预防或治疗肾脏疾病的药剂的利记博彩app

专利名称：预防或治疗肾脏疾病的药剂的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及用于预防或治疗肾脏疾病的药剂。
更具体地，本发明涉及用于预防或治疗肾脏疾病的药剂，所述药剂包含5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐作为活性组分。
背景技术：
目前，人们关注着在肾脏疾病领域，进行维持性血液透析的病人数量的不断增长，包括患晚期肾机能不全的病人。此外，两种主要潜在的引起血液透析的疾病是慢性肾病，典型的是IgA肾病，和糖尿病性肾病，后者由于生活方式的变化而明显增加。
就这些肾脏疾病的病理学而言，肾小球膜细胞和细胞外基质的增加是各种血管球性肾炎包括IgA肾病的有关例子之一。糖尿病性肾病中，在其早期观察到微白蛋白尿，尿中蛋白排泄增加导致肾炎综合症的危险。
目前，各种药物研究已经促进对预防或治疗各种肾脏疾病已经的研制(Jpn.J.Pharmacol.，Vol.75，pp.59-64(1997)；Exp.Nephrol.，Vol.8，pp.135-143(2000)；FASEB Journal，Vol.14，pp.439-447(2000)；Kindey Int.，Vol.59，p2282(2001)；Kidney Int.，Vol.55，p.613(1999)；Kidney Int.，Vol.60，p715(2001)；DiabetesCare，Vol.13，p.1114(1990)；Kidney Int.，Vol.45，p.794(1994))。然而，在上述情况下，其重要性和迫切性在不断增加，要求快速研制用于预防或治疗肾脏疾病的新颖药剂。

发明内容
本发明人深入研究后，发现了用于预防或治疗肾脏疾病的新颖药剂。结果，惊奇地发现一些5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物具有优良的抑制肾小球膜细胞增殖物作用以及减少尿蛋白排泄的作用，从而形成本发明的基础。
本发明提供了用于预防或治疗各种肾脏疾病的新颖药物组合物。
即，本发明涉及一种用于预防或治疗肾脏疾病的的药剂，该药剂包含由下式表示的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物，或其药学上可接受的盐 其中，R1代表氢原子或低级烷基，后者可具有选自以下基团(A)的取代基；(A)-COORA，-CONRBRC，3-10元环烷基，6-10元芳基，可有一个氧代基的3-10元杂环烷基，可有一个氧代基的5-10元芳族杂环基或低级烷基；其中，RA代表氢原子，3-10元环烷基或低级烷基，可有选自以下的基团(i)的取代基；(i)-COORA1，其中，RA1是氢原子，3-10元环烷基或低级烷基，-OCORA2，其中，RA2是3-10元环烷基或低级烷基，-OCOORA3，其中，RA3是3-10元环烷基或低级烷基，-ORA4，其中，RA4是氢原子，3-10元环烷基或低级烷基，-CONRA5RA6，其中，RA5和RA6独立地是氢原子或低级烷基，或-NRA5RA6形成环状氨基，3-10元环烷基，6-10元芳基，3-10元杂环烷基和5-10元芳族杂环基；其中，RB和RC独立地代表氢原子或低级烷基，后者可有选自以下的基团(ii)的取代基，或-NRBRC形成环状氨基；(ii)-COORB1，其中，RB1是氢原子，3-10元环烷基或低级烷基，-CONRB2RC2，其中，RB2和RC2独立地是氢原子或低级烷基，或-NRB2RC2形成环状氨基，3-10元环烷基，6-10元芳基，3-10元杂环烷基和5-10元芳族杂环基；T代表氧原子，硫原子或磺酰基；或TR1代表-SO2NRB3RC3，其中，RB3和RC3独立地是氢原子或低级烷基；R2代表二(低级烷基)氨基，低级烷基，3-10元环烷基，有1-3个选自基团(B)的取代基的6-10元芳基有一个氧代基的3-10元杂环烷基，或有一个选自以下的基团(C)的取代基的5-10元芳族杂环基；(B)氧代基，低级烷基，卤代(低级烷基)，-Y-RD，卤原子，硝基，氨基，-COORE，氨基甲酰基，氨磺酰基，低级烷基磺酰基，单(低级烷基)氨磺酰基(它可具有-COORF)，和低级烷基磺酰氨基-取代的(低级烷基)；其中，Y代表氧原子或硫原子；RD代表氢原子，卤代(低级烷基)或低级烷基，后者可有-COORD2，其中，RD1是氢原子，3-10元环烷基或低级烷基；
RE代表氢原子，3-10元环烷基或低级烷基；RF代表氢原子，3-10元环烷基或低级烷基；(C)低级烷基，氨基和-COORG；其中，RG代表氢原子，3-10元环烷基或低级烷基；Q代表氢原子或低级烷基，后者可有一个选自以下的基团(D)的取代基；(D)-ORH，-COORI，-CONRJRK， 6-10元芳基，它可有1-3个选自以下的基团(iii)的取代基，和5-10元芳族杂环基，它可有1-3个选自以下的基团(iv)的取代基；其中，RH代表氢原子或低级烷基，后者可有-ORH1，其中，RH1是氢原子或低级烷基；RI独立地具有和RA相同的含义；RJ和RK独立地代表氢原子，6-10元芳基(它可具有氨基甲酰基)，可有一个选自以下的基团(v)的取代基的5-10元芳族杂环基，或可有一个选自以下的基团(vi)的取代基的低级烷基，或-NRJRK形成有一个选自以下的基团(vii)的取代基的环氨基；(v)卤原子，低级烷基，氨基甲酰基和-COORJ1，其中，RJ1是氢原子或低级烷基；(vi)-ORJ2，其中，RJ2是氢原子或低级烷基，和5-10元芳族杂环基；(vii)羟基，低级烷基，羟基(低级烷基)，氨基甲酰基，二(低级烷基)氨基，低级酰基和-COORJ3，其中，RJ3是氢原子或低级烷基；(iii)卤原子，硝基，低级烷基，-ORL，其中，RL是氢原子或低级烷基，和-COORM，其中，RM是氢原子或低级烷基；(iv)卤原子，氧代基，低级烷基和苯基；和Z代表氢原子，羟基或-COORN；其中，RN代表卤代(低级烷基)，6-10元芳基，或有一个选自以下的基团(viii)的取代基的低级烷基；(viii)-ORN1，其中，RN1是氢原子或低级烷基，-COORN2，其中，RN2是低级烷基(它可具有-COORN21，其中RN21是低级烷基)，-CONRN3RN4，其中，RN3和RN4独立地是氢原子或低级烷基，或-NRN3RN4形成环状氨基，-OCORN5，其中，RN5是低级烷基，(它可具有-OCORN51，其中RN51是低级烷基)，3-10元杂环烷基和6-10元芳基；本发明涉及预防或治疗肾脏疾病的方法，该方法包括给予有效量的上述5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明涉及上述5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐制备用于预防或治疗肾脏疾病的药物组合物中的应用。
本发明还涉及用于预防或治疗肾脏疾病的药物组合物，该组合物包含在权利要求1-9中任一项所述的(a)5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或其药学可接受的盐作为活性组分，与至少一种选自下列(b)的药物组合肾上腺皮质激素，抗血小板药，腺苷酸环化酶激活剂，PGF2α拮抗剂，环氧合酶抑制剂，腺苷拮抗剂，GPIIb/IIIa拮抗剂，抗凝血药和纤维蛋白溶解药，免疫抑制剂，红细胞生成素，鱼油，血管紧张肽转化酶抑制剂，血管紧张肽II受体拮抗剂，糖化作用抑制剂，蛋白质激酶C抑制剂，醛醣还原酶抑制剂，内皮素受体拮抗剂，内皮素-转化酶抑制剂，中性内肽酶抑制剂，血栓烷A2合成酶抑制剂，血栓烷A2受体拮抗剂和PGI2类似物。
本发明还涉及预防或治疗肾脏疾病的方法，该方法包括给予有效量的(a)上述5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，与至少一种选自下列(b)的药物组合肾上腺皮质激素，抗血小板药，腺苷酸环化酶激活剂，PGF2α拮抗剂，环氧合酶抑制剂，腺苷拮抗剂，GPIIb/IIIa拮抗剂，抗凝血药和纤维蛋白溶解药，免疫抑制剂，红细胞生成素，鱼油，血管紧张肽转化酶抑制剂，血管紧张肽II受体拮抗剂，糖化作用抑制剂，蛋白质激酶C抑制剂，醛醣还原酶抑制剂，内皮素受体拮抗剂，内皮素转化酶抑制剂，中性内肽酶抑制剂，血栓烷A2合成酶抑制剂，血栓烷A2受体拮抗剂和PGI2类似物。
本发明还涉及(a)上述5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐与至少一种选自下列(b)的药物组合，制备用于预防或治疗肾脏疾病的药物组合物中的应用肾上腺皮质激素，抗血小板药，腺苷酸环化酶激活剂，PGF2α拮抗剂，环氧合酶抑制剂，腺苷拮抗剂，GPIIb/IIIa拮抗剂，抗凝血药和纤维蛋白溶解药，免疫抑制剂，红细胞生成素，鱼油，血管紧张肽转化酶抑制剂，血管紧张肽II受体拮抗剂，糖化作用抑制剂，蛋白质激酶C抑制剂，醛醣还原酶抑制剂，内皮素受体拮抗剂，内皮素转化酶抑制剂，中性内肽酶抑制剂，血栓烷A2合成酶抑制剂，血栓烷A2受体拮抗剂和PGI2类似物。
更具体地，在人活化血凝结因子X-诱发的人肾小球膜细胞增殖的药理学试验中，本发明人证实本发明化合物能显著抑制这种增殖。因此，本发明化合物具有有效的抑制肾小球膜细胞增殖的作用，并能防止由肾小球膜细胞引起的胶原质聚集而产生的细胞外基质放大。因此，该化合物对预防或治疗各种观察到肾小球膜细胞增殖的肾脏疾病极为有用。
其次，在使用db/db小鼠作为自发性糖尿病小鼠，以尿蛋白排泄为指数，证实对发展中的肾病作用的试验中，本发明人证实，本发明化合物能显著抑制白蛋白排泄到尿中。因此，本发明化合物具有有效减少尿蛋白排泄的作用，所以，该化合物对预防或治疗观察到尿中蛋白质排泄增加的各种肾脏疾病极为有用。
如上所述，由以上通式(I)表示的本发明化合物具有抑制肾小球膜细胞增殖和减少尿中蛋白质排泄的作用，并对预防或治疗各种观察到肾小球膜细胞增殖或尿中蛋白质排泄增加的肾脏疾病极为有用。这类肾脏疾病的例子有糖尿病性肾病，IgA肾病，慢性血管球性肾炎，急性进行型血管球性肾炎，肾炎综合症，局部肾血管球硬化症，膜肾病，膜增生血管球性肾炎，新月状血管球性肾炎，狼疮肾炎，紫癜肾炎等。
此外，在使用db/db小鼠作为自发性糖尿病小鼠以证实对凝固性过高症状作用的试验中，本发明人已经证实本发明化合物能明显抑制凝固性过高症状。因此，由于对这种凝固性过高症状的有效抑制，本发明化合物对预防或治疗伴随凝固性过高症状的肾脏局部如糖尿病性肾病极为有用。
本发明用于预防或治疗肾脏疾病的药剂的特点在于，包含上面通式(I)表示的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐作为活性组分。此外，本发明中，通式(I)表示的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物能适当地与至少一种以下作为活性组分的另一种药物组合使用。可与通式(I)化合物组合使用的药物的例子有肾上腺皮质激素，抗血小板药，腺苷酸环化酶激活剂，PGF2α拮抗剂，环氧合酶抑制剂，腺苷拮抗剂，GPIIb/IIIa拮抗剂，抗凝血药和纤维蛋白溶解药，免疫抑制剂，红细胞生成素，鱼油，血管紧张肽转化酶抑制剂，血管紧张肽II受体拮抗剂，glycation抑制剂，蛋白质激酶C抑制剂，醛醣还原酶抑制剂，内皮素受体拮抗剂，内皮素-转化酶抑制剂，中性内肽酶抑制剂，血栓烷A2合成酶抑制剂，血栓烷A2受体拮抗剂，PGI2类似物等。
上面通式(I)化合物与上述一种或多种药物组合使用时，本发明包括以单一制剂同时给药的剂型，或以相同或不同给药途径方式以分开的制剂同时给药的剂型，和以相同或不同给药途径方式以分开的制剂，不同的给药间隔给药。包含与上面药物组合的上面通式(I)化合物的药物组合物包括如上所述用于组合的单一制剂和分开制剂的两种剂型。
本发明化合物与上述一种或多种药物适当组合时，能获得比预防或治疗上述疾病更好的相加效果。与任一单一药物给药相比，可减少给药剂量，能避免或减少这些药物共同给药的副作用。
用于组合的上述药物的具体例子列举如下。然而，本发明不限于此，具体的化合物包括它们的游离化合物，和其或其他药学上可接受的盐。
肾上腺皮质激素的例子，有醋酸考的松，强的松龙，强的松龙琥珀酸钠，强的松龙磷酸钠，甲基强的松龙，醋酸甲强的松龙，醋酸去炎松，地塞米松，地塞美松间磺基苯甲酸钠(dexamethasone metasulfobenzoate sodium)，地塞美松磷酸钠，倍他米松，倍他米松磷酸钠，普拉酮睾，KSR-592等。
抗血小板药例子，有地拉二氢氯化物，双嘧达莫，西洛他唑，前列地尔，伊洛前列素，氯克罗孟，三氟醋铆酸，TA-993等。
腺苷酸环化酶激活剂例子有，噻氯匹定盐酸盐，colforsin daropatehydrochloride，高血糖素，PACAP-38等。
PGF2α拮抗剂例子有，三甲氧苄嗪盐酸盐等。
环氧合酶抑制剂例子有，阿司匹林，酮洛芬，噻洛芬酸，阿明洛芬，布洛芬吡啶甲醇，氟比洛芬，扎托洛芬，吡咯芬，替诺昔康(tenoxicam)，环氧洛芬钠，噁丙嗪，噻丙吩，非诺洛芬，托芬那酸，普拉洛芬，屈克沙星，胍氨托美丁，琥珀酸吡罗昔康，萘丁美酮，莫非佐酸，吲哚布芬，芬诺昔康，依尔替酸，酮咯酸氨基丁三醇(ketorolactrometamol)，水合溴芬酸钠(bromfenac sodium hydrate)，醋氯芬酸(aceclofenac)，双氯芬酸钠，cizolirtine citrate，licofelone，S-14080，D-1158，NMI-377，NMI-172，NMI-246，NMI-267，DP-103，MX-1094等。
腺苷拮抗剂例子有，硫酸氯吡格雷，E-3080等。
GPIIb/IIIa拮抗剂例子有，abciximab，盐酸替罗非班，表非替得，sibrafiban，roxifiban乙酸酯，gantofiban，克罗满非班，elarofiban，YM-337，T-250，DMP-802，UR-3216，YM-68128，HMR-1794，TAK-024，CRL-42796等。
抗凝剂和纤维蛋白溶解药例子有，肝素，苄丙酮香豆素，尿激酶等。
免疫抑制剂例子有，硫唑嘌呤，环磷酰胺，咪唑立宾，环孢菌素，水合他克罗司tacrolimus hydrate，苯丁酸氮芥，氯苯扎利钠(lobenzarit disodium)，金诺芬，前列地尔，盐酸胍立莫司，biosynsorb，鼠单克隆抗体，alefacept，喷司他丁，daclizumab，西罗莫司，麦克酚酸吗啉乙酯，来氟米特，basiliximab，阿法脱氧核糖核酸酶，bindarid，克拉曲滨，pimecrolimus，ilodecakin，cedelizumab，efalizumab，everolimus，isperimus，gavilimomab，faralimomab，clofarabine，siplizumab，saireito，LDP-03，CD4，SR-43551，SK&F-106615，IDEC-114，IDEC-131，FTY-720，TSK-204，LF-080299，A-86281，A-802715，GVH-313，HMR-1279，ZD-7349，IPL-423323，CBP-1011，MT-1345，CNI-1493，CBP-2011，J-695，LJP-920，L-732531，ABX-RB2，AP-1903，IDPS，BMS-205820，BMS-224818，CTLA4-1g，ER-49890，ER-38925，ISAtx-247，RDP-58，PNU-156804，LJP-1082，TMC-95A，TV-4710，PTR-262-MG，AGI-1096等。
血管紧张肽转化酶抑制剂例子有，赖诺普利，雷米普利，福辛普利，马来酸依那普利(enalapril maleate)，卡托普利，阿拉普利，地拉普利盐酸盐，benzaprilhydrochloride，喹那普利，盐酸米达普利，佐芬普利钙(zofenopril calcium)，福辛普利钠(fosinopril sodium)，西拉普利，盐酸替莫普利，螺普利盐酸盐，喹那普利盐酸盐，培哚普利，盐酸莫西普利，群多普利，MDL-100240，SA-7060，E-4030，GW-660511等。
血管紧张肽II受体拮抗剂例子有，洛沙坦钾，缬沙坦，依贝沙坦，坎地沙坦，cilexetil，甲磺酸依普沙坦，替米沙坦，olmesartan，Dup753，PD123177，EXP-3174，EXP-3312，KT-3-671，RU-64276，GA-0113，CS-088等。
糖化作用抑制剂例子有，盐酸匹马吉定，ALT-711，EXO-226，KGR-1380，ALT-711等。
蛋白质激酶C抑制剂例子有，midostaurin，perifosine，LY333531，KW-2401，ISIS-3521，ISIS-5132等。
醛醣还原酶抑制剂例子有，依帕司他，risarestat，fidarestat，托瑞司他，zopolrestat，minalrestat，抗坏血酸全顺十八碳三烯酸酯，lindolrestat，AD-5467，AS-3201，NZ-314，SG-210，IDD-598，JTT-811等。
内皮素受体拮抗剂例子有，波生坦，sitaxsentan sodium，darusentan，atrasentan，tezosentan sodium，ambrisentan，BMS-207940，BMS-193884，S-0139，BQ-610，TA-0201，SB-215355，SB-234551，SB-247083，J-104132，RO-61-1790，PD-180988，LU-302872，TBC-3214，TBC-3711，RPR-118031A，ABT-546，ATZ-1993，YM-598等。
内皮素-转化酶抑制剂例子有，SLV-306，CGS-35066，SM-19712等。
中性内肽酶抑制剂例子有，omapatrilat，fasidotril，ecadotril，sampatrilat，MDL-100240，SA-7060，SLV-306，E-4030，GW-660511X等。
血栓烷A2合成酶抑制剂例子有，奥扎格雷钠(sodium ozagrel)，奥扎格雷盐酸盐，isbogrel，terbogrel，imitrodast sodium，水杨酸咪唑，NM-702，S-32080，NIK-639等。
凝血噁烷A2受体拮抗剂例子有，egualen sodium，塞曲司特，ramatroban，依前列醇钠(epoprostenol sodium)，domitroban calcium hydrate，异丁地特，奥克瑞酯，KT-2-962，Z-335，S-18204，YM-158，S-32080，S-36496，S-35120等。
PGI2类似物例子有，贝雷普罗钠，伊洛前列素，clinprost，pimilprost，TY-11223等。
本发明通式(I)表示的化合物作为活性组分时，取代基R1较好是可有-COORA的低级烷基，其中RA具有和上面相同的含义，更好是可有-COORA10的甲基，其中RA10是3-10元环烷基或低级烷基。取代基R2较好是有选自下面基团(B)的取代基的苯基，且取代基较好在对位。而且，取代基R2更好是有选自以下基团的苯基氨磺酰基，低级烷基磺酰基和单(低级烷基)氨磺酰基，最好是有低级烷基磺酰基的苯基。取代基Q较好是氢原子。取代基T较好是氧原子。取代基Z较好是羟基或-COORN，其中RN具有按上面定义的相同含义，更好是羟基。具有这种取代基Z的化合物以及其药学上可接受的盐是优良化合物，当口服给药时，能提供有利的活化血凝结因子X的抑制活性。作为本发明上面通式(I)表示的化合物，优选[4-[2-[2-羟基-5-(N-羟基氨基甲亚氨酰基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸乙酯，[4-[2-[2-羟基-5-(N-羟基氨基亚氨甲酰基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸异丙酯，[4-[2-[2-羟基-5-(N-羟基氨基亚氨甲酰基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸正丁酯和[4-[2-[2-羟基-5-(N-羟基氨基亚氨甲酰基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸环己酯，更好是[4-[2-[2-羟基-5-(N-羟基氨基亚氨甲酰基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸异丙酯，[4-[2-[2-羟基-5-(N-羟基氨基亚氨甲酰基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸正丁酯和[4-[2-[2-羟基-5-(N-羟基氨基亚氨甲酰基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸环己酯。
本发明中，术语″低级烷基″指有1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，戊基，异戊基，新戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，己基等。术语″低级烷基磺酰基″指有上面低级烷基的磺酰基，如甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基，异丙磺酰基，丁磺酰基，异丁磺酰基，仲丁磺酰基，戊磺酰基，异戊磺酰基，新戊磺酰基，己磺酰基等。术语″单(低级烷基)氨磺酰基″指单烷基氨磺酰基，其中烷基部份和上面低级烷基相同。术语″二(低级烷基)氨基″指被按照上面定义的相同或不同低级烷基二取代的氨基。术语″低级烷基磺酰氨基-取代的(低级烷基)″指具有被上面低级烷基磺酰基N-取代的氨基的烷基。术语″羟基(低级烷基)″指有2-6个碳原子并被羟基取代的直链或支链烷基。术语″低级酰基″指有2-6个碳原子的直链或支链烷氧基羰基，如乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，己酰基等。术语″低级亚烷基″指有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，如亚甲基，亚乙基，1，3-亚丙基，亚丙基等。
术语″3-10元环烷基″指3-7元单环脂族烷基，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基，或与一个苯环稠合的环戊基或环己基。术语″6-10元芳基″指苯基，萘基，或与一个环戊烷环或环己烷环稠合的苯基。
术语″3-10元杂环烷基″指环上含1-2个选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子的3-7元单环杂烷基，或二环杂烷基，它们是苯-稠合的5或6元单环杂烷基，如上面定义的，其例子有，例如，来自吗啉，硫代吗啉，吡咯烷，咪唑啉，噁唑啉，哌啶，哌嗪，四氢呋喃，氮丙啶，吖丁啶，二氢吲哚，异二氢吲哚，色满(chroman)，异色满等的单价基团。有氧代基的杂环烷基例子有，例如来自2-噁唑烷酮或等的单价基团。
术语″5-10元芳族杂环基″指环上含1-4个杂原子的5-6元单环芳基，杂原子选自氮原子，氧原子和硫原子，或二环杂烷基，它们是苯或吡啶-稠合的5或6元单环芳基，如上面定义，其例子有，例如来自吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，吡咯，噻吩，噁唑，噻唑，咪唑，吡唑，噁二唑，噻二唑，四唑，吲哚，吲哚嗪，苯并呋喃，苯并噻吩，喹啉，异喹啉，酞嗪，萘啶，喹喔啉，喹唑啉，邻二氮萘等的单价基团。有一个氧代基的芳族杂环基例子有，例如，来自1，3，4-噁二唑-2-酮等的单价基团。
术语″环状氨基″指5-6元单环氨基，除在环上结合点的氮原子外，其含有一个选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子，例如1-吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代基，硫代吗啉代基，1-哌嗪基等。
术语″卤原子″指氟原子，氯原子，溴原子或碘原子。术语″卤代(低级烷基)″指被1-3个如上所述卤原子取代的上述烷基，如三氟甲基，2，2，2-三氟乙基等。
例如，上面通式(I)代表的本发明化合物制备方法为，使上面通式(II)表示的5-氰基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或其盐在氯化氢存在下与醇反应(下面称作过程1)，使产生的化合物与氨或其盐，或羟胺或其盐反应(下面称作过程2)，按照要求，适当进行选自下列的1-4过程(1)产生的酯基水解(下面称作过程3)，(2)使用下面通式表示的醇化合物进行酯交换或酯化RA-OH[III]其中，RA具有按上面定义的相同含义，或使用由下面通式表示的化合物使产生的化合物酯化RA-X1[IV]其中，X1代表离去基团，如卤原子，甲苯磺酰氧基，甲烷磺酰氧基等；RA具有按上面定义的相同含义(下面称作过程4)，(3)在酚羟基上引入保护基(下面称作过程5)和(4)使用由下面通式表示的化合物，使产生的化合物N-酰基化RNOCO-X2[V]其中，X2代表离去基团，如卤原子，4-硝基苯氧基等；RN具有按上面定义的相同含义，按照要求，除去酚羟基的保护基或按照常规方式O-脱酰基化。
上述制备方法中，由上面通式(II)表示的5-氰基-2-羟基苯磺酰胺衍生物反应为上面通式(I)表示的5-脒基2-羟基苯磺酰胺衍生物的详细描述如下。
过程1相应的亚氨酸酯化合物的制备为，使上面通式(II)表示的5-氰基-2-羟基苯磺酰胺衍生物与醇如甲醇或乙醇在卤化氢如氯化氢或溴化氢存在下，通常在-20℃至室温下反应。溶剂可采用甲醇，乙醇，这些醇与四氢呋喃、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂等。反应时间一般为1小时至3天，可根据使用的原料和溶剂的种类及量变化。
