专利名称：基于取代的1,3－二苯基丙－2－烯－1－酮衍生物的组合物、其制备及其用途的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及含有取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物的组合物和其用途，特别是在人类与兽类健康方面的用途。本发明的组合物具有有利的药理学抗氧化剂性能以及PPARα和PPARγ活化剂性能。更具体而言，本发明描述了所述化合物与含有该化合物的药物及化妆品组合物的用途。本发明的化合物尤其可用于防止或治疗心血管疾病，并发症X，血管再狭窄(restenosis)，糖尿病，肥胖症，高血压，炎症疾病，癌症或肿瘤(良性或恶性肿瘤)，神经变性，皮肤病症，以及与氧化应激有关的病症，用于防止或治疗一般性老化，和例如皮肤老化(产生皱纹等)，尤其是在化妆品领域中。
本发明的衍生物和/或组合物尤其可以用于治疗涉及到表达PPARα和PPARγ的组织的疾病。更具体而言，它们有利的是可以治疗炎症、增生、变性病症或影响不同器官和组织的病症，尤其是涉及到病理学血管生成或新血管生成疾病以及涉及到氧化应激的病症或失调(如涉及到老化)。通过有利的方式，本发明的化合物可以用于治疗影响组织和/或器官的疾病或病症，不论其病理学成分是什么。
PPAR，或者是“过氧物酶体增生活化的受体”是来自于由以下配体活化的转录因子总族的核受体类固醇/甲状腺素/视黄素。到目前为止，在小鼠和人体中已经克隆出三种PPAR同位型PPARα、PPARβ/δ和PPARγ。虽然人体的PPARβ/δ表达看起来是普遍存在的，但是PPARα和PPARγ显示出不同的组织分布(Braissant和Wahli，1998)。PPARα在具有高脂肪酸分解代谢活性的细胞和具有高过氧化酶活性的细胞(肝细胞，心肌细胞，肾近端小管，肠粘膜)中表达。PPARβ/δ的表达无所不在，并且在大部分组织中都很丰富。就PPARγ的表达而言，主要限于脂肪组织，某些免疫系统细胞和视网膜中，在其他器官中仅痕量存在(Braissant和Wahli，1998)。
PPAR包含若干具有不同性能的功能区。DNA结合功能区(DBD)识别特定的序列，也称为反应元件，位于其靶基因的调节区。如其他的核受体一样，PPAR也包含配体结合功能区，其配体对PPAR的活化作用调节着在启动区包含特定PPAR反应元件(PPRE)的基因的表达。为了活化其靶基因的转录，活化的PPAR必须与另一种核受体RXR(类视色素-X-受体)杂二聚。以PPARα为例来说，其作用是由诸如苯氧芳酸的一类具有降低脂质作用的化合物来传递的。天然配体也已经被识别，例如脂肪酸，类花生酸(白细胞三烯B4)和8(S)-羟基花生四烯酸(Kliewer，SundSeth等人，1997)。
PPAR主要涉及脂质和葡萄糖的代谢作用。PPAR活化剂，如苯氧芳酸，能够通过PPARα的活化控制血浆胆固醇和三酸甘油酯的浓度(Hourton，Delerive等人，2001)。因此，苯氧芳酸会导致肝脏中的脂肪酸氧化增加。苯氧芳酸也会降低三酸甘油酯的合成和表达(Staels和Auwerx，1998)。PPARα活化剂也能够校正高血糖和胰岛素酶浓度。苯氧芳酸也会通过不依赖于食物摄入和瘦素基因表达的机理降低脂肪组织块(Guewe-Millo，Gewois等人，2000)。
有治疗作用的PPARγ激动剂已经被广泛研究用于治疗2型糖尿病(Spiegelman，1998)。已经表明，PPARγ激动剂，不管是在2型糖尿病的动物体内还是在人体内，都能恢复靶组织中的胰岛素酶敏感性并降低血浆葡萄糖、脂质和胰岛素酶浓度(Ram VJ，2003)。
配体对PPAR的活化作用在调节那些参与如发炎、血管生成、细胞增殖和分化、细胞凋亡和iNOS、MMP酶以及TlMP活性等过程的基因表达中也起作用。PPARα在角质化细胞中的活化导致它们的增殖以及涉及到分化的基因表达停止(Komuves，Hanley等人，2000)。PPAR具有消炎性能，因为它们消极地干扰涉及到其他转录因子如NF-κB、或者转录激活因子如(STAT)和AP-1的转录机理(Desvergne和Wahli，1999)。所述消炎和抗增殖性能使PPAR(特别是PPARα)成为使人感兴趣的治疗性目标，用于治疗诸如血管闭塞疾病(动脉粥样硬化等)、高血压、涉及到新血管生成的疾病(糖尿病性视网膜病等)、炎症性疾病(炎症性肠病、干癣等)以及肿瘤疾病(癌变等)的疾病。
自由基起作用的病理学范围非常宽，包括过敏症、肿瘤的产生和增长，心血管疾病(动脉粥样硬化，局部缺血)，基因和代谢失调(糖尿病)，传染性和变性疾病(阿尔茨海默氏病，帕金森氏症，朊病毒(Prion)等)，以及眼科病症(Mates，Perez-Gomez等人，1999)。
活性氧物种(ROS)是在正常胞腔起作用的过程中生成的。ROS包括羟基(OH)、过氧阴离子(O2-)、过氧化氢(H2O2)和一氧化氮(NO)。所述物种非常不稳定，并且由于它们的高化学反应性，而构成细胞生物机能的危害。它们诱发脂质过氧化作用、某些酶的氧化以及导致其降解的蛋白质非常广泛的氧化。预防脂质过氧化作用是好氧有机物的重要过程，因为过氧化产物可能会促使DNA损伤。因此，天然抗氧化剂防御对于自由基物种的生成、加工和消除之间的平衡的反调节或者调节将导致形成对细胞或者生物体有害的过程。
ROS是通过抗氧化剂体系加工的，所述抗氧化剂体系包括酶催化组分和非酶催化组分。
其中酶体系由若干种具有以下特性的酶组成-过氧化物歧化酶(SOD)通过将过氧化物自由基转化为过氧化物而破坏过氧化物自由基。随后，所述过氧化物通过另一个酶体系起作用。低水平的SOD通过需氧呼吸连续不断地生成。在人体中已经鉴别出3类SOD，每一类都包含有Cu、Zn、Fe、Mn、或Ni作为辅因子。这三种形式的人体SOD分布如下胞质体Cu-Zn SOD，线粒体Mn-SO和细胞外SOD。
-过氧化氢酶在把过氧化氢(H2O2)转化为水和氧气方面非常有效。过氧化氢在好氧微生物中被酶催化发生分解代谢。过氧化氢酶也催化各种氢过氧化物(ROOH)的还原。
-谷胱甘肽过氧化物酶使用硒作为辅因子，并通过使用谷胱甘肽而催化氢过氧化物(ROOH和H2O2)的还原，从而保护细胞免受氧化性损伤。
非酶催化的抗氧化剂防御体系包括被合成或者通过饮食供给的分子。
抗氧化剂分子存在于不同的细胞室中。比如，去除污染酶会消除自由基，对于细胞寿命来说是很重要的。3种最主要的抗氧化剂化合物是类胡萝卜素，维生素C和维生素E(Gilgun-Sherki，Melamed等人，2001)。
本发明人已经证明，本发明的化合物以令人惊奇的方式，具有PPARα拮抗活性和抗氧化剂性能。因此，本发明的化合物能够干扰至少两种信号途径，特别是在发炎中被活化的信号途径细胞活素的产生和自由基的产生。通过协同作用，本发明的化合物构成一种有利的治疗剂，用于治疗与发炎有关的病状(动脉粥样硬化、过敏症、哮喘、湿疹、瘙痒等)，神经变性(阿尔茨海默氏病、帕金森氏症等)，脂质和/或葡萄糖代谢作用失调(糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症等)，细胞增殖/分化(癌症等)，以及与老化有关的病症(皮肤或者中枢神经系统等)。
本发明人已经证明，本发明的化合物同时具有PPAR活化剂、抗氧化剂和消炎性能。
因此，本发明涉及包括至少一种取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物的药物组合物，其用于治疗与发炎、神经变性、脂质和/或葡萄糖代谢失调、细胞增殖和/或分化、和/或皮肤或中枢神经系统老化有关的病状。
因此，特别地本发明的目的在于这样一种组合物，其在药学可接受的载体中包括至少一种由下式(I)表示的取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物、其光学和几何异构体、外消旋体、互变异构体、盐、水合物和混合物 其中X1表示卤素，或-R1基团，或相当下式-G1-R1的基团，X2表示卤素原子，或硫代亚硝基，或羟基，或未取代的烷氧基，或烷基羰氧基，或硫醇基，或烷基硫基团，或烷基羰基硫基团，X2也可以表示连接到丙烯链的碳3上的氧或硫原子以便形成2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮类型衍生物(这一选择在式(I)中由虚线表示)，X3表示-R3基团，或相当于下式-G3-R3的基团，X4表示卤素，或硫代亚硝基，或-R4基团，或相当于下式-G4-R4的基团，X5表示-R5基团，或相当于下式-G5-R5的基团，X6是氧原子或氮原子，在X6为氮原子的情况下，它带有氢原子或羟基或烷氧基，R1，R3，R4，R5相同或不同，表示氢原子或被至少一个取代基取代或未被取代的烷基，所述取代基是以下定义的族1或族2的一部分，G1，G3，G4，G5相同或不同，表示氧或硫原子，有至少一个基团X1，X3，X4或X5相当于式-G-R，和有至少一个基团R1，R3，R4或R5以具有至少一个选自族1或族2的取代基的烷基形式存在，所述烷基直接连接到环上或与根据式-GR的基团G相连，族1的取代基选自式-COOR6的羧基和式-CONR6R7的氨基甲酰基，族1的取代基选自式-SO3H的磺酸基和式-SO2NR6R7的磺酰胺基，R6和R7相同或不同，表示氢原子或可以被至少一个族1或族2的基团取代的烷基，以下由式(I)表示的化合物不包括在内，其中-X1、X2、X3和X5各自表示氢原子，X6表示氧原子，X4表示相当于-O-CR8R9-COOR10的基团，其中R8和R9相同或不同，表示C1-C2烷基(包括一个或两个碳原子)，R10表示氢原子或C1-C7烷基，-X2、X3和X5各自表示氢原子，X1表示卤素原子或-R1或-G1R1基团，其中R1表示未取代的C1-C2烷基，G1表示氧原子，X6表示氧原子，X4表示相当于-O-CR11R12-COOR10的基团，其中R11和R12相同或不同，表示C1-C2烷基，R10表示氢原子或C1-C7烷基(包括一个或七个碳原子)，和-X2表示氢原子，X1表示-G1R1基团，其中G1表示氧原子，R1表示CH2COOH。
所述组合物特别可用于治疗或与炎症、神经变性、脂质和/或葡萄糖代谢失调、细胞增殖和/或异常、和/或皮肤或中枢神经系统老化。
本发明也包括含有式(I)化合物的前药的组合物，其在对患者给药后，转化为式(I)的化合物和/或显示与式(I)化合物类似治疗活性的式(I)化合物的代谢产物，其可以与其他用于治疗或预防与炎症、神经变性、脂质和/或葡萄糖代谢失调、细胞增殖和/或异常、和/或皮肤或中枢神经系统老化有关的病症的治疗剂一起使用。
在本发明的范围内，以上定义的由式(I)表示的衍生物可以采用顺式或反式构型。因此，本发明的组合物可以包括相当于顺式或反式构型的衍生物或其混合物。
有利的是，基团X3、X4和X5中没有一个表示氢原子。满足这一定义的式(I)化合物构成通式(II)的化合物。
有利的是，基团X3、X4和X5中有一个或两个表示氢原子，X1表示未取代的烷基。满足这一定义的式(I)化合物构成通式(III)的化合物。
有利的是，基团X3、X4和X5中有一个或两个表示氢原子，X2表示硫代亚硝基、或烷基羰氧基、或硫醇基、或烷基硫基、或烷基羰基硫基团，X2也可以表示连接到丙烯链的碳3上的氧或硫原子以便形成2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮类型衍生物(这一选择在式(I)中由虚线表示)。满足这一定义的式(I)化合物构成通式(IV)的化合物。
有利的是，基团X3、X4和X5中有一个或两个表示氢原子，X1、X2、X3、X4或X5中至少有一个为GR形式，其中G是硫原子。满足这一定义的式(I)化合物构成通式(V)的化合物。
有利的是，基团X3、X4和X5中有一个或两个表示氢原子，X1、X3、X4或X5中至少有一个为-G-R形式，其中G是氧原子，R是被其中R6不是氢原子的族1的取代基取代的烷基。满足这一定义的式(I)化合物构成通式(VI)的化合物。
有利的是，基团X3、X4和X5中有一个或两个表示氢原子，X1、X3、X4或X5中至少有一个为GR形式，其中G是氧原子，R是被以上定义的磺酰胺基取代的烷基。满足这一定义的式(I)化合物构成通式(VII)的化合物。
有利的是，X4是硫代亚硝基、或-R4基团、或相当于式-G4-R4的基团。其中X4满足这一定义的式(I)衍生物构成其中G4和R4如上定义的由通式(VIII)表示的衍生物。
有利的是，X2是硫代亚硝基、或羟基、或烷氧基、或硫醇基、或烷基硫基团。其中X2满足这一定义的式(I)衍生物构成由通式(IX)表示的衍生物。
本发明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(X)，其中X4为硫代亚硝基、或-R4基团、或相当于式-G4-R4的基团，X2是硫代亚硝基、或羟基、或烷氧基、或硫醇基、或烷基硫基团，G4和R4定义如上。
本发明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XI)，其中X1表示-R1基团或相当于式-G1-R1的基团，其中R1是被属于族1的取代基取代的烷基，G1和族1的取代基定义如上。
更优选，本发明的另一个目的涉及以上定义的由式(XI)表示的衍生物，其特征在于X1是-G1-R1基团。
甚至更优选，本发明的另一个目的涉及以上定义的由式(XI)表示的衍生物，其特征在于X1是-G1-R1基团，其中G1是氧原子。
本发明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XII)，其中X1表示-R1基团或相当于式-G1-R1的基团，其中R1是被属于族2的取代基取代的烷基，G1和族2的取代基定义如上。
本发明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XIII)，其中X3表示-R3基团或相当于式-G3-R3的基团，其中R3是被属于族1的取代基取代的烷基，G3和族1的取代基定义如上。
本发明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XIV)，其中X3表示-R3基团或相当于式-G3-R3的基团，其中R3是被属于族2的取代基取代的烷基，G3和族2的取代基定义如上。
本发明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XV)，其中X4表示-R4基团或相当于式-G4-R4的基团，其中R4是被属于族1的取代基取代的烷基，G4和族1的取代基定义如上。
更优选，本发明的另一个目的涉及以上定义的由式(XV)表示的衍生物，其特征在于X4是-G4-R4基团。
甚至更优选，本发明的另一个目的涉及以上定义的由式(XV)表示的衍生物，其特征在于X4是-G4-R4基团，其中G4是氧原子。
甚至更优选，本发明的另一个目的涉及以上定义的由式(XV)表示的衍生物，其特征在于X4是-G4-R4基团，其中G4是氧原子，X3和X5分别一方面表示R3或G3R3，另一方面表示R5或G5R5，其中R3和R5为带有族1的取代基的烷基，所述族1的取代基定义如上。
本发明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XVI)，其中X4表示-R4基团或相当于式-G4-R4的基团，其中R4是被属于族2的取代基取代的烷基，G4和族2的取代基定义如上。
本发明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XVII)，其中X1表示卤素。
