专利名称：干粉吸入组合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及干粉吸入组合物的制备方法、组合物及其应用。本发明组合物的特征在于剂量均匀性、可靠性和药物的均匀分散性。
背景技术：
当一种药物的相对含量小于另一种药物时，制备颗粒载体、第一种吸入药物颗粒和第二种吸入药物颗粒的三元混合物存在特定的难题。难以制备均匀的混合物。此外，少量药物有时可能与惰性载体粘合，从而可能影响在例如通过干粉吸入器(DPI)装置转运制剂时患者可利用的药物量。在这类装置中，将包括一种或多种活性组分和诸如乳糖这类惰性载体的组合物的计量剂量调配入通过患者吸气作用产生的气流中。药物和载体被夹带在这种气流中，其中仅细药物颗粒可以进入肺的深部(药物的作用部位)，惰性赋形剂沉积在口腔或肺上区中。
高度有效的吸入药物的精确计量产生了特定的问题，因为组合物中药物的量相对于载体的量而言常常特别小(对50份载体而言药物小于1份)。这种情况以通常对患者给予低于60微克剂量的药物福莫特罗为典型(剂量可以小至6微克)。
因此，需要生产均匀且可以用于合适的干粉吸入器的三元混合物的生产方法以得到组合物中的多种药物的剂量均匀性、可靠性和均匀分散性。
发明概述已经发现可以通过按照本文所述的特定方式混合特定比例的药物与载体得到特征在于剂量均匀性、可靠性和药物均匀分散性的干粉制剂。因此，本发明提供了干粉吸入组合物的制备方法，所述的组合物包括药物上可接受的颗粒载体、第一种吸入药物颗粒和第二种吸入药物颗粒，其中第二种药物与载体之比小于第一种药物与载体之比。该方法的特征在于将载体与第一种吸入药物颗粒的第一部分混合，将所得的第一种混合物与基本上全部的第二种吸入药物颗粒混合，得到一种混合物。将第一种吸入药物颗粒的剩余部分与第二种混合物混合而得到所需的干粉吸入组合物。本发明还提供了干粉吸入组合物及其在干粉吸入装置中的使用方法。本发明还提供了治疗有效量的本发明组合物的给药方法，用于治疗对选择的药物起反应的疾病。
发明详述本发明提供了干粉吸入组合物的制备方法，所述的组合物包括载体以及第一种和第二种颗粒药物。该方法的特征在于将载体与第一种吸入药物的第一部分混合，将所得的混合物与基本上全部的第二种药物混合而得到预混合物，然后将第一种吸入药物的剩余部分与所述的预混合物混合而得到所需的干粉吸入组合物。本发明还提供了干粉吸入组合物及其在干粉吸入装置中的使用方法。
本文参照的专利、公开申请和科学文献确立了本领域技术人员的知识并将它们的全部内容引入本文作为参考，就如同将这些文献特别和分别引入作为参考。本文引入的任何参考文献与本说明书的具体教导之间的任何矛盾应以有利于后者的方式得到解决。同样，现有技术中认可的对措词或术语的定义与本说明书中教导的对措词或术语的定义之间的任何矛盾也应以有利于后者的方式得到解决。
除非另有说明，本文所用的技术和科学术语具有本发明涉及的本领域技术人员通常所理解的含义。本文参考了本领域技术人员所公知的各种方法和材料。阐述药理学一般机理的标准参考书包括Goodman和Gilman的《治疗剂的药理学基础》(The Pharmacological Basis ofTherapeutics)，10thEd.，McGraw Hill Companies Inc.，New York(2001)。
可以将本领域技术人员公知的任何合适的物质和/或方法用于实施本发明。不过，描述了优选的物质和方法。除非另有说明，下文描述和实施例中涉及的物质、试剂等获自商品来源。
