专利名称:包含西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体的药物组合物的利记博彩app
技术领域:
本发明涉及用于治疗和预防肥胖的药物组合物,其包含西布曲明酸加成盐的半水合物晶体。
背景技术:
西布曲明,以下式的N,N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)-环丁基]-3-甲基丁胺, 可用于预防或者治疗抑郁、帕金森病和肥胖(参见GB专利2,098,602,韩国专利公告第90-00274和99-164435号,以及国际专利申请公开WO88/06444)。另外,西布曲明可用于降低对胰岛素的抵抗性或者增强对糖的抵抗性,以及用于预防或者治疗诸如痛风、血尿酸过多、高脂血症、骨关节炎、焦虑性疾病、睡眠疾病、性功能障碍、慢性疲劳综合症和胆石病(参见第6,174,925、5,459,164、6,187,820、6,162,831、6,232,347、6,355,685、6,365,63 1、6,376,554、6,376,55 1和6,376,552号美国专利)。
然而,因为西布曲明具有低熔点,所以它在药物应用中是以酸加成盐的形式使用。
GB专利2,098,302和韩国专利公告90-00274披露了制备西布曲明及其作为药物学可接受的酸加成盐形式的无水盐酸盐的方法。但是,无水的西布曲明盐酸盐是高度吸湿性的。因此,在药物组合物中难以使用无水的西布曲明盐酸盐。
为解决上述问题,开发出式(IV)的非吸湿性西布曲明盐酸盐单水合物(参见GB专利2,184,122以及韩国专利公告94-08913),例如用于治疗肥胖。
·HCl·H2O但是,用于治疗肥胖的式(IV)的西布曲明盐酸盐单水合物,例如Meridia和Reductil,在水中具有较低的溶解度,例如在pH 5.2时为2.9mg/ml,这不符合药物组合物之活性成分所需要的最低溶解度值(参见Merck Index,13thEd,p 1522)。
因此,仍需要研制出新型的适合用于药物组合物中的西布曲明盐或者水合物晶体。本发明的发明人因而努力地研制出西布曲明甲磺酸盐半水合物,其在水中具有高的溶解度,而且是非吸湿性的,在高温度/湿度条件下是稳定的。
发明内容
因此,本发明的目的是提供用于治疗或者预防肥胖的药物组合物,其包含西布曲明的酸加成盐,该酸加成盐在水中具有高溶解度,而且在高温度/湿度条件下是稳定的。
本发明的另一个目的是提供制备该酸加成盐的方法。
通过以下结合附图的本发明说明,本发明的上述以及其他目的和特征将变得明显,这些附图分别表明图1至图3分别是根据本发明之式(I)西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体、式(II)的无水西布曲明甲磺酸盐、以及式(IV)的西布曲明甲磺酸盐单水合物的粉末X射线衍射图谱。
图4和图5分别是根据本发明之式(I)西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体、以及式(II)的无水西布曲明甲磺酸盐的差示扫描热量计的差示热分析图。
具体实施例方式
本发明提供用于治疗或者预防肥胖的药物组合物,其包括式(I)的新型西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体,该晶体在水中具有高溶解度,而且在高湿度/温度条件下具有高稳定性。
·CH3SO3H·1/2H2O另外,本发明还提供式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体及其制备方法。
在此,术语“西布曲明”是指外消旋体的西布曲明,除非另有说明。
式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体在水中具有高溶解度,而且在高温度/湿度条件下是稳定的,并且是非吸湿性的,其适合用于药物组合物中。
在本发明之式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体的X射线衍射光谱中观察到的主峰的2θ值是8.2±0.2,10.8±0.2,11.7±0.2,12.0±0.2,12.3±0.2,15.8±0.2,16.4±0.2,17.4±0.2,17.4±0.2,17.8±0.2,19.0±0.2,21.2±0.2,21.9±0.2,22.2±0.2,22.8±0.2,23.3±0.2,24.4±0.2,24.9±0.2,25.3±0.2,25.6±0.2和26.8±0.2。
