鼻粘膜上，发挥疗效。制剂中所用表面活性剂及其它辅料经鼻粘膜毒性试验，结果表明，未对鼻粘膜及鼻纤毛产生损害和抑制。
透膜实验如下一.鸡素囊膜的处理取新鲜鸡素囊，洗净，剥离脂肪层，浸泡于生理盐水中备用。
二.实验装置如图2所示安装透膜装置，取鸡素囊膜剪成适宜的大小，固定在扩散室与接收室之间，在接收室中注入生理盐水使取样管液面略高于膜，记录加入的液量。开启磁力搅拌器和恒温油浴，保持恒速搅拌，37℃恒温，用微量移液器移取200μl降钙素溶液置于扩散室中，于各个时间点取样1ml，并在接收室中补充新鲜生理盐水1ml。将所取得样品及时置于冰箱中，待测。
图2中，1为搅拌器，2为继电器，3为接收室，4为扩散室，5为加热丝，6为油浴锅，7为探头，8为鸡素囊膜，9为温度计。
三.测定采用高效液相法测定。
仪器型号Hitachi L6200，色谱柱色谱柱C18 250mm×4.6mm(5μm)(Supelco，DiscoveryTM)，流动相A乙腈∶0.0200mol/L氢氧化四甲基铵溶液＝15∶10，磷酸调节pH值至2.5，流动相B乙腈∶0.0222mol/L氢氧化四甲基铵溶液＝5∶45，磷酸调节pH值至2.5，程序洗脱，流动相A由起始的35％(流动相B为65％)经21分钟线性增加至57％(流动相B为43％)，流速1.0mL/min，紫外检测波长220nm，定量管体积100μL，进样体积100μL。
四.样品配置样品1降钙素水溶液(1.5mg/ml)样品2冻干前的微乳(加水稀释成1mg/ml)；样品3自乳化纳米含药附聚物(加水溶解成1mg/ml)；五.透膜试验结果
透膜试验结果见图3。由测定结果可见，对于同一种生物膜而言，降钙素的微乳体系透粘膜能力明显大于单纯的水溶液，自乳化纳米含药附聚物的透过量与冻干前微乳相似，但透过时间提前。
由上述试验结果提示本发明的降钙素经鼻干粉吸入剂透粘膜能力增强，生物利用度将获得提高。
对本发明的降钙素经鼻干粉吸入剂进行了刺激性试验如下1.降钙素经鼻干粉吸入剂以300IU/兔(按重量计约相当于人一次剂量的52.5-210倍，按体表面积计约相当于人一次剂量的18-71倍)对兔进行鼻腔内喷入给药进行最大给药量试验，未见死亡现象。给药后24小时，处死动物，取出局部粘膜组织，未见粘膜充血、红肿。降钙素经鼻干粉吸入剂的最大给药量为300mg/兔。
2.降钙素经鼻干粉吸入剂以200IU/兔(按体表面积计约相当于人一次剂量的48倍，按重量计约相当于人一次剂量的140倍)对兔进行鼻腔内单次(单次剂量为200IU/兔)和多次(连续7天给药，总剂量为1400IU/兔)喷入给药，进行鼻腔粘膜的刺激试验，形态学和病理组织学观察均未见明显与药物相关的刺激性反应及症状。
对本发明的降钙素经鼻干粉吸入剂进行了动物吸收试验如下实验动物和给药方式兔18只，分为空白(生理盐水)组(6只，雌雄各半)、原专利的鲑降钙素经鼻干粉组(6只，雌雄各半)、本发明的鲑降钙素经鼻干粉组(6只，雌雄各半)。饲养3天后，开始实验。实验前夜禁食，只饮净水。
给药剂量5IU/kg分别于给药前及给药后0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、6小时取血1.0ml，分离血浆(3000转/分，15分钟)，取血浆分别采用原子吸收法进行血钙含量的测定，和酶免试剂盒法进行血药浓度的测定。测定结果见图4和5。
从图4、图5可见本发明的鲑降钙素经鼻干粉给药后药物吸收比原专利申请技术更为迅速，吸收更为完全，而持续时间基本一致。故本专利能更有效地促进降钙素透过鼻粘膜屏障，吸收入血，发挥作用。