本发明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XVIII)，其中X1表示-R1基团，其中R1是被至少一个属于以上定义的族1或族2的取代基取代或未取代的C1-C4烷基。
本发明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XIX)，其中X1表示-G1R1基团，其中R1是未取代的或被至少一个属于以上定义的族1或族2的取代基取代的C1-C3烷基。
本发明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XX)，其中X1表示-R1基团，其中R1是被至少一个属于以上定义的族1或族2的取代基取代或未取代的C5-C24烷基。
本发明其他有利的由式(I)表示的衍生物具有通式(XXI)，其中X1表示-G1R1基团，其中R1是被至少一个属于以上定义的族1或族2的取代基取代或未取代的C4-C24烷基。
本发明的另一个目的涉及式(I)的衍生物，其中X1、X3、X4或X5表示OC(CH3)2COOR6，R6定义如上。
本发明的另一个目的涉及式(I)的衍生物，其中X1、X3、X4或X5表示SC(CH3)2COOR6，R6定义如上。
根据本发明，术语“烷基”表示饱和烃官能团，为直链、支链或环状，卤代或未卤代的，更具体地具有1-24个，优选1-10个碳原子，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，新戊基，正己基。特别优选包含一个或两个碳原子或包含2-7个碳原子的基团。尤其优选甲基和乙基。
术语“硫代亚硝基”是指通过硫原子连接到芳环上的亚硝基。
术语“卤素”表示氯原子、溴原子、碘原子或氟原子。
术语“烷氧基”表示通过氧原子连接到环上的烷基链。烷基链定义如前。
术语“烷基硫”是指通过硫原子(硫醚键)连接到芳环上的烷基链。烷基链定义如前。
根据本发明的具体实施方案，优选的化合物在下面用其相应的化学式表示1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羟基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羟基苯基]-3-[4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)21-[2-甲基羰氧基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-甲基羰氧基苯基]-3-[4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羟基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-1-羟基亚氨基丙-2-烯，和1-[2-羟基苯基]-3-[4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-1-羟基亚氨基丙-2-烯 R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羟基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二叔丁基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二叔丁基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羟基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二叔丁基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)2，-C2H51-[2-羟基苯基]-3-[3-羧基二甲基甲氧基-4-羟基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羟基苯基]-3-[3-异丙氧基羰基二甲基甲氧基-4-羟基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮
R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3-羧基二甲基甲氧基-4-羟基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3-异丙氧基羰基二甲基甲氧基-4-羟基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羟基苯基]-3-[3-羧基二甲基甲基-4-羟基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羟基苯基]-3-[3-异丙氧基羰基二甲基甲基-4-羟基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3-羧基二甲基甲基-4-羟基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3-异丙氧基羰基二甲基甲基-4-羟基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮
R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羟基苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羟基苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羟基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羟基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮
R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3，4-二羟基-5-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3，4-二羟基-5-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羟基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羟基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羟基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羟基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羟基苯基]-3-[3-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羟基苯基]-3-[3-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羟基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-羟基苯基]-3-[4-异丙氧基羰基二甲基甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)2
1-[2-巯基-4-甲氧基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[2-巯基-4-甲氧基苯基]-3-[4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 1-[4-庚基苯基]-3-[3-甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，和1-[4-庚基苯基]-3-[3-甲基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 R＝-H，-CH(CH3)21-[2-羟基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二溴-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2，4-二羟基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-氯苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-氯-2-羟基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-甲硫基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-氯苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基-4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，2-(3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基)-7-氯-4H-1-苯并吡喃-4-酮，
2-(3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基)-7-氯-4H-1-苯并吡喃-4-酮，1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮。
因此，本发明涉及至少一种以上定义的式(I)化合物，特别是有利或优选的化合物中的一种在制备药物组合物方面的用途，所述药物组合物用于预防或优选治疗与炎症、神经变性、脂质和/或葡萄糖代谢失调、细胞增殖和/或异常、和/或皮肤或中枢神经系统老化有关的病症，如过敏、哮喘、湿疹、牛皮癣、瘙痒、阿尔茨海默病、帕金森症、糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖、癌变等。
本发明也提供制备式(I)化合物的方法。
本发明的方法包括，在碱性介质或酸性介质中，使至少一种式(A)表示的化合物与至少一种式(B)表示的化合物接触，式(A)和(B)是
其中，X1、X2、X3、X4和X5定义如上。
在酸性或碱性介质中进行所述反应的条件是本领域技术人员能够实现的，并且有多种的变化。
所述两种化合物有利的是以化学计量比接触。接触优选在室温(约18-25℃)和大气压下进行。
在碱性介质中，反应优选在强碱的存在下进行，如碱土金属氢氧化物如氢氧化钠，或碱金属醇化物如乙醇钠。
在酸性介质中，反应优选在强酸如盐酸的存在下进行。
反应路线可以如下表示
在碱性介质中的合成可以按如下方式进行将1摩尔当量的酮(化合物(A))和1摩尔当量的醛(化合物(B))溶于20摩尔当量氢氧化钠的氢醇溶液中。混合物在室温下(18-25℃)搅拌约18小时。然后，尤其是用盐酸将介质酸化(特别是到pH约为2)。
通过沉淀或在反应介质蒸发之后进行固/液萃取，可以得到希望的取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮。然后，可以将其用硅胶色谱或结晶法纯化。
在酸性介质中的合成可以按如下方式进行将1摩尔当量的酮(化合物(A))和1摩尔当量的醛(化合物(B))溶于饱和有盐酸气的乙醇溶液中。混合物在室温下搅拌约6小时。除去溶剂，特别是用真空蒸发法除去溶剂。取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮用硅胶色谱纯化。
本发明也涉及以上定义的化合物或衍生物在制备用于治疗或预防人体或动物体的方法中的药物组合物的用途。
本发明的药物组合物或由式(I)表示的化合物有利的是用于治疗或预防与炎症、神经变性、脂质和/或葡萄糖代谢失调、细胞增殖和/或异常、和/或皮肤或中枢神经系统老化有关的病症，更特别是一种或多种过敏、哮喘、湿疹、牛皮癣、瘙痒、阿尔茨海默病、帕金森症、糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖、癌变等。事实上，令人惊奇的是，发现式(I)的化合物具有有利的作为抗氧剂和PPARα与PPARγ活化剂的药理学性能。
当本发明的组合物旨在用于治疗或预防与炎症、神经变性、脂质和/或葡萄糖代谢失调、细胞增殖和/或异常、和/或皮肤或中枢神经系统老化有关的病症时，由式(I)表示的化合物可任选包括其中X2表示氢原子、X1表示-G1R1(其中G1代表氧原子，R1代表CH2COOH)的那些式(I)化合物。但是，优选不包括所述化合物。
当本发明的组合物旨在用于治疗或预防与炎症、神经变性、脂类和/或葡萄糖代谢失调、细胞增殖和/或异常和、/或皮肤或中枢神经系统老化有关的病症，更特别是一种或多种过敏、哮喘、湿疹、牛皮癣、瘙痒、阿尔茨海默病、帕金森症、或癌变时，由式(I)表示的化合物可以任选包括以下式(I)化合物，其中-X1、X2、X3和X5各自表示氢原子，X6表示氧原子，X4表示相当于-O-CR8R9-COOR10的基团，其中R8和R9相同或不同，表示C1-C2烷基(包括一个或两个碳原子)，R10表示氢原子或C1-C7烷基，-X2、X3和X5各自表示氢原子，X1表示卤素原子或-R1或-G1R1基团，其中R1表示未取代的C1-C2烷基，G1表示氧原子，X6表示氧原子，X4表示相当于-O-CR11R12-COOR10的基团，其中R11和R12相同或不同，表示氢原子或C1-C2烷基，R10表示氢原子或C1-C7烷基(包括一个或七个碳原子)。
本发明也涉及用于治疗与炎症、神经变性、脂质和/或葡萄糖代谢失调、细胞增殖和/或异常、和/或皮肤或中枢神经系统老化有关的病症，更特别是一种或多种过敏、哮喘、湿疹、牛皮癣、瘙痒、阿尔茨海默病、帕金森症、糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖、癌变的方法，其包括给予患者，特别是人，有效剂量的以上定义的由通式(I)表示的化合物或药物组合物。
本发明的药物组合物有利的是，包括一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。实例包括与所述药学用途相容并且本领域技术人员公知的生理盐水、生理等渗压缓冲液等。组合物可以包含一种或多种选自分散剂、助溶剂、稳定剂、防腐剂等的试剂或载体。可以用于制剂(液体和/或可注射制剂和/或固体制剂)的试剂或载体尤其是甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚山梨醇酯80，甘露糖醇、明胶、乳糖、植物油、阿拉伯胶等。组合物也可以通过确保延长和/或延迟释放的药学形式或设备配制成注射悬浮液、胶体、油剂、片剂、栓剂、粉剂、胶囊、gelules等形式。对于这类制剂，有利的是使用诸如纤维素、碳酸盐或淀粉的试剂。
本发明的化合物或组合物可以通过不同的方式和不同的形式给药。例如，它们可以通过口服或通过身体组织给药，如经静脉内、肌内、皮下、眼、动脉内等途径给药。对于注射来说，化合物通常配制成液体悬浮液形式，其可以通过例如注射器或通过输液注入。应理解，注射速率和/或注射剂量可以由本领域技术人员根据病人、病症、给药方法等来确定。通常，化合物的给药剂量为每次给药1微克-2克，优选每次给药0.1微克-1克。根据情况，可以每天给药或一天重复给药数次。此外，本发明的组合物可以另外包括其他的活性成分或试剂。
