专利名称：：用于持续释放格列吡嗪的药物递送系统的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及制剂，特别是允许持续递送制剂中的活性组分例如格列吡溱的制剂。相关技术概述与常规的立即释放制剂相比，持续药物递送系统具有减少药物血液水平波动和减少服药频率并最终提高患者方便性、依从性以及降低总体卫生保健成本的优点。美国专利5，945，125公开一种基于溶胀/侵蚀的药物释放系统，其中活性物质从单一均匀的混合物中的释放以数学定义的速率发生。该药物释放系统是一种含有水可溶胀、控制速率的聚合物(聚环氧乙烷)和润滑剂的未包衣的片剂，其中所选择的可溶胀的聚合物的溶胀速率等于其溶解速率。这似乎是制造一种这样的片剂在整个药物递送中保持其最初的尺寸以使片剂在释放了最后的药物时完全溶解。该专利没有教导使用依赖pH和/或不依赖pH的包衣聚合物。此外，该参考文献没有描述使用卡波姆(一种与季戊四醇的烯丙基醚，蔗糖的烯丙基醚或丙烯的烯丙基醚交联的丙烯酸的均聚物)作为片剂核心的速率控制聚合物。某些持续药物递送系统包括药学上可接受的聚合物，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚环氧乙烷(例如参见Pham和Lee，PharmaceuticalResearch11:1379-1384，1994;Apicella等人，Biomaterials24:83-卯，1993;Colombo等人，J.PharmSci.84:991誦997，1995;Gao等人，PharmaceuticalResearch12:965-971,1995)。美国专利6，048，547描述一种包含至少22%的活性成分和聚环氧乙烷的延时释放药物组合物。但是，此参考文献没有教导使用卡波姆或者依赖pH或不依赖pH的包衣聚合物作为一种附加控制药剂释放的方法。上述系统的一个缺陷是通常存在爆发效应(burst-effect),—下子释放相当大部分的活性成分。某些系统，如美国专利5,885，616所述的系统，被设计成立即释放相当大部分的活性成分，然后持续释放剩余部分的活性成分。因此，仍需要一种允许持续释放活性成分例如格列吡溱，同时还使活性成分的爆发效应最小化的药物组合物。发明概述本发明提供用于持续释放活性成分特别是格列吡嗪的制剂。本发明活性成分释放的基本均一性使在现有技术中观察到的在活性成分最初溶解过程中的爆发效应最小化。本发明提供用于持续递送格列吡嗪的组合物及其使用方法，其包含格列吡唤和卡波姆，它们混合形成实质上被包含薄膜包衣聚合物的薄膜包衣包被的核心。在本发明的一个实施方案中，组合物还包括至少一种核心聚合物。这里考虑的核心聚合物包括羟丙基甲基纤维素和聚环氧乙烷。本发明还包括薄膜包衣，其包括至少一种作为依赖pH或不依赖pH的聚合物或其組合的薄膜包衣聚合物。所考虑的依赖pH的聚合物是甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、曱基丙烯酸/丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸苯三酸纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(polyvinylacetatephthalate)、C型甲基丙烯酸共聚物、A型甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯酸酯分散体和紫胶。所考虑的不依赖pH的聚合物包括乙基纤维素、甲基丙烯酸酯共聚物和甲基丙烯酸铵共聚物(ammoniomethacrylatecopolymer)。本发明的一个实施方案包括占组合物大约94wt"/。的核心和大约6wt。/。的薄膜包衣聚合物，其中核心包含占核心大约2.5wt。/o的格列吡溱，大约15wt。/。的聚环氧乙烷和大约31wt。/。的羟丙基甲基纤维素，而包衣聚合物包括占组合物大约4wtV。的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚和甲基丙烯酸酯共聚物。组合物还包括含有占组合物大约0.8wt%的柠檬酸三乙酯的薄膜包衣。另一个实施方案包括占组合物大约94wt。/。的核心和大约6.0wt%的薄膜包衣，核心包括占核心大约2.5wt。/。的格列吡嗪，大约14wt%的卡波姆，而薄膜包衣聚合物包括占组合物大约4wt。/。的甲基丙烯酸共聚物。此组合物还可以包括含有占组合物大约0.8wt。/o的柠檬酸三乙酯的薄膜包衣。在另一个实施方案中，本发明的组合物包括占组合物大约95.7wt。/o的核心和大约4.3wty。的薄膜包衣，核心包括占核心大约2.5wt。/。的格列吡嗪、大约14wt。/。的羟丙基甲基纤维素和大约6wt。/。的卡波姆，而包衣聚合物包括占组合物大约3%的甲基丙烯酸共聚物。此组合物可以另外包括含有占组合物大约0.6wt。/o柠檬酸三乙酯的薄膜包衣。另一个实施方案包括占组合物大约96.3wt%的核心和大约3.7wt。/。的薄膜包衣，核心包括占核心大约2.5wt。/。的格列吡嗪和大约15wt。/。的羟丙基甲基纤维素，而薄膜包衣包括占组合物大约3wt"/。的乙基纤维素。组合物可以另外包括含有占组合物大约0.7wt。/。的柠檬酸三乙酯的薄膜包衣。另一个实施方案包括占组合物大约92.1wt。/。的核心和大约7.9wt。/。的薄膜包衣，核心包括占核心大约2.5wt。/。的格列吡嗪、大约14wt。/。的羟丙基曱基纤维素和大约6wt。/。的卡波姆，而薄膜包衣聚合物包括占组合物大约5wt。/o的甲基丙烯酸共聚物。此组合物还可以另外包括含有占组合物大约0.6wt%的柠檬酸三乙酯的薄膜包衣。