本发明还提供两种制备式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体的方法。
首先,式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体可通过使式(II)的西布曲明与甲磺酸在有机溶剂和水的混合物中反应来制备(以下称为第一种方法)。
在第一种方法中,相对于1摩尔的式(II)的西布曲明,甲磺酸的使用量可在1-2摩尔当量的范围内,优选为1-1.2摩尔当量。通常情况下,将甲磺酸滴加至底物中,该底物可以是纯净的西布曲明或者是其溶解在有机溶剂中的溶液。
所述有机溶剂可以是酯、醚、酮或者它们的混合物。所述酯可以选自以下组中乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、和乙酸正丁酯。醚可以选自以下组中二乙醚、二异丙基醚和叔丁基甲基醚。酮可以选自以下组中丙酮、甲基乙基酮、和甲基异丁基酮。当使用酮和醚的混合物时,所述酮和醚的比例优选在1∶0.5-1∶1.5的范围内,更优选为1∶2-1∶3。
在该方法中,相对于1摩尔的式(II)的西布曲明,水的使用量在0.5-5摩尔当量的范围内,而且添加甲磺酸后,反应在0℃至溶剂沸点的反应温度下进行,优选在15-35℃下,共进行0.5-5小时。
其次,式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体可如下制备(i)使式(II)的西布曲明与甲磺酸在无水有机溶剂中反应,得到式(III)的无水西布曲明甲磺酸盐;以及(ii)使式(III)的西布曲明甲磺酸盐与水在有机溶剂中接触(以下称为第二种方法)。
·CH3SO3H在第二种方法中,相对于1摩尔的式(II)的西布曲明,甲磺酸的使用量可在1-2摩尔当量的范围内,优选为1-1.2摩尔当量。通常情况下,将甲磺酸滴加至纯净的式(II)西布曲明或者是其溶解在有机溶剂中的溶液内。
所述有机溶剂可以是酯、酮、醚、甲苯或者它们的混合物。所述酯可以选自以下组中乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、和乙酸正丁酯。酮可以选自以下组中丙酮、甲基乙基酮、和甲基异丁基酮。醚可以选自以下组中乙醚、异丙基醚和叔丁基甲基醚。
当所述有机溶剂是酮和醚的混合物时,所述酮和醚的比例优选在1∶0.5-1∶1.5的范围内,更优选为1∶2-1∶3。
在第二种方法中,相对于1摩尔的式(II)的西布曲明,水的使用量在0.5-5摩尔当量的范围内,而且添加甲磺酸后,反应在0℃至溶剂沸点的反应温度下进行,优选在15-35℃下,共进行0.5-5小时。优选的是,式(III)的无水西布曲明甲磺酸盐与水接触2小时至5天。
根据第一种方法或者第二种方法制备的式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体在水中具有高溶解度,而且是非吸湿性的,在高湿度/温度条件下是高度稳定的。
为进行对比,检查了由西布曲明的对映体,(+)和(-)西布曲明是否都可以制备西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体。但是,由(+)和(-)西布曲明都没有制得西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体。
具体而言,检查了由外消旋西布曲明分离而得的(+)和(-)西布曲明是否都可以制备西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体。根据美国专利申请公开第2002/0006963、2002/0006964号或者国际专利申请公开WO00/10551任选地拆分外消旋西布曲明,得到(+)和(-)西布曲明。然后,根据本发明的方法分别处理(+)和(-)西布曲明,以观察是否由它们都可制得甲磺酸盐半水合物晶体。
然而,在使用本发明的方法时,用(+)和(-)西布曲明都没有得到甲磺酸盐半水合物晶体。因此,本发明的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体对于本领域技术人员并不是容易想到的。
本发明包括用于治疗肥胖以及与此相关疾病的药物组合物,其包含式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体作为活性成分,以及药物学可接受的载体、稀释剂、赋形剂或者其他添加剂。
优选地,本发明的药物组合物以片剂或者胶囊剂的口服制剂形式给药。
