专利名称：芳基取代的嘧啶及其用途的利记博彩app
背景技术：
发明领域本发明属于医药化学领域。确切而言，本发明涉及新颖的芳基取代的嘧啶，发现这些化合物是钠(Na+)通道的阻滞剂。
相关技术若干类治疗上有用的药物已经显示通过阻滞或调制Na+通道活性，共享共同的作用机理，包括局部麻醉剂，例如利多卡因和布比卡因，抗心律失常剂，例如普罗帕酮和胺碘酮，和抗惊厥剂，例如lamotrigine、苯妥英和卡马西平(Catterall，W.A.，Trends Pharmacol.Sci.857-65(1987))。每种这些药物据信通过干扰Na+离子的迅速流入而发挥作用。
最近，其他Na+通道阻滞剂和BW619C89和lifarizine已经显示在全身性与局灶性缺血动物模型中是神经保护性的，目前处于临床试用中(Graham et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.269854-859(1994)；Brown et al.，British J.Pharmacol.1151425-1432(1995))。
Na+通道阻滞剂的神经保护活性是由于它们通过抑制谷氨酸盐的释放，有效减少缺血期间的细胞外这种兴奋毒性氨基酸神经递质浓度。研究已经显示，不象谷氨酸盐受体拮抗剂，Na+通道阻滞剂防止对哺乳动物白质的低氧损伤(Stys et al.，J.Neurosci.12430-439(1992))。因而，它们可以为治疗某些类型中风或神经元创伤提供益处，其中对白质束的损伤是突出的。
临床使用的另一种Na+通道阻滞剂的实例是riluzole。这种药物已经显示延长一部分ALS患者的存活期(Bensimm et al.，New Engl.J.Med.330585-591(1994))，随后已经获得FDA批准用于治疗ALS。除了上述临床用药以外，卡马西平、利多卡因和苯妥英有时候也用于治疗神经病性疼痛，例如三叉神经病、糖尿病性神经病和其他神经损伤形式(Taylor and Meldrum，Trends Pharmacol.Sci.16309-316(1995))，卡马西平和lamotrigine已经用于治疗躁狂抑郁(Denicott etal.，J.Clin.Psychiatry 5570-76(1994))。此外，基于慢性疼痛与耳鸣之间的大量相似之处(Moller，A.R.Am.J.Otol.18577-585(1997)；Tonndorf，J.Hear.Res.28271-275(1987))，已有建议耳鸣应当被视为慢性疼痛感觉的一种形式(Simpson，J.J.and Davies，E.W.Tips.2012-18(1999))。事实上，利多卡因和卡马西平已经显示在治疗耳鸣中是有效的(Ma jumdar，B.et al.Clin.Otolaryngol.8175-180(1983)；Donaldson，I.Laryngol.Otol.95947-951(1981))。
已经确认，在电压-敏感性Na+通道上存在至少五至六个特异性结合神经毒素的位点(Catterall，W.A.，Science 24250-61(1988))。研究已经进一步揭示，治疗作用受Na+通道介导的抗心律失常、抗惊厥剂和局部麻醉剂通过相互作用于Na+通道的细胞内侧和异位抑制与神经毒素受体位点2的相互作用而发挥它们的作用(Catterall，W.A.，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.1015-43(1980))。
本领域需要这样的新颖化合物，它们是有力的钠通道阻滞剂，因此可用于治疗多种中枢神经系统病症，包括疼痛。
发明概述本发明涉及新颖的式I芳基取代的嘧啶。
而且，本发明提供可用于治疗对钠离子通道阻滞有应答的障碍的药物组合物，含有有效量式I化合物与一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂的混合物。
本发明另外的实施方式和优点一部分将如下列说明所述，一部分将因这些说明而显而易见，或者可以借助发明的实施而获知。借助附后权利要求所确切指出的要素和组合，将实现和达到本发明的实施方式和优点。
本发明还涉及由式I代表的芳基取代的嘧啶充当钠(Na+)通道阻滞剂这一发现。
本发明的一个方面涉及治疗患有钠通道活性过度的哺乳动物对所述通道阻滞有应答的障碍，给以有效量的充当钠通道阻滞剂的式I化合物。
本发明的另一方面是提供治疗、预防或改善全身性与局灶性缺血继发的神经元损失的方法；治疗、预防或改善疼痛的方法，包括急性与慢性疼痛和神经病性疼痛；治疗、预防或改善惊厥和神经变性病症的方法；治疗、预防或改善躁狂抑郁的方法；用作局部麻醉剂和抗心律失常剂的方法；和治疗耳鸣的方法，对需要这类治疗或应用的哺乳动物给以式I化合物。
可以理解，上述一般说明和下列详细说明仅仅是例证性的和解释性的，本发明仅受权利要求书所限。
发明的详细说明新颖的本发明化合物是由式I代表的芳基取代的嘧啶 或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A选自C＝O或C-R4，其中当A是C＝O时，N与A之间的键是单键，R3是存在的；当A是C-R4时，N与A之间的键是双键，R3是不存在的；R4是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基；R1选自下组(i)苯氧基苯基；(ii)苄氧基苯基；
(iii)苯硫基苯基；(iv)苄硫基苯基；(v)苯基；(vi)萘基；其中每个(i)至(iv)的末端芳基环和(v)与(vi)环的任意部分可选地被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基取代；其附带条件是当(a)R1是苯基且A是C-R4时，其中R4是氢或C1-6烷基；R2不是(i)氢；(ii)C1-3烷基；(iii)烷氧基取代的苄基；(iv)C1-2烷氧基烷基；(v)C1-2羟基烷基；(vi)C1-2卤代烷基；(vii)C1-3烷氧基；或者当(b)R1是苯基且A是C＝O时；R2不是氢；或者当(c)R1是萘基且A是C-R4时，其中R4是氢或C1-6烷基；R2不是(i)氢，或(ii)C1-6烷基； 其中R5和R6独立地是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基；p和q独立地是整数0至4；其附带条件是当(a)A是C-R4时，其中R4是氢或C1-6烷基；R2不是