将本说明书、无论是在过渡性术语还是在权利要求主题中所用的术语″包括(comprise(s))″和″包括(comprising)″解释为开放式含义。即将这些术语解释为与术语″至少含有″或″至少包括″同义。当用于方法的上下文中时，术语″包括″指的是该方法至少包括所述的步骤，而还可以包括其它步骤。当用于化合物或组合物的上下文中时，术语″包括″指的是化合物或组合物至少包括所述的特征或成分，而还可以包括其它特征或成分。
除非另有清楚的说明，本说明书中所用的单数形式″一种(a)″、″一种(an)″和″所述的(the)″还特别包括该术语涉及的复数形式。
本文所用的术语″约″指的是近似、在...附近、大约或大约在。当术语″约″与数值范围联用时，它改变的是扩展所述上限与低于所述下限的范围。一般来说，本文所用的术语″约″改变所述数值上限和下限的变化在20％。
除非另有特别的说明，本文所用的措词″或″以″和/或″中的″包括″含义使用，而不以″两者之一/或″中的″排他″含义使用。
下文详细涉及本发明的具体实施方案。尽管结合这些具体实施方案描述了本发明，但是可以理解这类具体实施方案并非用来限定本发明。相反，可以包括另外的选择、改变和等同技术方案，它们均包括在如待批权利要求中所定义的本发明实质和范围内。在下文的描述中，列举了大量详细内容以便对本发明提供充分的理解。可以不使用这些具体描述中的某些或全部来实施本发明。在其它情况中，为了不干扰对本发明的理解，没有详细描述众所周知的方法操作。
本发明的一个方面提供了干粉吸入组合物的制备方法，包括下列步骤将第一种吸入药物颗粒的第一部分与载体混合成第一种混合物；此后将第一种混合物与第二种吸入药物颗粒混合成第二种混合物；并将第二种混合物与第一种吸入药物颗粒的第二部分混合形成干粉吸入组合物。在该方面中，第二种吸入药物颗粒与载体的重量比小于第一种吸入药物颗粒与载体的重量比。
在该方面的一个实施方案中，第一种药物的第一部分小于第一种药物总量的一半，而在其它实施方案中，第一种药物的第一部分小于载体总量的2％重量/重量。
尽管不希望受到理论约束，但是认为提供沉积均匀性、可靠性和剂量均匀性的本发明的关键方面在于第一种药物的第一部分在与载体混合时在载体上产生单层。在一个实施方案中，第一种药物的第一部分包括足以在颗粒载体上产生第一种药物单层的用量。
可以使用如下等式计算在载体上形成紧密压缩的第一种药物单层的药物用量 其中D和d分别为载体和第一种药物的体积中数直径(VMD)。因此，就具有约57.5微米VMD的载体和约1.44微米VMD的第一种药物而言，C分钟≈0.1％(w/w)。因此，例如在掺合2.15克第一种药物与47.72克颗粒载体的过程中，加入的第一种药物的第一部分可以约为0.04772克。在某些实施方案中，使用几何混合法加入第一种药物的第一部分。
用于本发明的颗粒载体的代表性的非限制性实例包括、但不限于乳糖、葡萄糖或羟基乙酸淀粉钠颗粒。在某些实施方案中，颗粒载体为乳糖。在某些情况中，颗粒乳糖为α乳糖一水合物。一般来说，乳糖的颗粒大小应使其可以夹带在气流中，而不会沉积在肺的关键靶部位。因此，在某些实施方案中，不包括具有小于40μm平均颗粒大小的乳糖。使用激光散射测定颗粒大小(Sympatec GmbH，Claasthal-Zellerfeld，Germany)。颗粒载体具有约50-约250μm的VMD。在该范围内，本发明得到的组合物的载体颗粒可以具有约50-约60μm或约60-约90μm或约90-约150μm的VMD。
本文所用的对可变数值范围的描述用以表述可以使用适用于该范围内的任意数值的变量实施本发明。因此，就本身不连续的变量而言，该变量可以等于所述数值范围中的任意整数值，包括范围的端值。类似地，就本身连续的变量而言，该变量可以等于所述数值范围中的任意实际值，包括范围的端值。作为实例，就属于本身不连续的变量而言，描述为具有0-2的值的变量可以为0、1或2，而就属于本身连续的变量而言，描述为具有0-2的值的变量可以为0.0、0.1、0.01、0.001或任意其它实际值。