片剂可通过混合活性成分和载体、稀释剂或赋形剂来制备。可在本发明的药物组合物中使用的载体、赋形剂和稀释剂的例子是崩解剂(如淀粉、糖和甘露醇)、填料和增量剂(如磷酸钙和硅酸衍生物)、粘合剂(如羧甲基纤维素及其衍生物、明胶、和聚乙烯吡咯烷酮)、以及润滑剂(如滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁、以及聚乙二醇)。
根据常规方法,使用或者不使用诸如载体、稀释剂和赋形剂的添加剂,都可制备包含活性成分的硬或软胶囊。
优选地,式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体在本发明之药物组合物中的含量为1-50重量份,以250重量份的组合物计。
例如,所制得的药物组合物可包含10mg式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体、115mg微晶纤维素、115mg乳糖、5mg二氧化硅、和5mg硬脂酸镁。但应理解的是,活性成分的实际给药量应根据各种相关因素来确定,这些因素包括待治疗患者的情况、年龄和体重、以及患者症状的严重程度,而且因此上述组成比例绝不应限制本发明的范围。
以下实施例将进一步说明本发明,而不是对其范围的限制。
制备例1制备式(IV)的西布曲明盐酸盐单水合物根据GB专利2,098,602或者韩国专利公告90-00274中描述的方法制备无水的西布曲明盐酸盐,然后根据GB专利2,184,122或者韩国专利公告94-08913将10g该化合物溶解在丙酮(110ml)和水(1.2ml)的沸腾混合物中,热过滤,并蒸馏浓缩滤液。
冷却浓缩液,然后过滤,得到晶体。真空干燥该晶体,得到9.2g的标题化合物(产率87%)。
实施例1根据第一种方法制备式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体1-1)工艺1将30.0g的式(II)西布曲明溶解在120ml的乙酸异丙酯中,添加1.94ml的水,然后向其中滴加10.9g的甲磺酸。反应混合物搅拌1小时,冷却至0℃,再搅拌约2小时,然后过滤得到晶体。该晶体顺序地用30ml的乙酸异丙酯和30ml的异丙基醚洗涤,然后在50℃下干燥,得到38.46g的标题化合物,其为白色固体(产率92.5%)。
熔点164-165℃(在约130℃时收缩)含水率2.35%(理论值2.34%)1H-NMR(δ,DMSO-d6)8.5(1H,br.s),7.7-7.2(4H,dd),3.7(1H,t),2.8(3H,d),2.5(2H,d),2.4(3H,s),2.3(2H,d),2.1(3H,d),1.9(1H,m),1.7-1.6(2H,m),1.3(2H,t),1.0(6H,t).
1-2)工艺2将10.0g的式(II)西布曲明溶解在由40ml的乙酸乙酯和40ml叔丁基甲基醚组成的混合物中,添加0.97ml的水,然后向其中滴加3.8g的甲磺酸。反应混合物搅拌1小时,冷却至0℃,再搅拌约2小时,然后过滤得到晶体。该晶体顺序地用30ml的乙酸异丙酯和30ml的异丙基醚洗涤,然后在50℃下干燥,得到12.1g的标题化合物,其为白色固体(产率88%)。该标题化合物的含水率为2.38%(理论值2.34%),而熔点和1H-NMR数据都与1-1)中观察到的相同。
1-3)工艺3重复上述工艺1-2)的步骤,制得11.7g的标题化合物,不同之处在于使用30ml的丙酮和60ml的叔丁基甲基醚替代40ml的乙酸乙酯和40ml的叔丁基甲基醚。该标题化合物的含水率为2.27%(理论值2.34%),而熔点和1H-NMR数据都与1-1)中观察到的相同。
实施例2根据第二种方法制备式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体2-1)制备式(III)的无水西布曲明甲磺酸盐(第二种方法的步骤1)2-1-1)工艺1将10.0g的式(II)西布曲明溶解在70ml的丙酮中,然后在室温下向其中滴加3.75g的甲磺酸。反应悬浮液搅拌1小时,冷却至0℃,再搅拌约2小时,然后过滤得到晶体。该晶体用30ml的乙醚洗涤,然后在50℃下干燥,得到11.7g的标题化合物,其为白色固体(产率88%)。
熔点164-165℃(在约130℃时收缩)含水率2.35%(理论值2.34%)1H-NMR(δ,DMSO-d6)8.5(1H,br.s),7.5(4H,dd),3.7(1H,t),2.8(3H,d),2.5(2H,d),2.4(3H,s),2.3(2H,d),2.1(3H,d),1.9(1H,m),1.7-1.6(2H,m),1.3(2H,t),1.0(6H,t).