过程2相应的脒基化合物制备为，使亚氨酸酯化合物与氨或铵盐如碳酸铵、氯化铵或乙酸铵，或羟胺或其盐在碱如三乙胺存在下或不存在下，通常在在0℃至室温下反应。溶剂可使用甲醇，乙醇，四氢呋喃，二氯甲烷等。反应时间通常为1小时至3天，可根据使用的原料和溶剂的种类及量变化。
过程3在过程2获得的脒基衍生物具有酯基的化合物的情况下，相应羧酸化合物的制备为，使用酸如盐酸或硫酸通常在室温至回流温度，或碱如氢氧化钠，通常在0℃至回流温度下使这类化合物水解。溶剂可使用水，乙腈，四氢呋喃，醇类，它们的混合溶剂等。反应时间一般为1小时至2天，可根据使用的原料和溶剂的种类及量变化。
过程4相应酯化合物的制备为，1)使用上面通式(III)表示的醇化合物，在酸如盐酸，硫酸或对甲苯磺酸存在下，一般在0℃至回流温度，使通过过程2或3获得的具有酯基或羧基的脒基衍生物发生酯交换或酯化，2)使用上面通式(III)表示的醇化合物，在缩合剂如氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳亚二胺存在下，使通过过程2或3获得的具有羧基的脒基衍生物的化合物一般在0℃至回流温度下发生酯化，或3)使用上面通式(IV)表示的化合物，在碱如碳酸钾或三乙胺，或碳酸银存在下，使通过过程2或3获得的具有羧基的脒基衍生物的化合物一般在0℃至回流温度下进行酯化。溶剂可使用质子惰性溶剂如四氢呋喃等。反应时间一般为小时至2天，可根据使用的原料和溶剂的种类及量变化。
过程5相应的O-保护的化合物制备为，按照PROTECTING GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，THEODORA W.GREENE，PETER G.WUTS by JOHN WILEY&SONS，INC中所述方法，适当保护通过过程2-4获得的具有脒基的化合物的酚羟基。
过程6相应的氨基甲酸酯化合物的制备为，使过程2-5获得的具有脒基的化合物与上面通式(V)表示的化合物在碱如三乙胺或二异丙基乙胺存在下或不存在下，一般在0℃至室温反应。溶剂可使用N，N-二甲基甲酰胺等。反应时间一般为1小时至2天，可根据使用的原料和溶剂的种类及量变化。
除去羟基保护基通常按照PROTECTING GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，THEODORAW.GREENE，PETER G.WUTS by JOHN WILEY&SONS，INC中所述的方法进行。
上面通式(I)代表的本发明化合物中，有下面通式表示的化合物 其中，Q，R1，R2和T具有按上面定义的相同含义，其制备为，使上面通式(II)表示的5-氰基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或其盐与羟胺或其盐在碱存在下或不存在下反应(下面称作过程9)，按照要求，用上面通式(III)表示的醇化合物，使产生的化合物酯交换或酯化，或用上面通式(IV)表示的化合物，使产生的化合物酯化(下面称作过程10)。在作为原料的上面通式(II)表示的5-氰基-2-羟基苯磺酰胺衍生物有一个羧基情况，宜在将其转化为相应羧酸的无机盐(如，钠盐，钾盐)(下面称作过程8)后进行过程9。在作为原料的上面通式(II)表示的5-氰基-2-羟基苯磺酰胺衍生物有一个酯基情况，宜在酯基水解(下面称作过程7)和过程8后进行过程9。
上述制备过程中，由上面通式(II)表示的5-氰基-2-羟基苯磺酰胺衍生物反应为上面通式(Ia)表示的5-脒基2-羟基苯磺酰胺衍生物的详细描述如下。
过程7相应羧酸化合物制备为，使用酸如盐酸或硫酸一般在室温至回流温度下，或使用碱如氢氧化钠一般在0℃至回流温度下，使相应的具有酯基的5-氰基-2-羟基苯磺酰胺衍生物水解。溶剂可使用水，乙腈，四氢呋喃，醇类，它们的混合溶剂。反应时间一般为1小时至2天，可根据使用的原料和溶剂的种类及量变化。
过程8具有羧基的相应5-氰基-2-羟基苯磺酰胺衍生物通过用碱如氢氧化钠或氢氧化钾在不同溶剂存在下或没有溶剂存在下，一般在-20℃至室温转化为该羧酸化合物的相应无机盐。溶剂可使用水，乙醇，四氢呋喃，它们的化合物溶剂。反应时间一般为1小时至2天，可根据使用的原料和溶剂的种类及量变化。
过程9相应的咪肟化合物的制备为，按照要求，按照过程7和8处理获得的上面通式(II)表示的5-氰基-2-羟基苯磺酰胺衍生物与羟胺或其盐在碱如三乙胺存在下或不存在下，一般在50℃至回流温度下反应。溶剂可使用水，甲醇，乙醇，四氢呋喃，甲苯，它们的混合溶剂。反应时间一般为1小时至3天，可根据使用的原料和溶剂的种类及量变化。
过程10相应酯化合物制备为，1)用上面通式(III)表示的醇化合物，在酸如盐酸，硫酸或对甲苯磺酸存在下，使过程9获得的有酯基或羧基的咪肟化合物，一般在0℃至回流温度下进行酯交换或酯化，2)使用上面通式(III)表示的醇化合物，在缩合剂如氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳亚二胺存在下，一般在0℃至回流温度下，使使过程9获得的有酯基或羧基的咪肟化合物酯化，或3)用上面通式(IV)表示的化合物，在碱如碳酸钾或三乙胺，或碳酸银存在下，使过程9获得的有一个羧基的脒基衍生物在0℃至回流温度下酯化。溶剂可使用质子惰性溶剂如四氢呋喃等。反应时间一般为1小时至2天，可根据使用的原料和溶剂的种类及量变化。
由上面通式(I)表示的化合物中，有下面通式表示的化合物
其中，R3代表-COORA7，其中，RA7是可有-CONRA5RA6的低级烷基，其中RA5和RA6或-NRA5RA6具有按上面定义的相同含义，或有-CONRBRC的低级烷基，其中RB和RC或-NRBRC具有按上面定义的相同含义；R2，Q，T和Z具有按上面定义的相同含义，该化合物的制备为使下面通式表示的化合物或其盐 其中，R4代表-COORA8，其中，RA8是氢原子或有-COOH的低级烷基；R2，Q，T和Z具有按上面定义的相同含义，与下面通式表示的胺化合物或其盐反应HNRA5RA6[VI]其中，RA5和RA6或-NRA5RA6具有按上面定义的相同含义，或与下面通式表示的胺化合物或其盐反应(下面称作过程11)，HNRBRC[VII]其中，RA4和RA6或-NRA5RA6具有按上面定义的相同含义。
在上述制备方法中，由上面通式(Ic)表示的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物反应成为由上面通式(Ib)表示的5-脒基2-羟基苯磺酰胺衍生物的详细描述如下。
过程11上面通式(Ib)表示的5-脒基2-羟基苯磺酰胺衍生物的制备为，使上面通式(Ic)表示的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或其盐与上面通式(VI)表示的胺化合物或其盐，或上面通式(VII)表示的胺化合物或其盐在缩合剂如氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳亚二胺，二苯基磷酰基叠氮化物等存在下，并在制备活化酯的试剂如1-羟基苯并三唑一水合物和碱如三乙胺存在下或不存在下，一般在0℃至室温下反应。溶剂可使用二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺等。反应时间一般为1小时至2天，可根据使用的原料和溶剂的种类及量变化。
例如，在上述制备方法中用作原料的上面通式(II)表示的5-氰基-2-羟基苯磺酰胺衍生物可通过下面方法制备
其中，R5代表有选自下面基团(A)的取代基的低级烷基；(A)-COORA，-CONRBRC，3-10元环烷基，6-10元芳基，可有一个氧代基的3-10元杂环烷基，可有一个氧代基或低级烷基的5-10元芳族杂环基；其中，RA，RB和RC，或-NRBRC具有按上面定义的相同含义；R6代表卤原子，羟基，二(低级烷基)氨基，低级烷基，3-10元环烷基，或有一个氧代基的3-10元杂环烷基；R7代表有一个选自以下的基团(C)的取代基的5-10元芳族杂环基，或有1-3个选自以下的基团(E)的取代基的6-10元芳基；(C)低级烷基，氨基和-COORG，其中，RG具有按上面定义的相同含义；(E)氧代基，低级烷基，卤代(低级烷基)，-Y-RD，卤原子，硝基，氨基，-COORE，氨基甲酰基，氨磺酰基，有-COORF的单(低级烷基)氨磺酰基，低级烷基磺酰氨基-取代的(低级烷基)；其中，RD，RE，RF和Y具有按上面定义的相同含义，R8代表氢原子或低级烷基，或两个R8结合形成低级亚烷基；Q1代表有一个选自以下的基团(D)的取代基的低级烷基；(D)-ORH，-COORI，-CONRJRK，有1-3个选自以下的基团(iii)的6-10元芳基，有1-3个选自以下的基团(iv)的5-10元芳族杂环基；其中，RH，RI，RJ和RK，或-NRJRK具有按上面定义的相同含义；(iii)卤原子，硝基，低级烷基，-ORL，其中，RL具有按上面定义的相同含义，-COORM，其中，RM具有按上面定义的相同含义；(iv)卤原子，氧代基，低级烷基和苯基；T1代表氧原子或硫原子；X3代表氯原子，溴原子或碘原子；X4代表氯原子，溴原子或碘原子；Q，R1，R2和T具有按上面定义的相同含义。
过程A上面通式(X)表示的苯磺酰胺衍生物的制备为，使上面通式(VIII)表示的苯磺酰基氯衍生物与上面通式(IX)表示的苯乙胺衍生物或其盐在碱如三乙胺或碳酸钾存在或不存在下，在极性溶剂如四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，或这类溶剂与水的混合溶剂中，一般在0℃至室温下缩合。
过程B上面通式(XII)表示的苯磺酰胺衍生物的制备为，上面通式(X)表示的其中R6是羟基的苯磺酰胺衍生物与上面通式(XI)表示的三氟甲磺酸酐在碱如N，N-二甲基氨基吡啶存在下，在如二氯甲烷，四氢呋喃的溶剂中，一般于0℃至回流温度缩合。
过程C上面通式(XIV)表示的苯磺酰胺衍生物的制备为，使上面通式(XII)表示的苯磺酰胺衍生物或上面通式(X)表示的其中R6是卤原子的苯磺酰胺衍生物与上面通式(XIII)表示的硼化合物在催化剂如四(三苯基膦)合钯(O)，乙酸钯(II)或[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]氯镍(II)和碱如碳酸钠，碳酸氢钠，磷酸钾或三乙胺存在下，并在相转移催化剂如溴化四丁基铵存在或不存在下，在溶剂如甲苯，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或水，或它们的混合溶剂中，一般于室温至回流温度下缩合。
过程D上面通式(XIV)表示的化合物，其中，R7是(低级烷基)硫芳基和/或T1是硫原子，用氧化剂如oxone(商标)或间氯过苯甲酸，在溶剂如丙酮或二氯甲烷，或这类溶剂与水的混合溶剂中，一般于0℃至回流温度处理，可转化为相应的磺酰基化合物。
过程E通过使用钯催化剂如钯-碳或氢氧化钯在氢气氛于极性溶剂如乙醇中，一般于室温至回流温度下，在环境压力或加压下，通过催化加氢，使上面通式(X)或(XIV)的化合物，或其中T1是氧原子和R5是苄基的化合物，其中R7是(低级烷基)硫芳基的化合物氧化上面通式(XIV)表示的硫原子，除去苄基可转化为上面通式(XV)表示的相应的酚化合物。这一过程也可以在过程F或G后用其中T1或T是氧原子和R1是苄基的化合物进行。
过程F相应N-烷基化化合物的制备为，使用上面通式(XVI)表示的烷基化剂在碱如三乙胺或碳酸钾存在下，于溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，一般-20℃至回流温度，使上面通式(XV)表示的化合物N-烷基化。
过程G上面通式(II)表示的苯磺酰胺衍生物制备为，使上面通式(XV)表示的化合物或通过过程FN-烷基化的化合物在加热下，在氯化锂存在下，于溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中，一般于100℃至回流温度下脱甲基化。
例如，所述制备方法中由上面通式(XV)表示的化合物中，其中R1有下面通式(XVb)表示的酰胺基的化合物还可以通过下面方法制备 其中，R9代表有一个选自以下的基团(F)的取代基的低级烷基；(F)-COORA9或-CONRB4RC4；其中，RA9代表低级烷基；RS4和RC4独立地是氢原子或有-COORB5的低级烷基，其中RB5是低级烷基，条件是两个都不是氢原子；R10代表有一个选自以下的基团(G)的取代基的低级烷基；(G)-COOH或-CONRB6RC6；其中，RB6和RC6独立地代表氢原子或有-COOH的低级烷基，条件是两个都不是氢原子；R2，R3，RA5，RA6，RB和RC，-NRBRc和T具有按上面定义的相同含义。
过程H上面通式(XVI)表示的化合物可水解为上面通式(XVa)表示的相应羧酸化合物，方法是用酸如盐酸或硫酸，或用碱如氢氧化钠，在水和如乙腈，四氢呋喃或醇类的溶剂中，一般于0℃至回流温度下处理。
过程I上面通式(XVa)表示的化合物可转化为上面通式(XVb)表示的相应酰胺化合物，方法是，使所述化合物与上面通式(VI)表示的胺化合物或其盐，或上面通式(VII)表示的胺化合物或其盐，在缩合剂如氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳亚二胺或二苯基磷酰基叠氮化物等存在下，并在制备活化酯的试剂如1-羟基苯并三唑一水合物和碱如三乙胺存在下，在溶剂如二氯甲烷中，一般在0℃至室温下反应。
所述制备方法中，例如，上面通式(XIV)表示的化合物还可以采用下面方法制备 其中，X5代表溴原子，氯原子或碘原子；R5，R7和T1具有按上面定义的相同含义。
过程J上面通式(XIV)表示的苯磺酰胺衍生物的制备为，使上面通式(XII)表示的苯磺酰胺衍生物与上面通式(XVII)表示的卤化物在硼化物如二(嚬哪醇根)合二硼和催化剂如二氯化[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷配合物存在下，在溶剂如二噁烷中，一般于室温至回流温度下缩合。
例如，上述制备方法中，上面通式(XV)表示的化合物还可以使用下面通式(XVIII)表示的化合物制备，该化合物可通过和上面过程A，B，C和J类似的反应，由上面通式(IX)表示的其中R5是甲氧基甲基的相应化合物作为原料，采用下面方法制得 R1，R2，R5，T和T1具有按上面定义的相同含义。
过程K上面通式(XVIII)表示的化合物在酸如盐酸或硫酸存在下，在溶剂如四氢呋喃或异丙醇，或它们的混合溶剂中，于0℃至回流温度处理，可转化为上面通式(XVc)表示的苯酚化合物或苯硫酚化合物。
过程L上面通式(XVd)表示的相应的O-或S-烷基化的制备为，使上面通式(XVc)表示的化合物与上面通式表示的卤化物在碱如N，N-二异丙基乙胺，三乙胺或碳酸钾存在下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃或乙醇中，于-20℃至回流温度缩合。
过程M上面通式(XVd)表示的其中T1是硫原子和R1不是氢原子化合物，用氧化剂oxone(商标)或间氯过苯甲酸，在溶剂如丙酮或二氯甲烷，或这类溶剂与水的混合溶剂中，于0℃至回流温度下处理，可转化为相应的磺酰基化合物。
例如，上面制备方法中上面通式(V)表示的化合物可购得，或采用文献中描述的方法等(Michael Folkmann，Synthesis，1159(1990)；Jose Alxander，J.Med.Chem.，318-322，31(1988))制备。
上述制备方法中，术语″羟基-保护基″指一般在有机合成中使用的羟基-保护基，在PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，THEODORA W.GREENE，PETER G.WUTS byJOHN WILEY&SONS，INC中描述，如苄基，甲氧基甲基，乙酰基等。
通过上述制备方法获得的本发明化合物可通过常规分离方法如分级重结晶，沉淀，使用柱色谱纯化，溶剂萃取等方便地分离和纯化。
本发明上面通式(I)表示的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物可按照常规途径转化为其药学上可接受的盐。这类盐的例子包括与无机酸(如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，硝酸，磷酸等)的酸加成盐，与有机酸(如，甲酸，乙酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，丙酸，柠檬酸，琥珀酸，酒石酸，富马酸，丁酸，草酸，丙二酸，马来酸，乳酸，苹果酸，碳酸，谷氨酸，天冬氨酸等)的酸加成盐，与有机胺(如，吗啉，吡咯烷，哌啶，哌嗪，赖氨酸等)的盐，与无机碱的盐如钠盐，钾盐和钙盐。
此外，上面通式(I)代表的本发明化合物还包括其水合物和与药学上可接受的溶剂(如乙醇)的溶剂合物。
上面通式(I)代表的本发明化合物中，具有不对称碳原子的化合物存在(R)构型和(S)构型的两种光学异构体形式。其中任一种异构体或两种异构体的混合物都可用于本发明。上面通式(I)代表的本发明化合物中，存在几何异构体或互变异构体时，本发明包括所有的几何异构体和互变异构体。
当上面通式(I)表示的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物和其药学上可接受的盐在实际治疗中使用时，可以口服给药，或以合适的药物组合物形式肠胃外给药，如片剂，粉剂，细粒，粒剂，胶囊，注射剂，溶液，粘合制剂，油膏，吸入剂，栓剂等。
这些药物组合物可通过与合适的药学上可接受的添加剂混合，或用它们稀释或溶解来制备，如赋形剂，崩解剂，粘结剂，润滑剂，稀释剂，缓冲剂，等渗剂，防腐剂，湿润剂，乳化剂，分散剂，稳定剂，溶解助剂等，按照药学上常规方法配制这些混合物。与不是上面通式(I)表示的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物的药物组合使用时，可将各活性组分一起配制或分开配制。
上面通式(I)表示的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐的剂量取决于各治疗病人的性别，年龄，体重，病症程度，口服情况约在1-5,000mg/天/成人范围，肠胃外给药如注射时约在0.01-500mg/天/成人范围，每日的剂量可分成每天一个剂量或数个剂量。在与其他药物组合使用的情况，上面通式(I)表示的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐的剂量可根据另一药物的剂量适当减少。
实施例由下面的试验例，参考例和实施例进一步详细描述本发明。然而，本发明不受这些例子的限制。
试验例1对人活化血凝结因子Xa-诱发的人肾小球膜细胞增殖的抑制作用正常人肾小球膜细胞以10000细胞/200μL的肾小球膜细胞生长培养基/孔接种在96-孔的板上，在CO2培养器中培养(37℃，O2∶CO2＝95∶5)。接种1天后，细胞用含0.5％牛血清白蛋白(不含生长因子)的肾小球膜细胞基培养基漂洗，然后用含0.5％牛血清白蛋白(不含生长因子)的肾小球膜细胞基培养基代替，它含有人活化凝结因子X(下面称作FXa；Calbiochem)和一定浓度的试验化合物，在CO2培养器(37℃，O2∶CO2＝95∶5)中培养111小时。培养后，细胞用Hank′s平衡盐溶液以250μL/孔漂洗，于-30℃冷冻保存细胞，直到测定每一板的DNA量。为测定DNA量，用Cell ProliferationAssay Kit(Molecular Probe)评估荧光强度(测定条件激发480nm；发射520nm)。结果列于表1。化合物33浓度-相关性抑制人FXa-诱发的肾小球膜细胞增殖。此外，表格中*表明与仅加入FXa组相比有显著差异(p＜0.05)。


试验例2对db/db小鼠(自发性糖尿病小鼠)的糖尿病性肾病发展的抑制作用使用六周龄的雄性db/db小鼠(20只)和其非-糖尿病型db/+m小鼠(10只)。db/db小鼠分成两组(每组10只)，试验化合物悬浮于0.5％甲基纤维素溶液，将试验化合物每天两次以100mg/kg量给其中一组(试验化合物组)口服给药。另一方面，对另一组(对照组)和db/+m小鼠，每天两次仅给予0.5％甲基纤维素溶液。持续给药10周后，使用代谢笼对每组每只小鼠收集尿液24小时。离心分离除去收集的尿样品中的不溶物。将通过用尿肌氨酸酐浓度校正尿白蛋白浓度获得的尿白蛋白/肌氨酸酐比作为评价尿蛋白排泄的指数。此外，尿白蛋白/肌氨酸酐比可根据下面公式计算。
尿白蛋白/肌氨酸酐比＝尿白蛋白浓度/尿肌氨酸酐浓度使用鼠微型白蛋白尿ELISA试剂盒(Exocell Icc.)测定尿白蛋白浓度，使用商购的肌氨酸酐试剂盒(Wako)测定尿肌氨酸酐浓度。结果列于表2。化合物48能显著抑制尿白蛋白排泄。此外，表格中*表明与仅加入FXa组相比有显著差异(p＜0.05)。表格中*表明与对照组相比有显著差异(p＜0.05)。


试验例3对db/db小鼠(自发性糖尿病小鼠)的凝固性过高症状的抑制作用使用32周龄的雄性db/db小鼠(11个)和其野生型+m/+m小鼠(6只)。db/db小鼠分成两组，含试验化合物的0.5％甲基纤维素溶液以100mg/kg量给予其中一组(试验化合物组，6只)口服给药。另一方面，对另一组(对照组，5只)和+m/+m小鼠仅口服给予0.5％甲基纤维素溶液。给药1小时后，小鼠用二乙醚麻痹。从下肢静脉采集血液，离心分离获得柠檬酸盐血浆。采用EIA(酶免疫试验)试剂盒(Dade behring)，测定血浆凝血酶-抗凝血酶III配合物(TAT)水平。结果列于表3。化合物48显著降低了血浆TAT水平。此外，表格中*表明与对照组相比有明显差异(p＜0.05)。


试验例4急性毒性试验将7周龄的雄性ICR小鼠(SLC)分成数组，每组5只小鼠。配制含试验化合物的溶液，为给药量50mg/10mL/kg(方法A)或100mg/10mL/kg(方法B)。该溶液通过尾部静脉以1mL/分钟扩散速度给药。以恒定间隔进行观察，判断24小时的成活率。结果列于表4，未观察到死亡小鼠。


参考例17-羟基苯并二氢呋喃(croman)-2-酮100g 7-羟基苯并二氢呋喃-2-酮，10g 10％钯/碳，500mL四氢呋喃和800mL乙醇在氢气氛中于65℃搅拌15小时。在冰冷却下，此反应混合物中加入10g 10％钯/碳在200mL乙醇的悬浮液，混合物在氢气氛中于65℃搅拌15小时。反应混合物通过硅藻土过滤，滤液减压下浓缩，得到106.5g无色7-羟基苯并二氢呋喃-2-酮。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.75-2.96(4H，m)，5.81(1H，br s)，6.59-6.66(2H，m)，7.04(1H，d，J＝7.9Hz)参考例27-苄氧基苯并二氢呋喃-2-酮于室温，向202.4g 7-羟基苯并二氢呋喃-2-酮和341.0g碳酸钾在N，N-二甲基甲酰胺的搅拌悬浮液中加入153.2mL苄基氯，混合物于室温搅拌15小时。反应混合物减压下浓缩除去溶剂后，残余物加到乙酸乙酯和水的混合物中。分离有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减压下浓缩，残余物在二异丙基醚-己烷中研磨。过滤收集固体，得到266.1g 7-苄氧基苯并二氢呋喃-2-酮，为淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.73-2.81(2H，m)，2.90-2.98(2H，m)，5.05(2H，s)，6.68(1H，d，J＝2.5Hz)，6.73(1H，dd，J＝8.3，2.5Hz)，7.08(1H，d，J＝8.3Hz)，7.30-7.46(5H，m)参考例33-(4-苄氧基-2-羟基苯基)丙酰胺于室温，向33.26g of 7-苄氧基苯并二氢呋喃-2-酮在264mL四氢呋喃的溶液中加入82mL 28％氨水溶液。混合物于室温搅拌20分钟后，在冰浴中，向反应混合物加入654mL 1mol/L盐酸。产生的悬浮液用约1L水稀释，过滤收集沉淀，得到34.8g3-(4-苄氧基-2-羟基苯基)丙酰胺，为无色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.60-2.70(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，5.01(2H，s)，5.46(2H，br s)，6.49(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，6.58(1H，d，J＝2.5Hz)，6.93(1H，d，J＝8.5Hz)，7.28-7.45(5H，m)，8.67(1H，s)
