专利名称：乌苯美司滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医药配制品及其制备方法，具体地说是乌苯美司滴丸及其制备方法。
背景技术：
乌苯美司是从链霉菌属(Streplomyces ofivorecticuli)的培养液中分离所得的化合物，可竞争性地抑制氨肽酶B(aminopeptidase B)及亮氨酸肽酶(Leucineaminope Ptidase)。增强T细胞的功能，使NK细胞的杀伤活力增强，且可使集落刺激因子合成增加而刺激骨髓细胞的再生及分化，能干扰肿瘤细胞的代谢，抑制肿瘤细胞增生，使肿瘤细胞凋亡，并激活人体细胞免疫功能，刺激细胞因子的生成和分泌，促进抗肿瘤效应细胞的产生和增殖。
乌苯美司口服吸收良好、迅速，1小时后血药浓度达峰值。约有15％在肝中被代谢为羟基乌苯美司。80％～85％呈原形自尿排出。
乌苯美司可增强免疫功能，用于抗肿瘤化疗、放疗的辅助治疗，老年性免疫功能缺陷等。可配合化疗、放疗及联合应用于白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征及造血干细胞移植后，以及其它实体瘤患者。
乌苯美司无臭，味苦，在水中微溶，其胶囊剂崩解时间长，溶出度和溶出速率低，吸收差，生物利用度低，辅料用量比例大，儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用不方便，依从性差，影响了乌苯美司治疗作用的发挥。
本发明就是通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成乌苯美司滴丸剂，从而克服胶囊的以上缺陷，使乌苯美司的治疗作用得以充分发挥。
发明内容
通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成的乌苯美司滴丸不仅具有崩解溶散快，溶出度和溶出速率提高，质量稳定，药丸体积小，既可以吞服也可以含服，携带和服用方便，起效迅速，依从性好，特别适合儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用的特点，而且还具有生产条件和生产设备简单，生产成本低，与胶囊剂相比辅料用量减少的优点，充分体现了新药研究开发以人为本的精神。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案将1重量份经超微粉碎的乌苯美司细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
本发明中乌苯美司(ubenimex)的化学名称为N-[(2S，3R)-4-苯基-3-氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸，分子式为C16H24N2O4，分子量为308.38，结构式为 本发明中的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
本发明中的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
下面经过检测对照说明本发明的有益效果一、检测指标及方法1.崩解(溶散)时限照崩解时限检查法(中国药典2000年版二部附录XA)检查。
2.溶出速率取样品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第三法)，以盐酸溶液(24→1000)100ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经10、20、30、40分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取乌苯美司对照品适量，用上述溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，作为对照品溶液，照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录IVA)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；柱温40℃；以甲醇-0.6％磷酸二氢钠溶液(45∶55)为流动相；检测波长为254nm，理论板数按乌苯美司峰计算应不低于3500。分别精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算溶出量。
二、市售乌苯美司片检测结果1.崩解时间54分钟2.溶出速率·
时间(分钟)10 20 30 40溶出度(％)29.354.276.581.4三、实例1样品检测结果1.溶散时间3分钟2.溶出速率时间(分钟)10 20 30 40溶出度(％)48.681.299.398.2四、实例2样品检测结果1.溶散时间3分钟2.溶出速率时间(分钟)10 20 30 40溶出度(％)51.985.698.798.2五、实例3样品检测结果1.溶散时间4分钟2.溶出速率时间(分钟)10 20 30 40溶出度(％)53.484.697.498.9六、实例4样品检测结果1.溶散时间5分钟2.溶出速率时间(分钟)10 20 30 40溶出度(％)38.779.696.599.1七、实例5样品检测结果1.溶散时间7分钟2.溶出速率时间(分钟)10 20 30 40溶出度(％)41.478.689.396.4
八、实例6样品检测结果1.溶散时间6分钟2.溶出速率时间(分钟)10 20 30 40溶出度(％)36.269.883.498.具体实施方式
一、实例1处方乌苯美司 5g聚乙二醇6000 15g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的乌苯美司细粉加入至熔融的聚乙二醇6000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
二、实例2处方乌苯美司 5g聚乙二醇4000 15g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的乌苯美司细粉加入至熔融的聚乙二醇4000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
三、实例3处方乌苯美司 5g聚乙二醇6000 5g聚乙二醇4000 10g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的乌苯美司细粉加入至熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
四、实例4处方乌苯美司 5g单硬脂酸甘油酯15g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的乌苯美司细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
五、实例5处方乌苯美司 5g聚乙二醇6000 10g泊洛沙姆 5g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的乌苯美司细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和泊洛沙姆混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
六、实例6处方乌苯美司 5g单硬脂酸甘油酯 15g泊洛沙姆 1g制成 1000粒制法取乌苯美司和泊洛沙姆经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
权利要求
1.乌苯美司滴丸及其制备方法，其特征在于将1重量份经超微粉碎的乌苯美司细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
2.权利要求1所述的乌苯美司ubenimex，分子式为C16H24N2O4，分子量为308.38，结构式为
3.权利要求1所述的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
4.权利要求1所述的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
全文摘要
本发明通过应用超微粉碎和滴丸剂生产工艺技术制成的乌苯美司滴丸，可以达到提高崩解溶散速度、溶出速率和溶出度，起效迅速，提高药物稳定性，减少辅料用量，降低生产成本，携带和服用方便的目的。它既可以含服也可以吞服，依从性好，特别适合于儿童、老年人、卧床病人、吞咽困难患者服用。
文档编号A61K31/185GK1528277SQ20031010091
公开日2004年9月15日 申请日期2003年10月8日 优先权日2003年10月8日
发明者钱进, 许军, 彭红, 李平, 朱丹, 刘孝乐, 钱 进 申请人:南昌弘益科技有限公司