从以下实施例中，本发明的其他方面和优点将变得显而易见，给出这些实施例只是为了说明目的而不是用来限定。
图1-1，1-2，1-3通过铜(Cu)来评价化合物2、化合物3、化合物12、化合物14和化合物17对LDL氧化的抗氧化性能。
图1-1示出了随着时间的推移测量形成共轭二烯的实验结果。可以看出，用浓度为10-4M试验化合物孵化LDL延迟了共轭二烯的形成。当用化合物3、化合物12、化合物14和化合物17孵化LDL时，与单独用铜的111分钟相比，迟滞期分别为132、145、134和203分钟。当用化合物2孵化LDL时，迟滞期大于480分钟。形成共轭二烯的迟滞是抗氧剂的特性。
图1-2示出了在不同的处理后形成二烯的速率。在铜的存在下，用LDL孵化化合物时，减缓了形成共轭二烯的速率。这一速率，当单独用铜时为2nmol/min/mg LDL，当在10-4M化合物17的存在下孵化LDL时，为1.7nmol/min/mg LDL，而对于10-4M化合物2来说，没有测得(因为太低而不能测到)。
图1-3代表随着时间的推移形成的共轭二烯的最大量。用铜孵化LDL时，每毫克LDL形成348nmol共轭二烯；用10-4M化合物2孵化时，共轭二烯的形成降低84％(每毫克LDL形成54.4nmol)。在化合物3和17的存在下，共轭二烯的形成分别为每毫克LDL形成303和327nmol。
图1-4，1-5，1-6通过铜(Cu)来评价化合物18、化合物19、化合物21和化合物22对LDL氧化的抗氧化性能。
图1-4表明用浓度为10-4M试验化合物孵化LDL延迟了共轭二烯的形成。当用化合物18、化合物19或化合物22孵化LDL时，与单独用铜的178分钟相比，迟滞期分别为241、182、和241分钟(从实验测定结果得知)。当用化合物21孵化LDL时，迟滞期大于480分钟。形成共轭二烯的迟滞是抗氧剂的特性。
图1-5示出了在不同的处理后形成二烯的速率。单独用铜时，形成共轭二烯的速率为1.6nmol/min/mg LDL，当在10-4M化合物18的存在下孵化LDL时，为1.4nmol/min/mg LDL，当在化合物22的存在下孵化LDL时，为1.3nmol/min/mg LDL，而对于10-4M化合物21来说，没有测得(因为太低而不能测到)。
图1-6代表随着时间的推移形成的共轭二烯的最大量。用铜孵化LDL时，每毫克LDL形成353nmol共轭二烯；用10-4M化合物21孵化时，抑制了共轭二烯的形成。在化合物18、19和22的存在下，共轭二烯的形成分别为每毫克LDL 305、345和345nmol。
图1-7，1-8通过铜(Cu)来评价化合物25和化合物28对LDL氧化的抗氧化性能。
图1-7示出了随着时间的推移测量形成共轭二烯的实验结果。可以看出，用浓度为10-4M试验化合物孵化LDL延迟了共轭二烯的形成。当用化合物25和化合物29孵化LDL时，与单独用铜的82分钟相比，迟滞期分别为120和135分钟(从实验测定得到)。
图1-8代表随着时间的推移形成的共轭二烯的最大量。用铜孵化LDL时，每毫克LDL形成393nmol共轭二烯；在化合物25的存在下，该值为每毫克LDL 378nmol。
图1-9，1-10，1-11通过铜(Cu)来评价化合物31、化合物33和化合物35对LDL氧化的抗氧化性能。
图1-9示出了随着时间的推移测量形成共轭二烯的实验结果。可以看出，用浓度为10-4M试验化合物孵化LDL延迟了共轭二烯的形成。当用化合物31、化合物33和化合物35孵化LDL时，与单独用铜的80分钟相比，迟滞期分别为139、247和149分钟(从实验测定得出)。形成共轭二烯的迟滞是抗氧剂的特性。
图1-10示出了在不同的处理后形成二烯的速率。在铜的存在下，用LDL孵化化合物时，减缓了形成共轭二烯的速率。这一速率，当单独用铜时为1.9nmol/min/mg LDL，当在10-4M化合物31的存在下孵化LDL时，为1.6nmol/min/mg LDL，当在化合物33的存在下孵化LDL时，为0.8nmol/min/mg LDL，而当在化合物35的存在下孵化LDL时，则为1.5nmol/min/mg LDL。
图1-11代表随着时间的推移形成的共轭二烯的最大量。用铜孵化LDL时，每毫克LDL形成298nmol共轭二烯，与此相比，在化合物33的存在下时，则为每毫克LDL 257nmol。
图1-12，1-13，1-14通过铜(Cu)来评价化合物37、化合物38和化合物41对LDL氧化的抗氧化性能。
图1-12示出了随着时间的推移测量形成共轭二烯的实验结果。可以看出，用浓度为10-4M试验化合物孵化LDL延迟了共轭二烯的形成。当用化合物37、化合物38和化合物41孵化LDL时，与单独用铜的120分钟相比，迟滞期分别为196、284和411分钟(从实验测定得出)。
图1-13示出了在不同的处理后形成二烯的速率。在铜的存在下，用LDL孵化化合物时，减缓了形成共轭二烯的速率。这一速率，当单独用铜时为1.8nmol/min/mg LDL，当在10-4M化合物37的存在下孵化LDL时，为1.49nmol/min/mg LDL，当在化合物38的存在下孵化LDL时，为0.71nmol/min/mg LDL，而当在化合物41的存在下孵化LDL时，则为0.54nmol/min/mg LDL。
图1-14代表随着时间的推移形成的共轭二烯的最大量。用铜孵化LDL时，每毫克LDL形成372nmol共轭二烯，与此相比，在化合物37、38和41的存在下时，则分别为每毫克LDL 338nmol、每毫克LDL 244nmol和每毫克LDL 71nmol。
形成共轭二烯的迟滞期、形成二烯的速率的降低以及形成的二烯总量的降低均是抗氧剂的特性。
图2-1，2-2，2-3，2-4，2-5，2-6在PPARα/Gal4转活化体系中评价本发明化合物的PPARα拮抗性能用不同的化合物在浓度为10、30和100μM或1、10和100μM下将RK13细胞孵化24小时。结果用不同处理后的诱导因子(相对于未处理细胞的荧光信号)表示。诱导因子越高，PPARα拮抗活性越有效。
图2-1结果示出了化合物3、化合物4、化合物7、化合物8和化合物9的诱导因子。这些诱导因子值示于下表2-1。
表2-1
结果表明，在浓度为30μM时，化合物3产生了最大27倍的诱导，化合物4在100μM时的最大诱导因子是60，在30μM时为22，在10μM时为4。化合物7在100μM时的最大诱导因子是50。化合物8在100μM时，用最大诱导因子10来活化体系。化合物9在最高浓度100μM下，其诱导因子为28。
图2-2结果示出了化合物11、化合物12、化合物13、化合物14和化合物17的诱导因子。这些诱导因子值示于下表2-2。
表2-2结果表明，在浓度为100μM时，化合物11产生了最大10倍的诱导，化合物12在100μM时的最大诱导因子是22，在30μM时为8，在10μM时为1。化合物13和14在不同的测试浓度下所具有诱导因子在1.1-1.5之间。化合物17在100μM时，用最大诱导因子85来活化体系，且在100μM浓度下，其最小诱导因子为13.8。
图2-3结果示出了化合物19、化合物20、化合物21和化合物22的诱导因子。这些诱导因子值示于下表2-3。
表2-3结果表明，在浓度为10μM时，化合物19产生了最大15.6倍的诱导，化合物20在10μM时的最大诱导因子是53。化合物21在不同的测试浓度下所具有诱导因子在0.8-22之间。化合物22在10μM时，用最大诱导因子50来活化体系。
图2-4结果示出了化合物23、化合物24、化合物25、化合物26和化合物29的诱导因子。这些诱导因子值示于下表2-4。
表2-4化合物23在10μM下具有最大诱导因子3.6，化合物24在10μM下具有最大诱导因子11。化合物25根据测试浓度，用7-21之间的诱导因子活化体系。化合物26在10μM浓度下具有最大诱导因子7.8，而化合物29在1和10μM下的诱导因子分别为28和25。
图2-5结果示出了化合物31和化合物33的诱导因子。这些诱导因子值示于下表2-5。
表2-5
化合物31在10μM下用诱导因子15.5活化体系。而化合物33在1、10和100μM下的诱导因子分别为22、44和77。
图2-6结果示出了化合物37、化合物38和化合物41的诱导因子。这些诱导因子值示于下表2-6。
表2-6对于化合物37、38和41来说，在10μM浓度下的最大诱导因子分别为27、22和31。
这些结果表明，试验的本发明的化合物显示出PPARα配体活性，因此能够进行其转录活化。
图2-7在PPARγ/Gal4转活化体系中评价本发明化合物的PPARγ拮抗性能用不同的化合物在浓度为1、10和100μM下将RK13细胞孵化24小时。结果用不同处理后的诱导因子(相对于未处理细胞的荧光信号)。诱导因子越高，PPARγ拮抗活性越有效。
图中结果示出了化合物17、化合物33和化合物29的诱导因子。这些诱导因子值示于下表2-7。
表2-7结果表明，化合物17在10μM时具有最大诱导因子25。化合物33在100μM时具有最大诱导因子45.6，而化合物29则在10μM时具有最大诱导因子33.9。
这些结果表明，试验的本发明的化合物显示出PPARγ配体活性，因此能够进行其转录活化。
图3-1，3-2，3-3，3-4化合物7和化合物17在三酸甘油酯及胆甾醇代谢方面的作用评价图3-1，3-2，3-3和3-4举例说明了化合物7和17在Apo E2/E2转基因鼠的三酸甘油酯及胆固醇代谢方面的治疗作用。对动物通过强饲法用每一种化合物处理7天，剂量为200毫克/公斤。
图3-1和3-2举例说明了由化合物7和17引起的三酸甘油酯和胆甾醇血浆浓度的降低。
图3-3和3-4表明通过排阻色谱法评价的三酸甘油酯和胆甾醇在脂颗粒中的分布。在大号脂颗粒中主要观察到三酸甘油酯和胆甾醇的典型分布。也可以看出，用化合物7和17进行处理减少了该脂颗粒细馏份中的三酸甘油酯和胆甾醇。
图3-5，3-6，3-7，3-8图3-5，3-6，3-7和3-8举例说明了本发明化合物29在Apo E2/E2转基因鼠的三酸甘油酯及胆固醇代谢方面的治疗作用。用化合物29对动物进行处理，剂量为200、50、12.5和3.15毫克/公斤/天，处理8天。
图3-5和3-6举例说明了血浆甘油三酸酯和胆固醇含量的降低依赖于剂量的情况，随着化合物29剂量的增加，含量降低程度增加。
图3-7和3-8表明通过排阻色谱法评价的三酸甘油酯和胆甾醇在脂颗粒中的分布。在大号脂颗粒中主要观察到三酸甘油酯和胆甾醇的典型分布。也可以看出，在该脂颗粒细馏份中三酸甘油酯和胆甾醇的降低。
图3-9，3-10，3-11，3-12图3-9和3-10举例说明了本发明化合物33和41在Apo E2/E2转基因鼠的三酸甘油酯及胆固醇代谢方面的治疗作用。用不同的化合物对动物进行处理，剂量为50毫克/公斤/天，共处理8天。图5-1和5-2表明了由化合物33和41引起的血浆甘油三酯和胆甾醇的降低。
图3-11和3-12表明通过排阻色谱法评价的三酸甘油酯和胆甾醇在脂颗粒中的分布。在大号脂颗粒中主要观察到三酸甘油酯和胆甾醇的典型分布，也可以看出，在化合物33和41的作用下，该脂颗粒细馏份中三酸甘油酯和胆甾醇的降低。
从以下实施例中，本发明的其他方面和优点将变得显而易见，给出这些实施例仅仅是为了说明而非限定。
实施例根据以下列出的通用方法制备本发明的化合物。
本发明的通用合成方法描述1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮的合成 其中，X1为OH、Cl、Br、-SCH3、-OC6H13、-C7H15、OC(CH3)2COOR6、SC(CH3)2COOR6；X2为H、O(2-苯基-4-H-1-苯并吡喃-4-酮)、OCH3、OH；X4为OH、Cl、Br、-SCH3、OC(CH3)2COOR6、SC(CH3)2COOR6；X3和X5为CH3、C(CH3)3、OCH3、OH、OC(CH3)2COOR6；X6为CH2CH3、H。
通用方法1在酸性介质中合成1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮将酮(1当量)和醛(1当量)溶于饱和有盐酸气的乙醇溶液中。在室温下搅拌反应约6小时，然后真空蒸发除去溶剂。1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮通过硅胶色谱纯化。
通用方法2在碱性介质中合成1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮将酮(1当量)和醛(1当量)溶于氢氧化钠(20当量)的水醇溶液中。混合物在室温下搅拌18小时。用盐酸将介质酸化到pH＝2。
通过沉淀或在反应介质蒸发之后进行固/液萃取得到1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮。用硅胶色谱或结晶法对其进行纯化。
通用方法3在乙醇钠的存在下合成取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮将钠(1当量)溶于无水乙醇中。加入酮(1当量)和醛(1当量)。反应混合物在室温下搅拌12小时，然后加入2N氢氧化钠(5当量)。混合物在100℃保持12小时。通过加入6N盐酸水溶液将反应介质酸化。用真空蒸发除去溶剂。残余物经硅胶色谱或再结晶法纯化。
苯酚的O-烷基化和苯硫酚的S-烷基化通用方法4 G4＝O，SX3，X5＝H，CH3，OCH3R6＝CH2CH3 G1＝O，SX2＝H，OHR6＝CH2CH3 X1为Cl、Br、-SCH3、-OC6H13、-C7H15；X2为H、O(2-苯基-4-H-1-苯并吡喃-4-酮)、OCH3；X3和X5为CH3；R6为CH2CH3、H。
将苯酚(1当量)溶于乙腈中。然后加入卤化衍生物(1-10当量)和碳酸钾(5当量)。将反应介质在回流下有力搅拌约10小时。过滤除去盐，真空蒸发脱除溶剂和多余的试剂，目的产物通过硅胶色谱法纯化。
叔丁酸酯的酸性水解通用方法5 其中X3和X5为CH3；X2为H、O(2-苯基-4-H-1-苯并吡喃-4-酮)、OCH3；X1为Cl、Br、-SCH3、-OC6H13、-C7H15；将叔丁酸酯(1当量)溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸(10当量)，混合物在室温下搅拌12小时。所得产物通过硅胶色谱或再结晶法纯化。
用于合成本发明化合物的原料的合成原料12’-羟基-4’-(乙氧基羰基二甲基甲氧基)乙酰苯 由2’，4’-二羟基乙酰苯和溴代异丁酸乙酯(1当量)根据先前所述的通用方法4合成该化合物。通过硅胶色谱法纯化(洗脱液环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)1H NMR CDCl3δppm1.25(t，J＝7.17Hz，3H)，1.67(s，6H)，2.56(S，3H)，4.24(q，J＝7.17Hz，2H)，6.27(d，J＝2.55Hz，1H)，6.37(dd，J＝2.55Hz，J＝8.72Hz1H)，7.62(d，J＝8.72Hz，1H)，12.6(信号，1H)。
参考文献US 3,629,290(1970)，Fisons Pharmaceutical原料2乙酸3-氯苯基酯