本发明的技术效果在于本发明首次将自乳化微乳技术与生物粘附技术结合起来应用于呼吸道给药的干粉吸入剂中，把降钙素制备成浓缩微乳，再与高分子材料复合，形成具生物粘附性的固体粉末，该药物给入鼻腔后，吸水自乳化成W/O/W、纳米大小的微乳，易于透过鼻粘膜的屏障，经鼻粘膜内丰富的毛细血管和淋巴管进入体内发挥疗效，从而可显著提高药物的生物利用度，吸收迅速，而对鼻粘膜无刺激性；另外含药附聚物吸水后膨胀，可长时间滞留于鼻粘膜内，使药物吸收和利用更为完全。
图1是油相、水相、表面活性剂相的三相图。
图2是透膜装置图。
图3是降钙素的透粘膜试验结果图。
图4是经鼻给药后血钙-时间曲线图。
图5是经鼻给药后血药浓度-时间曲线图。
具体实施例方式
实施例一将凝胶粘附剂壳聚糖0.5g溶于3g(3ml)水中，溶胀完全后加入前述的鲑降钙素0.01g，溶解后即得含药物水凝胶，备用；将表面活性剂卵磷脂0.1g和聚氧乙烯氢化蓖麻油0.2g、助表面活性剂乙醇0.05g、油酯辛癸酸甘油酯0.2g、稀释剂甘露醇0.3g混合均匀后，与前述溶胀完全的含药物水凝胶混匀后，即得具生物粘附性的微乳水凝胶，将该微乳水凝胶置于冷冻干燥器中经20hr冻干，冻干物取出后筛取100-400目的粉末(粒径为37.5～150um)，即得含药微乳附聚物。将该含药附聚物溶于水后，可得平均粒径小于100nm的微乳。取前述所得含药微乳附聚物1.31g，以降钙素效价为5000IU/mg、粉雾剂剂量为50IU/粒或100、200IU/粒计，与01105431号专利的说明书中实施例1所述载体25g混合，使每克粉剂中含降钙素1500-8000IU，按所需剂量定量分装于双剂量的泡罩内，即获得本发明的制剂。
实施例二取鲑降钙素1g、壳聚糖0.5g、羟丙基甲基纤维素1g、水500g、聚山梨酯2g、聚氧乙烯氢化蓖麻油3g、精制大豆油5g、乳糖20g按实施例一中的过程溶解混匀或混匀后，经喷雾干燥后筛取100-400目粉末(粒径为37.5～150μum)，即得含药微乳附聚物。取前述所得含药微乳附聚物32.5g与01105431号专利的说明书中实施例1所述载体0.3g混合，每克粉剂中含降钙素1500-8000IU，按所需剂量定量分装于双剂量的泡罩内，即获得本发明的制剂。
实施例三取鲑降钙素0.01g、羟丙基甲基纤维素1g、水20g(20ml)、聚山梨酯0.4g、苄泽0.2g、精制大豆油0.3g、乳糖1g按实施例一中的过程溶解混匀或混匀后，经20小时冷冻干燥后筛取100-400目粉末(粒径为37.5～150μum)，即得含药微乳附聚物。取前述所得含药微乳附聚物2.91g与载体即休止角小于40°的乳糖15g混合，每克粉剂中含降钙素1500-8000IU，按所需剂量定量分装于双剂量的泡罩内，即获得本发明的制剂。
实施例四取前述的鲑降钙素0.01g、羟丙基甲基纤维素1g、聚氧乙烯氢化蓖麻油0.5g、水30g(30ml)、泊洛沙姆0.1g、精制大豆油0.5g、乳糖2g，按实施例一中的过程溶解混匀，经30小时冷冻干燥后，筛取100-400目粉末，即得含药微乳附聚物，取前述所得含药微乳附聚物4.11g与载体即休止角小于40°的预胶化淀粉20g混合，按所需剂量定量分装于双剂量的泡罩内，即获得本发明的制剂。
实施例五取前述的鲑降钙素1g、羟丙基甲基纤维素0.1g、水10g(10ml)、聚氧乙烯氢化蓖麻油1g、聚山梨酯1g，辛癸酸甘油酯1.5g按实施例一中的过程溶解混匀或混匀后，经15小时冷冻干燥后筛取100-400目粉末(粒径为37.5～150μum)，即得含药微乳附聚物。取前述所得含药微乳附聚物4.6g与载体即休止角小于40°的乳糖455.4g混合，每克粉剂中含降钙素1500-8000IU，按所需剂量定量分装于双剂量的泡罩内，即获得本发明的制剂。