(i)氢，或(ii)C1-6烷基；(viii) 其中R7是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基；(ix) 其中R8是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基；R2选自下组(i)氢；(ii)C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基；(iii)苄基，可选地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基取代；R3选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基；并且仅当A是C＝O时是存在的。
就R1而言，苯氧基苯基、苯硫基苯基、苄氧基苯基和苄硫基苯基部分的苯基组分可以在该苯基部分的2-、3-或4-位与嘧啶核连接(即分别的邻、间或对位)。优选地，苯基部分通过3-或4-位与嘧啶核连接(即分别的间或对位)。
若R1是苯基，其上可选的取代基也可以位于邻、间或对位，相对于苯基与吡啶核的连接点而言。若R1是萘基，其上可选的取代基可以占据萘基上任意可用的位置，相对于它在嘧啶核上的连接点而言。
优选的式I化合物是这样的，其中A是C＝O；R1选自苯氧基苯基、苄氧基苯基或苯基，它们可以可选地在末端芳基环上被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基取代；R2选自氢或苄基，可选地被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基取代，其中适用上述附带条件；R3选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基。
特别优选的式I化合物还是这样的，其中A是C＝O；R1是苯氧基苯基，可选地被卤素或C1-6烷基取代；R2是氢或苄基，可选地被卤素或C1-6烷基取代；R3选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基。
特别优选的式I化合物还是这样的，其中A是C＝O；R1是苯基，可选地被卤素或C1-6烷基取代；R2是C1-6烷基或苄基，可选地被卤素取代；R3选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基。
优选的式I化合物还是这样的，其中A是C-R4；R1选自苯氧基苯基、苄氧基苯基或苯基，它们可以可选地在末端芳基环上被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基取代；R2选自氢或苄基，可选地被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基取代，其中适用上述附带条件。
特别优选的其中A是C-R4的式I化合物是这样的，其中R1是苯氧基苯基，可选地被卤素或C1-6烷基取代；R2是氢；R4选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基。
尤其优选的其中A是C-R4的式I化合物是这样的，其中R1是苯氧基苯基，可选地被卤素取代；R2是苄基，可选地被卤素取代；R4选自氢或C1-6烷基。
出于本发明的目的，术语“烷基”表示直链或支链C1-10碳链，优选C1-6碳链。适合的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、己基和辛基。
术语“芳基”表示C6-14单环或多环芳族环系。适合的碳环芳基可以选自但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、 基、联苯、亚联苯基和芴基。特别优选的碳环芳基是苯和萘。
术语“杂芳基”表示3-7元单环或7-14元多环芳族环系，独立地含有一个或多个氮、氧或硫原子。适合的杂芳基可以选自但不限于吲哚、吡啶、咔唑、咪唑、呋喃等。优选的杂芳基是吡啶、咔唑、呋喃和咪唑。
适合用在本发明中的非芳族杂环包括但不限于吡咯烷、哌啶和吗啉。
可以用在本发明方法中的示范性优选化合物非限制性地包括2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-6-氨基-嘧啶-4-酮；2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-6-氨基-5-(2-氯苄基)嘧啶-4-酮；2-苯基-6-氨基-5-(2-氯苄基)嘧啶-4-酮；和2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-叔丁基-6-氨基嘧啶-4-酮；及其药学上可接受的盐。
本文所公开的发明意在涵盖所公开的化合物的所有药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括但不限于金属盐，例如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐等；有机胺盐，例如三乙胺胺、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等；无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸、磷酸盐等；有机酸盐，例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等；磺酸盐，例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐等；氨基酸盐，例如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等。
本文所公开的发明也意在涵盖所公开的化合物的体内代谢产物。这类产物例如可以从所给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等作用生成，主要由于酶过程。因此，本发明包括由这样一种过程所生成的化合物，包含使本发明化合物与接触一段足以产生其代谢产物的时间。这类产物通常是这样鉴别的，制备放射性标记的本发明化合物，以可检测的剂量对动物肠胃外给药，例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或者人，经过足以发生代谢的时间，从尿、血液或其他生物样本中分离它的转化产物。