将3-氯苯酚溶于二氯甲烷中，加入三乙胺(1当量)和乙酸酐(2当量)。混合物在室温下搅拌5小时。真空蒸发除去溶剂。将蒸发残余物吸收在二氯甲烷中，经硫酸镁干燥，并通过真空蒸发除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化(洗脱液环己烷/乙酸乙酯＝95∶5)。
1H NMR CDCl3δppm2.29(s，3H)，6.99-7.33(m，4H)。
原料34’-氯-2’-羟基乙酰苯 将乙酸3-氯苯基酯(原料2)与三氯化铝(3当量)混合。混合物在200℃加热1小时。将反应介质冷却到室温然后倒入到冰中。水相用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，然后真空蒸发。通过硅胶色谱法纯化(洗脱液环己烷/乙酸乙酯＝95∶5)。
1H NMR CDCl3δppm3.41(S，3H)，6.81(dd，J＝8.82Hz，J＝1.47Hz 1H)，6.91(d，J＝1.47Hz，1H)，7.60(d，8.82Hz，1H)，12.33(s，1H)。
参考文献Chen等人，J Chem Soc，1958，146-148。
原料44-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛 由4-羟基苯甲醛与溴代异丁酸乙酯根据先前所述的通用方法4合成该化合物。通过硅胶色谱法纯化(洗脱液环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR CDCl3δppm1.20(t，J＝6.96Hz，3H)，1.67(s，6H)，4.21(q，J＝6.96Hz，2H)，6.89(d，J＝8.91Hz，1H)，7.79(d，J＝8.94Hz，2H)，9.87(S，1H)。
原料53，5-二甲氧基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛 由3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛与溴代异丁酸乙酯根据先前所述的通用方法4合成该化合物。通过硅胶色谱法纯化(洗脱液环己烷/乙酸乙酯＝8∶2)。
1H NMR CDCl3δppm1.33(t，J＝7.29Hz，3H)，1.50(s，6H)，3.84(s，6H)，4.27(q，J＝7.29Hz，2H)，7.08(s，2H)，9.86(S，1H)。
原料63，5-二甲基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛 由3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛与溴代异丁酸乙酯根据先前所述的通用方法4合成该化合物。通过硅胶色谱法纯化(洗脱液环己烷/乙酸乙酯＝95∶5)。
1H NMR CDCl3δppm1.37(t，J＝7.14Hz，3H)，1.50(s，6H)，2.29(s，6H)，4.30(q，J＝7.14Hz，2H)，7.54(s，2H)，9.88(S，1H)。
原料73-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛
由3-羟基苯甲醛与溴代异丁酸乙酯根据先前所述的通用方法4合成该化合物。通过硅胶色谱法纯化(洗脱液环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR CDCl3δppm1.24(t，J＝7.27Hz，3H)，1.62(s，6H)，4.25(q，J＝7.27Hz，2H)，7.11(m，1H)，7.31(m，1H)，7.40(t，J＝8.19Hz，1H)，7.49(m，1H)，9.93(S，1H)。
原料84-乙氧基羰基二甲基甲硫基苯甲醛 将4-甲硫基苯甲醛(1当量)溶于二氯甲烷中并将溶液冷却到0℃。加入少量间氯过苯甲酸(1.5当量)。反应通过薄层色谱跟踪。可以加入另外的间氯过苯甲酸以使原料消失。用过滤除去沉淀。加入氢氧化钙(1.5当量)，并将混合物再搅拌15分钟。过滤除去固体，滤液经硫酸镁干燥，之后通过真空蒸发除去二氯甲烷。
将蒸发残余物吸收在乙酸酐中，然后回流加热30分钟并蒸发至干。残余物吸收在甲醇/三乙胺溶液中，室温搅拌15分钟，然后真空蒸发除去溶剂。将油状残余物吸收在饱和氯化铵水溶液中，然后用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸镁干燥，并真空蒸发。
所得4-巯基苯甲醛中间体不经进一步纯化就投入使用。根据通用方法4将其烷基化，得到4-乙氧基羰基二甲基甲硫基苯甲醛。通过硅胶色谱法纯化(洗脱液环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR CDCl3δppm1.22(t，J＝7.46Hz，3H)，2.60(s，6H)，4.15(q，J＝7.46Hz，2H)，7.53(d，J＝8.38Hz，2H)，7.88(d，J＝8.39Hz，2H)，9.99(S，1H)。
参考文献Young NR，Gauthier J Y.，Coombs W.，(1984)，Tetrahedron Letters，25(17)1753-1756。
原料94’-乙氧基羰基二甲基甲氧基乙酰苯 由4’-羟基乙酰苯与溴代异丁酸乙酯根据先前所述的通用方法4合成该化合物。通过硅胶色谱法纯化(洗脱液环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR CDCl3δppm1.17(t，J＝5.64Hz，3H)，1.61(s，6H)，2.50(s，3H)，4.18(q，J＝5.64Hz，2H)，6.78(d，J＝8.82Hz，2H)，7.83(d，J＝8.81Hz，2H)。
原料10乙酸3-溴苯基酯 将3-溴苯酚溶于二氯甲烷中，加入三乙胺(1当量)和乙酸酐(2当量)。混合物在室温下搅拌5小时。真空蒸发除去溶剂。将蒸发残余物吸收在二氯甲烷中，经硫酸镁干燥，并通过真空蒸发除去溶剂。通过硅胶色谱纯化(洗脱环己烷/乙酸乙酯＝95∶5)。
1H NMR CDCl3δppm2.30(s，3H)，7.0-7.4(m，4H)。
原料112’-羟基-4’-溴乙酰苯 将乙酸3-溴苯基酯(原料10)与三氯化铝(3当量)混合。混合物在200℃加热1小时。将反应介质冷却到室温然后倒入到冰中。水相用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，然后真空蒸发。通过硅胶色谱纯化(洗脱环己烷/乙酸乙酯＝95∶5)。
1H NMR CDCl3δppm2.59(s，3H)，7.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，12.33(s，1H)。
原料124’-乙氧基羰基二甲基甲硫基乙酰苯 将4’-甲硫基乙酰苯(1当量)溶于二氯甲烷中并将溶液冷却到0℃。加入少量间氯过苯甲酸(1.5当量)。反应通过薄层色谱跟踪。可以加入另外的间氯过苯甲酸以使原料消失。用过滤除去沉淀。加入氢氧化钙(1.5当量)，并将混合物再搅拌15分钟。过滤除去固体，滤液经硫酸镁干燥，之后通过真空蒸发除去二氯甲烷。
将蒸发残余物吸收在乙酸酐中，然后回流加热30分钟并蒸发至干。残余物吸收在甲醇/三乙胺溶液中，室温搅拌15分钟，然后真空蒸发除去溶剂。将油状残余物吸收在饱和氯化铵水溶液中，然后用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸镁干燥，并真空蒸发。
所得4’-巯基乙酰苯中间体不经进一步纯化就投入使用。根据通用方法4将其烷基化，得到4’-乙氧基羰基二甲基甲硫基乙酰苯。通过硅胶色谱纯化(洗脱环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
参考文献Young NR，Gauthier J Y.，Coombs W.，(1984)，Tetrahedron Letters，25(17)1753-1756。
1H NMR CDCl3δppm1.21(t，J＝7.32Hz，3H)，1.51(s，6H)，2.59(s，3H)，4.12(q，J＝7.32Hz，2H)，7.51(d，J＝8.40Hz，2H)，7.79(d，J＝8.40Hz，2H)。
用于合成本发明化合物的中间体化合物的合成中间体化合物11-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮
由4-氯乙酰苯与3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛根据先前所述的通用方法1合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱环己烷/乙酸乙酯＝95∶5)。
1H NMR CDCl3δppm2.30(s，6H)，7.32(s，2H)，7.34(d，J＝15.25Hz，1H)，7.47(d，J＝8.86Hz，2H)，7.75(d，J＝15.26Hz，1H)，7.97(d，J＝8.86Hz，2H)。
中间体化合物21-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮 由4’-甲硫基乙酰苯与3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛根据先前所述的通用方法1合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱环己烷/乙酸乙酯＝8∶2)。
1H NMR DMSOδppm2.22(s，6H)，2.54(s，3H)，7.36(d，J＝8.20Hz，2H)，7.48(s，2H)，7.62(d，J＝15.7Hz，1H)，7.74(d，J＝15.7Hz，1H)，8.10(d，J＝8.20Hz，2H)，8.92(s，1H)。
中间体化合物31-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮
由2’-甲氧基乙酰苯与3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛根据先前所述的通用方法1合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱环己烷/乙酸乙酯＝8∶2)。
1H NMR DMSOδppm2.39(s，6H)，2.22(s，6H)，7.58(s，2H)，7.67-7.62(m，3H)，7.82(d，J＝15.5Hz，1H)，8.17(d，1H)，12.96(s，1H)。
中间体化合物41-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮 由4-己氧基乙酰苯与3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛根据先前所述的通用方法1合成该化合物。希望的化合物从反应介质中沉淀出来，干燥，然后不经进一步纯化就用于后续反应。
1H NMR DMSOδppm0.88(m，3H)，1.28-1.43(m，6H)，1.72(m，2H)，2.21(s，6H)，4.05(t，J＝6.42Hz，2H)，7.40(d，J＝8.43Hz，2H)，7.48(s，2H)，7.57(d，J＝15.24Hz，1H)，7.72(d，J＝15.24Hz，1H)，8.12(d，J＝8.43Hz，2H)，8.89(s，1H)。
中间体化合物51-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮
由4’-氯-2’-羟基乙酰苯(原料3)与3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛根据先前所述的通用方法1合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(甲苯10)。
1H NMR DMSOδppm2.21(s，6H)，7.1(m，2H)，7.55(s，2H)，7.72(d，J＝15.4Hz，1H)，7.80(d，J＝15.4Hz，1H)，8.25(d，J＝9.0Hz，1H)，9.09(s，1H)，13.04(s，1H)。
中间体化合物62-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-7-氯-4H-1-苯并吡喃14-酮 由1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(中间体化合物5)根据以下方法合成该化合物将1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮溶于二甲基亚砜中，加入碘晶体，并将混合物回流10分钟。
使反应介质回到室温，水解。将沉淀干燥，先用硫代硫酸钠溶液、再用水冲洗。
纯化时先溶解在二氯甲烷中，然后通过加入庚烷沉淀。
1H NMR DMSOδppm2.25(s，6H)，6.87(s，1H)，7.51(d，J＝8.55Hz，1H)，7.73(s，2H)，7.98(m，2H)。
参考文献Doshi AG，S.P.，Ghiya BJ(1986).Indian J Chem Sect B25759。
中间体化合物71-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由4’-氯-2’-甲氧基乙酰苯与3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛根据先前所述的通用方法1合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱环己烷/乙酸乙酯＝85∶15)。
1H NMR DMSOδppm2.21(s，6H)，3.90(s，3H)，7.12(m，1H)，7.23(d，J＝15.5Hz，1H)，7.29(s，J＝1.80Hz，1H)，7.38(d，J＝15.5Hz，1H)，7.41(s，2H)，7.48(d，J＝7.98Hz，1H)。
中间体化合物81-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮 由4’-溴乙酰苯与3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛根据先前所述的通用方法1合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱环己烷/乙酸乙酯＝85∶15)。
1H NMR DMSOδppm2.30(s，6H)，7.32(s，2H)，7.56-7.66(m，3H)，7.75(d，J＝15.27Hz，1H)，7.90(d，J＝8.70Hz，2H)，9.82(s，1H)。
中间体化合物9
1-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮 由4’-庚基乙酰苯与3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛根据先前所述的通用方法1合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱环己烷/乙酸乙酯＝85∶15)。