参考例43-(4-苄氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)丙酰胺冰冷却下，向5.64g 60％油中氢化钠的628mL N，N-二甲基甲酰胺悬浮液中加入34.8g 3-(4-苄氧基-2-羟基苯基)丙酰胺，混合物于50℃搅拌40分钟。冰冷却下，在反应混合物中加入12.39g氯甲基甲基醚，混合物于室温搅拌15小时。反应混合物减压下浓缩除去溶剂，将残余物倒入500mL乙酸乙酯，100mL甲苯和200mL水的混合物中。分离有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减压下浓缩，得到无色固体。固体在乙酸乙酯-二异丙基醚中研磨，过滤收集35.3g 3-(4-苄氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)丙酰胺，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.50(2H，t，J＝7.6Hz)，2.91(2H，t，J＝7.6Hz)，3.47(3H，s)，5.02(2H，s)，5.18(2H，s)，5.25-5.45(2H，m)，6.56(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，6.77(1H，d，J＝2.5Hz)，7.07(1H，d，J＝8.5Hz)，7.30-7.45(5H，m)参考例52-(4-苄氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)乙胺于65℃，向28.42g 3-(4-苄氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)丙酰胺和40.4mL 1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一烯在895mL甲醇的溶液中加入16.04g N-溴琥珀酰亚胺。混合物于65℃搅拌15分钟后，于65℃，反应混合物中再加入另外16.04g N-溴琥珀酰亚胺。于65℃搅拌15分钟，产生的混合物减压下浓缩除去溶剂。在残余物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，和过滤。滤液减压下浓缩，得到油性产物。向此残余物在242mL乙醇的溶液中加入67.6mL 8mol/L氢氧化钾水溶液，混合物回流15小时。反应混合物减压下浓缩除去溶剂。残余物中加入500mL乙酸乙酯，50mL甲苯和300mL水，分离有机层。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减压下浓缩，残余物通过硅胶上中压液相柱色谱纯化(洗脱液己烷-乙酸乙酯)，得到80.0g 2-(4-苄氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)乙胺，为无色油。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.31(2H，br s)，2.71(2H，t，J＝6.9Hz)，2.90(2H，t，J＝6.9Hz)，3.47(3H，s)，5.03(2H，s)，5.17(2H，s)，6.56(1H，dd，J＝8.2，2.5Hz)，6.79(1H，d，J＝2.5Hz)，7.04(1H，d，J＝8.2Hz)，7.29-7.45(5H，m)
参考例64-(2-氨基乙基)-3-甲氧基甲氧基苯酚18.00g 2-(4-苄氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)乙胺，3.6g 10％钯/碳(DegussaInc.E101 NE/W)和230mL乙醇的混合物在氢气氛中于室温搅拌1小时。通过硅藻土过滤出催化剂后，滤液减压下浓缩，得到12.65g4-(2-氨基乙基)-3-甲氧基甲氧基苯酚，为无色固体。
1H-NMR(CD3OD)δppm2.65-2.75(2H，m)，2.75-2.85(2H，m)，3.45(3H，s)，5.16(2H，s)，6.36(1H，dd，J＝8.1，2.3Hz)，6.58(1H，d，J＝2.3Hz)，6.94(1H，d，J＝8.1Hz)参考例7N-氰基甲基-2，2，2-三氟乙酰胺硫酸氢氨基乙腈(aminoacetonitrile hydrogen sulfate)(50g)和77mL吡啶悬浮于300mL二氯甲烷中，冰冷却下，在搅拌的混合物中加入80mL三氟乙酸酐。混合物于室温搅拌29小时，过滤除去不溶物，用乙酸乙酯洗涤。滤液减压下浓缩，在残余物中加入水。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用稀盐酸和水洗涤。萃取液用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到66g N-氰基甲基-2，2，2-三氟乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm4.31(2H，d，J＝6.6Hz)，7.10(1H，br s)参考例82，2，2-三氟-N-[2-(2-羟基-4-异丙基苯基)-2-氧代乙基]乙酰胺在氩气氛中，冰浴搅拌下，向250mL 1.0mol/L三氯化硼的二氯甲烷溶液中加入28.5mL3-异丙基苯酚在130mL二氯甲烷的溶液，38g N-氰基甲基-2，2，2-三氟乙酰胺和14.2g氯化铝。混合物于室温搅拌16小时后，冰冷却下，在反应混合物中加入冰和2mol/L盐酸。混合物于室温搅拌40分钟后，分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残余物中加入100mL己烷。过滤收集产生的结晶，用己烷洗涤，减压干燥，得到22.9g of 2，2，2-三氟-N-[2-(2-羟基-4-异丙基苯基)-2-氧乙基]乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.26(6H，d，J＝8.8Hz)，2.86-2.98(1H，m)，4.83(2H，d，J＝4.1Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.2，1.6Hz)，6.90(1H，d，J＝1.6Hz)，7.42(1H，br s)，7.59(1H，d，J＝8.2Hz)，11.42(1H，br s)参考例9[5-异丙基-2-[2-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)乙基]-苯氧基]乙酸乙酯向500mg 2，2，2-三氟-N-[2-(2-羟基-4-异丙基苯基)-2-氧乙基]乙酰胺在2.63mL三氟乙酸的溶液酯中加入0.94mL三乙基硅烷。于室温搅拌13小时后，反应混合物浓缩并彻底干燥。获得的残余物和382mg碳酸钾悬浮于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，冰冷却下，在该搅拌混合物中加入0.288mL溴乙酸乙酯。混合物于室温搅拌15小时，在反应混合物中加入水。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层相继用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，获得的残余物在硅胶上柱色谱纯化(洗脱液乙酸乙酯-己烷)，得到535mg[5-异丙基-2-[2-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)乙基]苯氧基]乙酸乙酯。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.10-1.30(9H，m)，2.75-2.95(3H，m)，3.35-3.50(2H，m)，4.17(2H，q，J＝7.3Hz)，4.81(2H，s)，6.70-6.90(2H，m)，7.03(1H，d，J＝7.5Hz)，9.40-9.55(1H，m)参考例10按照与参考例9所述相同的方式制备下面化合物。
2-[5-异丙基-2-[2-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)乙基]苯氧基]丙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.18-1.22(6H，m)，1.25(3H，t，J＝6.9Hz)，1.64(3H，d，J＝6.6Hz)，2.79-2.93(2H，m)，2.95-3.02(1H，m)，3.55-3.64(1H，m)，3.68-3.76(1H，m)，4.21(2H，q，J＝6.9Hz)，4.88(1H，q，J＝6.6Hz)，6.59-6.61(1H，m)，6.79-6.83(1H，m)，7.05(1H，d，J＝7.3Hz)，7.16(1H，br s)参考例11[2-(2-氨基乙基)-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯盐酸盐向26.4g[5-异丙基-2-[2-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)乙基]苯氧基]乙酸乙酯在300mL甲醇和15mL水的混合物中的溶液加入30.3g碳酸钾。混合物于室温搅拌20小时后，过滤除去不溶物，滤液减压下浓缩。向残余物加入300mL 35％盐酸乙醇溶液，混合物于室温搅拌3小时。反应混合物减压下浓缩，得到24.8g[2-(2-氨基乙基)-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，1.21(3H，t，J＝7.3Hz)，2.75-2.95(3H，m)，2.95-3.05(2H，m)，4.18(2H，q，J＝7.3Hz)，4.84(2H，s)，6.75-6.79(1H，m)，6.81(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，7.10(1H，d，J＝7.9Hz)，8.13(3H，br s)参考例12按照与参考例11所述相同的方式制备下面化合物。
2-[2-(2-氨基乙基)-5-异丙基苯氧基]丙酸乙酯盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δppm1.12-1.19(9H，m)，1.54(3H，d，J＝6.5Hz)，2.75-3.11(5H，m)，4.09-4.18(2H，m)，5.06(1H，q，J＝6.5Hz)，6.71(1H，s)，6.78-6.82(1H，m)，7.09(1H，d，J＝8.0Hz)，7.93(3H，br s)参考例132-羟基-4-异丙基苯甲醛在100mL三氟乙酸中加入25.39g3-异丙基苯酚和26.14g六亚甲基四胺。于60℃搅拌1小时后，反应混合物减压下浓缩。在残余物中加入稀盐酸，混合物于室温搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残余物通过硅胶上柱色谱纯化(洗脱液乙酸乙酯-己烷)，得到6.69g 2-羟基-4-异丙基苯甲醛。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.26(6H，d，J＝6.9Hz)，2.92(1H，sept，J＝6.9Hz)，6.83-6.87(1H，m)，6.88(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，7.47(1H，d，J＝7.9Hz)，9.83(1H，s)，11.03(1H，br s)参考例142-苄氧基-4-异丙基苯甲醛2-羟基-4-异丙基苯甲醛(6.69g)和11.26g碳酸钾悬浮于100mL N，N-二甲基甲酰胺，将5.33mL苄基溴于室温加入到该混合物。混合物于室温搅拌16小时，过滤除去不溶物。在滤液中加入10mL水和10mL稀盐酸，混合物用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，获得的残余物通过硅胶上柱色谱纯化(洗脱液乙酸乙酯-己烷)，得到10.44g 2-苄氧基-4-异丙基苯甲醛。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.25(6H，d，J＝6.9Hz)，2.88-2.97(1H，m)，5.19(2H，s)，6.90(1H，s)，6.92(1H，d，J＝7.9Hz)，7.32-7.47(5H，m)，7.79(1H，d，J＝7.9Hz)，10.49(1H，s)参考例152-苄氧基-4-异丙基-1-(2-硝基乙烯基)苯在100mL硝基甲烷中加入10.44g 2-苄氧基-4-异丙基苯甲醛和4.71g乙酸铵。在外部100℃搅拌3小时，反应混合物减压下浓缩。获得的残余物溶解于乙酸乙酯，有机层相继用1mol/L盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到9.45g of 2-苄氧基-4-异丙基-1-(2-硝基乙烯基)苯。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.24(6H，d，J＝7.3Hz)，2.87-2.95(1H，m)，5.21(2H，s)，6.86-6.93(2H，m)，7.33-7.48(6H，m)，7.82(1H，d，J＝13.2Hz)，8.15(1H，d，J＝13.2Hz)参考例162-(2-苄氧基-4-异丙基苯基)乙胺冰冷却，搅拌下，在10分钟内，3.01g氢化锂铝在100mL无水二乙醚的搅拌悬浮液中滴加9.45g 2-苄氧基-4-异丙基-1-(2-硝基乙烯基)苯在10mL二乙醚的溶液。混合物搅拌1小时，冰冷却下，在搅拌混合物中加入63.5mL 2mol/L氢氧化钠溶液，混合物搅拌1小时。在混合物中加入无水硫酸钠，混合物搅拌15分钟。通过硅藻土过滤除去不溶物，在滤液中加入100mL水。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层相继用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到8.56g 2-(2-苄氧基-4-异丙基苯基)乙胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.23(6H，d，J＝6.9Hz)，2.80(2H，t，J＝6.9Hz)，2.83-2.91(1H，m)，2.96(2H，t，J＝6.9Hz)，5.07(2H，s)，6.76-6.80(2H，m)，7.08(1H，d，J＝7.3Hz)，7.29-7.47(5H，m)参考例17N-[2-(2-苄氧基-4-异丙基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
100mL四氢呋喃中加入8.56g 2-(2-苄氧基-4-异丙基苯基)乙胺和7.63g二碳酸二-叔丁酯，混合物于室温搅拌12小时。减压除去溶剂，获得的残余物通过硅胶上柱色谱纯化(洗脱液乙酸乙酯-己烷)，得到12.00g N-[2-(2-苄氧基-4-异丙基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.23(6H，d，J＝6.9Hz)，1.41(9H，s)，2.76-2.91(3H，m)，3.27-3.42(2H，m)，4.69(1H，br s)，5.08(2H，s)，6.75-6.82(2H，m)，7.07(1H，d，J＝7.9Hz)，7.30-7.48(5H，m)参考例18N-[2-(2-羟基-4-异丙基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯N-[2-(2-苄氧基-4-异丙基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(12.00g)溶解于150mL乙醇中。冰冷却下，在该搅拌溶液中加入1.10g 10％钯/碳，混合物在氢气氛中和常压下，于30℃搅拌16小时。过滤不溶物，滤液减压下浓缩，得到6.66g N-[2-(2-羟基-4-异丙基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.21(6H，d，J＝6.9Hz)，1.45(9H，s)，2.75-2.86(3H，m)，3.25-3.32(2H，m)，4.92(1H，br s)，6.65-6.71(1H，m)，6.72-6.75(1H，m)，6.96(1H，d，J＝7.9Hz)，7.03(1H，br s)参考例194-[2-(2-叔-丁氧基羰基氨基乙基)-5-异丙基苯氧基]丁酸乙酯N-[2-(2-羟基-4-异丙基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.234g)和0.116g碳酸钾悬浮于5mL N，N-二甲基甲酰胺。于室温，在搅拌的悬浮液中滴加0.126mL 4-溴丁酸乙酯，混合物于室温搅拌16小时。反应混合物中加入10mL 1mol/L盐酸，然后加入20mL水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，获得的残余物通过硅胶上柱色谱纯化(洗脱液乙酸乙酯-己烷)，得到0.283g 4-[2-(2-叔-丁氧基羰基氨基乙基)-5-异丙基苯氧基]丁酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.24(6H，d，J＝7.3Hz)，1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，1.42(9H，s)，2.10-2.19(2H，m)，2.53(2H，t，J＝7.3Hz)，2.72-2.79(2H，m)，2.81-2.89(1H，m)，3.28-3.38(2H，m)，4.02(2H，t，J＝6.0Hz)，4.15(2H，q，J＝7.3Hz)，4.75(1H，br s)，6.68-6.71(1H，m)，6.74-6.79(1H，m)，7.04(1H，d，J＝7.6Hz)参考例204-[2-(2-氨基乙基)-5-异丙基苯氧基]丁酸乙酯盐酸盐4-[2-(2-叔-丁氧基羰基氨基乙基)-5-异丙基苯氧基]丁酸乙酯(0.283g)溶解于10mL 35％氯化氢乙醇溶液，混合物于室温搅拌5小时。减压除去溶剂，得到0.235g4-[2-(2-氨基乙基)-5-异丙基苯氧基]丁酸乙酯盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.18(3H，t，J＝6.9Hz)，1.19(6H，d，J＝6.9Hz)，1.94-2.04(2H，m)，2.78-2.89(3H，m)，2.90-2.99(2H，m)，4.01(2H，t，J＝6.3Hz)，4.08(2H，q，J＝6.9Hz)，6.75-6.79(1H，m)，6.81-6.85(1H，m)，7.07(1H，d，J＝7.6Hz)，7.93(3H，br s)参考例212-(2-苄氧基-4-异丙基苯基)乙胺盐酸盐于室温，0.300g N-[2-(2-苄氧基-4-异丙基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯在2mL乙醇的溶液中加入2mL21％氯化氢乙醇溶液。在同一温度搅拌2小时，反应混合物减压下浓缩，得到0.261g 2-(2-苄氧基-4-异丙基苯基)乙胺盐酸盐。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm1.20(6H，d，J＝6.9Hz)，2.78-2.87(1H，m)，3.04-3.12(2H，m)，3.15-3.25(2H，m)，5.10(2H，s)，6.74(1H，d，J＝7.6Hz)，6.78(1H，s)，7.14(1H，d，J＝7.6Hz)，7.33-7.48(4H，m)，8.25(3H，br s)参考例225-氨基甲酰基-2-甲氧基苯磺酰氯冰冷却搅拌下，15分钟内在1733g氯磺酸中以小份加入150g 4-甲氧基苯甲酰胺，混合物于室温搅拌14小时。于50℃再搅拌1.5小时后，反应混合物滴加到7kg冰中。过滤收集沉淀，用水和己烷洗涤，得到230g 5-氨基甲酰基-2-甲氧基苯磺酰氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm3.81(3H，s)，7.00(1H，d，J＝8.5Hz)，7.10(1H，br s)，7.84(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，7.87(1H，br s)，8.23(1H，d，J＝2.5Hz)
参考例235-氰基-2-甲氧基苯磺酰氯5-氨基甲酰基-2-甲氧基苯磺酰氯(150g)悬浮于1800mL乙酸乙酯。冰冷却下，219mL亚硫酰氯滴加到悬浮液中，2.3mL N，N-二甲基甲酰胺加入到混合物中。于55℃搅拌3小时后，反应混合物减压下浓缩。在残余物中加入乙酸乙酯和水，分离的有机层用水，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，获得的粗产物从乙酸乙酯-己烷重结晶，得到86.8g 5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氯。
1H-NMR(CDCl3)δppm4.16(3H，s)，7.24(1H，d，J＝8.8Hz)，7.96(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.28(1H，d，J＝2.2Hz)参考例242-(甲硫基)苯基硼酸镁(9.52g)悬浮于119mL四氢呋喃，在该悬浮液中加入3.00g 2-溴苯硫基甲烷和约20mg碘。使用干燥器加热开始反应后，在20分钟内，在混合物中滴加72g2-溴-苯硫基甲烷。加热1小时后，反应混合物用1000mL四氢呋喃稀释后，冷却至0℃。在同一温度下，混合物中加入102mL硼酸三异丙酯，混合物于室温搅拌4小时。反应混合物中加入水，和减压除去溶剂。残余物中加入500mL2mol/L盐酸，混合物用300mL二乙醚萃取。有机层用500mL 2mol/L氢氧化钠水溶液萃取，冰冷却下，通过加入浓盐酸使水层酸化。减压除去残余二乙醚，过滤收集沉淀，得到45.95g 2-(甲硫基)苯基硼酸。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.50(3H，s)，6.21-6.29(2H，br s)，7.34(1H，td，J＝7.3，1.3Hz)，7.42(1H，td，J＝7.3，1.3Hz)，7.52(1H，dd，J＝7.3，1.3Hz)，8.01(1H，dd，J＝7.3，1.3Hz)参考例25乙酸羟基铵冰冷却和搅拌下，在100mL 50％羟胺水溶液中缓慢加入86.6mL乙酸，混合物在同一温度搅拌40分钟，然后于室温搅拌40分钟。反应混合物减压下浓缩后，残余物溶解于50mL乙醇，溶液减压下浓缩。残余物中加入甲苯，混合物减压下浓缩，干燥，得到76.4g羟基乙酸铵，为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.88(3H，s)，7.63(4H，br s)参考例265-氰基-N-[2-(4-羟基-2-甲氧基甲氧基苯基)乙基]-2-甲氧基苯磺酰胺4-(2-氨基乙基)-3-甲氧基甲氧基苯酚(12.3g)和7.9g碳酸氢钠悬浮于133mL四氢呋喃和14.4mL水的混合物中，在悬浮液中每10分钟加入14.50g 5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氯在180mL四氢呋喃的溶液的18mL部分，同时内部温度保持在10-20℃。于室温搅拌8小时后，反应混合物通过氨基丙基化硅胶上柱色谱纯化(洗脱液乙酸乙酯)，从乙酸乙酯-二异丙基醚重结晶，得到21.87g 5-氰基-N-[2-(4-羟基-2-甲氧基甲氧基苯基)乙基]-2-甲氧基苯磺酰胺，为无色结晶。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.74(2H，t，J＝6.3Hz)，3.10-3.20(2H，m)，3.40(3H，s)，3.81(3H，s)，4.85-4.95(2H，m)，5.08(2H，s)，6.38(1H，dd，J＝8.2，2.2Hz)，6.59(1H，d，J＝2.2Hz)，6.87(1H，d，J＝8.2Hz)，7.00(1H，d，J＝8.5Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，8.16(1H，d，J＝2.2Hz)参考例27[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰基氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯冰冷却下，向326mg[2-(2-氨基乙基)-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯盐酸盐和0.452mL of三乙胺在10mL四氢呋喃和5mL水混合物中的溶液加入238mg 5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氯，混合物于室温搅拌6小时。向反应混合物加入30mL水，混合物用120mL乙酸乙酯萃取。有机层用100mL水和100mL盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残余物通过硅胶上柱色谱纯化(洗脱液乙酸乙酯-己烷)，得到343mg[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰基氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.14(6H，d，J＝6.9Hz)，1.19(3H，t，J＝7.3Hz)，2.60-2.70(2H，m)，2.78(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.02-3.07(2H，m)，3.94(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.3Hz)，4.70(2H，s)，6.65(1H，d，J＝1.7Hz)，6.71(1H，dd，J＝7.6，1.7Hz)，6.95(1H，d，J＝7.6Hz)，7.35(1H，d，J＝8.5Hz)，7.49(1H，br s)，8.00-8.10(2H，m)