本文所公开的发明也意在涵盖被同位素标记的所公开的化合物，其中一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子代替。可以掺入所公开的化合物中的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
有些本文所公开的化合物可以含有一个或多个不对称中心，因而可以形成对映体、非对映体和其他立体异构形式。本发明也意在涵盖所有这类可能的形式以及它们的外消旋与拆分形式及其混合物。当本文所述化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，除非另有指定，这打算包括E和Z几何异构体。而且，所有互变体也都打算为本发明所涵盖。
本文所用的术语“立体异构体”是个别分子全部异构体的一般术语，这些分子仅在原子空间取向上有差别。它包括具有一个以上手性中心的化合物的对映体和异构体，它们不是彼此的镜像(非对映体)。
术语“手性中心”表示连接有四个不同基团的碳原子。
术语“对映体”或“对映体的”表示这样一种分子，它不可叠加于它的镜像上，因此是旋光活性的，其中对映体使偏振光的平面朝一个方向旋转，它的镜像使偏振光的平面朝相反方向旋转。
术语“外消旋”表示等量对映体的混合物，它是无旋光活性的。
术语“拆分”表示分子两种对映体形式之一的分离或富集或排除。短语“对映体过量”表示这样一种混合物，其中一种对映体的浓度大于它的镜像分子。
本发明还涉及治疗患有对钠通道阻滞有应答的障碍的哺乳动物所述障碍的方法。具体而言，本发明的方法利用没有上述附带条件的式I嘧啶化合物，可以用于治疗人或宠物，例如狗和猫。特别优选用在本发明第一方面方法中的式I嘧啶化合物是如上所定义的没有上述附带条件的那些。
这些化合物对本发明方法的有效性是借助离体海马神经元的电生理学测定法加以评估的，以测定钠通道阻滞剂的活性。还可选地使用大鼠前脑膜和[3H]BTX-B测定这些化合物与神经元电压-依赖性钠通道的结合。
钠通道是在多种组织中被表达的大型跨膜蛋白。它们是电压敏感性通道，负责响应于很多可兴奋细胞中与动作电压有关的去极化而迅速增加Na+渗透性，这类可兴奋细胞包括肌肉、神经和心肌细胞。
本发明方法的另一方面是本文所述化合物作为特异性Na+通道阻滞剂的作用机理的发现。基于这种机理的发现，这些化合物被考虑可用于治疗或预防由局灶性或全身性缺血引起的神经元损失，治疗或预防神经变性障碍，包括ALS、焦虑和癫痫。它们也被预期有效治疗、预防或改善神经病性疼痛、手术疼痛、慢性疼痛和耳鸣。这些化合物也被预期可用作抗心律失常剂、麻醉剂和抗躁狂抑郁剂。
本发明的方法涉及式I化合物的使用，它们是电压-敏感性钠通道的阻滞剂。安装本发明，具有优选的钠通道阻滞性质的那些化合物在本文所述电生理学测定法中表现约100μM或以下的IC50。优选地，本发明化合物表现10μM或以下的IC50。最优选地，本发明化合物表现约1.0μM或以下的IC50。下列结合测定法和电生理学测定法可以用于测试本发明化合物的Na+通道阻滞活性。
体外结合测定法遵照Yasushi，J.Biol.Chem.2616149-6152(1986)和Creveling，Mol.Pharmacol.23350-358(1983)分别详细描述的工艺，测定本发明化合物调制Na+通道位点1或位点2的能力。使用大鼠前脑膜作为Na+通道蛋白的来源。结合测定法是这样进行的，在130μM氯化胆碱中，在37℃下，分别用[3H]非蛋白质强毒素和[3H]箭毒蛙碱作为位点1和位点2的放射性配体培育60分钟。
体内药理学
利用大量小鼠抗惊厥试验，包括最大电休克癫痫发作试验(MES)，可以在i.v.、p.o.或i.p.注射后测试本发明化合物的体内抗惊厥活性。最大电休克癫痫发作是这样诱发的，在体重在15-20g之间的雄性NSA小鼠和体重在200-225g之间的雄性Sprague-Dawley大鼠中，利用UgoBasile ECT装置(7801型)施加电流(50mA，60脉冲/sec，0.8msec脉冲宽度，1sec持续时间，D.C.，小鼠；99mA，125脉冲/sec，0.8msec脉冲宽度，2sec持续时间，D.C.，大鼠)。抓住背表面松弛皮肤，使小鼠受到限制，在两只角膜上轻轻固定涂有盐水的角膜电极。允许大鼠在台顶上自由活动，使用耳夹电极。施加电流，在多达30秒内观察强直性后肢伸肌应答的发生。强直性癫痫发作被定义为后肢伸长超过身体平面的90度。以量化方式处理结果。
可以在福尔马林模型中测试化合物的抗感受伤害活性，如Hunskaar，S.，O.B.Fasmer，and K.Hole，J.Neurosc i.Methods 1469-76(1985)所述。在全部实验中使用雄性Swiss Webster NIH小鼠(20-30g；Harlan，San Diego，CA)。在实验当天撤除饲料。将小鼠置于有机玻璃罐中达至少1小时以适应环境。适应阶段后，将小鼠称重，i.p.或p.o.给以有关化合物或适当体积载体(10％吐温-80)。i.p.给药15分钟后和p.o.给药30分钟后，向小鼠右后爪背表面注射福尔马林(20μL 5％甲醛的盐水溶液)。将小鼠转移至有机玻璃罐，监测花在舔或咬被注射爪上的时间量。
在福尔马林注射后记录舔和咬的时间，间隔5分钟，历时1小时。全部实验都是在光照周期期间、以盲方式进行的。在0-5分钟之间测量舔/咬，作为早期福尔马林应答，在15-50分钟之间测量晚期。借助单路径方差分析(ANOVA)分析载体与药物处置组之间的差异。p值小于0.05被视为显著性。阻滞福尔马林-诱发舔爪活动的急性和继发阶段的活性预示了化合物被视为对急性和慢性疼痛是有效的。
在外周神经病的Chung模型中可以测试化合物治疗慢性疼痛的潜力(抗异常性疼痛和抗痛觉过敏活性)。将体重在200-225g之间的雄性Sprague-Dawley大鼠用氟烷(在70％空气与30％氧的混合物中含有1-3％)麻醉，在麻醉期间利用恒温毯控制它们的体温。然后在L5和L6水平进行2cm背部中线切开，两侧切除脊柱旁肌肉组。然后暴露L5和L6脊神经，分离，用6-0丝线紧紧结扎。进行假手术，暴露对侧L5和L6脊神经，作为阴性对照。
触觉异常性疼痛将大鼠转移至升高的测试笼，笼子带有金属丝网底，适应5至10分钟。向后爪跖表面施用一系列Semmes-Weinstein单丝，以测定动物的收缩阈值。所用第一条单丝具备9.1g(.96log值)的弯曲重量，使用多达五次，以观察它是否引起收缩应答。如果动物具有收缩应答，那么施用该系列下一条最轻的单丝多达五次，以测定它是否能够引起应答。利用随后一条次轻的单丝重复该工艺，直至没有应答，记录引起应答的最轻单丝。如果动物对最初9.1g单丝没有收缩应答，那么施用随后一条增加重量的单丝，直至单丝引起应答，然后记录该单丝。就每只动物而言，在每个时间点进行三次测量，得到平均收缩阈值。在药物给药之前和之后1、2、4和24小时进行试验。触觉异常性疼痛和机械痛觉过敏试验是并行进行的。