1H NMR DMSOδppm0.84(s，3H)，1.25(m，8H)，1.60(m，2H)，2.21(s，6H)，2.65(t，J＝7.50Hz，2H)，7.35(d，J＝8.02Hz，1H)，7.48(s，2H)，7.60(d，J＝15.48Hz，1H)，7.71(d，J＝15.48Hz，1H)，8.05(d，J＝8.02Hz，2H)，8.92(s，1H)。
本发明化合物的合成化合物11-[2-羟基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二叔丁基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮 由2’-羟基-4’-(乙氧基羰基二甲基甲氧基)乙酰苯(原料1)与3，5-二丁基-4-羟基苯甲醛根据先前所述的通用方法1合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR CDCl3δppm1.25(t，J＝7.11Hz，3H)，1.45(s，18H)，1.70(s，6H)，4.26(q，J＝7.11Hz，2H)，5.63(s，1H)，6.33(d，J＝2.37Hz，1H)，6.42(dd，J＝8.8Hz，J＝2.37Hz，1H)，7.41(d，J＝15.39Hz，1H)，7.5(s，2H)，7.83(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88(J＝15.39Hz，1H)，13.5(s，1H)。
化合物21-[2-羟基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二叔丁基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[2-羟基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二叔丁基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物1)根据以下方法合成该化合物将酯溶于乙醇中，加入1N的氢氧化钠溶液，并将混合物在回流下保持10小时。通过加入12N盐酸将介质酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥，然后真空蒸发。通过制备HPLC纯化(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脱水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.1)。
1H NMR CDCl3δppm1.49(s，18H)，1.73(s，6H)，5.62(s，1H)，6.44(d，J＝15.5Hz，1H)，7.01(m，2H)，7.57(t，1H)，7.81(d，J＝15.5Hz，1H)，7.87(d，2H)，7.93(d，1H)，8.26(d，1H)。
MS(ES-MS)453.2(M-1)化合物31-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由2’-羟基-4’-氯乙酰苯与4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料9)根据先前所述的通用方法2合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR DMSOδppm1.58(s，6H)，6.87(d，J＝8.54Hz，2H)，7.05(dd，J＝8.54Hz，1.83Hz，1H)，7.09(d，J＝1.2Hz，1H)，7.90-7.80(m，4H)，8.25(m，8.52Hz，1H)，12.84(s，1H)，13.26(s，1H)MS(ES-MS)359.0(M-1)化合物41-[2-羟基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由2’-羟基乙酰苯与4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料4)根据先前所述的通用方法2合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR DMSOδppm1.58(s，6H)，6.88(d，2H)，7.01(m，2H)，7.57(t，1H)，7.81(d，J＝15.5Hz，1H)，7.87(d，2H)，7.93(d，J＝15.5Hz，1H)，8.26(d，1H)，12.69(s，1H)MS(ES-MS)325.1(M-1)化合物51-[2-羟基苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由2’-羟基乙酰苯与3，5-二甲氧基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料5)根据先前所述的通用方法2合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR DMSOδppm1.35(s，6H)，3.80(s，6H)，7.00-7.03(m，2H)，7.25(s，2H)，7.59(t，1H，J＝8.07Hz，1H)，7.81(d，J＝15.5Hz，1H)，8.00(d，J＝15.5Hz，1H)，8.31(d，J＝8.07Hz，1H)，12.36(s，1H)，12.69(s，1H)MS(ES-MS)385.3(M-1)化合物61-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由2’-羟基-4’-氯乙酰苯(原料3)与3，5-二甲氧基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料5)根据先前所述的通用方法2合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR DMSOδppm1.34(s，6H)，3.80(s，6H)，7.08(dd，J＝1.77Hz，1H)，7.12(d，J＝1.77Hz，1H)，7.24(s，2H)，7.79(d，J＝15.4Hz，1H)，7.93(d，J＝15.4Hz，1H)，8.27(d，J＝8.3Hz，1H)，12.36(s，1H)，12.69(s，1H)MS(ES-MS)419.0(M-1)化合物71-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由2’-羟基-4’-氯乙酰苯(原料3)与3，5-二甲基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料6)根据先前所述的通用方法2合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR DMSOδppm1.39(s，6H)，2.22(s，6H)，7.07(m，1H)，7.12(d，J＝2.07Hz，1H)，7.61(s，2H)，7.74(d，J＝15.5Hz，1H)，7.87(d，J＝15.5Hz，1H)，8.26(d，1H)，12.76(s，1H)MS(ES-MS)387.1(M-1)化合物81-[2-羟基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二溴-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮 由2’-羟基-4’-乙氧基羰基二甲基甲氧基乙酰苯(原料1)与3，5-二溴-4-羟基苯甲醛根据先前所述的通用方法2合成该化合物。通过硅胶色谱法纯化(洗脱液环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR CDCl3δppm1.60(s，6H)，6.24(d，J＝2.47Hz，1H)，6.43(dd，J＝2.47Hz，J＝8.52Hz，1H)，7.70(d，J＝15.5Hz，1H)，7.96(d，J＝15.5Hz，1H)，8.22(s，2H)，8.34(d，J＝9.16Hz，1H)，13.34(s，1H)MS(ES-MS)498.6(M-1)化合物91-[2-羟基苯基]-3-[3-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由2’-羟基乙酰苯与3-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料7)根据先前所述的通用方法2合成该化合物。通过硅胶色谱法纯化(洗脱液环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR DMSOδppm1.56(s，6H)，6.91(dd，J＝8.01Hz，J＝2.47Hz，1H)，7.03-6.99(m，2H)，7.41-7.36(m，2H)，7.60-7.52(m，2H)，7.77(d，J＝15.5Hz，1H)，8.00(d，J＝15.5Hz，1H)，8.31(dd，J＝8.63Hz，J＝1.85Hz，1H)，12.47(s，1H)，13.17(s，1H)MS(ES-MS)325.8(M-1)化合物101-[2-羟基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮 由2’-羟基-4’-乙氧基羰基二甲基甲氧基乙酰苯(原料1)与3-羟基苯甲醛根据先前所述的通用方法2合成该化合物。通过硅胶色谱法纯化(洗脱液环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR DMSOδppm1.60(s，6H)，6.25(d，J＝2.47Hz，1H)，6.43(dd，J＝2.47Hz，9.09Hz，1H)，6.89(m，1H)，7.35-7.24(m，3H)，7.73(d，1H)，7.92(d，J＝15.5Hz，1H)，8.27(d，J＝15.5Hz，1H)，13.21(s，1H)，13.39(s，1H).
MS(ES-MS)341(M-1)化合物111-[2-羟基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由2’-羟基乙酰苯与3，5-二甲基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料6)根据先前所述的通用方法2合成该化合物。纯化时先用硅胶色谱(洗脱液环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)，然后用制备HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脱液水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSOδppm1.57(s，6H)，2.31(s，6H)，6.96(t，J＝8.17Hz，1H)，7.04(d，J＝8.72Hz，1H)，7.35(s，2H)，7.49(t，J＝8.2Hz，1H)，7.58(d，J＝15.8Hz，1H)，7.84(d，J＝15.8Hz，1H)，7.94(d，J＝8.7Hz，1H)，12.87(s，1H)MS(ES-MS)353.1(M-1)化合物121-[2-羟基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮 由2’-羟基-4’-乙氧基羰基二甲基甲氧基乙酰苯(原料1)与4-甲硫基苯甲醛根据先前所述的通用方法2合成该化合物。纯化时先用硅胶色谱(洗脱液环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)，然后用制备HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脱液水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.3)。
1H NMR DMSOδppm1.60(s，6H)，2.54(s，3H)，6.25(d，1H)，6.43(dd，J＝2.47Hz，1H)，7.33(d，J＝8.56Hz，2H)，7.8(d，15.5Hz，1H)，7.86(d，J＝8.56Hz，2H)，7.98(d，J＝15.5Hz，1H)，8.29(d，J＝9.1Hz，1H)，13.34(s，1H)MS(ES-MS)373.1(M-1)化合物131-[2，4-二羟基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由2’，4’-二羟基乙酰苯与4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料4)根据先前所述的通用方法2合成该化合物。纯化时先用硅胶色谱(洗脱环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)，然后用制备HPLC(反相RP18，Licrospher12μm，洗脱水-甲醇-三氟乙酸34∶66∶0.1)。
1H NMR DMSOδppm1.57(s，6H)，6.29(d，J＝2.16Hz，1H)，6.41(dd，J＝9.18Hz，J＝2.16Hz，1H)，6.86(d，J＝8.64Hz，2H)，7.75(d，J＝15.67Hz，1H)，7.83-7.88(m，3H)，8.19(d，J＝9.18Hz，1H)，10.74(s，1H)，13.53(s，1H)MS(maldi-Tof)343.1(M+1)化合物141-[2-羟基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由4’-羟基乙酰苯与4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料4)根据先前所述的通用方法2合成该化合物。
纯化时先用硅胶色谱(洗脱环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)，然后用制备HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脱水-甲醇-三氟乙酸34∶66∶0.1)。
1H NMR DMSOδppm1.56(s，6H)，6.85(d，J＝8.63Hz，2H)，6.90(d，J＝9.21Hz，2H)，7.63(d，J＝15.54Hz，1H)，7.78(m，3H)，8.05(d，J＝8.61Hz，2H)，10.40(s，1H)，13.22(s，1H)MS(maldi-Tof)327.1(M+1)
化合物151-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(中间体化合物1)和溴代异丁酸异丙酯根据先前所述的通用方法4合成该化合物。
通过硅胶色谱纯化(洗脱环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR DMSOδppm1.25(d，J＝6.06Hz，6H)，1.39(s，6H)，5.00(sept，J＝6.06Hz，1H)，7.57(s，2H)，7.62(d，J＝8.40Hz，2H)，7.64(d，J＝15.8Hz，1H)，7.81(d，J＝15.8Hz，1H)，8.16(d，J＝8.40Hz，2H).