2-1-2)工艺2将10.0g的式(II)西布曲明溶解在80ml的甲苯中,然后在室温下向其中缓慢滴加3.75g的甲磺酸。反应悬浮液搅拌2小时,冷却至0℃,再搅拌约2小时,然后过滤得到晶体。该晶体用20ml的乙醚洗涤,然后在50℃下干燥,得到12.8g的标题化合物,其为白色固体(产率95%),而熔点和1H-NMR数据都与2-1-1)中观察到的相同。
2-1-3)工艺3重复上述工艺2-1-2)的步骤,制得12.5g的标题化合物(产率93%),不同之处在于使用乙酸异丙基酯替代甲苯。该产物的含水率为2.27%(理论值2.34%),而熔点和1H-NMR数据都与2-1-1)中观察到的相同。
2-2)制备式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物(第二种方法的步骤2)2-2-1)工艺1将5.0g在2-1-1)至2-1-3)任意工艺中制得的的式(III)无水西布曲明甲磺酸盐溶解在50ml乙醚和25ml丙酮的混合物中,然后向其中添加0.72ml的水。反应混合物在室温下搅拌18小时,然后过滤得到晶体。该晶体用10ml由乙醚和丙酮组成的混合物(2∶1 v/v)洗涤,在50℃下干燥,得到3.89g的标题化合物,其为白色固体(产率76%)。所得化合物的含水率为2.30%(理论值2.34%),而熔点和1H-NMR数据都与1-1)中观察到的相同。
2-2-2)工艺2将10.0g在2-1-1)至2-1-3)任意中制得的的式(III)无水西布曲明甲磺酸盐溶解在100ml乙醚和40ml甲基异丁基酮的混合物中,然后向其中添加1.44ml的水。反应混合物在室温下搅拌24小时,然后过滤得到晶体。该晶体用30ml由乙醚和甲基异丁基酮组成的混合物(2∶1 v/v)洗涤,在50℃下干燥,得到7.5g的标题化合物,其为白色固体(产率73%)。所得化合物的含水率为2.32%(理论值2.34%),而熔点和1H-NMR数据都与1-1)中观察到的相同。
实施例3式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体的定量结构分析粉末X射线衍射数据和差示扫描热量计的差示热分析图表明式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物的晶体形状不同于式(II)的无水西布曲明甲磺酸盐或者式(IV)的西布曲明盐酸盐单水合物(参见图1-5)。
式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物的粉末X射线衍射图显示了特征峰(图1),这些峰值示于表1中。在表1中,“2θ”、“d”和“I/Io”分别表示衍射角、晶面之间的距离、以及相对峰强度。
表1
实验例1水中的溶解度在pH 5.2时将式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物和西布曲明盐酸盐单水合物分别溶解至饱和点,然后进行高效液相色谱(HPLC)分析,以确定溶解量(基于无水的西布曲明)。结果示于表2中。
表2
从表2可以看出,式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物在水中的溶解度远远高于式(IV)的西布曲明盐酸盐单水合物的溶解度。
实验例2在高湿度/温度条件下的稳定性对式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体和式(IV)的西布曲明盐酸盐单水合物在长期储存期间的热稳定性进行比较。在60℃下储存1、2、3和6个月后未变化的式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体和式(IV)的西布曲明盐酸盐单水合物的量示于表3中。
表3
以上结果表明,西布曲明半水合物晶体与西布曲明盐酸盐单水合物同样稳定。
实验例3非吸湿性测试式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体、式(IV)的西布曲明盐酸盐单水合物和无水西布曲明甲磺酸盐分别暴露于40℃和75%相对湿度的高温度/湿度条件下1、2和5天,然后通过使用Kaal-Fisher含水量分析仪测量它们的含水率。结果示于表4中。
在40℃和10%相对湿度下进行类似系列的实验,以检查相应化合物在相对较干条件下是否是稳定的。