参考例28按照与参考例26或27所述类似的方式，制备下面化合物。
4-[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰基氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]丁酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.22(6H，d，J＝6.9Hz)，1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，2.01-2.09(2H，m)，2.44(2H，t，J＝7.3Hz)，2.76(2H，t，J＝6.6Hz)，2.80-2.90(1H，m)，3.11-3.19(2H，m)，3.79(3H，s)，3.94(2H，t，J＝6.0Hz)，4.16(2H，q，J＝7.3Hz)，4.99(1H，t，J＝5.7Hz)，6.64-6.68(1H，m)，6.71-6.76(1H，m)，6.94(1H，d，J＝7.6Hz)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.8，2.2 Hz)，8.20(1H，d，J＝2.2Hz)N-[2-(2-苄氧基-4-异丙基苯基)乙基]-5-氰基-2-甲氧基苯磺酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.23(6H，d，J＝6.9Hz)，2.76-2.91(3H，m)，3.14-3.21(2H，m)，3.66(3H，s)，4.85-4.91(1H，m)，4.98(2H，s)，6.74-6.79(2H，m)，6.92(1H，d，J＝g.5Hz)，6.97(1H，d，J＝8.2Hz)，7.29-7.43(5H，m)，7.73(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，8.15(1H，d，J＝1.9Hz)2-[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰基氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]丙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.16-1.22(6H，m)，1.23-1.29(3H，m)，1.57(3H，d，J＝6.8Hz)，2.68-2.96(3H，m)，3.16-3.37(2H，m)，3.73(3H，s)，4.15-4.24(2H，m)，4.77(1H，q，J＝6.8Hz)，5.26(1H，t，J＝5.7Hz)，6.51-6.53(1H，m)，6.72-6.76(1H，m)，6.90(1H，d，J＝7.6Hz)，6.98(1H，d，J＝8.6Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.6，3.2Hz)，8.30(1H，d，J＝3.2Hz)参考例294-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰基氨基)乙基]-3-甲氧基甲氧基苯基三氟甲烷磺酸酯冰冷却下，21.87g 5-氰基-N-[2-(4-羟基-2-甲氧基甲氧基苯基)乙基]-2-甲氧基苯磺酰胺和10.21g N，N-二甲基氨基吡啶在230mL二氯甲烷的搅拌溶液中加入9.38mL三氟甲烷磺酸酐。搅拌混合物1小时，在反应混合物中加入约50g碎冰。混合物减压下浓缩，除去二氯甲烷，残余物倒入500mL乙酸乙酯和200mL水的混合物中。分离有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减压下浓缩，残余物从乙酸乙酯-二异丙基醚重结晶，得到24.75g 4-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰基氨基)乙基]-3-甲氧基甲氧基苯基三氟甲烷磺酸酯，为无色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，3.15-3.25(2H，m)，3.44(3H，s)，3.86(3H，s)，4.89(1H，t，J＝6.0Hz)，5.16(2H，s)，6.86(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，7.00-7.05(2H，m)，7.12(1H，d，J＝8.5Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，8.20(1H，d，J＝2.2Hz)参考例305-氰基-2-甲氧基N-[2-(3-甲氧基甲氧基2′-甲硫基联苯-4-基)乙基]苯磺酰胺24.75g 4-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]-3-甲氧基甲氧基苯基三氟甲磺酸酯，8.32g 2-(甲硫基)苯基硼酸，2.73g四(三苯基膦)合钯(O)，728mg溴化四-正丁基铵，10.00g碳酸钠，48mL水和285mL甲苯的混合物在氩气氛中于85℃加热15小时。过滤收集沉淀物，相继用乙酸乙酯和水洗涤，得到19.74g 5-氰基-2-甲氧基N-[2-(3-甲氧基甲氧基2′-甲硫基联苯-4-基)乙基]苯磺酰胺，为黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.40(3H，s)，2.88(2H，t，J＝6.3Hz)，3.19-3.27(2H，m)，3.43(3H，s)，3.82(3H，s)，5.04(1H，t，J＝5.7Hz)，5.17(2H，s)，6.95-7.05(2H，m)，7.08(1H，d，J＝7.6Hz)，7.10-7.25(3H，m)，7.25-7.30(1H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.79(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.22(1H，d，J＝2.2Hz)参考例31按照与参考例30所述类似的方式，制备下面化合物。
N-叔丁基-4′-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]-3′-甲氧基甲氧基联苯-2-磺酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.01(9H，s)，2.89(2H，t，J＝6.6Hz)，3.23(2H，m)，3.43(3H，s)，3.79(1H，s)，3.96(3H，s)，4.99(1H，t，J＝6.0Hz)，5.22(2H，s)，7.06(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.09(1H，d，J＝8.8Hz)，7.15(1H，d，J＝7.6Hz)，7.28-7.35(2H，m)，7.49(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.57(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.8，2.2 Hz)，8.17(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，8.22(1H，d，J＝2.2Hz)
参考例325-氰基-2-甲氧基N-[2-(3′，4′，5′-三氟-3-甲氧基甲氧基联苯-4-基)乙基]苯磺酰胺10.0g 4-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]-3-甲氧基甲氧基苯基 三氟甲磺酸酯，5.33g二(嚬哪醇根)合二硼，467mg二氯化1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁钯(II)二氯甲烷配合物，317mg 1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁钯(II)，5.61g乙酸钾和113mL 1，4-二噁烷的混合物在氩气氛中于80℃搅拌15小时。在反应混合物中加入4.02g 1-溴-3，4，5-三氟苯，467mg二氯化1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁钯(II)二氯甲烷配合物，12.14g磷酸钾和40mL 1，4-二噁烷。混合物在氩气氛中于80℃搅拌24小时，在反应混合物中加入乙酸乙酯和水。分离有机层，用水洗涤，用无水硫酸酶干燥，过滤。滤液减压下浓缩，残余物通过氨基丙基化硅胶上柱色谱纯化(洗脱液乙酸乙酯-己烷)，得到10.09g 5-氰基-2-甲氧基N-[2-(3′，4′，5′-三氟-3-甲氧基甲氧基联苯-4-基)乙基]苯磺酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.87(2H，t，J＝6.6Hz)，3.18-3.26(2H，m)，3.46(3H，s)，3.85(3H，s)，4.92(1H，t，J＝6.0Hz)，5.21(2H，s)，7.02(1H，d，J＝8.5Hz)，7.06(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，7.10-7.20(4H，m)，7.79(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，8.20(1H，d，J＝2.2Hz)参考例335-氰基-N-[2-(2′-甲磺酰基-3-甲氧基甲氧基联苯-4-基)乙基]-2-甲氧基苯磺酰胺冰冷却下，26.44g of 5-氰基-2-甲氧基N-[2-(3-甲氧基甲氧基2′-甲硫基联苯-4-基)乙基]苯磺酰胺和35.6g碳酸氢钠在530mL丙酮和106mL水的混合物中的搅拌悬浮液中每15分钟加入两部分81.5g OXONE(商标)。混合物于同样条件下搅拌3小时，冰冷却下，在搅拌的反应混合物中加入100mL二乙醚，100mL水和饱和硫酸钠水溶液。获得的混合物减压下浓缩除去丙酮，冰冷却下，在残余物中加入300mL水和二乙醚-己烷。搅拌该混合物30分钟过滤收集沉淀物，用水和二乙醚-己烷洗涤，得到27.1g 5-氰基-N-[2-(2′-甲磺酰基-3-甲氧基甲氧基联苯-4-基)乙基]-2-甲氧基苯磺酰胺，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.65-2.75(2H，m)，2.79(3H，s)，3.05-3.15(2H，m)，3.30-3.35(3H，m)，4.00(3H，s)，5.15(2H，s)，6.94(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.06(1H，d，J＝1.6Hz)，7.16(1H，d，J＝7.6Hz)，7.35-7.45(2H，m)，7.66(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.70-7.80(2H，m)，8.05-8.15(3H，m)参考例345-氰基-N-[2-(3-羟基-2′-甲磺酰基联苯-4-基)-乙基]-2-甲氧基苯磺酰胺14.89g 5-氰基-N-[2-(2′-甲磺酰基-3-甲氧基甲氧基联苯-4-基)乙基]-2-甲氧基苯磺酰胺在30mL异丙醇和90mL四氢呋喃在混合物中的悬浮液中加入11.7mL浓盐酸。于50℃搅拌2小时后，反应混合物用50mL水稀释，用150mL乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用无水硫酸酶干燥，过滤。滤液减压下浓缩，残余物通过氨基丙基化硅胶上的柱色谱纯化(洗脱液乙酸乙酯-甲醇)，得到10.22g 5-氰基-N-[2-(3-羟基-2′-甲磺酰基联苯-4-基)乙基]-2-甲氧基苯磺酰胺，为白色无定形固体。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.69(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.9Hz)，3.20-3.30(2H，m)，3.98(3H，s)，5.34(1H，t，J＝5.7Hz)，5.93(1H，s)，6.88(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.97(1H，d，J＝1.6Hz)，7.05-7.15(2H，m)，7.33(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.56(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.65(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，8.15-8.25(2H，m)参考例35按照与参考例34所述类似的方式，制备下面化合物。
5-氰基-2-甲氧基N-[2-(3′，4′，5′-三氟-3-羟基联苯-4-基)乙基]苯磺酰胺1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.64(2H，t，J＝7.3Hz)，3.07(2H，t，J＝7.3Hz)，3.96(3H，s)，6.93(1H，d，J＝1.9Hz)，6.99(1H，dd，J＝7.6，1.9Hz)，7.05(1H，d，J＝7.6Hz)，7.35(1H，d，J＝8.5Hz)，7.40-7.50(2H，m)，7.95-8.05(2H，m)N-叔丁基4′-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]-3′-羟基联苯-2-磺酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.00(9H，s)，2.87(2H，t，J＝6.6Hz)，3.23(2H，m)，3.98(3H，s)，5.28(1H，t，J＝5.7Hz)，6.10(1H，s)，6.91(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.06(1H，d，J＝1.6Hz)，7.10(1H，d，J＝8.5Hz)，7.13-7.20(2H，m)，7.29(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.48(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.56(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.82(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，8.14(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，8.21(1H，d，J＝2.2Hz)参考例36按照与参考例32和34所述类似的方式，制备下面化合物。
4 ′-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]-3′-羟基联苯-2-羧酸甲酯1H-NMR(CDCl3)δppm2.84(2H，t，J＝6.3Hz)，3.20-3.30(2H，m)，3.70(3H，s)，3.90(3H，s)，5.53(1H，t，J＝5.4Hz)，5.93(1H，br)，6.67(1H，d，J＝1.6Hz)，6.78(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，7.00-7.05(2H，m)，7.41(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.51(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，8.21(1H，d，J＝2.2Hz)参考例37[4-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸乙酯5.72g 5-氰基-N-[2-(3-羟基-2′-甲磺酰基联苯-4-基)乙基]-2-甲氧基苯磺酰胺在57mL N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入2.46mL N，N-二异丙基乙胺和1.37mL溴乙酸乙酯。于50℃搅拌15小时后，将反应混合物倒入100mL水，用150mL乙酸乙酯和20mL甲苯的混合物萃取。有机层用水和盐水洗涤，无水硫酸酶干燥，过滤。滤液减压下浓缩，残余物通过氨基丙基化硅胶上的柱色谱纯化(洗脱液乙酸乙酯-己烷)，得到2.96g[4-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸乙酯，为无定形固体。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.28(3H，t，J＝6.9Hz)，2.59(3H，s)，2.95(2H，t，J＝6.6Hz)，3.30-3.60(2H，m)，3.99(3H，s)，4.23(2H，q，J＝6.9Hz)，4.68(2H，s)，5.43(1H，t，J＝6.3Hz)，6.95(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.04(1H，d，J＝1.6Hz)，7.09(1H，d，J＝8.5Hz)，7.20(1H，d，J＝7.6Hz)，7.36(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.57(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.65(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，8.20-8.25(2H，m)参考例38按照与参考例37所述类似的方式，制备下面化合物。
-3′，4′，5′-三氟联苯-3-基氧基]乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，2.92(2H，t，J＝6.6Hz)，3.30(2H，q，J＝6.6Hz)，3.88(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.3Hz)，4.68(2H，s)，5.26(1H，t，J＝6.6Hz)，6.78(1H，d，J＝1.6Hz)，7.00-7.14(4H，m)，7.16(1H，d，J＝7.6Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.20(1H，d，J＝2.2Hz)4′-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]-3′-乙氧基羰基甲氧基联苯-2-羧酸甲酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.29(3H，t，J＝6.9Hz)，2.91(2H，t，J＝6.3Hz)，3.25-3.35(2H，m)，3.68(3H，s)，3.89(3H，s)，4.25(2H，q，J＝6.3Hz)，4.59(2H，s)，5.33(1H，t，J＝6.0Hz)，6.66(1H，d，J＝1.6Hz)，6.88(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.05(1H，d，J＝8.5Hz)，7.08(1H，d，J＝7.6Hz)，7.30(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.42(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.53(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.75-7.85(2H，m)，8.22(1H，d，J＝2.2Hz)[2′-叔丁基氨磺酰基-4-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]联苯-3-基氧基]乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm0.94(9H，s)，1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，2.94(2H，t，J＝6.6Hz)，3.32(2H，m)，3.86(1H，s)，3.99(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.3Hz)，4.72(2H，s)，5.28(1H，t，J＝6.3Hz)，6.94(1H，dd，J＝7.6，1.9Hz)，7.08(1H，d，J＝8.8Hz)，7.22(1H，d，J＝1.3Hz)，7.24(1H，d，J＝7.6Hz)，7.33(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.48(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.56(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.17(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，8.21(1H，d，J＝2.2Hz)
参考例39[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸向4.52g[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯的乙醇溶液中加入12.3mL 2mol/L氢氧化钠溶液至中性。于室温搅拌3小时后，反应混合物浓缩，在残余物中加入1mol/L盐酸。混合物用乙酸乙酯萃取后，有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸酶干燥。减压除去溶剂，得到4.16g[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.22(6H，d，J＝6.3Hz)，2.80-2.89(3H，m)，3.18-3.24(2H，m)，3.74(3H，s)，4.68(2H，s)，5.35(1H，t，J＝5.7Hz)，6.58-6.62(1H，m)，6.80(1H，d，J＝7.3Hz)，6.97(1H，d，J＝7.3Hz)，6.99(1H，d，J＝8.5Hz)，7.30-8.10(2H，m)，8.18(1H，d，J＝2.2Hz)参考例40按照参考例39所述的类似方式，制备下面化合物。
4-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]-3′，4′，5′-三氟联苯-3-基氧基]乙酸1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.71(2H，t，J＝7.3Hz)，3.05-3.20(2H，m)，3.93(3H，s)，4.78(2H，s)，7.10-7.15(2H，m)，7.19(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，7.30-7.35(1H，m)，7.60-7.75(3H，m)，8.00-8.05(2H，m)，12.5-13.5(1H，br)参考例41[2-[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酰基氨基]乙酸乙酯冰冷却下，向0.3g[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸，0.107g甘氨酸乙酯盐酸盐和0.103g 1-羟基苯并三唑一水合物的N，N-二甲基甲酰胺中搅拌溶液加入0.106mL三乙胺和0.146g 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳亚二胺盐酸盐，混合物于室温搅拌15小时。向反应混合物加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用1mol/L盐酸，饱和碳酸氢钠溶液，水和盐水洗涤，用无水硫酸酶干燥。减压除去溶剂，获得的残余物通过硅胶上柱色谱纯化(洗脱液乙酸乙酯-己烷)，得到0.33g[2-[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酰基氨基]乙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.22(6H，d，J＝7.3Hz)，1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，2.80-3.00(3H，m)，3.17-3.24(2H，m)，3.91(3H，s)，4.16(2H，d，J＝5.5Hz)，4.27(2H，q，J＝7.3Hz)，4.53(2H，s)，5.24(1H，t，J＝6.3Hz)，6.68(1H，d，J＝1.1Hz)，6.83(1H，dd，J＝7.9，1.1Hz)，7.01(1H，d，J＝7.9Hz)，7.05(1H，d，J＝8.4Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，8.21(1H，d，J＝2.2Hz)参考例42按照与参考例41所述的类似方式，制备下面化合物。