MS(Maldi-Tof)415.1(M+1)化合物161-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(中间体化合物1)和溴代异丁酸叔丁酯根据先前所述的通用方法4合成该化合物。
通过硅胶色谱纯化(洗脱环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
化合物171-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物16)根据先前所述的通用方法5合成该化合物。
通过硅胶色谱纯化(洗脱二氯甲烷/甲醇＝98∶2)。
1H NMR DMSOδppm1.39(s，6H)，2.22(s，6H)，7.58(s，2H)，7.67-7.62(m，3H)，7.82(d，J＝15.5Hz，1H)，8.17(d，1H)，12.96(s，1H)MS(Maldi-Tof)373.3(M+1)化合物181-[2-羟基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-氯苯基]丙-2-烯-1-酮 由2’-羟基-4’-乙氧基羰基二甲基甲氧基乙酰苯(原料1)与4-氯苯甲醛根据先前所述的通用方法2合成该化合物。
纯化时先用硅胶色谱(洗脱环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)，然后用制备HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脱水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSOδppm1.60(s，6H)，6.25(d，J＝2.47Hz，1H)，6.45(dd，J＝2.47Hz，J＝9.12Hz，1H)，6.55(d，J＝8.55Hz，2H)，7.82(d，J＝15.54Hz，1H)，7.97(d，J＝8.55Hz，2H)，8.03(d，J＝15.54Hz，1H)，8.29(d，J＝9.12Hz，1H)，13.20(s，1H)，13.39(s，1H)MS(ES-MS)359.0(M-1)化合物191-[2-羟基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮 由2’-羟基乙酰苯和4-乙氧基羰基二甲基甲硫基苯甲醛(原料8)根据先前所述的通用方法2合成该化合物。
纯化时先用硅胶色谱(洗脱二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，然后用制备HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脱水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.1)。
1H NM-R DMSOδppm1.44(s，6H)，6.99-7.05(m，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.58(m，1H)，7.83(d，J＝15.5Hz，1H)，7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，8.09(d，J＝15.5Hz，1H)，8.26(dd，J＝1.62，J＝8.6Hz，1H)，12.47(s，1H)，12.78(s，1H)MS(Maldi-Tof)242.9(M+1)化合物20
1-[4-氯-2-羟基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮 由4’-氯-2’-羟基乙酰苯(原料3)和4-乙氧基羰基二甲基甲硫基苯甲醛(原料8)根据先前所述的通用方法2合成该化合物。
纯化时先用硅胶色谱(洗脱二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，然后用制备HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脱水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSOδppm1.43(s，6H)，7.05(dd，J＝1.7Hz，J＝8.46Hz，1H)，7.11(d，J＝2.25Hz，1H)，7.51(d，J＝7.92Hz，2H)，7.82(d，J＝15.8Hz，1H)，7.89(d，J＝7.9Hz，2H)，8.05(d，J＝15.2Hz，1H)，8.23(d，J＝8.46Hz，1H)，12.57(s，1H)，12.78(s，1H).
MS(Maldi-Tof)377.0(M-1)化合物211-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮 由4-乙氧基羰基二甲基甲氧基乙酰苯(原料9)和3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛根据先前所述的通用方法2合成该化合物。
纯化时先用硅胶色谱(洗脱二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，然后用制备HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脱水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSOδppm1.60(s，6H)，2.21(s，6H)，6.91(d，J＝9.09Hz，2H)，7.48(s，2H)，7.57(d，J＝15.12Hz，1H)，7.70(d，J＝15.63Hz，1H)，8.09(d，J＝9.06Hz，2H)，8.9(s，1H)，13.29(s，1H)MS(Maldi-Tof)355.2(M+1)化合物221-[4-甲硫基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由4’-甲硫基乙酰苯(原料12)和4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料9)根据先前所述的通用方法2合成该化合物。
纯化时先用硅胶色谱(洗脱二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，然后用制备HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脱水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSOδppm1.57(s，6H)，2.57(s，3H)，6.86(d，J＝8.94Hz，2H)，7.41(d，J＝8.40Hz，2H)，7.69(d，J＝15.2Hz，1H)，7.84-7.78(m，3H)，8.09(d，J＝8.4Hz，2H)，13.21(s，1H)MS(Maldi-Tof)357.2(M-1)化合物231-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-氯苯基]丙-2-烯-1-酮
由4-乙氧基羰基二甲基甲氧基乙酰苯(原料9)和4-氯苯甲醛根据先前所述的通用方法3合成该化合物。
纯化时先用硅胶色谱(洗脱二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，然后用制备HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脱水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSOδppm1.72(s，6H)，6.97(d，J＝8.61Hz，2H)，7.39(d，J＝8.25Hz，2H)，7.50(d，J＝15.72Hz，1H)，7.57(d，J＝8.61Hz，2H)，7.77(d，J＝15.72Hz，1H)，7.99(d，J＝8.61Hz，2H)，13.30(s，1H)MS(Maldi-Tof)345.1(M+1)化合物241-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮 由4’-乙氧基羰基二甲基甲硫基乙酰苯(原料12)和4-甲硫基苯甲醛根据先前所述的通用方法3合成该化合物。
纯化时先用硅胶色谱(洗脱二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，然后用制备HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脱水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSOδppm1.46(s，6H)，2.54(s，3H)，7.33(d，J＝8.61Hz，2H)，7.59(d，J＝8.10Hz，2H)，7.73(d，J＝15.66Hz，1H)，7.85(d，J＝8.10Hz，2H)，7.92(d，J＝15.66Hz，1H)，8.13(d，8.10Hz，2H)，12.85(s，1H)MS(Maldi-Tof)373.1(M+1)化合物251-[2-羟基-4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由4’-溴-2’-羟基乙酰苯(原料11)与3，5-二甲基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛(原料6)根据先前所述的通用方法2合成该化合物。
纯化时先用硅胶色谱(洗脱二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，然后用制备HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脱水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSOδppm1.39(s，6H)，2.22(s，6H)，7.20(dd，J＝2.16，J＝8.55Hz，1H)，7.25(d，J＝1.59Hz，1H)，7.60(s，2H)，7.73(d，J＝15.51Hz，1H)，7.86(d，J＝15.51Hz，1H)，8.16(d，J＝8.58Hz，1H)，12.70(s，1H)，13.30(s，1H)MS(ES-MS)432.9(M-1)化合物261-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮
由4’-乙氧基羰基二甲基甲氧基乙酰苯(原料9)和4-甲硫基苯甲醛根据先前所述的通用方法2合成该化合物。
纯化时先用硅胶色谱(洗脱二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，然后用制备HPLC(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脱水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSOδppm1.60(s，6H)，2.53(s，3H)，6.93(d，J＝9.00Hz，2H)，7.32(d，J＝8.49Hz，2H)，7.68(d，J＝15.51Hz，1H)，7.82(d，J＝8.52Hz，2H)，7.89(d，J＝15.51Hz，1H)，8.13(d，9.00Hz，2H)，13.30(s，1H)MS(Maldi-Tof)355.0(M+1)化合物271-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(中间体化合物2)和溴代异丁酸叔丁酯根据先前所述的通用方法4合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱环己烷/乙酸乙酯＝8∶2)。
化合物281-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
由1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(中间体化合物2)和溴代异丁酸异丙酯根据先前所述的通用方法4合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
1H NMR DMSOδppm1.25(d，J＝6.18Hz，6H)，1.39(s，6H)，2.18(s，6H)，2.57(s，3H)，4.99(sept，J＝6.18Hz，1H)，7.40(d，J＝8.28Hz，2H)，7.58(s，2H)，7.62(d，J＝15.5Hz，1H)，7.82(d，J＝15.5Hz，1H)，8.10(d，J＝8.28Hz，2H)，12.97(s，1H)MS(Maldi-Tof)427.1(M+1)化合物291-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-异丙氧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物28)根据先前所述的通用方法5合成该化合物。
通过硅胶色谱纯化(洗脱二氯甲烷/甲醇＝98∶2)。
1H NMR DMSOδppm1.39(s，6H)，2.22(s，6H)，2.57(s，3H)，7.40(d，J＝8.55Hz，2H)，7.57(s，2H)，7.62(d，J＝15.5Hz，1H)，7.83(d，J＝15.5Hz，1H)，8.10(d，J＝8.55Hz，2H)，12.97(s，1H)MS(ES-MS)383.3(M-1)化合物30
1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(中间体化合物3)和溴代异丁酸叔丁酯根据先前所述的通用方法4合成该化合物。通过硅胶色谱纯化(洗脱环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
化合物311-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物30)根据先前所述的通用方法5合成该化合物。
通过硅胶色谱纯化(洗脱二氯甲烷/甲醇＝98∶2)。
1H NMR DMSOδppm1.38(s，6H)，2.19(s，6H)，3.93(s，3H)，7.05(m，1H)，7.20(d，J＝8.31Hz，1H)，7.25(d，J＝15.5Hz，1H)，7.37(d，J＝15.5Hz，1H)，7.39(s，2H)，7.46(d，J＝7.2Hz，1H)，7.53(m，1H)，12.93(s，1H)MS(ES-MS)367.1(M-1)化合物32
1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(中间体化合物4)和溴代异丁酸叔丁酯根据先前所述的通用方法4合成该化合物。
通过硅胶色谱纯化(洗脱环己烷/乙酸乙酯＝95∶5)。
化合物331-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物32)根据先前所述的通用方法5合成该化合物。
通过用甲醇再结晶进行纯化。
1H NMR DMSOδppm0.88(t，J＝6.33Hz，3H)，1.30(m，4H)，1.39(s，6H)，1.44(m，2H)，1.73(m，2H)，2.22(s，6H)，4.06(t，J＝6.30Hz，2H)，7.06(d，J＝8.61Hz，2H)，7.56(s，2H)，7.58(d，J＝15.5Hz，1H)，7.82(d，J＝15.5Hz，1H)，8.13(d，J＝6.61Hz，2H)MS(ES-MS)437.2(M-1)化合物34
2-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-7-氯-4H-1-苯并呋喃-4-酮 由2-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-7-氯-4H-1-苯并吡喃-4-酮(中间体化合物6)和溴代异丁酸叔丁酯根据先前所述的通用方法4合成该化合物。
通过用二氯甲烷/庚烷的混合溶剂再结晶进行纯化。