表4含水率(重量%)
从表4可以看出,式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体在高湿度条件下是非吸湿性的,同时在干燥条件下不释放结晶水。
实验例4重量减轻作用将超重的Zuker大鼠(fa/fa)和瘦的Zuker大鼠(Fa/Fa)各16只分为给药组和对照组(每组8只),并在实验前测量各大鼠的重量。向给药组的各大鼠每天给药3mg/kg剂量的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体,同时向对照组的大鼠给药载体,共进行21天。在此期间,大鼠可自由地获得高脂肪食物,然后测量给药组和对照组大鼠的平均重量,以计算重量增加和减轻。
表5
从表5可以看出,与对照组相比,给药式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体的给药组表现出明显的体重减轻作用。因此,证实式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体可用于治疗或者预防肥胖。
对比例试图制备(+)和(-)西布曲明甲磺酸盐半水合物(1)旋光拆分式(II)的西布曲明(制备式(II)的(+)和(-)西布曲明)将12.3g的外消旋西布曲明溶解在85ml的乙酸乙酯中,然后向其中添加溶解在85ml乙酸乙酯中的L-DBTA。反应混合物在回流下加热,冷却至室温,然后过滤得到晶体(ee约85%)。接着,将该晶体悬浮在220ml的乙酸乙酯中,并加热回流,得到固体。该固体用450ml的异丙醇进行重结晶,得到(-)-西布曲明的L-DBTA盐(ee≥99.3%)。用饱和碳酸氢钠水溶液中和(-)-西布曲明的L-DBTA盐,然后用氯仿萃取,得到(-)-西布曲明游离碱。
在与L-DBTA反应后,过滤得到的滤液用氢氧化钠中和至pH8.5,然后用氯仿萃取,得到(+)-西布曲明,其几乎为纯的(+)-异构体。向其中添加D-DBTA,得到晶体,该晶体用450ml的异丙醇进行重结晶,得到(+)-西布曲明的D-DBTA盐(ee≥99.3%)。用饱和碳酸氢钠水溶液中和(+)-西布曲明的D-DBTA盐至pH8.5,然后用氯仿萃取,得到(+)-西布曲明游离碱。
(2)制备(+)和(-)-西布曲明甲磺酸盐使用与实施例2之2-1-2)中描述的方法相同的方法处理在上述(1)中制得的(+)和(-)-西布曲明游离碱,制得相应的无水甲磺酸盐。
(+)-西布曲明甲磺酸盐熔点156.5-157.5℃,含水率0.30%,(-)-西布曲明甲磺酸盐熔点156.5-157.5℃,含水率0.05%。
(3)试图制备(+)和(-)-西布曲明甲磺酸盐半水合物根据与实施例2之2-2)中描述的方法相同的方法处理在上述(2)中制得的无水(+)和(-)-西布曲明甲磺酸盐。然而,没有观察到晶体的形成。
因此,用甲苯替换(+)或(-)-西布曲明甲磺酸盐的溶剂,以诱导晶体的形成。但是,所得的晶体具有分别与在上述(2)中制得的无水(+)和(-)-西布曲明甲磺酸盐相同的熔点/含水率。
另外,无水(+)和(-)-西布曲明甲磺酸盐在室温和75%相对湿度的条件下放置1天。各自在2小时内融融,并且在1天内变为透明的液体。
上述结果表明,式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物不能由各对映体制得。
虽然已相对于上述具体实施方案描述了本发明,但应认识到,本领域技术人员仍可对本发明进行各种改进和修改,它们也落入所附权利要求书所限定的范围内。
权利要求
1.用于治疗或者预防肥胖的药物组合物,其包括式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体, ·CH3SO3H·1/2H2O。
2.如权利要求1所述的药物组合物,其中所述西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体的X射线衍射光谱中的主峰的2θ值是8.2±0.2,10.8±0.2,11.7±0.2,12.0±0.2,12.3±0.2,15.8±0.2,16.4±0.2,17.4±0.2,17.4±0.2,17.8±0.2,19.0±0.2,21.2±0.2,21.9±0.2,22.2±0.2,22.8±0.2,23.3±0.2,24.4±0.2,24.9±0.2,25.3±0.2,25.6±0.2和26.8±0.2。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物,其进一步包含药物学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