机械痛觉过敏将大鼠转移至升高的测试笼，笼子带有金属丝网底，适应5至10分钟。用稍钝的针接触后爪跖表面，导致皮肤形成小凹，而不穿透皮肤。用针接触对照爪子通常引起快速的退缩反应，时间之短以至无法用计时表计时，于是任意设定收缩时间为0.5秒。神经病动物经过手术的一侧爪子表现对钝针产生夸张的收缩应答。使用10秒最大收缩时间作为截止时间。在每个时间点测量动物两只爪子的收缩时间三次，每两次之间有5分钟的恢复期。利用这三次测量结果生成每个时间点的平均收缩时间。触觉异常性疼痛和机械痛觉过敏是并行进行的。
按照Buchan等(Stroke，Suppl.148-152(1993))和Sheardown等(Eur.J.Pharmacol.236347-353(1993))和Graham等(J.Pharmacol.Exp.Therap.2761-4(1996))所述工艺，可以测试化合物在大鼠或沙土鼠局灶性与全身性缺血后的神经保护活性。
按照Wrathall等(Exp.Neurologyl 37119-126(1996))和Iwasaki等(J.Neuro Sci.13421-25(1995))所述工艺，可以测试化合物在创伤性脊髓损伤后的神经保护活性。
电生理学测定法利用电生理学测定法测量本发明化合物对在非洲蟾蜍属卵母细胞中表达的rBIIa/β1钠通道的效力。
编码克隆大鼠脑IIa(rBIIa)和β1型的cRNA的准备利用标准方法在实验室克隆编码大鼠脑B1亚单位的cDNA克隆体，借助标准方法制备mRNA。编码rBIIa的mRNA是由Dr.A.Golden(UC Irvine)提供的。将mRNA稀释成1μL等分试样，在-80℃下贮存直至注射。
卵母细胞的准备遵照既定工艺(Woodward，R.M.，etal.，Mol.Pharmacol.4189-103(1992))，将成熟Xenopus laevis用0.15％ 3-氨基苯甲酸乙酯(MS-222)麻醉(20-40min)。
手术切除2至6片卵巢叶。从卵巢中切取处于发育阶段V-VI的卵母细胞，其中卵母细胞仍然被周围的卵巢组织所包围。在手术当天，借助胶原酶处理使卵母细胞去卵泡化(0.5mg/mL Sigma Type I或Boehringer Mannheim Type A，0.5-1hr)。使经过处理的卵母细胞旋转，以除去上皮，反复洗涤，贮存在Barth培养基中，其中含有88mM NaCl、1mM KCl、0.41mM CaCl2、0.33mM Ca(NO3)2、0.82mM MgSO4、2.4mM NaHCO3、5mM HEPES，用0.1mg/mL硫酸庆大霉素调至pH7.4。
卵母细胞的微量注射利用Nanoject注射系统(DrummondScientific Co.，Broomall，PA)向去卵泡化卵母细胞微量注射。倾斜注射吸移管，使堵塞最小化。注射吸移管的尖端直径为15-35μm。分别向卵母细胞微量注射大约50nL rBIIa与β1 cRNA的1∶10混合物。
电生理学在蛙Ringer溶液中记录膜电流应答，其中含有115mMNaCl、2mM KCl、1.8mM CaCl2、5mM HEPES，pH7.4。利用常规双电极电压夹(Dagan TEV-200)进行电记录，时间跨度在注射后1-7天之间。记录腔是简单的重力流通腔(容量100-500mL，依赖于抽吸器的调节)。将卵母细胞置于记录腔中，固定电极，用蛙Ringer溶液连续灌注(5-15mL/min)。借助浴灌注施用供试化合物。
激发钠通道电流的电压方案全卵母细胞夹的标准维持电位为-120mV。借助40ms去极化步骤建立标准电流-电压关系，从-60mV开支至+50mV，增量10mV。在去极化电压步骤之后测量峰电流，作为最大负电流。记录来自最大电流响应的电压，用于下一电压方案。
目的是发现这样的化合物，它们是神经元钠通道的状态依赖性调节剂。优选地，化合物对通道的静止/关闭状态的亲和性低，但是对失活状态的亲和性高。利用下列电压方案测量化合物对失活状态的亲和性。使卵母细胞保持在-120mV的维持电位下。在这种膜电压下，几乎全部通道处于关闭状态。然后对引起最大电流的电压进行4秒去极化。在该去极化结束时，几乎全部通道处于失活状态。然后进行10ms超极化步骤，目的是使一些通道脱离失活状态。在这种延长的去极化之后利用最终的去极化试验脉冲测定钠电流(见下分析)。在施用供试化合物之前和之后测量在这种试验脉冲下的钠电流。利用PCLAMP 8.0软件获得数据，用CLAMPFIT软件分析(Axon instruments)。
数据分析利用下列方程(Cheng-Prusoff方程的一般化形式)，从单点抑制数据测定拮抗剂的表观抑制常数(Ki值)(Leff，P.and I.G.Dougall，TiPS 14110-112(1993))。
Ki＝(FR/1-FR)*[药物] Eq.2其中FR是分步应答，被定义为在施用药物之前从最终去极化试验脉冲引起的钠电流除以在有药物存在下测量的钠电流。[药物]是所用药物的浓度。
药物首先将药物在DMSO中制成2-10mM的浓度。然后进行稀释，生成一系列DMSO储备液，浓度从0.3μM至10mM——依赖于化合物的效力。将储备溶液在Ringer溶液中稀释1000-3000倍，制成工作溶液。在这些稀释比例下，单独的DMSO对膜电流应答没有或者几乎没有可测量的效应。将药物的DMSO储备液贮存在4℃黑暗处。药物的Ringer溶液是在每天使用时新鲜制备的。
在本发明范围内的组合物包括全部这样的组合物，其中本发明化合物的含量对达到预期目的而言是有效的。尽管个体的需要各不相同，不过每种组分的最佳有效量范围的确定都在本领域技术范围内。通常，化合物对哺乳动物、例如人类口服给药的剂量可以是0.0025至50mg/kg哺乳动物体重或其药学上可接受的盐的等价量每天，用于治疗癫痫、神经变性疾病、麻醉、心律失常、躁狂抑郁和慢性疼痛。就肌内注射而言，剂量一般是口服剂量的大约一半。
在治疗或预防全身性与局灶性缺血、脑与脊髓创伤、低氧、低血糖、癫痫持续状态和手术中的神经元损失的方法中，可以将化合物静脉内注射，剂量为约0.025至约10mg/kg。
单元口服剂量可以包含约0.01至约50mg、优选约0.1至约10mg化合物。可以将单元剂量每日给药一次或多次，分一片或多片，每片含有约0.1至约10mg、适宜约0.25至50mg化合物或其溶剂化物。