化合物352-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-7-氯-4H-1-苯并呋喃-4-酮 由2-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-7-氯-4H-1-苯并呋喃-4-酮(化合物34)根据先前所述的通用方法5合成该化合物。
通过制备HPLC纯化(反相RP18，Licrospher 12μm，洗脱水-甲醇-三氟乙酸22∶78∶0.1)。
1H NMR DMSOδppm1.24(s，6H)，2.28(s，6H)，7.02(s，1H)，7.56(dd，J＝8.71Hz，J＝1.75Hz，1H)，7.85(s，2H)，8.03(d，J＝1.75Hz，1H)，8.06(d，J＝8.71Hz，1H)MS(Maldi-Tof)387.1(M+1)
化合物361-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(中间体化合物7)和溴代异丁酸叔丁酯根据先前所述的通用方法4合成该化合物。
通过硅胶色谱纯化(洗脱环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
化合物371-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物36)根据先前所述的通用方法5合成该化合物。
通过硅胶色谱纯化(洗脱二氯甲烷/甲醇＝98∶2)。
1H NMR DMSOδppm1.38(s，6H)，2.19(s，6H)，3.89(s，3H)，7.12(dd，J＝7.98Hz，J＝1.71Hz，1H)，7.23(d，J＝15.56Hz，1H)，7.29(s，J＝1.71Hz，1H)，7.38(d，J＝15.7Hz，1H)，7.41(s，2H)，7.48(d，J＝7.98Hz，1H)MS(ES-SM)401.2(M-1)
化合物381-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(中间体化合物9)和溴代异丁酸叔丁酯根据先前所述的通用方法4合成该化合物。
通过硅胶色谱纯化(洗脱环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
化合物391-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物38)根据先前所述的通用方法5合成该化合物。
通过硅胶色谱纯化(洗脱二氯甲烷/甲醇＝98∶2)。
1H NMR DMSOδppm0.85(m，3H)，1.30-1.24(m，8H)，1.39(s，6H)，1.60(m，2H)，2.22(s，6H)，2.67(t，2H，J＝7.4Hz)，7.37(d，J＝8.04Hz，2H)，7.57(s，2H)，7.62(d，J＝15.66Hz，1H)，7.82(d，J＝15.69Hz，1H)，8.07(d，J＝8.07Hz，2H)MS(ES-MS)435.3(M-1)化合物401-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(中间体化合物8)和溴代异丁酸叔丁酯根据先前所述的通用方法4合成该化合物。
通过硅胶色谱纯化(洗脱环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。
化合物411-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 由1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物40)根据先前所述的通用方法5合成该化合物。
通过硅胶色谱纯化(洗脱二氯甲烷/甲醇＝98∶2)。
1H NMR DMSOδppm1.39(s，6H)，2.22(s，6H)，7.58(s，2H)，7.65(d，J＝15.39Hz，1H)，7.84-7.77(m，3H)，8.09(d，J＝8.19Hz，1H)，13.01(s，1H)MS(ES-MS)417.2(M-1)化合物421-[2-羟基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-异丙基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 将1-[2-羟基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物4，1当量)溶于二氯甲烷中。加入二氯甲基甲基醚(3当量)，并把混合物在回流下保持8小时。通过真空蒸发除去溶剂和过量的试剂。残余物吸收在异丙醇(50当量)中，在室温下搅拌12小时，然后真空蒸发除去异丙醇。
通过硅胶色谱纯化(洗脱甲苯/乙酸乙酯＝7∶3)。
1H NMR CDCl3δppm1.21(d，J＝6.09Hz，6H)，1.65(s，6H)，5.10(sept，J＝6.10Hz，1H)，6.86(d，J＝8.65Hz，2H)，6.95(m，1H)，7.02(dd，J＝8.65Hz，J＝1.53Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.54(d，J＝15.25Hz，1H)，7.57(d，J＝8.65Hz，2H)，7.87(d，J＝15.25Hz，1H)，7.93(d，J＝8.40Hz，1H)，12.94(signal exchangeable D2O，1H)MS(Maldi-Tof)369.1(M+1)实施例2PPAR活化作用的体外评价投入试验的本发明的化合物，其制备已在上述实施例中进行了描述。
被两种主要类型的药物苯氧芳酸类(fibrates)和格列酮(glitazones)活化的PPAR子族的核受体广泛用于临床治疗血脂异常(dyslipidemias)和糖尿病---它们在脂质和葡萄糖的体内平衡中起着重要的作用。以下试验数据表明，本发明的化合物体外活化PPARα和PPARγ。
PPAR的活化试验是在体外、在RK13成纤维细胞系中进行的，测定的是由酵母gal4转录因子的DNA结合功能区和不同PPAR的配体结合功能区组成的嵌合体的转录活性。然后，根据以下方法在细胞系中证实后面的这些结果以RK13细胞为例a.培养方法RK13细胞来自于ECACC(Porton Down，UK)，并在补充有10％(V/V)胎牛血清，100U/ml青霉素(Gibco，Paisley，UK)和2mM L-谷氨酸盐(Gibco，Paisley，UK)的DMEM介质中生长。培养介质每隔一天更换一次。细胞保存在37℃下，保存在湿润的95％空气/5％CO2的气氛中。
b.用于转染的质体的描述Raspe，Madsen等人对质体pG5TkpGL3、pRL-CMV、pGal4-hPPARα、pGal4-hPPARγ和pGal4-φ已经有过描述(1999)。pGal4-mPPARα和pGal4-hPPARγ的构造是通过克隆到PCR-放大的DNA片段的pGal4-φ矢量得到的，其中所述DNA片段相当于人体PPARα和PPARγ核受体的DEF功能区。
c.转染将RK13细胞种在24孔培养皿中，每孔5×104个细胞，并根据先前描述的方法(Raspe，Madsen等人，1999)，用所述质体pG5TkpGL3(50ng/孔)、表达载体pGal4-φ、pGal4-mPPARα、pGal4-hPPARα、pGal4-hPPARγ(100ng/孔)以及转染率控制矢量pRL-CMV(1ng/孔)转染2小时，然后用试验化合物孵化36小时。当实验结束时，将细胞溶解(Gibco，Paisley，UK)，用Dual-LuciferaseTMReporter Assay System试剂盒(Promega，Madison，WLUSA)，根据供应商的说明书，如先前描述的那样(Raspe，Madsen等人，1999)测定荧光素酶活性。
本发明人用实验说明，用本发明的化合物处理并用pGal4-hPPARα质体转染的细胞中，荧光素酶活性增加。所述荧光素酶活性的诱发表明了本发明的化合物是PPARα活化剂。
图2-1、2-2、2-3、2-4、2-5、2-6给出的结果举例说明了本发明化合物3、4、7、8、9、11、12、13、14、17、19、20、21、22、23、24、25、26、29、31、33、37、38、41的PPARα活化剂性能。
本发明人用实验说明，用本发明的化合物处理并用pGal4-hPPARγ质体转染的细胞中，荧光素酶活性增加。所述荧光素酶活性的诱发表明，本发明的化合物是PPARγ活化剂。
图2-7给出的结果表明了本发明化合物17、33和29的PPARγ活化剂性能。
本发明的一个方面通过对如动脉粥样硬化和干癣(其分别是血管和皮肤病症)的疾病的治疗而进行说明。这两种病状的特征在于慢性全身性发炎和无控制的细胞增殖(在动脉粥样硬化情况下是平滑肌细胞，在干癣情况下是表皮角质化细胞)。这两种病状通常具有由炎症性反应转录因子NF-KB、AP-1和NFAT传递的炎症性细胞活素的表达(Komuves，Hanley等人，2000，Neve，Fmchart等人，2000)。通过抑制对NF-KB和AP-1信号途径的调节，PPARα会抑制涉及炎症性反应的基因，如编码白细胞间介素-6、环氧合酶-2和内皮肽-1的基因的表达，从而阻碍单核细胞和泡沫状细胞对于动脉粥样化损害的活化。
实施例3体内评价脂类代谢的影响本发明的试验化合物，其制备已在上述实施例中进行了描述。
苯氧芳酸广泛用于临床治疗dyslipidemias(这是形成动脉粥样硬化---一种在工业化世界中导致发病和死亡的主要原因---的基础)，是一种有效的PPARα核受体活化剂，调节涉及到脂质输送(脱脂蛋白如ApoAI、Apo AII和Apo Clll，膜输送器如FAT)和分解代谢(ACO，CPT-I和CPT-II)的基因的表达。在人和啮齿动物中，用PPARα活化剂进行处理会导致血管中胆甾醇和三酸甘油酯的浓度降低。
以下方法用于举例说明循环的三酸甘油酯和胆固醇含量的降低以及本发明化合物在防止和/或治疗心血管疾病方面的优点。
a)动物的处理将Apo E2/E2转基因鼠保存在12小时光/黑暗循环中，恒温20±3℃，适应1周之后，将小鼠称重并分组，每组选择6只动物，以便使体重均匀分布。将试验化合物悬浮在羧甲基纤维素中，并通过胃内强饲法给以所表明的剂量，一天一次，给药7或8天。动物随意取用食物和水。以实验结束时，将动物称重并在麻醉下屠宰。血液收集在EDTA上。通过在3000rpm下离心20分钟制备血浆。取出肝脏样品并冷冻储存在液氮中用于随后的分析。
b)测定血浆脂质和脱脂蛋白根据供应商的说明书，通过比色定量试验(Boehringer，Mannheim，Germany)测定血浆脂质浓度(总胆固醇和游离胆固醇，三酸甘油酯和磷脂)。如先前描述(Raspe等人，J.Lipid Res.，40，2099-2110，1999，AssetG.等人，Lipids，34，39-44，1999)，测定脱脂蛋白AI、AII和CIII的血浆浓度。图3-1、3-2、3-3、3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10、3-11及3-12的结果举例说明了本发明化合物7、17、29、33和41对于三酸甘油酯及胆固醇代谢的活性。
c)RNA分析根据先前描述的方法通过用硫氰酸胍/酸酚/氯仿的混合物提取而从肝脏样品中分离出全部的RNA(Raspe等人，J.Lipid Res.，40，2099-2110，1999)。通过定量RT-PCR，用Light Cycler Fast Start DNA MasterSybr Green 1试剂盒(Hoffman-LaRoche，Basel，Switzerland)，在Lightcycler System(Hoffman-LaRoche，Basel，Switzerland)中定量测定信使RNA。专门用于基因ACO、Apo CIII和Apo AII的引子对用作探针。专门用于基因36B4、β-肌动蛋白和亲环蛋白的引子对用作对照探针。或者，根据先前描述的方法通过Northern Blot或Dot Blot分析全部的RNA(Raspe等，J.Lipid Res.，40，2099-2110，1999)。
实施例4本发明化合物的抗氧化剂性能评价通过用于本发明组合物中的化合物在控制氧化应力中固有的抗氧化剂性能的作用举例说明本发明特别有利的方面。在PPARα激动剂性能和抗氧化剂性能之间的这种原始关系，代表着治疗涉及到细胞氧化还原状态变化的病状的有效方式。这一例子尤其适用于其中自由基起着决定性作用的病状，如阿尔茨海默氏病。
在患有阿尔茨海默氏病的患者中，脑细胞中的氧化状态被改变。自由基促使脂质过氧化并使蛋白质和核酸(DNA/RNA)氧化。所述氧化改变了原生质的生物学特性并导致神经元变性(ButteIfield，Drake等，2001)。NF-KB是公知的对细胞氧化还原状态敏感的转录因子。因此，它与对氧化应力的反应紧密相关，因为它允许发炎的靶基因活化(Butterfield，Drake等，2001)。因此，用于本发明组合物中的化合物，通过抑制其被自由基的活化(抗氧化剂)和阻止其转录活性(PPARα激动剂)而在两种不同的程度上具有防止NF-KB途径活化的原始性能。
本发明的化合物代表一种新型的对抗老化作用的方式，更具体而言，具有对抗由紫外引起的、其中自由基积极参与病症的发病的光老化的作用，包括皮肤红斑和皱纹的形成一直到更严重的病状，如皮肤癌(基细胞和鳞状细胞癌以及黑瘤)。
代谢是产生自由基的基础，但是环境因素如刺激性电离辐射(紫外线)或者炎症介质(细胞活素)、化学治疗药物、和高温也是有效的自由基物种活化剂，它们会使细胞的氧化还原平衡失衡。当应力严重时，细胞的存活率取决于其适应、抵抗应力以及分解受损分子的能力。在老化过程中，细胞进行适当的自卫以免受氧化侵蚀的能力是至关紧要的，因此细胞阻挡这种进攻的能力的增加将会有助于提供对抗发生老化作用的方法，并且将会促进生物体寿命的延长。
太阳辐射可以改变身体内某些分子的组成。UVB长期以来都被认为是太阳对身体有害作用的唯一原因。现在知道，UVA辐射可能具有直接的副作用，但是最重要的是它增强了UVB的作用。易受变化伤害的主要分子(往往是以有害的方式，但也可能是有益的方式)是-DNA，其中在UVB的作用下可能会形成胸腺嘧啶二聚体。尽管DNA不吸收UVA射线，但后者可能会损伤遗传物质，从而引起突变。诸如着色性干皮病的病状，应归于不存在或者DNA修复机理发生了改变，使人易患基底角质化细胞癌。
-蛋白质，其空间构象可能会发生改变。许多蛋白质可能通过这样的方式失活酶，输送器，离子通道，细胞支架蛋白质，受体。所述改变可能是由UVA和UVB辐射引起的。
-脂质，其可能经历UVA-引起的过氧化作用，所述过氧化作用与脂肪酸不饱和度成正比。
以下方法用来举例说明用于本发明组合物的化合物在预防和/或治疗涉及到氧化应力的病症方面的固有的抗氧化剂性能。
1.使用铜来抵抗LDL氧化本发明的试验化合物，其制备已在上述实施例中进行了描述。
LDL氧化是一种重要的变化，在动脉粥样硬化的形成与发展中起着主要的作用(Jurgens，Hoff等人，1987)。以下方法用来举例说明化合物的抗氧化剂性能。除非另有陈述，试剂都来自Sigma(St Quentin，France)。
LDL根据Lebeau等人描述的方法制备(Lebeau，Furman等人，2000)。
在碳酸氢盐缓冲液(pH值＝9)中制备浓度为10-2M的试验化合物溶液，并在PBS中稀释，使对于1％(V/V)的乙醇总浓度来说，最后浓度为0.1-100μM。
在氧化之前，先通过透渗析从LDL制剂中脱除EDTA。然后，通过向160微升LDL(125微克蛋白质/毫升)和20微升的试验化合物溶液中加入100微升16.6μM的CuSO4溶液而进行氧化。在形成二烯烃，即观察到的物种之后，对于用化合物进行了处理但是其中存在或不存在铜的样品，测定其在234nm处的光密度。测定在234nm处的光密度时，使用自动调温的分光光度计(Tecan Ultra 380)，每10分钟测定一次，测定8小时。一式三份进行分析。当与对照样品比较时，化合物引起较长的停滞期、且氧化速率和形成的二烯烃量降低时，该化合物被认为具有抗氧化剂活性。本发明人证明，本发明的化合物具有至少一种以上所述的抗氧化剂性能，这表明本发明的化合物具有固有的抗氧化剂活性。
图1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-11、1-12、1-13和1-14的典型结果举例说明了本发明化合物2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、17、18、19、21、22、25、29、31、33、35、37、38和41的抗氧化剂性能。