在典型的方法和组合物中，第一种药物为类固醇且第二种药物为支气管扩张药。本领域技术人员可以理解如本文详细描述的以依次方式混合载体与两种或多种药物的这一发现赋予了所得组合物一定的有吸引力的特性而不限于典型的活性物质。因此，在某些实施方案中，第一种药物为抗炎药。预期的类固醇为布地奈德。在某些实施方案中，第二种药物为支气管扩张药，特别是长效支气管扩张药，诸如福莫特罗或其药物上可接受的盐。
第一种药物与第二种药物的质量比取决于涉及的药物的相对功效且一般是本领域技术人员公知的。然而，在某些实施方案中，这些比例可以在约5∶1-约100∶1的范围。在其它实施方案中，第二种药物与载体之比可以在约10∶1-约1∶10,000范围。
本发明的一个方面提供了通过一种方法(如上所述)制备的干粉吸入组合物，所述的方法包括下列步骤将载体与第一种吸入药物颗粒的第一部分混合形成第一种混合物；此后将第一种混合物与第二种吸入药物颗粒混合形成第二种混合物；并将第二种混合物与第一种吸入药物颗粒的第二部分混合形成干粉吸入组合物。在该方面中，第二种吸入药物颗粒与载体的重量比小于第一种吸入药物颗粒与载体的重量比。
在该方面的某些实施方案中，第一种药物为布地奈德，而在其它实施方案中，第二种药物为福莫特罗。在其它实施方案中，第二种药物为福莫特罗富马酸盐二水合物。
任选用药物上可接受的赋形剂与任意众所周知的药物上可接受的医学惰性部分，诸如载体配制本发明的组合物，所述载体包括稀释剂、赋形剂、表面活性剂和调味剂(参见《Remington氏药物科学》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，18thEd.，Gennaro，MackPublishing Co.，Easton，PA 1990和Remington《制药科学与实践》(The Science and Practice of Pharmacy)，Lippincott，Williams& Wilkins，1995)。尽管用于生产本发明组合物的药物上可接受载体/赋形剂的类型随组合物对哺乳动物的给药方式的不同而改变，但是一般药物上可接受的载体为生理上惰性和无毒性的。
本文所用的″药物″或″活性组分″用以包括适合于吸入疗法的干粉剂型中的活性药物。有代表性的非限制性实例包括支气管扩张药(例如肾上腺素、奥西那林、特布他林、沙丁胺醇等)、抗胆碱药(例如异丙托溴铵)、黄嘌呤(例如二羟丙茶碱、氨茶碱)、吸入用皮质类固醇(例如氟尼缩松、倍氯米松、布地奈德等)或β-2肾上腺素能受体激动剂(例如沙美特罗和福莫特罗)。
所述药物可以为任意异构体形式或异构体形式的混合物，例如其纯对映体，特别是R，R-对映体，对映体混合物，其外消旋物或混合物(例如福莫特罗)。药物上可接受的衍生物包括药物上可接受的盐，特别是与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸这类无机酸形成的酸加成的盐。还可以与有机酸成盐，诸如乙酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸或苯甲酸。活性组分及其药物上可接受的衍生物可以以溶剂合物、特别是水合物形式存在。
用于本发明的活性组分形式为福莫特罗富马酸盐，尤其是福莫特罗富马酸盐二水合物，通常是其外消旋形式。可以通过公知方法、例如如美国专利US 3,994,974或US 5,684,199中所述制备如上所述的福莫特罗、其盐及其水合物及其盐的水合物。
可以便利地将本发明的组合物制剂制成单位剂型且可以通过常规制药技术制备它们。这类技术包括使本发明的化合物与药物上可接受的载体或赋形剂接触的步骤。一般来说，通过将活性组分与固体载体细粉均匀和紧密混合且然后如果必要，制备分散的产品剂量单位来制备所述制剂。