3-[2-[4-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]-3′，4′，5′-三氟联苯-3-基氧基]乙酰基氨基]丙酸乙酯1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.14(3H，t，J＝7.3Hz)，2.78(2H，t，J＝6.9Hz)，3.12(2H，q，J＝6.9Hz)，3.35-3.45(2H，m)，3.93(3H，s)，4.01(2H，q，J＝7.3Hz)，4.59(2H，s)，7.10-7.20(2H，m)，7.22(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，7.34(1H，d，J＝8.5Hz)，7.61-7.66(1H，m)，7.67-7.75(2H，m)，7.87(1H，t，J＝6.0Hz)，8.00-8.05(2H，m)参考例432-[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酰胺0.169g[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸，41.8mg氯化铵，79.2mg 1-羟基苯并三唑-水合物，0.272mL N，N-二异丙基乙胺和0.112g of 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳亚二胺盐酸盐的混合物于室温搅拌27小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用无水硫酸酶干燥。减压除去溶剂。获得的残余物通过氨基丙基化硅胶上柱色谱纯化(洗脱液二氯甲烷-乙酸乙酯)，得到151.4mg 2-[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.22(6H，d，J＝7.3Hz)，2.83-2.92(3H，m)，3.14-3.21(2H，m)，3.90(3H，s)，4.51(2H，s)，5.21(1H，br s)，5.87(1H，br s)，6.70(1H，d，J＝1.3Hz)，6.80(1H，br s)，6.82(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，7.00(1H，d，J＝7.9Hz)，7.06(1H，d，J＝8.5Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，8.17(1H，d，J＝1.9Hz)参考例44按照与参考例43所述的类似方式，制备下面化合物。
2-[2-[2-(5-氰基-2-甲甲氧基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]-N,N-二甲基乙酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.22(6H，d，J＝6.9Hz)，2.80-2.90(3H，m)，2.99(3H，s)，3.06(3H，s)，3.21-3.28(2H，m)，3.80(3H，s)，4.67(2H，s)，5.71(1H，t，J＝6.0Hz)，6.64(1H，d，J＝1.3Hz)，6.77(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，6.95(1H，d，J＝7.6Hz)，6.99(1H，d，J＝8.5Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，8.18(1H，d，J＝2.2Hz)5-氰基-N-[2-[4-异丙基-2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)-苯基]乙基]-2-甲氧基苯磺酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.22(6H，d，J＝6.9Hz)，2.79-2.90(3H，m)，3.22(2H，q，J＝6.0Hz)，3.50-3.56(2H，m)，3.60-3.72(6H，m)，3.82(3H，s)，4.68(2H，s)，5.47(1H，t，J＝6.0Hz)，6.66(1H，d，J＝1.3Hz)，6.79(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，6.96(1H，d，J＝7.9Hz)，7.00(1H，d，J＝8.5Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，8.18(1H，d，J＝2.2Hz)参考例45(4-异丙基苯基)乙腈冰冷却下，100g 4-异丙基苄基氯在1500mL N，N-二甲基甲酰胺的搅拌溶液中加入32.0g氰化钠。混合物于70℃搅拌4小时，水加入到反应混合物中。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸酶干燥。减压除去溶剂，得到96.5g(4-异丙基苯基)乙腈。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.24(6H，d，J＝6.9Hz)，2.91(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.70(2H，s)，7.22-7.27(4H，m)
参考例462-(4-异丙基苯基)乙胺盐酸盐冰冷却和搅拌下，在1000mL 1.0mol/L硼烷-四氢呋喃配合物中滴加79.6g(4-异丙基苯基)乙腈在400mL四氢呋喃的溶液，混合物于室温搅拌2小时。冰冷却下，于30分钟内，在该搅拌反应混合物中加入500mL甲醇，混合物在同一温度下搅拌20分钟。反应混合物减压下浓缩，在残余物中加入异丙醇和500mL 2mol/L盐酸。减压除去溶剂，残余物从异丙醇-二异丙基醚重结晶，得到41.5g 2-(4-异丙基苯基)乙胺盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.18(6H，d，J＝6.9Hz)，2.81-2.92(3H，m)，2.96-3.05(2H，m)，7.14-7.26(4H，m)，8.05(3H，br s)参考例472.2.2-三氟-N-[2-(4-异丙基苯基)乙基]乙酰胺冰冷却下，2.59g 2-(4-异丙基苯基)乙胺在10mL N，N-二甲基甲酰胺的搅拌溶液中加入4.0mL三乙胺和1.95mL三氟乙酸酐，混合物于室温搅拌1小时。在反应混合物中加入水和10mL 1mol/L盐酸，混合物用20mL乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，并用水，饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。混合物用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。在残余物中加入己烷，过滤收集结晶，得到2.39g 2，2，2-三氟-N-[2-(4-异丙基苯基)乙基]乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.24(6H，d，J＝6.9Hz)，2.79-2.96(3H，m)，3.60(2H，q，J＝6.6Hz)，6.33(1H，br s)，7.11(2H，d，J＝7.9Hz)，7.20(2H，d，J＝7.9Hz)参考例485-异丙基-2-[2-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)乙基]-苯磺酰基氯将氯磺酸(2.05mL)加入到1.6g 2，2，2-三氟-N-[2-(4-异丙基苯基)乙基]乙酰胺中，混合物于室温搅拌3小时。将反应混合物倒入冰-水中，在混合物中加入水。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残余物通过硅胶上柱色谱纯化(洗脱液乙酸乙酯-己烷)，得到0.463g 5-异丙基-2-[2-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)乙基]苯磺酰基氯。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.30(6H，d，J＝6.9Hz)，3.02(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.39(2H，t，J＝7.3Hz)，3.68-3.77(2H，m)，6.66(1H，br s)，7.42(1H，d，J＝7.9Hz)，7.57(1H，dd，J＝7.9，1.9Hz)，7.95(1H，d，J＝1.9Hz)参考例49N-[2-(2-叔丁基氨基磺酰基-5-异丙基苯基)乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺0.463g 5-异丙基-2-[2-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)乙基]苯磺酰基氯在30mL四氢呋喃的溶液中加入0.500mL叔丁基胺。密封混合物，并于室温搅拌过夜。反应混合物减压下浓缩，残余物溶解于30mL水和10mL 1mol/L盐酸。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用水，饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到0.481g N-[2-(2-叔丁基氨基磺酰基-5-异丙基苯基)乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.21-1.35(15H，m)，2.90-3.05(1H，m)，3.22-3.36(2H，m)，3.61-3.75(2H，m)，4.54-4.66(1H，m)，7.32-7.49(2H，m)，7.84-7.95(1H，m)参考例502-(2-氨基乙基)-N-叔丁基-5-异丙基苯磺酰胺0.481g N-[2-(2-叔丁基氨基磺酰基-5-异丙基苯基)乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺在5mL乙醇的溶液中加入5mL 2mol/L氢氧化钠溶液，使混合物于室温静置4小时。在反应混合物中加入5mL 2mol/L盐酸，混合物减压下浓缩。在残余物中加入饱和碳酸氢钠溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸酶干燥。减压除去溶剂，得到0.288g 2-(2-氨基乙基)-N-叔丁基-5-异丙基苯磺酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.20-1.28(15H，m)，2.94(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.09(2H，t，J＝6.6Hz)，3.21(2H，t，J＝6.6Hz)，7.23-7.28(1H，m)，7.33(1H，dd，J＝7.9，1.9Hz)，7.91(1H，d，J＝1.9Hz)参考例513-[[2-(2-叔丁基氨磺酰基-4-异丙基苯基)乙基]-氨磺酰基]-4-甲氧基苯甲酰胺
241mg 5-氨基甲酰基-2-甲氧基苯磺酰基氯和288mg 2-(2-氨基乙基)-N-叔丁基-5-异丙基苯磺酰胺在10mL N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入0.32mL三乙胺，混合物于室温搅拌3天。反应混合物中加入30mL水，混合物于同样温度下搅拌1小时。混合物中加入10mL 1mol/L盐酸，混合物用20mL乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，并用30mL水洗涤，用无水硫酸酶干燥。减压除去溶剂，得到426mg 3-[[2-(2-叔丁基氨磺酰基-4-异丙基苯基)乙基]氨磺酰基]-4-甲氧基苯甲酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.23(6H，d，J＝6.9Hz)，1.25(9H，s)，2.86-2.97(1H，m)，3.13-3.20(2H，m)，3.21-3.30(2H，m)，3.99(3H，s)，5.20(1H，br s)，5.37(1H，t，J＝6.0Hz)，5.43-5.69(1H，br)，6.60-6.88(1H，br)，7.05(1H，d，J＝8.8Hz)，7.14(1H，d，J＝7.9Hz)，7.25-7.30(1H，m)，7.88(1H，d，J＝1.9Hz)，8.13(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，8.32(1H，d，J＝2.5Hz)参考例52N-叔丁基-2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)-乙基]-5-异丙基苯磺酰胺冰冷却下，420mg 3-[[2-(2-叔丁基氨磺酰基-4-异丙基苯基)乙基]氨磺酰基]-4-甲氧基苯甲酰胺在30mL二氯甲烷的搅拌溶液中加入0.48mL三乙胺和0.245mg三氟乙酸酐，混合物于室温搅拌过夜。在反应混合物中加入1mL三乙胺，混合物于同样温度搅拌2小时。在反应混合物中加入水和30mL 1mol/L盐酸，混合物用30mL二氯甲烷萃取3次。合并有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸酶干燥。减压除去溶剂，将乙酸乙酯和己烷加入到残余物中，过滤收集结晶，得到325mg N-叔丁基-2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯磺酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.23(9H，s)，1.25(6H，d，J＝6.9Hz)，2.93(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.17(2H，t，J＝6.6Hz)，3.22-3.29(2H，m)，3.94(3H，s)，4.36(1H，br s)，5.43(1H，t，J＝5.7Hz)，6.99(1H，d，J＝8.5Hz)，7.20(1H，d，J＝7.9Hz)，7.29(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，7.84(1H，d，J＝1.6Hz)，8.15(1H，d，J＝1.9Hz)参考例53[2-[2-[(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰基)-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基甲基)氨基]乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯300mg[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯，132mg 4-氯甲基-2-甲基-1，3-噻唑盐酸盐和189mg碳酸钾在2.0mL N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液于室温搅拌18小时，然后于50℃搅拌3小时。在反应混合物中加入60mg 4-氯甲基-2-甲基-1，3-噻唑盐酸盐和45mg碳酸钾，混合物于同样温度搅拌2.7小时。在反应混合物中加入60mg 4-氯甲基-2-甲基-1，3-噻唑盐酸盐和45mg碳酸钾，混合物在同样温度搅拌3小时。再在反应混合物中加入2mL N，N-二甲基甲酰胺，混合物于同样温度搅拌1.5小时。在反应混合物中加入水和饱和碳酸氢钠溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水，氯化钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸酶干燥。减压除去溶剂，残余物通过硅胶上柱色谱纯化(洗脱液乙酸乙酯-己烷)，得到311mg[2-[2-[(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰基)-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基甲基)氨基]乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.19(6H，d，J＝6.9Hz)，1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，2.60(3H，s)，2.76-2.87(3H，m)，3.57-3.65(2H，m)，3.92(3H，s)，4.24(2H，q，J＝7.3Hz)，4.56(2H，s)，4.67(2H，s)，6.49(1H，d，J＝1.6Hz)，6.73(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.95(1H，d，J＝8.5Hz)，6.97(1H，d，J＝7.6Hz)，7.02(1H，s)，7.71(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，8.22(1H，d，J＝2.2Hz)参考例54氨基-[4-苄氧基-3-[[2-[4-异丙基-2-(乙氧基羰基甲氧基)苯基]乙基]氨磺酰基]苯基]亚甲基氨基甲酰氧基甲基2，2-二甲基丙酸酯在131mg[2-[2-(5-氨基亚氨甲酰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯在5mL N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入0.91mL N，N-二异丙基乙胺。于40℃，向该搅拌混合物中加入0.069mL苄基溴，混合物于室温搅拌过夜。反应混合物中加入0.91mL N，N-二异丙基乙胺和86mg 4-硝基苯氧基羰氧基甲基2，2-二甲基丙酸酯，混合物于室温搅拌6小时。在反应混合物中加入10mL水和10mL盐水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸酶干燥。减压除去溶剂，残余物通过硅胶上柱色谱纯化(洗脱液乙酸乙酯-己烷)，得到99mg氨基-[4-苄氧基-3-[[2-[4-异丙基-2-(乙氧基羰基甲氧基)苯基]乙基]氨磺酰基]苯基]亚甲基氨基甲酰氧基甲基2，2-二甲基丙酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.19(6H，d，J＝6.9Hz)，1.22(9H，s)，1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，2.70-2.86(3H，m)，3.17-3.25(2H，m)，4.21(2H，q，J＝7.3Hz)，4.47(2H，s)，5.05-5.11(1H，m)，5.17(2H，s)，5.86(2H，s)，6.50(1H，d，J＝1.6Hz)，6.71(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.86(1H，d，J＝7.6Hz)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz)，7.29-7.48(6H，m)，8.28(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，8.32(1H，d，J＝2.5Hz)，9.40-9.80(1H，br)参考例55按照与参考例54所述类似的方式，制备下面化合物。
氨基-[4-苄氧基-3-[[2-[4-异丙基-2-(乙氧基羰基甲氧基)苯基]乙基]氨磺酰基]苯基]亚甲基氨基甲酰氧基甲基2-乙酰氧基-2-甲基丙酸酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.19(6H，d，J＝6.9Hz)，1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，1.56(6H，s)，2.04(3H，s)，2.73(2H，t，J＝6.9Hz)，2.81(1H，sept，J＝6.9Hz)，3.17-3.24(2H，m)，4.21(2H，q，J＝7.3Hz)，4.47(2H，s)，5.09(1H，t，J＝6.0Hz)，5.16(2H，s)，5.88(2H，s)，6.50(1H，d，J＝1.6Hz)，6.70(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.86(1H，d，J＝7.6Hz)，6.88-7.17(1H，m)，7.30-7.48(5H，m)，8.27(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，8.32(1H，d，J＝2.5Hz)，9.20-9.90(1H，br)[4-[2-[5-[氨基(丁氧基羰基亚胺基)甲基]-2-苄氧基苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基]氧代乙酸酯1H-NMR(CDCl3)δppm0.95(3H，t，J＝7.3Hz)，1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，1.39-1.50(2H，m)，1.66-1.76(2H，m)，2.54(3H，s)，2.85(2H，t，J＝6.9Hz)，3.21-3.30(2H，m)，4.12-4.21(4H，m)，4.58(2H，s)，5.18(1H，t，J＝6.0Hz)，5.29(2H，s)，6.89(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.98(1H，d，J＝1.6Hz)，7.098(1H，d，J＝7.6Hz)，7.103(1H，d，J＝8.8Hz)，7.32(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.34-7.43(3H，m)，7.44-7.50(2H，m)，7.55(1H，td，J＝7.6，1.6Hz)，7.63(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，8.22(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，8.26(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，8.33(1H，d，J＝2.5Hz)，9.20-10.00(1H，br)
实施例1[4-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸乙酯(化合物1)4.62g[4-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]-2 ′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸乙酯在40mL N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入1.03g氯化锂，混合物于140℃搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入60mL乙酸乙酯，6mL甲苯和32mL1mol/L盐酸的混合物中。分离有机层，用1mol/L盐酸和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减压下浓缩，残余物通过氨基丙基化硅胶上柱色谱纯化(洗脱液乙酸-乙酸乙酯)，得到3.67g[4-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸乙酯，为无色无定形固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.14(3H，t，J＝7.3Hz)，2.71(3H，s)，2.75-2.82(2H，m)，3.07-3.16(2H，m)，4.10(2H，q，J＝7.3Hz)，4.75(2H，s)，6.90-6.95(2H，m)，7.12(1H，d，J＝8.5Hz)，7.20-7.30(1H，m)，7.38(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.45-7.60(1H，br s)，7.65(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.75(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.87(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，8.01(1H，d，J＝2.2Hz)，8.07(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，11.80-12.30(1H，br)实施例2[2-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯(化合物2)148mg[2-[2-(5-氰基-2-甲氧基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯在3mL N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入41mg氯化锂，混合物于140℃搅拌3小时。冷却至室温后，反应混合物减压下浓缩。在残余物中加入10％柠檬酸溶液，调节pH为4，混合物用100mL乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸酶干燥。减压除去溶剂，得到139mg[2-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.14(6H，d，J＝6.9Hz)，1.18(3H，t，J＝7.3Hz)，2.60-2.70(2H，m)，2.78(1H，sept，J＝6.9Hz)，2.95-3.10(2H，m)，4.14(2H，q，J＝7.3Hz)，4.73(2H，s)，6.66(1H，d，J＝1.4Hz)，6.72(1H，dd，J＝7.9，1.4Hz)，6.97(1H，d，J＝7.9Hz)，7.09(1H，d，J＝8.5Hz)，7.45(1H，t，J＝5.7Hz)，7.85(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz)，7.98(1H，d，J＝2.3Hz)，11.95(1H，br s)实施例3按照与实施例1或2中所述类似的方式，制备下面化合物。