2.由本发明的化合物带来的保护免受脂质过氧化作用的评价本发明的试验化合物，其制备己在上述实施例中进行了描述。
通过TBARS法测定LDL氧化。
根据先前所述相同的原理，用CuSO4氧化LDL，并如下所述测定脂质过氧化作用通过分光光度法测定TBARS，使用将碘化物过氧化为碘的依赖于脂质的过氧化作用测定脂质的过氧化氢化作用。结果可以表示为nmol的丙二醛(MDA)或nmol过氧化氢化物/毫克蛋白质。
通过测定抑制共轭二烯的形成所得到的上述结果由测定LDL脂质过氧化作用的实验来证实。本发明的化合物也能有效地保护LDL免受由铜(氧化剂)引起的脂质过氧化作用。
权利要求
1.用于治疗或预防与炎症、神经变性、脂质和/或葡萄糖代谢失调、细胞增殖和/或异常、和/或皮肤或中枢神经系统老化有关的病症的组合物，其在药学可接受的载体中包括至少一种由下式(I)表示的取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物、其光学和几何异构体、外消旋体、互变异构体、盐、水合物和混合物 其中X1表示卤素，或-R1基团，或相当下式-G1-R1的基团，X2表示氢原子，或硫代亚硝基，或羟基，或烷基羰氧基，或未取代的烷氧基，或硫醇基，或烷基硫基团，或烷基羰基硫基团，X2也可以表示连接到丙烯链的碳3上的氧或硫原子以便形成2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮类型衍生物，X3表示-R3基团，或相当于下式-G3-R3的基团，X4表示卤素，或硫代亚硝基，或-R4基团，或相当于下式-G4-R4的基团，X5表示-R5基团，或相当于下式-G5-R5的基团，X6是氧原子或氮原子，当X6为氮原子的情况下，它带有氢原子或羟基或烷氧基，R1，R3，R4，R5相同或不同，表示氢原子、或被取代基团取代或未取代的烷基，所述取代基团属于下述定义的族1或族2，G1，G3，G4，G5相同或不同，表示氧或硫原子，其中至少一个基团X1，X3，X4或X5相当于式-G-R，和其中至少一个基团R1，R3，R4或R5以含至少一个选自族1或族2的取代基的烷基形式存在，所述烷基直接连接到环上或与式-GR的基团G相连，族1的取代基选自式-COOR6的羧基和式-CONR6R7的氨基甲酰基，族1的取代基选自式-SO3H的磺酸基和式-SO2NR6R7的磺酰胺基，R6和R7相同或不同，表示氢原子或可以被至少一个族1或族2的基团取代的烷基，以下由式(I)表示的化合物不包括在内，其中-X1、X2、X3和X5各自表示氢原子，X6表示氧原子，X4表示相当于-O-CR8R9-COOR10的基团，其中，R8和R9相同或不同，表示C1-C2烷基(包括一个或两个碳原子)，R10表示氢原子或C1-C7基团，-X2、X3和X5各自表示氢原子，X1表示卤素原子或-R1或-G1R1基团，其中R1表示未取代的C1-C2烷基，G1表示氧原子，X6表示氧原子，X4表示相当于-O-CR11R12-COOR10的基团，其中，R11和R12相同或不同，表示C1-C2烷基，R10表示氢原子或C1-C7烷基(包括一个或七个碳原子)，和-X2表示氢原子，X1表示-G1R1基团，其中G1表示氧原子，R1表示CH2COOH。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于所述衍生物可以相当于其顺式或反式构型或其混合物。
3.根据权利要求1的组合物，其特征在于基团X3、X4和X5中没有一个表示氢原子。
4.根据权利要求1的组合物，其特征在于基团X3、X4和X5中有一个或两个表示氢原子，X1表示未取代的烷基。
5.根据权利要求1的组合物，其特征在于基团X3、X4和X5中有一个或两个表示氢原子，X2表示硫代亚硝基、或烷基羰氧基、或硫醇基、或烷基硫基、或烷基羰基硫基团，X2也可以表示连接到丙烯链的碳3上的氧或硫原子，以便形成2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮类型衍生物。
6.根据权利要求1的组合物，其特征在于基团X3、X4和X5中有一个或两个表示氢原子，X1、X3、X4或X5中至少有一个为GR形式，其中G是硫原子。
7.根据在前权利要求任一项的组合物，其特征在于基团X3、X4和X5中有一个或两个表示氢原子，X1、X3、X4或X5中至少有一个为-G-R形式，其中G是氧原子，R是被其中R6不是氢原子的族1的取代基取代的烷基。
8.根据在前权利要求任一项的组合物，其特征在于基团X3、X4和X5中有一个或两个表示氢原子，X1、X3、X4或X5中至少有一个为-G-R形式，其中G是氧原子，R是被如权利要求1中定义的磺酰胺基取代的烷基。
9.根据在前权利要求任一项的组合物，其特征在于X4是硫代亚硝基、或-R4基团、或相当于式-G4-R4的基团，G4和R4如权利要求1中所定义。
10.根据在前权利要求任一项的组合物，其特征在于X2是硫代亚硝基、或羟基、或烷氧基、或硫醇基、或烷基硫基团。
11.根据在前权利要求任一项的组合物，其特征在于X4为硫代亚硝基、或-R4基团、或相当于式-G4-R4的基团，X2是硫代亚硝基、或羟基、或烷氧基、或硫醇基、或烷基硫基团，G4和R4定义如权利要求1。
12.根据权利要求1-6任一项的组合物，其特征在于X1表示-R1基团或相当于式-G1-R1的基团，其中R1是被属于族1的取代基取代的烷基，G1和族1的取代基定义如权利要求1。
13.根据在前权利要求任一项的组合物，其特征在于X1是-G1-R1基团。
14.根据权利要求1-12任一项的组合物，其特征在于X1是-G1-R1基团，其中G1是氧原子。
15.根据在前权利要求任一项的组合物，其特征在于X1表示-R1基团或相当于式-G1-R1的基团，其中R1是被属于族2的取代基取代的烷基，G1和族2的取代基定义如权利要求1。
16.根据在前权利要求任一项的组合物，其特征在于X3表示-R3基团或相当于式-G3-R3的基团，其中R3是被属于族1的取代基取代的烷基，G3和族1的取代基定义如权利要求1。
17.根据权利要求1-15任一项的组合物，其特征在于X3表示-R3基团或相当于式-G3-R3的基团，其中R3是被属于族2的取代基取代的烷基，G3和族2的取代基定义如权利要求1。
18.根据在前权利要求任一项的组合物，其特征在于X4表示-R4基团或相当于式-G4-R4的基团，其中R4是被属于族1的取代基取代的烷基，G4和族1的取代基定义如权利要求1。
19.根据在前权利要求任一项的组合物，其特征在于X4是-G4-R4基团。
20.根据在前权利要求任一项的组合物，其特征在于X4是-G4-R4基团，其中G4是氧原子。
21.根据在前权利要求任一项的组合物，其特征在于X4是-G4-R4基团，其中G4是氧原子，X3或X5分别一方面表示R3或G3R3，另一方面表示R5或G5R5，其中R3和R5为带有族1的取代基的烷基。
22.根据在前权利要求任一项的组合物，其特征在于X4表示-R4基团或相当于式-G4-R4的基团，其中R4是被属于族2的取代基取代的烷基。
23.根据在前权利要求任一项的组合物，其特征在于X1表示卤素。
24.根据在前权利要求任一项的组合物，其特征在于X1表示-R1基团，其中R1是被至少一个属于以上定义的族1或族2的取代基取代或未取代的C1-C4烷基。
25.根据在前权利要求任一项的组合物，其特征在于X1表示-G1R1基团，其中R1是被至少一个属于以上定义的族1或族2的取代基取代或未取代的C1-C3烷基。
26.根据在前权利要求任一项的组合物，其特征在于X1表示-R1基团，其中R1是被至少一个属于以上定义的族1或族2的取代基取代或未取代的C5-C24烷基。
27.根据在前权利要求任一项的组合物，其特征在于X1表示-G1R1基团，其中R1是被至少一个属于以上定义的族1或族2的取代基取代或未取代的C4-C24烷基。
28.根据在前权利要求任一项的组合物，其特征在于X6表示氧原子。
29.根据在前权利要求任一项的组合物，其特征在于X1、X3、X4或X5表示OC(CH3)2COOR6。
30.根据权利要求1-28中任一项的组合物，其特征在于X1、X3、X4或X5表示SC(CH3)2COOR6。
31.根据在前权利要求任一项的组合物，其特征在于所述衍生物选自1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基苯基]-3-[4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-甲基羰氧基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-甲基羰氧基苯基]-3-[4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-1-羟基亚氨基丙-2-烯，1-[2-羟基苯基]-3-[4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-1-羟基亚氨基丙-2-烯，1-[2-羟基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二叔丁基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二叔丁基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基苯基]-3-[3-羧基二甲基甲氧基-4-羟基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基苯基]-3-[3-异丙氧基羰基二甲基甲氧基-4-羟基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3-羧基二甲基甲氧基-4-羟基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3-异丙氧基羰基二甲基甲氧基-4-羟基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基苯基]-3-[3-羧基二甲基甲基-4-羟基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基苯基]-3-[3-异丙氧基羰基二甲基甲基-4-羟基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3-羧基二甲基甲基-4-羟基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3-异丙氧基羰基二甲基甲基-4-羟基-5-叔丁基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲氧基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3，4-二羟基-5-羧基二甲基甲氧基苯基]-2-丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3，4-二羟基-5-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-2-丙烯-1-酮，1-[2-羟基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基苯基]-3-[3-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基苯基]-3-[3-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基苯基]-3-[4-异丙氧基羰基二甲基甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-巯基-4-甲氧基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-巯基-4-甲氧基苯基]-3-[4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基-4-乙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二叔丁基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二溴-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2，4-二羟基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-氯苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-氯-2-羟基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-甲硫基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-氯苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基-4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，2-(3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基)-7-氯-4H-1-苯并吡喃-4-酮，2-(3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基)-7-氯-4H-1-苯并吡喃-4-酮，1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[2-羟基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮。
32.根据权利要求1-31任一项的组合物，其特征在于所述与炎症有关的病症选自动脉粥样硬化、过敏、哮喘、湿疹、牛皮癣和瘙痒。
33.根据权利要求1-31任一项的组合物，其特征在于所述与神经变性有关的病症选自阿尔茨海默病(Alzheimer′s Disease)或帕金森症。
34.根据权利要求1-31任一项的组合物，其特征在于所述与脂质和/或葡萄糖代谢失调有关的病症选自糖尿病、动脉粥样硬化和肥胖症。
35.根据权利要求1-31任一项的组合物，其特征在于所述与细胞增殖和/或变异有关的病症选自癌变、牛皮癣和动脉粥样硬化。
36.权利要求1中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防与炎症、神经变性、脂质和/或葡萄糖代谢失调、细胞增殖和/或变异、和/或皮肤或中枢神经系统老化有关的病症，更特别是一种或多种过敏、哮喘、湿疹、牛皮癣、瘙痒、阿尔茨海默病、帕金森症、或癌变的药物组合物方面的用途，所述式(I)化合物可以包括以下式(I)化合物，其中-X1、X2、X3和X5各自表示氢原子，X6表示氧原子，X4表示相当于-O-CR8R9-COOR10的基团，其中，R8和R9相同或不同，表示C1-C2烷基(包括一个或两个碳原子)，R10表示氢原子或C1-C7烷基，-X2、X3和X5各自表示氢原子，X1表示卤素原子或-R1或-G1R1基团，其中R1表示未取代的C1-C2烷基，G1表示氧原子，X6表示氧原子，X4表示相当于-O-CR11R12-COOR10的基团，其中，R11和R12相同或不同，表示氢原子或C1-C2烷基，R10表示氢原子或C1-C7烷基。
37.权利要求1中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防与神经变性、脂质和/或葡萄糖代谢失调、细胞增殖和/或变异、和/或皮肤或中枢神经系统老化有关的病症的药物组合物方面的用途，所述式(I)化合物可以包括以下式(I)化合物，其中X2表示氢原子，X1表示-G1R1基团，其中G1表示氧原子，R1表示CH2COOH。
全文摘要
本发明涉及用于治疗用途的含有取代的1，3－二苯基丙－2－烯－1－酮衍生物的组合物。本发明的化合物尤其可用于防止或治疗心血管疾病，并发症X，血管再狭窄，糖尿病，肥胖症，高血压，炎性病症，癌症或肿瘤(良性或恶性肿瘤)，神经变性，皮肤病症，以及与氧化应激有关的病症，用于防止或治疗一般性老化，例如皮肤老化，尤其是在化妆品领域中(产生皱纹等)。
文档编号A61P25/00GK1688532SQ03816351
公开日2005年10月26日 申请日期2003年7月8日 优先权日2002年7月8日
发明者贾米拉·纳吉, 卡里纳·科蒙-贝特朗 申请人:基恩菲特公司