4.如权利要求1所述的药物组合物,其中式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体的含量为1-50mg。
5.式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体, ·CH3SO3H·1/2H2O。
6.如权利要求5所述的式(I)的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体,其在X射线衍射光谱中的主峰的2θ值是8.2±0.2,10.8±0.2,11.7±0.2,12.0±0.2,12.3±0.2,15.8±0.2,16.4±0.2,17.4±0.2,17.4±0.2,17.8±0.2,19.0±0.2,21.2±0.2,21.9±0.2,22.2±0.2,22.8±0.2,23.3±0.2,24.4±0.2,24.9±0.2,25.3±0.2,25.6±0.2和26.8±0.2。
7.制备如权利要求5或6所述的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体的方法,其包括使式(II)的西布曲明与溶解在有机溶剂和水的混合物中的甲磺酸反应,
8.如权利要求7所述的方法,其中,相对于1摩尔的式(II)的西布曲明,甲磺酸的使用量在1-2摩尔当量的范围内。
9.如权利要求7所述的方法,其中,相对于1摩尔的式(II)的西布曲明,水的使用量在0.5-5摩尔当量的范围内。
10.如权利要求7所述的方法,其中所述有机溶剂是选自乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、和乙酸正丁酯中的酯,选自二乙醚、二异丙基醚和叔丁基甲基醚中的醚,选自丙酮、甲基乙基酮中的酮,或者它们的混合物。
11.制备如权利要求5或6所述的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体的方法,其包括(i)使式(II)的西布曲明与甲磺酸在无水有机溶剂中反应,得到式(III)的无水西布曲明甲磺酸盐;以及(ii)使式(III)的西布曲明甲磺酸盐与水在有机溶剂中接触, ·CH3SO3H。
12.如权利要求11所述的方法,其中,相对于1摩尔的式(II)的西布曲明,甲磺酸的使用量在1-2摩尔当量的范围内。
13.如权利要求11所述的方法,其中,相对于1摩尔的式(III)的无水西布曲明甲磺酸盐,水的使用量在0.5-5摩尔当量的范围内。
14.如权利要求11所述的方法,其中,步骤(i)中的无水有机溶剂是选自乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、和乙酸正丁酯中的酯,选自丙酮、甲基乙基酮、和甲基异丁基酮中的酮,选自乙醚、异丙基醚和叔丁基甲基醚中的醚,甲苯,或者它们的混合物。
15.如权利要求11所述的方法,其中,步骤(ii)中的有机溶剂是选自乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、和乙酸正丁酯中的酯,选自二乙醚、二异丙基醚和叔丁基甲基醚中的醚,选自丙酮、甲基乙基酮、和甲基异丁基酮中的酮,或者它们的混合物。
全文摘要
本发明涉及用于治疗或者预防肥胖的药物组合物,其包括式(I)的新型西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体。与西布曲明盐酸盐单水合物相比,根据本发明的西布曲明甲磺酸盐半水合物晶体在水中具有更高的溶解度,而且在高湿度/温度条件下具有增强的稳定性。
文档编号A61KGK1688297SQ03823819
公开日2005年10月26日 申请日期2003年9月25日 优先权日2002年10月5日
发明者李在宪, 朴柯胜, 李在哲, 金汉卿, 张永佶, 李宽淳 申请人:韩美药品株式会社