-3′，4′，5′-三氟联苯-3-基氧基]乙酸乙酯(化合物3)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.19(3H，t，J＝7.3Hz)，2.70-2.80(2H，m)，3.05-3.15(2H，m)，4.15(2H，q，J＝7.3Hz)，4.90(2H，s)，7.06(1H，d，J＝8.5Hz)，7.15-7.25(3H，m)，7.48(1H，t，J＝5.7Hz)，7.65-7.75(2H，m)，7.83(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，7.96(1H，d，J＝2.2Hz)，11.93(1H，s)4′-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-3′-乙氧基羰基甲氧基联苯-2-羧酸甲酯(化合物4)1H-NMR(CDCl3)δppm1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，2.94(2H，t，J＝6.0Hz)，3.30-3.40(2H，m)，3.79(3H，s)，4.31(2H，q，J＝7.3Hz)，4.50(2H，s)，5.84(1H，t，J＝5.0Hz)，6.60(1H，d，J＝1.6Hz)，6.82(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.89(1H，d，J＝8.5Hz)，7.05(1H，d，J＝7.6 Hz)，7.32(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，7.44(1H，td，J＝7.9，1.3Hz)，7.55-7.60(2H，m)，7.91(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，8.06(1H，d，J＝2.2Hz)，8.90-9.10(1H，br)[2-[2-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酰基氨基]乙酸乙酯(化合物5)1H-NMR(CDCl3)δppm1.23(6H，d，J＝6.9Hz)，1.35(3H，t，J＝6.9Hz)，2.84-2.92(3H，m)，3.22-3.28(2H，m)，4.18(2H，d，J＝5.4Hz)，4.32(2H，q，J＝6.9Hz)，4.53(2H，s)，5.89-5.94(1H，m)，6.65(1H，d，J＝1.3Hz)，6.85(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，7.03-7.10(3H，m)，7.65(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.95(1H，d，J＝2.2Hz)，9.35(1H，br s)
2-[2-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酰胺(化合物6)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.16(6H，d，J＝6.9Hz)，2.68-2.74(2H，m)，2.77-2.84(1H，m)，2.98-3.06(2H，m)，4.41(2H，s)，6.70(1H，d，J＝1.3Hz)，6.73(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，6.98(1H，d，J＝7.6Hz)，7.11(1H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，br s)，7.47-7.54(2H，m)，7.86(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.98(1H，d，J＝2.5Hz)，12.00(1H，br s)4-[2-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯(化合物7)1H-NMR(CDCl3)δppm1.23(6H，d，J＝6.9Hz)，1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，2.09-2.17(2H，m)，2.52(2H，t，J＝7.3Hz)，2.76(2H，t，J＝6.9Hz)，2.81-2.90(1H，m)，3.14-3.24(2H，m)，4.00(2H，t，J＝6.0Hz)，4.19(2H，q，J＝7.3Hz)，5.53(1H，t，J＝5.7Hz)，6.66(1H，d，J＝1.3 Hz)，6.74(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，6.94(1H，d，J＝7.6Hz)，7.05(1H，d，J＝8.8Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.8，1.9Hz)，7.94(1H，d，J＝1.9Hz)，9.73(1H，br s)N-[2-(2-苄氧基-4-异丙基苯基)乙基]-5-氰基-2-羟基苯磺酰胺(化合物8)1H-NMR(CDCl3)δppm1.24(6H，d，J＝6.9Hz)，2.78(2H，t，J＝6.3Hz)，2.83-2.93(1H，m)，3.24(2H，t，J＝6.3Hz)，5.04(2H，s)，5.29(1H，br s)，6.77(1H，d，J＝7.9Hz)，6.80(1H，s)，6.94(1H，d，J＝7.9Hz)，7.00(1H，d，J＝8.5Hz)，7.29-7.49(5H，m)，7.58(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，7.69(1H，d，J＝1.9Hz)2-[2-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]丙酸乙酯(化合物9)1H-NMR(CDCl3)δppm1.17-1.23(6H，m)，1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，1.63(3H，d，J＝6.8Hz)，2.59-2.66(1H，m)，2.79-2.87(1H，m)，3.05-3.19(2H，m)，3.47-3.56(1H，m)，4.25-4.35(2H，m)，4.91(1H，q，J＝6.8Hz)，6.31-6.37(1H，m)，6.50-6.53(1H，m)，6.71-6.75(1H，m)，6.91(1H，d，J＝7.6Hz)，6.99(1H，d，J＝8.7Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.7，2.2Hz)，7.93(1H，d，J＝2.2Hz)，9.39(1H，br s)2-[2-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]-N，N-二甲基乙酰胺(化合物10)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.15(6H，d，J＝6.9Hz)，2.61-2.70(2H，m)，2.72-2.84(1H，m)，2.84(3H，s)，2.99(3H，s)，3.00-3.10(2H，m)，4.74(2H，s)，6.66-6.75(2H，m)，6.95(1H，d，J＝7.9Hz)，7.12(1H，d，J＝8.3Hz)，7.42-7.51(1H，m)，7.85(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，7.97(1H，d，J＝2.2Hz)，12.00(1H，br s)5-氰基-2-羟基-N-[2-[4-异丙基-2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯基]乙基]苯磺酰胺(化合物11)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.15(6H，d，J＝6.9Hz)，2.61-2.69(2H，m)，2.74-2.83(1H，m)，2.99-3.10(2H，m)，3.42-3.52(4H，m)，3.53-3.63(4H，m)，4.76(2H，s)，6.68-6.75(2H，m)，6.96(1H，d，J＝7.6Hz)，7.10(1H，d，J＝8.2Hz)，7.47(1H，t，J＝5.7Hz)，7.85(1H，dd，J＝8.2，1.9Hz)，7.98(1H，d，J＝1.9Hz)，11.95(1H，br s)[2′-叔丁基氨磺酰基-4-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]联苯-3-基氧基]乙酸乙酯(化合物12)1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.92(9H，s)，1.16(3H，t，J＝6.9Hz)，2.70-2.80(2H，m)，3.00-3.15(2H，m)，4.12(2H，q，J＝6.9Hz)，4.71(2H，s)，6.89(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.95(1H，d，J＝1.6Hz)，7.00-7.10(1H，br s)，7.10-7.50(4H，m)，7.54(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.62(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.78(1H，br s)，7.94(1H，br s)，8.03(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，11.50-12.50(1H，br)2-[2-[(5-氰基-2-羟基苯磺酰基)-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基甲基)氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯(化合物13)1H-NMR(DMSO-d6)δppm
1.08-1.20(9H，m)，2.56-2.65(5H，m)，2.68-2.83(1H，m)，3.16-3.36(2H，m)，4.12(2H，q，J＝7.3Hz)，4.62(2H，s)，4.68(2H，s)，6.12(1H，d，J＝8.8Hz)，6.55-6.65(2H，m)，6.66-6.72(1H，m)，6.83-6.89(1H，m)，7.09(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.19(1H，s)，7.58-7.63(1H，m)N-叔丁基-2-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)-乙基]-5-异丙基苯磺酰胺(化合物14)1H-NMR(CDCl3)δppm1.20-1.31(15H，m)，2.93-3.01(1H，m)，3.14-3.24(2H，m)，3.30-3.41(2H，m)，4.41-4.55(1H，m)，5.55-6.30(1H，br)，6.97-7.09(1H，m)，7.11-7.21(1H，m)，7.56-7.66(1H，m)，7.81-7.90(1H，m)，7.97-8.11(1H，m)实施例4按照与参考例37和实施例1或2所述类似的方式制备下面化合物。
3-[2-[4-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-3′，4′，5′-三氟联苯-3-基氧基]乙酰基氨基]丙酸乙酯(化合物15)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.14(3H，t，J＝7.3Hz)，2.80(2H，t，J＝7.3Hz)，3.07-3.14(2H，m)，3.35-3.45(2H，m)，4.01(2H，q，J＝7.3Hz)，4.60(2H，s)，7.07(1H，d，J＝8.5Hz)，7.15-7.25(3H，m)，7.47-7.54(1H，m)，7.65-7.75(2H，m)，7.83(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，7.87(1H，t，J＝6.0Hz)，7.96(1H，d，J＝2.2Hz)，11.96(1H，br s)实施例55-氰基-N-[2-(2-肼基羰基甲氧基4-异丙基苯基)乙基]-2-羟基苯磺酰胺(化合物16)[2-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯(0.266g)溶解于5mL乙醇。于室温，在该溶液中加入0.087mL肼一水合物，混合物回流1小时。减压除去溶剂，得到0.258g 5-氰基-N-[2-(2-肼基羰基甲氧基4-异丙基苯基)乙基]-2-羟基苯磺酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.66-2.73(2H，m)，2.75-2.84(3H，m)，4.47(2H，s)，5.42(1H，br s)，6.30(1H，d，J＝8.8Hz)，6.73-6.77(2H，m)，7.01(1H，d，J＝7.9Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.56(1H，d，J＝2.5Hz)，9.00-9.60(1H，m)实施例65-氰基-2-羟基-N-[2-[4-异丙基-2-(5-氧代-4，5-二氢[1，3，4]噁二唑-2-基甲氧基)苯基]乙基]苯磺酰胺(化合物17)5-氰基-N-[2-(2-肼基羰基甲氧基4-异丙基苯基)乙基]-2-羟基苯磺酰胺(0.258g)溶解于10mL四氢呋喃。冰冷却下，在该搅拌溶液中加入0.177g三光气，混合物于室温搅拌30分钟。在反应混合物中加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸酶干燥。减压除去溶剂，得到0.26g 5-氰基-2-羟基-N-[2-[4-异丙基-2-(5-氧代-4，5-二氢[1，3，4]噁二唑-2-基甲氧基)苯基]乙基]苯磺酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.23(6H，d，J＝6.9Hz)，2.74-2.91(3H，m)，3.18-3.24(2H，m)，4.96(2H，s)，5.50-5.55(1H，m)，6.70-6.71(1H，m)，6.81-6.85(1H，m)，6.99(1H，d，J＝8.5Hz)，7.07(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.8，1.9Hz)，7.92(1H，d，J＝1.9Hz)，9.17-9.57(2H，m)实施例75-氰基-2-羟基-N-[2-(2-羟基-4-异丙基苯基)-乙基]苯磺酰胺(化合物18)0.203g N-[2-(2-苄氧基-4-异丙基苯基)乙基]-5-氰基-2-羟基苯磺酰胺的乙醇溶液中加入0.04g 10％钯碳，混合物于氢气氛和常压下搅拌3小时。过滤除去不溶物后，滤液减压下浓缩，得到0.143g 5-氰基-2-羟基-N-[2-(2-羟基-4-异丙基苯基)乙基]苯磺酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.21(6H，d，J＝7.3Hz)，2.71-2.86(3H，m)，3.22-3.32(2H，m)，6.59(1H，s)，6.72(1H，d，J＝7.6Hz)，6.89(1H，d，J＝7.6Hz)，7.02(1H，d，J＝8.5Hz)，7.59-7.64(1H，m)，7.85-7.89(1H，m)实施例8[4-[2-(5-氨基亚氧甲酰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸乙酯(化合物19)149mg[4-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸乙酯在1.0mL饱和氯化氢乙醇溶液中的悬浮液于室温搅拌3小时，反应混合物减压下浓缩。残余物在1.0mL乙醇的溶液中加入206mg乙酸铵，混合物于室温搅拌13小时。反应混合物减压下浓缩，得到白色固体，相继用水和乙酸乙酯-乙醇磨碎，得到141mg[4-[2-(5-氨基亚氨甲酰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸乙酯，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.13(3H，t，J＝7.3Hz)，2.72(3H，s)，2.75-2.85(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，4.09(2H，q，J＝7.3Hz)，4.76(2H，s)，6.43(1H，d，J＝8.9Hz)，6.90-6.95(2H，m)，7.20(1H，d，J＝7.9Hz)，7.39(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.9，2.3Hz)，7.65(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.74(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.85-8.15(4H，m)，8.45-8.80(2H，br)实施例9[2-[2-(5-氨基亚氨甲酰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯(化合物20)16.09g[2-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯在200mL 37％氯化氢乙醇溶液中的溶液于室温搅拌4小时，反应混合物减压下浓缩。冰冷却下，残余物在180ml乙醇的搅拌溶液中加入27.78g乙酸铵，混合物于室温搅拌18小时。反应混合物减压下浓缩，在残余物中相继加入10mL乙酸乙酯，200mL水和40mL己烷。过滤收集沉淀物，相继用1000mL水以及80mL己烷和20mL乙酸乙酯的混合物洗涤，得到15.11g[2-[2-(5-氨基亚氨甲酰基-2-羟基苯磺酰氨基)-乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.15(6H，d，J＝6.9Hz)，1.17(3H，t，J＝7.3Hz)，2.65-2.75(2H，m)，2.75-2.90(3H，m)，4.13(2H，q，J＝7.3Hz)，4.75(2H，s)，6.27(1H，d，J＝9.1Hz)，6.67(1H，d，J＝1.1Hz)，6.70-6.85(2H，m)，7.00(1H，d，J＝7.3Hz)，7.50(1H，dd，J＝9.1，2.6Hz)，7.85(2H，br s)，7.95(1H，d，J＝2.6Hz)，8.47(1H，br s)
实施例10按照实施例8或9中所述类似的方式制备下面化合物。
-3′，4′，5′-三氟联苯-3-基氧基]乙酸乙酯(化合物21)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.18(3H，t，J＝7.3Hz)，2.77(2H，t，J＝6.9Hz)，2.87(2H，t，J＝6.9Hz)，4.13(2H，q，J＝7.3Hz)，4.93(2H，s)，6.26(1H，d，J＝9.1Hz)，6.80-6.90(1H，brs)，7.20-7.30(3H，m)，7.50(1H，dd，J＝9.1，2.8Hz)，7.65-7.75(2H，m)，7.90-8.35(4H，m)3-[2-[4-[2-(5-氨基亚氨甲酰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-3′，4′，5′-三氟联苯-3-基氧基]乙酰基氨基]丙酸乙酯(化合物22)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.14(3H，t，J＝7.3Hz)，2.75-2.95(4H，m)，3.44(2H，q，J＝6.0Hz)，4.02(2H，q，J＝7.3Hz)，4.62(2H，s)，6.29(1H，d，J＝9.1Hz)，6.86(1H，br s)，7.15-7.30(3H，m)，7.51(1H，dd，J＝9.1，2.8Hz)，7.65-7.75(2H，m)，7.86(1.5H，br s)，7.96(1H，d，J＝2.8Hz)，8.12(1H，t，J＝6.0Hz)，8.51(1.5H，br s)4′-[2-(5-氨基亚氨甲酰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-3′-乙氧基羰基甲氧基联苯-2-羧酸甲酯(化合物23)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.17(3H，t，J＝6.9Hz)，2.77(2H，t，J＝7.3Hz)，2.89(2H，t，J＝7.3Hz)，3.58(3H，s)，4.14(2H，q，J＝6.9Hz)，4.32-4.38(1H，br)，4.78(2H，s)，6.30(1H，d，J＝9.5Hz)，6.73(1H，d，J＝1.6Hz)，6.80(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，7.16(1H，d，J＝7.9Hz)，7.35-7.55(3H，m)，7.59(1H，td，J＝7.9，1.3Hz)，7.68(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，7.85(1.5H，br s)，7.97(1H，d，J＝2.8Hz)，8.50(1.5H，br s)[2-[2-[2-(5-氨基亚氨甲酰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酰基氨基]乙酸乙酯(化合物24)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.17(6H，d，J＝7.3Hz)，1.20(3H，t，J＝7.3Hz)，2.70-2.75(2H，m)，2.78-2.85(3H，m)，3.97(2H，d，J＝5.4Hz)，4.11(2H，q，J＝7.3Hz)，4.52(2H，s)，6.27(1H，d，J＝9.1Hz)，6.75-6.81(3H，m)，7.04(1H，d，J＝8.2Hz)，7.50(1H，dd，J＝9.1，2.5Hz)，7.86(2H，br