除了将化合物作为粗化学品给药以外，可以将本发明化合物作为药物制备物的一部分给药，其中含有适合的药学上可接受的载体，包含赋形剂和助剂，它们有利于化合物加工成能够药用的制备物。优选地，制备物、确切为能够口服给药和能够用于优选给药类型的那些制备物，例如片剂、锭剂和胶囊剂，和能够直肠给药的制备物，例如栓剂，以及适合于注射或口服给药的溶液，含有约0.01至99％、优选约0.25至75％活性化合物，以及赋形剂。
在本发明范围内还包括本发明化合物的无毒性药学上可接受的盐。酸加成盐是这样生成的，将本发明嘧啶的溶液与药学上可接受的无毒性酸的溶液混合，例如盐酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸、二氯乙酸等。碱性盐是这样生成的，将本发明噻唑烷酮化合物的溶液与药学上可接受的无毒性碱的溶液混合，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠等。
可以将本发明药物组合物对任何可以体验本发明化合物有益效果的动物给药。这类动物中最重要的是哺乳动物，例如人类，不过本发明不打算仅限于此。
本发明药物组合物可以借助任何达到预期目的的手段给药。例如，给药可以借助肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮或颊途径。非此即彼地或者并行地，给药可以借助口服途径。所给药的剂量将依赖于接受者的年龄、健康与体重、并行治疗(如果有的话)的种类、治疗的频率和所需效果的属性。
本发明药物制备物是按照本身已知的方式制造的，例如借助常规的混合、造粒、制锭、溶解或冻干过程。因而，口用药物制备物可以这样制得，将活性化合物与固体赋形剂混合，可选地研磨所得混合物，再加工颗粒混合物，如果需要或必要的话在加入适合助剂后，得到片剂或锭剂芯。
适合的赋形剂确切地有填充剂，例如糖，例如乳糖或蔗糖，甘露糖醇或山梨糖醇，纤维素制备物和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，以及粘合剂，例如淀粉糊，例如使用玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要的话，可以加入崩解剂，例如上述淀粉以及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或者藻酸或其盐，例如藻酸钠。助剂尤其有流动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐，例如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。为锭剂芯提供适合的包衣，如果需要的话包衣是耐受胃液的。为此，可以使用浓糖溶液，其中可以可选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。为了形成耐受胃液的包衣，使用适合的纤维素制备物的溶液，例如乙酰纤维素邻苯二甲酸盐或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐。可以向片剂或锭剂包衣加入染料或色素，例如用于鉴别或者为了区分活性化合物剂量的组合。
其他可以口用的药物制备物包括由明胶制成的推入配合式胶囊剂、以及由明胶和增塑剂制成的软密封胶囊剂，增塑剂例如甘油或山梨糖醇。推入配合式胶囊剂可以含有颗粒形式的活性化合物，它们可以与下列成分混合填充剂，例如乳糖；粘合剂，例如淀粉；和/或润滑剂，例如滑石或硬脂酸镁；和可选的稳定剂。在软胶囊剂中，优选地将活性化合物溶解或悬浮在适合的液体中，例如脂肪油或液体石蜡。另外，可以加入稳定剂。
能够直肠使用的可能的药物制备物例如包括栓剂，由一种或多种活性化合物与栓剂基质的组合组成。适合的栓剂基质例如有天然或合成甘油三酯或石蜡烃。另外，还有可能使用明胶直肠胶囊剂，由活性化合物与基质的组合组成。可能的基质材料例如包括液体甘油三酯、聚乙二醇或石蜡烃。
适合于肠胃外给药的制剂包括水溶形式的活性化合物的水溶液，例如水溶性盐和碱性溶液。另外，酌情可以将活性化合物的油性注射悬液给药。适合的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400(化合物可溶于PEG-400)。水性注射悬液可以含有增加悬液粘度的物质，例如包括羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或葡聚糖。可选地，悬液还可以含有稳定剂。
本发明的另一方面涉及制备新颖的式I嘧啶化合物的方法，其中不适用上述附带条件。
式I嘧啶是借助这样一种方法制备的，包含第一步使腈-取代的芳基化合物与碳酸铵反应，第二步使第一步产物与一种腈化合物反应，选自 或 再回收第二步所得产物。
若R1是可选被取代的苯氧基苯基，对应的腈-取代的芳基化合物可以这样制备，使可选被取代的苯酚与卤代苯基腈化合物反应。若R1是可选被取代的苄氧基苯基，对应的腈-取代的芳基化合物可以这样制备，使可选被取代的苯甲醇与卤代苯基腈化合物反应。
若R1是可选被取代的苯硫基苯基或可选被取代的苄硫基苯基，对应的腈-取代的化合物可以这样制备，分别使可选被取代的巯基苯或可选被取代的巯基苄基化合物与卤代苯基腈化合物反应。
若R1是可选被取代的苯基或可选被取代的萘基，对应的腈-取代的芳基化合物分别是可选被取代的苄腈或可选被取代的萘腈。
另外适合用在本发明中的腈-取代的芳基化合物是 其中R5和R6独立地是氢、卤素、可选被取代的C1-6烷基或可选被取代的C1-6烷氧基；p和q独立地是整数0至4； 其中R7是氢、卤素或可选被取代的C1-6烷基； 其中R8是氢或可选被取代的C1-6烷基。
流程1例证制备所选择的本发明腈-取代的中间体化合物的方法，其中G代表一个或多个可选的取代基，选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基，R9选自氧或硫。本发明腈-取代的中间体化合物还可以借助本领域普通技术人员已知的其他方法加以制备。如流程1所例证的所选择的腈-取代的中间体化合物的R1可以被取代成其他如前文所定义的R1部分。
流程2显示按照本发明步骤1和2制备式I嘧啶化合物的过程，其中R1、R2、R3和R4已经如上文所定义。化合物5和6相当于式I化合物。
流程1 X＝卤素；R9＝O，S 所得化合物经过快速柱色谱或硅胶色谱纯化。
下列实施例是本发明方法和组合物的说明而非限制。在临床治疗中遇到的和对本领域技术人员而言显而易见的其他适合的多种条件和参数的变化和调整都在本发明的精神和范围内。