可以计量干粉组合物并将其填充入胶囊，例如明胶或羟丙基甲基纤维素胶囊，使得该胶囊含有单位剂量的活性组分。
当干粉在含有单位剂量活性组分的胶囊中时，组合物的总量取决于胶囊的大小和使用该胶囊的吸入装置的特性。不过，每粒胶囊中干粉的有代表性特征总填充重量为1-25mg，例如5、10、15或20mg。
另一方面，可以将本发明的干粉组合物填充入多剂量干粉吸入器(MDPI)的储器，例如WO 92/10229中解释的类型。
本发明的另一个方面中提供了干粉吸入器，包括吸入器和本发明的组合物。
本发明在另一个方面中提供了颗粒药物的给药方法，包括从多剂量干粉吸入器中吸入本发明组合物的步骤。
本发明在另一个方面中提供了治疗有效量的通过本文所述方法制备的组合物的给药方法，用于治疗对选择的药物起反应的疾病。疾病的非限制性实例包括慢性阻塞性肺病、哮喘、晚期过敏反应或肺炎。
术语″治疗有效量″用于表示获得所期望的治疗效果的有效治疗剂量。此外，本领域技术人员可以理解可以通过精细调整和/或通过给予一种以上本发明的组合物或通过给予本发明的组合物与另一种化合物或组合物来降低或增加本发明组合物的治疗有效量。本发明由此提供了适合于特别对指定哺乳动物而言特定的紧急情况给药/治疗的方法。
下列实施例用于进一步解释本发明的某些优选实施方案，但实际上不起限定作用。本领域技术人员认为或能够不再使用常规实验确定大量与本文所述的具体物质和步骤等同的技术方案。
具体实施方案实施例1布地奈德/福莫特罗/乳糖掺合物的制备2.5千克规模下的100∶6和200∶6微克布地奈德/福莫特罗掺合物
步骤1使用0.5％重量/重量布地奈德在乳糖晶体上形成布地奈德单层。将所需量的乳糖和布地奈德(参见表I)调配入单独的不锈钢容器。将一半乳糖置于带盖的不锈钢混合容器中。将4升容器用于1千克/2千克批量并将8升和10升容器用于2.5千克/批量。用刮勺压碎任何布地奈德聚集物并在乳糖床上逐步加入活性组分至均匀分布。将剩余的乳糖加入混合容器。然后将混合容器放在TURBULATM混合器(TURBULATM，GlenCreston，New Jersey，USA)上，以23或32rpm速率转动10分钟。
步骤2将福莫特罗加入到步骤1的预掺合物中。将所需量的福莫特罗(参见表I)称入不锈钢烧杯。用刮勺将任何聚集物压碎后将福莫特罗加入混合容器。一次加入一满勺以确保在掺合物上均匀分布。然后将容器放在TURBULTM混合器上，46rpm 40分钟。
步骤3将剩余的布地奈德加入到掺合物中。将布地奈德调配入不锈钢烧杯。将来自步骤2的一半预掺合物加入3-升气动便携式(aeromaticfielder)pma 1成粒机(Nivo Pharma Systems(Nivo Inc.)，Columbia，Maryland，US)的转筒中。随后加入布地奈德，谨慎确保转筒周围的均匀分布。加入剩余的预掺合物。将粉末混合15分钟，其中成粒机的转速为1500rpm且切碎机的转速为600rpm。
将掺合物从混合器中排入双聚乙烯袋。将掺合物倾入250微米筛部件并使用Retsch摇筛机以0.65毫米振幅过筛。
从掺合物的不同点取10份样品用于布地奈德和福莫特罗的均匀性分析。发现所有掺合物含有的药物接近具有药物含量的相对标准偏差(RSD)＜5％的目标(表2)。
表2布地奈德和福莫特罗掺合物的均匀性结果
在发现掺合物在药物含量上均匀后，将其填充入IVAXTM多剂量DPI(MDPI)，即基于WO92/10229中公开的DPI装置。