s)，7.94(1H，d，J＝2.5Hz)，8.43-8.53(3H，m)2-[2-[2-(5-氨基亚氨甲酰基-2-羟基苯磺酰氨基)-乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酰胺的乙酸盐(化合物25)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.16(6H，d，J＝6.9Hz)，1.89(3H，s)，2.68-2.74(2H，m)，2.77-2.84(3H，m)，4.39(2H，s)，6.30(1H，d，J＝9.5Hz)，6.71(1H，d，J＝1.3Hz)，6.76(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.02(1H，d，J＝7.6Hz)，7.42-7.48(3H，m)，7.50(1H，dd，J＝9.5，2.5Hz)，7.94(1H，d，J＝2.5Hz)，7.95-8.68(4H，m)4-羟基-3-[2-[4-异丙基-2-(5-氧代-4，5-二氢[1，3，4]-噁二唑基-2-基甲氧基)苯基]乙基氨磺酰基]苯甲脒盐酸盐(化合物26)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.16(6H，d，J＝6.9Hz)，2.61-2.67(2H，m)，2.77-2.86(1H，m)，2.92-3.02(2H，m)，5.01(2H，s)，6.77(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，6.92(1H，d，J＝1.3Hz)，6.99(1H，d，J＝7.9Hz)，7.20(1H，d，J＝8.5Hz)，7.39(1H，t，J＝6.0Hz)，7.88(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，8.14(1H，d，J＝2.5Hz)，8.87(2H，br s)，9.24(2H，br s)，12.01(1H，br s)，12.51(1H，br s)4-[2-[2-(5-氨基亚氨甲酰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]丁酸乙酯盐酸盐(化合物27)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.16(6H，d，J＝6.6Hz)，1.17(3H，t，J＝7.3Hz)，1.87-1.95(2H，m)，2.45(2H，t，J＝7.3Hz)，2.60-2.66(2H，m)，2.75-2.85(1H，m)，2.92-3.00(2H，m)，3.92(2H，t，J＝6.3Hz)，4.06(2H，q，J＝7.3Hz)，6.66-6.71(1H，m)，6.72-6.76(1H，m)，6.94(1H，d，J＝7.9Hz)，7.19(1H，d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，t，J＝5.7Hz)，7.87(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，8.15(1H，d，J＝2.5Hz)，8.86(2H，br s)，9.25(2H，br s)，12.01(1H，br s)4-羟基-3-[2-(2-羟基-4-异丙基苯基)乙基氨磺酰基]苯甲脒(化合物28)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.13(6H，d，J＝6.9Hz)，2.56-2.62(2H，m)，2.66-2.81(3H，m)，6.27(1H，d，J＝9.1Hz)，6.56(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.61(1H，d，J＝1.6Hz)，6.89(1H，d，J＝7.6Hz)，7.49(1H，dd，J＝9.1，2.8Hz)，7.79(2H，br s)，7.93(1H，d，J＝2.8Hz)，8.46(2H，br s)2-[2-[2-(5-氨基亚氨甲酰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]丙酸乙酯(化合物29)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.09-1.14(9H，m)，1.45(3H，d，J＝6.6Hz)，2.61-2.88(5H，m)，4.09(2H，q，J＝6.9Hz)，4.88(1H，q，J＝6.6Hz)，6.27(1H，d，J＝9.1Hz)，6.58(1H，d，J＝1.6Hz)，6.72(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，7.00(1H，d，J＝7.9Hz)，7.42(1H，d，J＝9.1，2.8Hz)，7.93(1H，d，J＝2.8Hz)2-[2-[2-(5-氨基亚氨甲酰基-2-羟基苯磺酰氨基)-乙基]-5-异丙基苯氧基]-N，N-二甲基乙酰胺(化合物30)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.15(6H，d，J＝6.9Hz)，2.62-2.70(2H，m)，2.73-2.85(6H，m)，2.98(3H，s)，4.73(2H，s)，6.26(1H，d，J＝9.5Hz)，6.70-6.74(2H，m)，6.85(1H，brs)，6.99(1H，d，J＝8.4Hz)，7.49(1H，dd，J＝9.5，3.2Hz)，7.92(1H，d，J＝3.2Hz)，8.32(2H，br s)，8.94(2H，br s)4-羟基-3-[2-[4-异丙基-2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯基]乙基氨磺酰基]苯甲脒(化合物31)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.15(6H，d，J＝6.9Hz)，2.60-2.70(2H，m)，2.73-2.88(3H，m)，3.39-3.59(8H，m)，4.31-4.36(1H，m)，4.76(2H，s)，6.26(1H，d，J＝9.5Hz)，6.69-6.76(2H，m)，6.82(1H，br s)，7.00(1H，d，J＝8.2Hz)，7.49(1H，dd，J＝9.5，2.5Hz)，7.68-8.62(4H，m)[4-[2-(5-氨基亚氨甲酰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-2′-氨磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸乙酯乙酸盐(化合物32)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.12(3H，t，J＝7.3Hz)，1.90(3H，s)，2.80(2H，t，J＝6.3Hz)，2.90-3.00(2H，m)，4.01(2H，q，J＝7.3Hz)，4.53(2H，s)，6.42(1H，d，J＝9.1Hz)，6.91(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，6.98(1H，d，J＝1.6Hz)，7.15(1H，d，J＝7.6Hz)，7.30(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.50-7.57(2H，m)，7.61(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.69(2H，br s)，7.96(1H，d，J＝2.8Hz)，8.06(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，8.10-8.25(1.5H，br)，8.40-8.60(1.5H，br)实施例11[4-[2-(5-氨基亚氨甲酰基-2-羟基苯磺酰氨基)-乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸盐酸盐(化合物33)向290mg[4-[2-(5-氨基亚氨甲酰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸乙酯在1.0mL乙腈的溶液中加入0.756mL 2mol/L氢氧化钠溶液，混合物于室温搅拌30分钟。反应混合物中加入1.26mL 2mol/L盐酸，混合物减压下浓缩。在残余物中加入水，混合物通过三甲基氨基丙基化的硅胶上柱色谱纯化(洗脱液10％ 1mol/L盐酸-乙腈)。洗脱液减压下浓缩，得到260mg[4-[2-(5-氨基亚氨甲酰基-2-羟基苯磺酰氨基)-乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸盐酸盐。为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.73(3H，s)，2.80(2H，t，J＝7.3Hz)，3.10(2H，t，J＝7.3Hz)，4.65(2H，s)，6.85-6.95(2H，m)，7.16(1H，d，J＝7.6Hz)，7.23(1H，d，J＝8.3Hz)，7.37(1H，dd，J＝7.3，1.3Hz)，7.66(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.75(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.3，2.1Hz)8.08(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，8.17(1H，d，J＝2.1Hz)，8.91(2H，br s)，9.28(2H，br s)实施例12按照与实施例11所述类似的方式，制备下面化合物。
-3′，4′，5′-三氟联苯-3-基氧基]乙酸盐酸盐(化合物34)1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.76(2H，t，J＝7.3Hz)，3.00-3.15(2H，m)，4.82(2H，s)，7.10-7.25(4H，m)，7.35-7.45(1H，br s)，7.65-7.75(2H，m)，7.87(1H，dd，J＝8.6，2.1Hz)，8.14(1H，d，J＝2.1Hz)，8.89(2H，br s)，9.27(2H，br s)，11.70-12.40(1H，br)，12.60-13.30(1H，br)3-[2-[4-[2-(5-氨基亚氨甲酰基-2-羟基苯磺酰氨基)-乙基]-3′，4′，5′-三氟联苯-3-基氧基]乙酰基氨基]-丙酸(化合物35)1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.45(2H，t，J＝6.0Hz)，2.75-2.90(4H，m)，3.41(2H，q，J＝6.0Hz)，4.56(2H，s)，6.55(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.30(3H，m)，7.61(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.70-7.80(2H，m)，7.89(1H，t，J＝6.0Hz)，8.00(1H，d，J＝2.8Hz)，8.17(1.5H，br s)，8.77(1.5H，br s)4′-[2-(5-氨基亚氨甲酰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-3′-羧基甲氧基联苯-2-羧酸甲酯盐酸盐(化合物36)1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.77(2H，t，J＝7.3Hz)，3.08(2H，t，J＝7.3Hz)，3.59(3H，s)，4.64(2H，s)，6.71(1H，d，J＝1.6Hz)，6.78(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.10-7.20(2H，m)，7.40(1H，d，J＝7.3Hz)，7.47(1H，d，J＝7.6，1.3Hz)，7.60(1H，td，J＝7.3，1.3Hz)，7.68(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.86(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，8.15(1H，d，J＝2.2Hz)，8.82(2H，br s)，9.25(2H，br s)[2-[2-(5-氨基亚氨甲酰基-2-羟基苯磺酰氨基)-乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸盐酸盐(化合物37)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.14(6H，d，J＝6.9Hz)，2.68(2H，t，J＝7.6Hz)，2.78(1H，sept，J＝6.9Hz)，2.95-3.05(2H，m)，4.64(2H，s)，6.65-6.70(1H，m)，6.72(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，6.97(1H，d，J＝7.8Hz)，7.25(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.45(1H，m)，7.90(1H，dd，J＝8.4，2.8Hz)，8.15(1H，dd，J＝2.8Hz)，8.99(2H，br s)，9.29(2H，s)，12.13(1H，br s)，12.94(1H，br s)[2-[2-[2-(5-氨基亚氨甲酰基-2-羟基苯磺酰氨基)-乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酰基氨基]乙酸(化合物38)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.16(6H，d，J＝6.9Hz)，2.72-2.77(2H，m)，2.78-2.86(3H，m)，3.79(2H，d，J＝5.7Hz)，4.47(2H，s)，6.54(1H，d，J＝9.1Hz)，6.76(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，6.78-6.79(1H，m)，7.03(1H，d，J＝7.6Hz)，7.59(1H，dd，J＝9.1，2.5Hz)，7.99(1H，d，J＝2.5Hz)，8.09-8.21(3H，m)，8.70-8.86(2H，m)4-[2-[2-(5-氨基亚氨甲酰基-2-羟基苯磺酰氨基)-乙基]-5-异丙基苯氧基]丁酸(化合物39)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.15(6H，d，J＝7.3Hz)，1.85-1.98(2H，m)，2.42(2H，t，J＝7.3Hz)，2.59-2.69(2H，m)，2.72-2.86(3H，m)，3.90(2H，t，J＝6.0Hz)，6.68(1H，d，J＝7.6Hz)，6.72(1H，s)，6.80(1H，d，J＝8.5Hz)，6.97(1H，d，J＝7.6Hz)，7.66-7.77(1H，m)，8.00-8.11(1H，m)，8.49(2H，br s)，8.93(2H，br s)2-[2-[2-(5-氨基亚氨甲酰基-2-羟基苯磺酰氨基)-乙基]-5-异丙基苯氧基]丙酸盐酸盐(化合物40)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.09-1.16(6H，m)，1.43(3H，d，J＝6.6Hz)，2.56-2.81(3H，m)，2.91-3.08(2H，m)，4.77(1H，q，J＝6.6Hz)，6.59(1H，s)，6.70(1H，d，J＝7.9Hz)，6.96(1H，d，J＝7.9Hz)，7.23(1H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，br s)，7.89(1H，d，J＝8.8，2.5Hz)，8.15(1H，d，J＝2.5Hz)，8.96(2H，br s)，9.28(2H，br s)，12.12(1H，br s)，12.95(1H，br s)[4-[2-(5-氨基亚氨甲酰基-2-羟基苯磺酰氨基)-乙基]-2′-氨磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸盐酸盐(化合物41)1H-NMR(DMSO-d6)δppm
2.75-2.85(2H，m)，3.05-3.15(2H，m)，4.63(2H，s)，6.87(1H，d，J＝1.6Hz)，6.91(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.05-7.12(3H，m)，7.20(1H，d，J＝8.5Hz)，7.29(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.40-7.50(1H，br s)，7.55(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.61(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.88(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，8.02(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，8.17(1H，d，J＝2.5Hz)，8.83(2H，br s)，9.26(2H，br s)，12.00(1H，br s)，12.90(1H，br s)实施例13[2-[2-(5-氨基亚氨甲酰基-2-羟基苯磺酰氨基)-乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸(化合物42)与60℃，[2-[2-(5-氨基亚氨甲酰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯(50mg)溶解于3mL 1mol/L盐酸和1mL乙腈的混合物中。该溶液于60℃搅拌4小时，并于60℃，将减压浓缩该反应混合物获得的无色固体溶解于3mL 1mol/L盐酸和1mL乙腈的混合物中。溶液于60℃搅拌4小时，然后于室温搅拌10小时后，反应混合物减压下浓缩，得到无色固体。该固体水和二乙醚磨碎，过滤收集，得到31mg[2-[2-(5-氨基亚氨甲酰基-2-羟基苯磺酰氨基)-乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.15(6H，d，J＝6.9Hz)，2.61-2.83(3H，m)，3.05(2H，t，J＝7.6Hz)，4.42(2H，s)，6.67(1H，s)，6.69(1H，d，J＝7.5Hz)，6.82(1H，d，J＝9.1Hz)，6.98(1H，d，J＝7.5Hz)，7.69(1H，dd，J＝9.1，2.5Hz)，8.05(1H，d，J＝2.5Hz)，8.56(2H，brs)，8.94(2H，br s)实施例14[4-[2-[2-羟基-5-(N-羟基氨基亚氨甲酰基)-苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸乙酯(化合物43)2.01g[4-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸乙酯在1.0mL饱和氯化氢乙醇溶液中的悬浮液于室温搅拌3小时。反应混合物减压下浓缩，残余物溶解于20.0mL乙醇。向该溶液加入3.34g羟基乙酸铵，混合物于室温搅拌13小时。将反应混合物倒入乙酸乙酯-水中，分离有机层。含水层用乙酸乙酯萃取后，合并有机层，并用盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减压下浓缩，残余物通过硅胶上柱色谱纯化(洗脱液乙酸乙酯)，得到1.90g[4-[2-[2-羟基-5-(N-羟基氨基亚氨甲酰基)-苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸乙酯，为无定形固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.12(3H，t，J＝6.9Hz)，2.70(3H，s)，2.75-2.85(2，m)，3.00-3.10(2H，m)，4.08(2H，q，J＝6.9Hz)，4.75(2H，s)，5.77(2H，br s)，6.85-6.95(2H，m)，6.97(1H，d，J＝8.5Hz)，7.10-7.25(2H，m)，7.35-7.40(1H，m)7.60-7.80(3H，m)，7.95-8.10(2H，m)，9.53(1H，br s)，10.9(1H，br s)实施例15按照与实施例14所述类似的方式，制备下面化合物。
乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯(化合物44)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.13(6H，d，J＝6.9Hz)，1.16(3H，t，J＝7.3Hz)，2.65-2.71(2H，m)，2.73-2.84(1H，m)，2.93-3.00(2H，m)，4.12(2H，q，J＝7.3Hz)，4.73(2H，s)，5.77(2H，br s)，6.65(1H，d，J＝1.3Hz)，6.72(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，6.95(1H，d，J＝8.5Hz)，6.96(1H，d，J＝7.9 Hz)，7.08(1H，br s)，7.69(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，7.99(1H，d，J＝2.2Hz)，9.53(1H，br s)，10.85(1H，br s)实施例16[4-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸(化合物45)冰冷却下，154g[4-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸乙酯在1.23L乙醇的搅拌溶液中加入275mL 2mol/L氢氧化钠溶液，混合物在冰冷却下搅拌1.5小时。在反应混合物中滴加275mL 2mol/L盐酸，减压除去乙醇。残余物用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤。溶剂用无水硫酸镁干燥，减压除去，得到149g[4-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.73(3H，s)，2.75-2.85(2H，m)，3.05-3.20(2H，m)，4.66(2H，s)，6.85-6.95(2H，m)，7.13(1H，d，J＝8.5Hz)，7.17(1H，d，J＝7.6Hz)，7.39(1H，dd，J＝7.5，1.3Hz)，7.50-7.60(1H，m)，7.60-7.70(1H，m)，7.88(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，8.02(1H，d，J＝2.1Hz)，8.08(1H，dd，J＝8.0，1.3Hz)，11.80-12.20(1H，br)，12.70-13.30(1H，br)实施例17[4-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸钠(化合物46)冰冷却下，向146g[4-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸在580mL乙醇的溶液中加入137mL 2mol/L氢氧化钠溶液，减压除去溶剂。残余物悬浮于1.16L乙醇，混合物回流下搅拌1小时，然后于室温下过夜。过滤收集获得的白色固体，得到129g[4-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸钠。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.71(3H，s)，2.75-2.85(2H，m)，3.10-3.25(2H，m)，4.39(2H，s)，6.73(1H，d，J＝8.5Hz)，6.80-6.90(2H，m)，7.17(1H，d，J＝8.2Hz)，7.40(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.60-7.70(1H，m)，7.70-7.80(2H，m)，8.08(1H，dd，J＝8.2，1.3Hz)实施例18[4-[2-[2-羟基-5-(N-羟基氨基亚氨甲酰基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸(化合物47)方法1)向79mg[4-[2-[2-羟基-5-(N-羟基氨基亚氨甲酰基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸乙酯在乙腈的悬浮液中加入0.401mL 1mol/L氢氧化钠溶液，混合物于室温搅拌30分钟。在反应混合物中加入0.401mL 1mol/L盐酸，混合物减压下浓缩。在残余物中加入水，混合物通过三甲基氨基丙基化硅胶上柱色谱纯化(洗脱液10％1mol/L盐酸-乙腈)。洗脱液减压下浓缩，残余物用乙酸乙酯磨碎，过滤收集到70mg[4-[2-[2-羟基-5-(N-羟基氨基亚氨甲酰基)-苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸，为黄色粉末。