实施例12-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-6-氨基-嘧啶-4-酮(5)的制备(a)4-(4-氟苯氧基)苄腈(3)的制备将4-氟苯酚(1)(5.1g，45.5mmol)、4-氟苄腈(2)(4.58g，37.8mmol)与碳酸钾(12g，86.8mmol)在DMF(150mL)中的混合物回流过夜。将反应冷却至室温，在乙酸乙酯与水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用水洗涤三次，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下蒸发，得到7.5g(93％)粗的4-(4-氟苯氧基)苄腈，为固体。1H NMR(CDCl3)δ7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，7.10-6.96(m，6H).Tanaka，A.et al.，J.Med.Chem.414408-4420(1998)。
(b)4-(4-氟苯氧基)苄脒乙酸盐(4)的合成将4-(4-氟苯氧基)苄腈(4.7g，22.4mmol)溶于乙醇。将溶液冷却至0℃，向溶液通入HCl气达20分钟。将反应密封，在室温下搅拌过夜。在减压下蒸发溶液，将所得固体残余物溶于乙醇，用固体乙酸铵(6.0g，75.5mol)处理。搅拌过夜后，过滤分离纯的脒。随后从滤液中分离另外的产物。将滤液浓缩至干，将所得固体用己烷研制四次，从乙醇中重结晶两次。所得脒的总重量为2.92g(45％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.8 5(d，J＝8.0Hz，2H)，7.31(t，J＝8.7Hz，2H)，7.21-7.17(m，2H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，1.77(s，3H)。
(c)2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-6-氨基-嘧啶-4-酮(5)的合成向含有脒(4)(0.5mmol)和2-氰基乙酸(即式II腈)(1.5mmol)的反应容器加入乙醇(0.75mL)和乙醇钠的乙醇溶液(0.6mL，21wt.％)。将反应在95℃下加热2天。将反应混合物冷却至环境温度，蒸发溶剂。借助硅胶色谱进行产物(5)的纯化。
实施例22-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-叔丁基-6-氨基嘧啶-4-酮(6)的制备向含有来自实施例1的脒(4)(0.5mmol)和氰甲基-叔丁基酮(即式III酮)(1.5mmol)的反应容器加入乙醇(0.75mL)和乙醇钠的乙醇溶液(0.6mL，21wt.％)。将反应在95℃下加热2天。将反应混合物冷却至环境温度，蒸发溶剂。借助硅胶色谱进行产物(6)的纯化。
实施例3本发明化合物的生物学活性借助上述测定法测定所选择的本发明化合物的钠通道抑制作用Ki值，列在下表1中。
表1本发明化合物的抑制常数(Ki) 实施例4片剂的制备如下表2所述制备分别含有25.0、50.0和100.0mg本发明化合物(即“活性化合物”)的片剂。
表2含有25-100mg活性化合物的片剂量(mg)活性化合物 25.0 50.0 100.00微晶纤维素 37.25100.0 200.0改性食用玉米淀粉 37.254.25 8.5硬脂酸镁 0.50 0.75 1.5将全部活性化合物、纤维素和一部分玉米淀粉混合，造粒成10％玉米淀粉糊。将所得颗粒过筛，干燥，与其余玉米淀粉和硬脂酸镁掺合。然后将所得颗粒压制成片，分别含有25.0、50.0和100.0mg活性成分每片。表2所述每种成分的具体量不是限制性的，而是示范性的。活性成分的量可以是25-100mg范围内的任意量。其余成分的量因而可以相应地加以调整，如果本领域普通技术人员认为必要的话。
实施例5静脉内溶液的制备如下表3所示制备本发明化合物(即“活性化合物”)的静脉内剂型。
表3静脉内溶液制剂活性化合物0.5-10.0mg柠檬酸钠 5-50mg柠檬酸1-15mg氯化钠1-8mg注射用水(USP) 适量至1ml利用上述量，将活性化合物在室温下溶于预先制备的氯化钠、柠檬酸与柠檬酸钠在注射用水中的溶液(USP，United StatesPharmacopeia/National Formulary for 1995，p.1636，United StatesPharmacopeial Convention，Inc.，Rockville，Maryland(1994))。
现在已经详细描述了本发明，将为本领域普通技术人员所理解的是，可以在宽泛和等价的条件、制剂与其他参数范围内实施发明，而不影响发明或其任意实施方式的范围。
鉴于本文所公开的发明的说明和实施，其他发明实施方式对本领域技术人员而言将是显而易见的。说明和实施例被视为仅仅是示范性的，发明的真正范围和精神是由下列权利要求书所指出的。
本文引用的全部专利和出版物全文结合在此作为参考。
权利要求
1.式I化合物 或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A选自C＝O或C-R4，其中当A是C＝O时，N与A之间的键是单键，R3是存在的；当A是C-R4时，N与A之间的键是双键，R3是不存在的；R4是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基；R1选自下组(i)苯氧基苯基；(ii)苄氧基苯基；(iii)苯硫基苯基；(iv)苄硫基苯基；(v)苯基；(vi)萘基；其中每个(i)至(iv)的末端芳基环和(v)与(vi)环的任意部分可选地被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基取代；其附带条件是当(a)R1是苯基且A是C-R4时，其中R4是氢或C1-6烷基；R2不是(i)氢；(ii)C1-3烷基；(iii)烷氧基取代的苄基；(iv)C1-2烷氧基烷基；(v)C1-2羟基烷基；(vi)C1-2卤代烷基；(vii)C1-3烷氧基；或者当(b)R1是苯基且A是C＝O时；R2不是氢；或者当(c)R1是萘基且A是C-R4时，其中R4是氢或C1-6烷基；R2不是(i)氢，或(ii)C1-6烷基；(vii) 其中R5和R6独立地是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基；p和q独立地是整数0至4；其附带条件是当(a)A是C-R4时，其中R4是氢或C1-6烷基；R2不是(i)氢，或(ii)C1-6烷基；(viii) 其中R7是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基；(ix) 其中R8是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基；R2选自下组(i)氢；(ii)C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基；(iii)苄基，可选地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基取代；R3选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基；并且仅当A是C＝O时是存在的。