然后在欧洲药典(2001)中指定的条件下测试含有制剂的吸入器的药物性能，包括转运剂量和细颗粒剂量的均匀性。使用剂量单位取样装置与TPK型临界流量控制器、高容量泵和流量计(CopleyScientific，Nottingham，U.K.)测定每次促动过程的剂量转运，同时使用也来自Copley Scientific的5-步液体碰撞取样器MSL测定细颗粒剂量(FPD)和细颗粒部分(FPF)。
当与WO 92/10229的装置联用时，组合物产生了具有接近两种药物的表示要求的平均DPA的极佳剂量均匀性和可靠性，其中两种药物的细颗粒比例良好(表3 & 4)。
表3100mcg布地奈德(Bud)和6mcg福莫特罗(EML)转运用掺合物的药物评价结果
表4200mcg布地奈德(Bud)和6mcg福莫特罗(EML)转运用掺合物的药物评价结果
等同技术方案尽管详细并参照具体实施方案描述了所要求保护的技术方案，但是本领域技术人员显然可以对所要求保护的本发明进行各种改变和修改而不会脱离其实质和范围。因此，例如，本领域技术人员认为或能够不再使用常规实验确定大量与本文所述具体物质和步骤等同的技术方案。认为这类等同技术方案属于本发明的范围且包括在如下权利要求中。
权利要求
1.干粉吸入组合物的制备方法，包括下列步骤(a)将载体与第一种吸入药物颗粒的第一部分混合成第一种混合物；(b)将所述的第一种混合物与第二种吸入药物颗粒混合成第二种混合物；和(c)将所述的第二种混合物与第一种吸入药物颗粒的第二部分混合成干粉吸入组合物；其中在得自步骤(c)的干粉吸入组合物中，第二种吸入药物颗粒与载体的重量比小于第一种吸入药物颗粒与载体的重量比。
2.权利要求1所述的方法，其中在干粉吸入组合物中，第一种吸入药物颗粒的第一部分小于第一种吸入药物颗粒总量的一半重量/重量。
3.权利要求1所述的方法，其中第一种吸入药物颗粒的第一部分小于载体总量的2％重量/重量。
4.权利要求1所述的方法，其中第一种吸入药物颗粒的第一部分足以在载体上产生第一种吸入药物颗粒的单层。
5.权利要求1所述的方法，其中所述的载体为乳糖。
6.权利要求1或5所述的方法，其中第一种吸入药物颗粒为抗炎类固醇或其药物上可接受的衍生物。
7.权利要求1、5或6所述的方法，其中吸入药物颗粒为布地奈德或其药物上可接受的衍生物。
8.权利要求1或5所述的方法，其中第二种吸入药物颗粒为支气管扩张药或其药物上可接受的衍生物。
9.权利要求1、5或6所述的方法，其中第二种吸入药物颗粒为福莫特罗或其药物上可接受的衍生物。
10.权利要求1所述的方法，其中第一种吸入药物颗粒与第二种吸入药物颗粒的重量比为5∶1-100∶1。
11.通过一种方法制备的干粉吸入组合物，所述的方法包括下列步骤(a)将载体与第一种吸入药物颗粒的第一部分混合成第一种混合物；(b)将所述的第一种混合物与第二种吸入药物颗粒混合成第二种混合物；和(c)将所述的第二种混合物与第一种吸入药物颗粒的第二部分混合成干粉吸入组合物；其中在得自步骤(c)的干粉吸入组合物中，第二种吸入药物颗粒与载体的重量比小于第一种吸入药物颗粒与载体的重量比。
12.权利要求11所述的干粉吸入组合物，其中第一种吸入药物颗粒为布地奈德或其药物上可接受的衍生物。
13.权利要求11所述的干粉吸入组合物，其中第二种吸入药物颗粒为福莫特罗富马酸盐二水合物。
14.MDPI，包括权利要求11-13任一项的组合物。
15.颗粒药物的给药方法，包括从多剂量干粉吸入器中吸入权利要求11-13中任意一项的组合物。
全文摘要
本发明提供了干粉吸入组合物的制备方法，所述的组合物包括药物上可接受的颗粒载体、第一种吸入药物颗粒和第二种吸入药物颗粒。本发明还提供了干粉吸入组合物及其在干粉吸入装置中的使用方法。
文档编号A61K31/58GK1681536SQ03822384
公开日2005年10月12日 申请日期2003年8月21日 优先权日2002年8月21日
发明者曾宪明 申请人:诺顿·希尔思凯尔有限公司