实施例六取前述的鲑降钙素19g、壳聚糖0.5g、水700g、聚山梨酯4g、聚氧乙烯氢化蓖麻油6g、乙醇0.05g、精制大豆油5g、按实施例一中的过程溶解混匀或混匀后，经喷雾干燥后筛取100-400目粉末(粒径为37.5～150μum)，即得含药微乳附聚物(理论值为34.50g)。取前述所得含药微乳附聚物与01105431号专利的说明书中实施例1所述载体25g混合，每克粉剂中含降钙素1500-8000IU，按所需剂量定量分装于双剂量的泡罩内，即获得本发明的制剂。
实施例七本实施例中各原料的用量如下鲑降钙素0.1g、凝胶粘附剂阿拉伯胶25g、壳聚糖25g、水300g、表面活性剂大豆磷脂2g、聚氧乙烯氢化蓖麻油3g、
油酯精制大豆油3g、稀释剂山梨醇41.9g、载体乳糖50g。
制备方法同实施例一。
实施例八本实施例中各原料的用量如下鲑降钙素0.5、凝胶粘附剂琼脂0.5g、水500g、表面活性剂十二烷基硫酸钠20g、单硬脂酸甘油酯20g、蔗糖酯10g、油酯精制大豆油30g、稀释剂环糊精19g、载体乳糖50g、制备方法同实施例一。
实施例九本实施例中各原料的用量如下鲑降钙素0.5g、凝胶粘附剂虫胶4.5g、水800g、
表面活性剂卖泽3g、油酯辛癸酸甘油酯2g、稀释剂山梨醇90g载体乳糖12g。
制备方法同实施例一。
实施例十本实施例中各原料的用量如下鲑降钙素1g、凝胶粘附剂壳聚糖25g、水700g、表面活性剂卖泽40g、助表面活性剂丙二醇10g、油酯辛癸酸甘油酯24g、载体乳糖5g。
制备方法同实施例一。
权利要求
1.一种降钙素经鼻干粉吸入剂，其特征在于由1-99％的自乳化纳米含药附聚物和1-99％的载体组成，所述自乳化纳米含药附聚物由0.1-55％的降钙素、0.5-50％的凝胶粘附剂、5-50％的表面活性剂、2-30％的油酯、0-10％的助表面活性剂、0-90％的稀释剂组成，所述自乳化纳米含药附聚物的粉末粒径为10-150um，遇水性介质后可自乳化成纳米级大小的w/o/w乳滴；所述载体由0-10％的凝胶粘附剂、0-20％的水不溶性粘附剂、70-100％的稀释剂、0-1％的润滑剂组成；前述各组分的百分含量均为重量百分含量。
2.根据权利要求1所述的降钙素经鼻干粉吸入剂，其特征在于所述凝胶粘附剂为可吸水并形成凝胶的高分子材料，选用天然提取的胶类物质、人工合成的高分子材料、淀粉糊精类物质中的一种或数种，所述天然提取的胶类物质为海藻酸盐、阿拉伯胶、虫胶、壳聚糖、西黄蓍胶、果胶、琼脂，所述人工合成的高分子材料为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素，所述淀粉糊精类物质为淀粉及其衍生物、α，β，γ-环糊精及其衍生物。
3.根据权利要求2所述的降钙素经鼻干粉吸入剂其特征在于所述凝胶粘附剂优选天然提取的胶类物质。
4.根据权利要求1所述的降钙素经鼻干粉吸入剂，其特征在于所述水不溶性粘附剂为可吸收水但不溶于水的高分子材料，选用微晶纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、丙烯酸树脂中的一种或数种。