2.根据权利要求1的化合物，其中A是C＝O。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1选自下组(i)苯氧基苯基；(ii)苄氧基苯基；和(iii)苯基；其中每个(i)和(ii)的末端芳基环和(iii)环的任意部分可选地被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基取代。
4.根据权利要求3的化合物，其中R2选自氢或苄基，可选地被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基取代。
5.根据权利要求4的化合物，其中R3选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基。
6.根据权利要求2的化合物，其中R1是苯氧基苯基，可选地被卤素或C1-6烷基取代；R2是氢；R3是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基。
7.根据权利要求2的化合物，其中R1是苯氧基苯基，可选地被卤素或C1-6烷基取代；R2是苄基，可选地被卤素或C1-6烷基取代；R3是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基。
8.根据权利要求2的化合物，其中R1是苄氧基苯基，可选地被卤素或C1-6烷基取代；R2是氢；R3是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基。
9.根据权利要求2的化合物，其中R1是苄氧基苯基，可选地被卤素或C1-6烷基取代；R2是苄基，可选地被卤素或C1-6烷基取代；R3是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基。
10.根据权利要求2的化合物，其中R1是苯基，可选地被卤素或C1-6烷基取代；R2是苄基，可选地被卤素或C1-6烷基取代；R3是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基。
11.根据权利要求1的化合物，其中A是C-R4。
12.根据权利要求11的化合物，其中R1选自下组(i)苯氧基苯基；(ii)苄氧基苯基；和(iii)苯基；其中每个(i)和(ii)的末端芳基环和(iii)环的任意部分可选地被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基取代。
13.根据权利要求12的化合物，其中R2选自氢或苄基，可选地被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基取代。
14.根据权利要求12的化合物，其中R1是苯氧基苯基，可选地被卤素或C1-6烷基取代；R2是氢；R4是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基。
15.根据权利要求12的化合物，其中R1是苯氧基苯基，可选地被卤素或C1-6烷基取代；R2是苄基，可选地被卤素或C1-6烷基取代；R4是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基。
16.根据权利要求12的化合物，其中R1是苄氧基苯基，可选地被卤素或C1-6烷基取代；R2是氢；R4是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基。
17.根据权利要求12的化合物，其中R1是苄氧基苯基，可选地被卤素或C1-6烷基取代；R2是苄基，可选地被卤素或C1-6烷基取代；R4是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基。
18.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下组2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-6-氨基-嘧啶-4-酮；2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-6-氨基-5-(2-氯苄基)嘧啶-4-酮；2-苯基-6-氨基-5-(2-氯苄基)嘧啶-4-酮；和2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-叔丁基-6-氨基嘧啶-4-酮；及其药学上可接受的盐。
19.药物组合物，包含根据权利要求1-18任意一项的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