方法2)于室温，向117g[4-[2-(5-氰基-2-羟基苯磺酰氨基)乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸钠在1.17L水的搅拌溶液中加入56g 50％羟胺水溶液，混合物于70℃搅拌4小时。于室温，在反应混合物滴加1mol/L盐酸，混合物于同一温度下搅拌过夜。过滤收集获得的固体，得到110g[4-[2-[2-羟基-5-(N-羟基氨基亚氨甲酰基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm2.73(3H，s)，2.75-2.85(2H，m)，3.05-3.15(2H，m)，4.67(2H，s)，6.85-6.95(2H，m)，7.16(1H，d，J＝7.9Hz)，7.24(1H，d，J＝8.5Hz)，7.35-7.50(2H，m)，7.66(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.70-7.85(2H，m)，8.00-8.10(2H，m)，8.45-9.60(1H，br)，10.80-13.30(3H，br)实施例19[4-[2-[2-羟基-5-(N-羟基氨基亚氨甲酰基)-苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸正丁酯盐酸盐(化合物48)方法1)1.499g[4-[2-[2-羟基-5-(N-羟基氨基亚氨甲酰基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸乙酯在20mL 34％氯化氢正丁醇的溶液于60℃搅拌3小时。减压下浓缩后，反应混合物从正丁醇-丁醇二异丙基醚重结晶，得到1.472g[4-[2-[2-羟基-5-(N-羟基氨基亚氨甲酰基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸正丁酯盐酸盐，为白色结晶。
方法2)110g[4-[2-[2-羟基-5-(N-羟基氨基亚氨甲酰基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸在1.00L 14％氯化氢正丁醇的溶液于100℃搅拌2.5小时。反应混合物减压下浓缩，残余物用乙酸乙酯洗涤，得到111g粗结晶。粗结晶从正丁醇-二异丙基醚重结晶，得到83.3g[4-[2-[2-羟基-5-(N-羟基氨基亚氨甲酰基)苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸正丁酯盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.78(3H，t，J＝7.6Hz)，1.15-1.30(2H，m)，1.40-1.55(2H，m)，2.72(3H，s)，2.75-2.85(2H，m)，3.05-3.15(2H，m)，4.05(2H，t，J＝6.6Hz)，4.78(2H，s)，6.90-6.95(2H，m)，7.18(1H，d，J＝7.6Hz)，7.20-7.30(1H，m)，7.37(1H，d，J＝7.6Hz)，7.42-7.50(1H，m)，7.66(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，7.72-7.82(2H，m)，8.02-8.10(2H，m)，8.60-9.60(1H，br)，10.85-11.30(1H，br)，11.80-12.20(1H，br)，12.50-13.05(1H，br)实施例20按照与实施例19所述类似的方式制备下面化合物。
乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸环己酯(化合物49)1H-NMR(CDCl3)δppm1.10-1.60(6H，m)，1.64-1.74(2H，m)，1.78-1.88(2H，m)，2.66(3H，s)，2.93(2H，t，J＝6.0Hz)，3.35(2H，t，J＝6.0Hz)，4.62(2H，s)，4.82-4.90(1H，m)，4.95(2H，s)，5.90-6.05(1H，br s)，6.85-7.00(3H，m)，7.12(1H，d，J＝7.6Hz)，7.36(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，7.57(1H，td，J＝7.9，1.3Hz)，7.62-7.73(2H，m)，7.96(1H，d，J＝2.2Hz)，8.21(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)[4-[2-[2-羟基-5-(N-羟基氨基亚氨甲酰基)-苯磺酰氨基]乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基氧基]乙酸异丙酯(化合物50)1H-NMR(CDCl3)δppm1.26(6H，d，J＝6.3Hz)，2.65(3H，s)，2.93(2H，t，J＝6.0Hz)，3.30-3.40(2H，m)，4.61(2H，s)，4.99(2H，br s)，5.05-5.15(1H，m)，6.04(1H，br s)，6.85-7.05(3H，m)，7.12(1H，d，J＝7.6Hz)，7.34-7.45(1H，m)，7.50-7.80(3H，m)，7.95-8.00(1H，m)，8.15-8.30(1H，m)实施例21[2-[2-[(5-氨基亚氨甲酰基-2-羟基苯磺酰基)-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基甲基)氨基]乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯(化合物51)174mg[2-[2-[(5-氰基-2-羟基苯磺酰基)-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基甲基)氨基]乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯在氯化氢乙醇的溶液于室温搅拌5小时。反应混合物减压下浓缩，残余物溶解于3mL乙醇。冰冷却下，在该搅拌混合物中加入135mg乙酸铵，混合物于室温搅拌2天。在反应混合物中加入水，过滤收集沉淀物，用水洗涤，得到71mg[2-[2-[(5-氨基亚氨甲酰基-2-羟基苯磺酰基)-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基甲基)氨基]乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.08-1.19(9H，m)，2.56-2.67(5H，m)，2.70-2.81(1H，m)，3.25-3.33(2H，m)，4.11(2H，q，J＝7.3Hz)，4.63(2H，s)，4.67(2H，s)，6.22(1H，d，J＝9.1Hz)，6.62(1H，s)，6.66-6.72(1H，m)，6.88(1H，d，J＝7.6Hz)，7.20(1H，s)，7.45(1H，dd，J＝9.1，2.8Hz)，7.54-7.96(2H，br)，8.06(1H，d，J＝2.8Hz)，8.14-8.67(2H，br)实施例22按照与实施例21所述类似的方式，制备下面化合物。
5-氨基亚氨甲酰基-2-羟基-N-[2-(4-异丙基-2-氨磺酰基苯基)乙基]苯磺酰胺(化合物52)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.20(6H，d，J＝6.9Hz)，2.87-2.97(3H，m)，3.07(2H，t，J＝7.3Hz)，6.27(1H，d，J＝9.1Hz)，7.00-7.65(5H，m)，7.72(1H，d，J＝1.9Hz)，7.75-7.90(2H，br)，7.95(1H，d，J＝2.8Hz)，8.40-8.60(2H，m)实施例23[2-[2-[(5-氨基亚氨甲酰基-2-羟基苯磺酰基)-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基甲基)氨基]乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸(化合物53)冰冷却下，向100mg[2-[2-[(5-氨基亚氨甲酰基-2-羟基苯磺酰基)-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基甲基)氨基]乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸乙酯的0.8mL乙醇溶液中加入0.183mL 2mol/L氢氧化钠溶液。在同一温度下搅拌30分钟后，反应混合物减压下浓缩。冰冷却下，向残余物在0.8mL乙腈和0.8mL水的混合物中的搅拌溶液加入0.174mL 1mol/L盐酸，混合物于同一温度搅拌5分钟。冰冷却下，在混合物中再加入0.174mL 1mol/L盐酸，混合物在同一温度下搅拌5分钟。过滤收集沉淀物，用水洗涤，得到74mg[2-[2-[(5-氨基亚氨甲酰基-2-羟基苯磺酰基)-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基甲基)氨基]乙基]-5-异丙基苯氧基]乙酸。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.15(6H，d，J＝6.9Hz)，2.62(3H，s)，2.73-2.84(3H，m)，3.40-3.50(2H，m)，4.33(2H，s)，4.53(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，6.69(1H，d，J＝1.3Hz)，6.83(1H，d，J＝7.6Hz)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，7.26(1H，s)，7.72(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，8.12(1H，d，J＝2.5Hz)，8.48(2H，br s)，9.14(2H，br s)实施例24氨基-[4-羟基-3-[[2-[4-异丙基-2-(乙氧基羰基甲氧基)苯基]乙基]氨磺酰基]苯基]亚甲基氨基甲酰氧基(carbamoyloxy)甲基2，2-二甲基丙酸酯(化合物54)冰冷却下，99mg氨基-[4-苄氧基-3-[[2-[4-异丙基-2-(乙氧基羰基甲氧基)苯基]乙基]氨磺酰基]苯基]亚甲基氨基甲酰氧基甲基2，2-二甲基丙酸酯在3mL四氢呋喃的搅拌溶液中加入9.2mg 10％钯碳，混合物在氢气氛中于30℃搅拌1小时。过滤除去不溶物，滤液减压下浓缩。残余物通过硅胶上柱色谱纯化(洗脱液乙酸乙酯-己烷)，得到75mg氨基-[4-羟基-3-[[2-[4-异丙基-2-(乙氧基羰基甲氧基)苯基]乙基]氨磺酰基]苯基]亚甲基氨基甲酰氧基甲基2，2-二甲基丙酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.19(6H，d，J＝6.9Hz)，1.22(9H，s)，1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，2.73-2.88(3H，m)，3.20-3.32(2H，m)，4.32(2H，q，J＝7.3Hz)，4.87(2H，s)，5.86(2H，s)，6.11(1H，br s)，6.52(1H，s)，6.72(1H，d，J＝7.6Hz)，6.95(1H，d，J＝7.6Hz)，7.01(1H，d，J＝8.8Hz)，8.08-8.15(1H，m)，8.20(1H，d，J＝2.2Hz)，8.72-9.90(2H，br)实施例25按照与实施例24所述类似的方式，制备下面化合物。
氨基-[4-羟基-3-[[2-[4-异丙基-2-(乙氧基羰基甲氧基)苯基]乙基]氨磺酰基]苯基]亚甲基氨基甲酰氧基甲基2-乙酰氧基-2-甲基丙酸酯化合物55)1H-NMR(CDCl3)δppm1.20(6H，d，J＝6.9Hz)，1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，1.57(6H，s)，2.04(3H，s)，2.75-2.88(3H，m)，3.22-3.32(2H，m)，4.32(2H，q，J＝7.3Hz)，4.69(2H，s)，5.89(2H，s)，6.12(1H，br s)，6.51-6.56(1H，m)，6.73-6.79(1H，m)，6.95(1H，d，J＝7.9Hz)，7.01(1H，d，J＝8.8Hz)，8.1 1(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.21(1H，d，J＝2.2Hz)，8.65-9.95(2H，m)4-[2-[5-氨基(丁氧基羰基亚氨基)甲基]-2-羟基甲磺酰氨基]乙基]-2′-甲磺酰基联苯-3-基基]氧乙酸乙酯(化合物56)1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，1.11(3H，t，J＝7.3Hz)，1.31-1.40(2H，m)，1.54-1.63(2H，m)，2.69(3H，s)，2.74-2.82(2H，m)，3.02-3.11(2H，m)，4.00(2H，t，J＝6.6Hz)，4.05(2H，q，J＝7.3Hz)，4.74(2H，s)，6.88-6.92(2H，m)，6.96-7.06(1H，m)，7.15(1H，d，J＝7.6Hz)，7.19-7.47(2H，m)，7.65(1H，td，J＝7.6，0.9Hz)，7.74(1H，td，J＝7.6，1.3Hz)，8.00-8.11(2H，m)，8.39(1H，d，J＝1.9Hz)，8.85-9.35(2H，m)，11.30-11.70(1H，br)本发明效果上面通式(I)表示的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物及其药学上可接受的盐显示有效抑制肾小球膜细胞增殖和减少蛋白质排泄的作用。此外，这些化合物显示对伴随的凝固性过高症状的抑制作用。因此，包含这些化合物为活性组分的药物组合物可作为预防或治疗各种肾脏疾病如IgA肾病，糖尿病性肾病，肾炎综合症等的有效药剂。
权利要求
1.一种用于预防或治疗肾脏疾病的药剂，包含下面通式表示的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐为活性组分 其中，R1代表氢原子或可有一个选自以下的基团(A)的取代基的低级烷基；(A)-COORA，-CONRBRC，3-10元环烷基，6-10元芳基，可有一个氧代基的3-10元杂环烷基，和可有一个氧代基的5-10元芳族杂环基基，有一个氧代基的；其中，RA代表氢原子，3-10元环烷基或可有一个选自以下的基团(i)的取代基的低级烷基；(i)-COORA1，其中，RA1是氢原子，3-10元环烷基或低级烷基，-OCORA2，其中，RA2是3-10元环烷基或低级烷基，-OCOORA3，其中RA3是3-10元环烷基或低级烷基，-ORA4，其中，RA4是氢原子，3-10元环烷基或低级烷基，-CONRA5RA6，其中，RA5和RA6独立地是氢原子或低级烷基，或-NRA5RA6形成环状氨基，3-10元环烷基，6-10元芳基，3-10元杂环烷基和5-10元芳族杂环基；其中，RB和RC独立地表示氢原子或可有一个选自以下的基团(ii)的取代基的低级烷基，或-NRBRC形成环状氨基；(ii)-COORB1，其中，RB1氢原子，3-10元环烷基或低级烷基，-CONRB2RC2，其中，RB2和RC2独立地是氢原子或低级烷基，或-NRB2RC2形成环状氨基，3-10元环烷基，6-10元芳基，3-10元杂环烷基和5-10元芳族杂环基；T代表氧原子，硫原子或磺酰基；或TR1代表-SO2NRB3RC3，其中，RB3和RC3独立地是氢原子或低级烷基；R2代表二(低级烷基)氨基，低级烷基，3-10元环烷基，可有1-3个选自以下的基团(B)的取代基的6-10元芳基，可有一个氧代基的3-10元杂环烷基，或可有一个选自以下的基团(C)的取代基的5-10元芳族杂环基；(B)氧代基，低级烷基，卤代(低级烷基)，-Y-RD，卤原子，硝基，氨基，-COORE，氨基甲酰基，氨磺酰基，低级烷基磺酰基，可有-COORF的单(低级烷基)氨磺酰基，低级烷基磺酰氨基-取代的(低级烷基)；其中，Y代表氧原子或硫原子；RD代表氢原子，卤代(低级烷基)或可有-COORD1的低级烷基，其中，RD1是氢原子，3-10元环烷基或低级烷基；RE代表氢原子，3-10元环烷基或低级烷基；RF代表氢原子，3-10元环烷基或低级烷基；(C)低级烷基，氨基和-COORG；其中，RG代表氢原子，3-10元环烷基或低级烷基；Q代表氢原子或可有一个选自以下的基团(D)的取代基的低级烷基；(D)-ORH，-COORI，-CONRJRK，可有1-3个选自以下的基团(iii)的取代基的6-10元芳基，可有1-3个选自以下的基团(iv)的取代基的5-10元芳族杂环基；其中，RH代表氢原子或可有-ORH1的低级烷基，其中RH1是氢原子或低级烷基；RI独立地具有和RA的相同的含义；RJ和RK独立地表示氢原子，可有氨基甲酰基的6-10元芳基，后者可有一个选自以下的基团(v)的取代基的5-10元芳族杂环基，或可有一个选自以下的基团(vi)的取代基的低级烷基，或-NRJRK形成可有一个选自以下的基团(vii)的取代基的环状氨基；(v)卤原子，低级烷基，氨基甲酰基和-COORJ1，其中，RJ1是氢原子或低级烷基；(vi)-ORJ2，其中，RJ2是氢原子或低级烷基，5-10元芳族杂环基；(vii)羟基，低级烷基，羟基(低级烷基)，氨基甲酰基，二(低级烷基)氨基，低级酰基和-COORJ3，其中，RJ3是氢原子或低级烷基；(iii)卤原子，硝基，低级烷基，-ORL，其中，RL是氢原子或低级烷基，和-COORM，其中，RM是氢原子或低级烷基；(iv)卤原子，氧代基，低级烷基和苯基；Z代表氢原子，羟基或-COORN；其中，RN代表卤代(低级烷基)，6-10元芳基，可或有一个选自以下的基团(viii)的取代基的低级烷基；(viii)-ORN1，其中，RN1是氢原子或低级烷基，-COORN2，其中，RN2是可有-COORN21的低级烷基，其中RN21是低级烷基，-CONRN3RN4，其中，RN3和RN4独立地是氢原子或低级烷基，或-NRN3RN4形成环状氨基，-OCORN5，其中，RN5是可有-OCORN51的低级烷基，其中RN51是低级烷基，3-10元杂环烷基和6-10元芳基。
2.用于预防或治疗肾脏疾病的药剂，包含如权利要求1所述的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐为活性组分，其特征在于，Q是氢原子和Z不是氢原子。
3.用于预防或治疗肾脏疾病的药剂，包含如权利要求1所述的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或其有效上可接受的盐为活性组分，其特征在于，R1是可有-COORA的低级烷基，其中RA是氢原子，3-10元环烷基或可有一个选自以下的基团(i)的取代基的低级烷基；(i)-COORA1，其中，RA1是氢原子，3-10元环烷基或低级烷基，-OCORA2，其中，RA2是3-10元环烷基或低级烷基，-OCOORA3，其中RA3是3-10元环烷基或低级烷基，-ORA4，其中RA4是氢原子，3-10元环烷基或低级烷基，-CONRA5RA6，其中，RA5和RA6独立地是氢原子或低级烷基，或-NRA5RA6形成环状氨基，3-10元环烷基，6-10元芳基，3-10元杂环烷基和5-10元芳族杂环基；R2是有一个选自以下的基团(B)的取代基的苯基；(B)氧代基，低级烷基，卤代(低级烷基)，-Y-RD，卤原子，硝基，氨基，-COORE，氨基甲酰基，氨磺酰基，低级烷基磺酰基，可有-COORF的单(低级烷基)氨磺酰基，低级烷基磺酰氨基-取代的(低级烷基)；其中，Y是氧原子或硫原子；RD是氢原子，卤代(低级烷基)或可有-COORD1的低级烷基，其中RD1是氢原子，3-10元环烷基或低级烷基；RE是氢原子，3-10元环烷基或低级烷基；RF是氢原子，3-10元环烷基或低级烷基；T是氧原子；Z是羟基。
4.用于预防或治疗肾脏疾病的药剂，包含如权利要求1所述的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐为活性组分，其特征在于，R1是有-COORA10的甲基，其中RA10是3-10元环烷基或低级烷基；R2是有一个选自以下基团的取代基的苯基；氨磺酰基，低级烷基磺酰基和单(低级烷基)氨磺酰基的取代基的苯基。
5.用于预防或治疗肾脏疾病的药剂，包含如权利要求1所述的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或其有效上可接受的盐为活性组分的药剂，其特征在于，R1具有-COORA10的低级烷基，其中RA10是3-10元环烷基或低级烷基；R2是有一个选自氨磺酰基，低级烷基磺酰基和单(低级烷基)氨磺酰基的取代基的苯基；Q是氢原子；T是氧原子；Z是氢原子。
6.一种用于预防或治疗肾脏疾病的药剂，包含下面通式表示的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐为活性组分。
7.一种用于预防或治疗肾脏疾病的药剂，包含下面通式表示的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐为活性组分。
8.一种用于预防或治疗肾脏疾病的药剂，包含下面通式表示的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐为活性组分。
9.一种用于预防或治疗肾脏疾病的药剂，包含下面通式表示的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐为活性组分。
10.如权利要求1-9中任一项所述的用于预防或治疗肾脏疾病的药剂，其特征在于，所述肾脏疾病是选自下列的疾病糖尿病性肾病，IgA肾病，慢性血管球性肾炎，急性进行性血管球性肾炎，肾炎综合症，灶性节段性肾血管球硬化症，膜肾病，膜增生血管球性肾炎，新月状血管球性肾炎，狼疮肾炎和紫癜肾炎。
11.一种预防或治疗肾脏疾病的方法，包括给予有效量的权利要求1-9中任一项所述的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。
12.一种预防或治疗肾脏疾病的方法，所述肾脏疾病是选自下面的一种疾病糖尿病性肾病，IgA肾病，慢性血管球性肾炎，急性进行性血管球性肾炎，肾炎综合症，灶性节段性肾血管球硬化症，膜肾病，膜增生血管球性肾炎，新月状血管球性肾炎，狼疮肾炎和紫癜肾炎。
13.如权利要求1-9中任一项所述的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗肾脏疾病的药物组合物中的应用。
14.一种应用，其中，肾脏疾病是选自下面的疾病糖尿病性肾病，IgA肾病，慢性血管球性肾炎，急性进行性血管球性肾炎，肾脏综合病症，灶性节段性肾血管球硬化症，膜肾病，膜增生血管球性肾炎，新月状血管球性肾炎，狼疮肾炎和紫癜肾炎。
15.一种用于预防或治疗肾脏疾病的药物组合物，包含活性组分(a)如权利要求1-9中任一项所述的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，与至少一种选自下面(b)的药物组合肾上腺皮质激素，抗血小板药，腺苷酸环化酶激活剂，PGF2α拮抗剂，环氧合酶抑制剂，腺苷拮抗剂，GPIIb/IIIa拮抗剂，抗凝血药和纤维蛋白溶解药，免疫抑制剂，红细胞生成素，鱼油，转化酶抑制剂，血管紧张肽转化酶抑制剂，血管紧张肽II受体拮抗剂，糖化作用抑制剂，蛋白激酶C抑制剂，醛醣还原酶抑制剂，内皮素受体拮抗剂，内皮素-转化酶抑制剂，中性内肽酶抑制剂，血栓烷A2合成酶抑制剂，血栓烷A2受体拮抗剂和PGI2类似物。
16.一种用于预防或治疗肾脏疾病的方法，包括给予有效量的(a)如权利要求1-9中任一项所述的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，与至少一种选自下面(b)的药物组合 肾上腺皮质激素，抗血小板药，腺苷酸环化酶激活剂，PGF2α拮抗剂，环氧合酶抑制剂，腺苷拮抗剂，GPIIb/IIIa拮抗剂，抗凝血药和纤维蛋白溶解药，免疫抑制剂，红细胞生成素，鱼油，血管紧张肽转化酶抑制剂，血管紧张肽II受体拮抗剂，糖化作用抑制剂，蛋白质激酶C抑制剂，醛醣还原酶抑制剂，内皮素受体拮抗剂，内皮素-转化酶抑制剂，中性内肽酶抑制剂，栓血栓烷A2合成酶抑制剂，血栓烷A2受体拮抗剂和PGI2类似物。
17.(a)如权利要求1-9中任一项所述的5-脒基-2-羟基苯磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，与一种药物的组合在制备用于预防或治疗肾脏疾病的药物组合物中的应用，所述药物至少选自下面(b)药物肾上腺皮质激素，抗血小板药，腺苷酸环化酶激活剂，PGF2α拮抗剂，环氧合酶抑制剂，腺苷拮抗剂，GPIIb/IIIa拮抗剂，抗凝血药和纤维蛋白溶解药，免疫抑制剂，红细胞生成素，鱼油，血管紧张肽转化酶抑制剂，血管紧张肽II受体拮抗剂，糖化作用抑制剂，蛋白激酶C抑制剂，醛醣还原酶抑制剂，内皮素受体拮抗剂，内皮素转化酶抑制剂，中性内肽酶抑制剂，血栓烷A2合成酶抑制剂，血栓烷A2受体拮抗剂和PGI2类似物。
全文摘要
本发明涉及用于预防或治疗肾脏疾病的药剂，包含下面通式表示的5－脒基－2－羟基苯磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐作为活性组分其中[1]式，R
文档编号A61P43/00GK1652761SQ0381097
公开日2005年8月10日 申请日期2003年3月18日 优先权日2002年3月22日
发明者小泉隆, 保屋野雄志, 赤羽敏 申请人:橘生药品工业株式会社