5.根据权利要求1所述的降钙素经鼻干粉吸入剂，其特征在于所述表面活性剂为聚山梨酯、泊洛沙姆、卖泽、苄泽、卵磷脂、大豆磷脂、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、蔗糖酯、聚氧乙烯蓖麻油缩合物中的一种或数种。
6.根据权利要求1所述的降钙素经鼻干粉吸入剂，其特征在于所述助表面活性剂为天然提取的胶类物质、人工合成的高分子材料、乙醇、丙二醇中的一种或数种，所述天然提取的胶类物质为海藻酸盐、阿拉伯胶、虫胶、壳聚糖、西黄蓍胶、果胶、琼脂，所述人工合成的高分材料为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素。
7.根据权利要求1所述的降钙素经鼻干粉吸入剂，其特征在于所述油酯为天然提取的植物油、C6～C16的脂肪酸甘油酯。
8.根据权利要求7所述的降钙素经鼻干粉吸入剂，其特征在于所述油酯优选辛癸酸甘油酯。
9.根据权利要求1所述的降钙素经鼻干粉吸入剂，其特征在于所述稀释剂为淀粉及其衍生物、乳糖、甘露醇、山梨醇、环糊精及其衍生物中的一种或数种。
10.一种权利要求1所述的降钙素经鼻干粉吸入剂的制备方法，其特征在于包括下列步骤(1)制备微乳水凝胶将降钙素与凝胶粘附剂分别或共同溶于适量水中，待凝胶粘附剂溶胀完全后，将两者混合并加水至配方量得含药水凝胶，备用；将表面活性剂、助表面活性剂、油酯、稀释剂按比例混合均匀后，与前述溶胀完全的含药水凝胶混匀，即得具生物粘附性的微乳水凝胶，该微乳水凝胶中非水部分的组成为(重量百分含量)，降钙素0.1-55％、凝胶粘附剂0.5-50％、表面活性剂5-50％、油酯2-30％、助表面活性剂0-10％、稀释剂0-90％，非水部分与水的重量比为1∶2-20；(2)制备自乳化纳米含药附聚物将微乳水凝胶经10-30小时冻干或直接进行喷雾干燥后，筛取粒径为10-150um的粉末即得自乳化纳米含药附聚物，自乳化纳米含药附聚物的重量组成为，降钙素0.1-55％、凝胶粘附剂0.5-50％、表面活性剂5-50％、油酯2-40％、助表面活性剂0-50％、稀释剂0-90％；(3)制备载体取0-10％的凝胶粘附剂、0-20％的水不溶性粘附剂、70-100％的稀释剂、0-1％的润滑剂混匀后，用适量粘合剂制成软材，过30目筛制粒，置50-70℃烘箱干燥20分钟至1小时后取出，过40目筛整粒，置50-70℃烘箱烘干，过100～400目筛即得；(4)制备经鼻干粉吸入剂取1-99％的自乳化纳米含药附聚物和1-99％的载体混合，使每克粉剂中含降钙素1500-8000IU，按所需剂量分装于泡囊中，即得本发明的降钙素经鼻干粉吸入剂。
全文摘要
一种降钙素经鼻干粉吸入剂及制备方法，干粉吸入剂由自乳化纳米含药附聚物和载体组成，前者由0.1－55％的降钙素、0.5－50％的凝胶粘附剂、5－50％的表面活性剂、2－30％的油酯、0－10％的助表面活性剂、0－90％的稀释剂组成，自乳化纳米含药附聚物的粉末粒径为10－150um，遇水性介质后可自乳化成纳米级大小的w/o/w乳滴。将降钙素与油相在表面活性剂的作用下，与亲水性的生物粘附材料共同形成微乳水凝胶，经干燥，即得含降钙素、具生物粘附性、可自乳化分散为纳米大小的固体粉末，与载体混合、分装，即得经鼻干粉吸入剂。本发明首次将自乳化微乳技术与生物粘附技术结合起来，制得的药物透粘膜能力强，生物利用度高，吸收迅速。
文档编号A61K9/107GK1546169SQ20031011746
公开日2004年11月17日 申请日期2003年12月16日 优先权日2003年12月16日
发明者金方, 孔徐生, 金 方 申请人:上海医药工业研究院, 深圳万基药业有限公司