20.治疗、预防或改善患有对钠通道阻滞有应答的障碍的哺乳动物所述障碍的方法，包含对需要这类治疗的所述哺乳动物给以有效量的式I化合物 或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A选自C＝O或C-R4，其中当A是C＝O时，N与A之间的键是单键，R3是存在的；当A是C-R4时，N与A之间的键是双键，R3是不存在的；R4是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基；R1选自下组(i)苯氧基苯基；(ii)苄氧基苯基；(iii)苯硫基苯基；(iv)苄硫基苯基；(v)苯基；(vi)萘基；其中每个(i)至(iv)的末端芳基环和(v)与(vi)环的任意部分可选地被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基取代；(vii) 其中R5和R6独立地是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基；p和q独立地是整数0至4；(viii) 其中R7是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基；(ix) 其中R8是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基；R2选自下组(i)氢；(ii)C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基；(iii)苄基，可选地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基取代；R3选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基；并且仅当A是C＝O时是存在的。
21.治疗、预防或改善患有对钠通道阻滞有应答的障碍的哺乳动物所述障碍的方法，包含对需要这类治疗的所述哺乳动物给以有效量的选自下组的化合物2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-6-氨基-嘧啶-4-酮；2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-6-氨基-5-(2-氯苄基)嘧啶-4-酮；2-苯基-6-氨基-5-(2-氯苄基)嘧啶-4-酮；和2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-叔丁基-6-氨基嘧啶-4-酮；及其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求20或21任意一项的方法，其中所述障碍选自由神经元损伤、神经变性病症、急性或慢性疼痛、抑郁和糖尿病性神经病组成的组。
23.根据权利要求22的方法，其中所述神经元损伤是由局灶性或全身性缺血所导致的。
24.根据权利要求22的方法，其中所述神经变性病症是肌萎缩性侧索硬化(ALS)。
25.根据权利要求20或21任意一项的方法，其中所述化合物充当抗耳鸣剂、抗惊厥剂、抗心律失常剂、局部麻醉剂或抗躁狂抑郁剂。
26.根据权利要求20或21任意一项的方法，其中所述哺乳动物是人、狗或猫。
27.制备式I化合物的方法， 或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A选自C＝O或C-R4，其中当A是C＝O时，N与A之间的键是单键，R3是存在的；当A是C-R4时，N与A之间的键是双键，R3是不存在的；R4是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基；R1选自下组(i)苯氧基苯基；(ii)苄氧基苯基；(iii)苯硫基苯基；(iv)苄硫基苯基；(v)苯基；(vi)萘基；其中每个(i)至(iv)的末端芳基环和(v)与(vi)环的任意部分可选地被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基取代；(vii) 其中R5和R6独立地是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基；p和q独立地是整数0至4；(viii) 其中R7是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基；(ix) 其中R8是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基；R2选自下组(i)氢；(ii)C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基；(iii)苄基，可选地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基取代；R3选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基；并且仅当A是C＝O时是存在的；其中所述方法包含(i)使腈-取代的芳基化合物与铵盐反应；(ii)使(i)所得产物与一种腈化合物反应，选自 或 (iii)回收(ii)所得产物。
28.根据权利要求27的方法，其中该腈-取代的芳基化合物选自下组(i)苯氧基苄腈；(ii)苄氧基苄腈；(iii)苯硫基苄腈；(iv)苄硫基苄腈；(v)苄腈；(vi)萘腈；其中每个(i)至(iv)的末端芳基环和(v)与(vi)环的任意部分可选地被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基取代；(vii) 其中R5和R6独立地是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基；p和q独立地是整数0至4；(viii) 其中R7是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基；(ix) 其中R8是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基。
29.根据权利要求27的方法，其中就步骤(ii)而言R2选自下组(i)氢；(ii)C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基；(iii)苄基，可选地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基取代；R3选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基。
30.根据权利要求27的方法，其中步骤(i)的反应溶剂包含盐酸和一种醇。
31.根据权利要求30的方法，其中所述醇选自甲醇、乙醇或丙醇。
32.根据权利要求31的方法，其中所述醇是乙醇。
全文摘要
本发明涉及使用新颖的式(I)芳基取代的嘧啶化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗对钠离子通道阻滞有应答的障碍的方法，其中A、R
文档编号A61P3/10GK1646500SQ03808383
公开日2005年7月27日 申请日期2003年3月13日 优先权日2002年3月13日
发明者R·R·格赫灵, S·F·维科特里, D·J·凯勒 申请人:欧洲凯尔特股份有限公司