本发明的一方面公开用于持续释放格列吡嗪以用于治疗对格列吡溱有反应的疾病的药物组合物及其使用方法。在这方面，组合物包含治疗有效量的格列吡嗪，其与卡波姆和/或核心聚合物混合形成核心。所提供的核心实质上包被含有至少一种薄膜包衣聚合物的速率控制薄膜包衣。可以将另外的药学上可接受的成分引入核心和/或薄膜包衣。附图简要说明根据以下的描述并结合附图阅读，可以更为充分地理解本发明的前述和其它目的，其各个特征以及本发明本身，其中图l代表显示来自配方A(—种非限制性、代表性的本发明制剂)的格列吡噪在pH7.5的緩冲液中的体外溶解的线性图，其中制剂未包衣(菱形)或包衣(正方形)。图2代表显示来自配方B(—种非限制性、代表性的本发明制剂)的格列吡,在pH7.5的緩冲液中的体外溶解的线性图，其中制剂未包衣(菱形)或包衣(正方形)。图3代表显示来自配方B片剂核心和包衣片剂的溶解速率的线性图，以logt对1og(Mt/Mr)作图，其中t是时间，Mt/MT是在时间t已从片剂中释放的药剂的分数。图4代表显示在11名禁食健康志愿者的交叉研究中来自配方A(菱形)或配方B(正方形)制剂的包衣格列吡嗪持续释放片剂的格列吡溱血浆浓度的线性图。详述这里所指的公开的专利和科学文献确立了本领域技术人员可获得的知识。在此引用的颁发的美国专利、准许的申请、公开的外国专利申请和参考文献在此被引用作为参考，程度如同其各自具体和单独地被指示引用作为参考。这些公开出版物和本申请公开内容之间的任何不一致性应该在有利于本申请公开内容的情况下解决。本说明书所用的单数形式"a"、"an"和"the"也明确地包括它们所指术语的复数形式，除非其内容清楚地表示其它情况。例如，提到"一种活性药物"时包括活性药物的混合物。在本说明书中，不管在过渡用语还是在权利要求部分所用的术语"包括/包含(comprise(s))"和"包括/包含(comprising)"解释为具有开放式含义。也就是说，这些术语解释为与短语"具有至少"或者"包括至少"同义。在涉及方法时所用的术语"包括(comprising)"意指该方法包括至少所述的步骤，但可以包括附加的步骤。谈及化合物或组合物时所用的术语"包括/包含(comprising)"意指化合物或组合物包括至少所述的特征或组分，但还可以包括附加的特征或组分。这里所用的术语"大约"意指近似地，在某范围内，粗略地或左右。与数字范围连用的术语"大约"通过将边界延伸至所述数值的上下来修改此范围。一般地，术语"大约"在此用于将数值修改成在所述值的上下变化20%。除非另外指出，这里所用的词"或"以"和/或"的"包括性"含义而不是"二者之任一/或"的"除外性，，含义使用。这里所用的对变量的数字范围的引用意在传达本发明可以采用等于该范围内的任何数值的变量来实施。因此，对于本来不连续的变量而言，该变量可以等于该数字范围中的任何整数值，包括该范围的端点。类似地，对于本来连续的变量而言，该变量可以等于该数字范围中的任何实际值，包括该范围的端点。作为一个实例，描述为具有介于0和2之间的值的变量对于本来不连续的变量而言可以是0、1或2，而对于本来连续的变量而言可以是O.O、0.1、0.01、0.001或任何其它实际值。这里所用的技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义，除非另外定义。这里参考本领域技术人员已知的多种方法和材料。阐述药理学一般原理的标准参考著作包括Goodman和Gilman的ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,10thEd"McGrawHillCompaniesInc.,NewYork(2001)。阐述药物制剂一般原理的标准参考著作包括Remington'sPharmaceuticalSciences,18thEd"Gennaro,MackPublishingCo.,Easton，PA(1990)和Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,Lippincott，Williams&Wilkins(1995)。本发明源于允许持续、均一释放活性药物如格列吡嗪的新制剂的开发。本发明的制剂基于一种基质系统，其由允许活性药物长期释放的高分子量聚合物组成。这里所用的"持续释放"或"持续递送"意指一种药代动力学分布曲线，其中治疗有效量的药物以受控的速率从制剂中释放，从而活性成分的治疗学上有益的血液水平(但低于毒性水平)长期保持，例如提供24小时剂型。优点包括较低的服药频率及其导致的患者依从性，更为持久的药物血液水平反应，摄入药物较少而达到治疗作用和可能减轻副作用。通过提供药物随时间緩慢和稳定释放，吸收浓度峰因实现更为平滑和更为持久的血液水平反应而緩和或者甚至消除。根据本发明，"活性药物"物质包括但不限于格列吡溱、卡马西平、辛伐他汀、硝苯地平、奥美拉唑、盐酸文拉法辛、雷贝拉唑钠、盐酸帕罗西汀和苯磺酸氨氯地平。例举性的本发明的活性药物是格列吡溱。已知的基质系统的一个缺点是在溶解开始时存在一个最初的爆发效应，因而大初始剂量的活性药物从系统中释放或"倾倒"。在本发明的优化系统中，即使在体内临床研究中，也没有观察到药物倾倒。根据本发明，持续释放的组合物包括由聚合材料、活性药物和药学上可接受的无活性或活性成分组成的片剂核心，其中活性药物均勻地分布在核心中。本发明的系统类似于整体基质系统，而活性药物从材料中释放的溶解曲线近似零级(或接近零级)溶解。核心包被例如药学上可接受的包衣材料。本发明的系统具有整体系统和贮库系统的组合的特征。因此，本发明的系统不仅提供活性药物的持续释放，还提供活性物质的均一释放并减少药物倾倒效应。本发明提供用于持续递送格列吡嗪的組合物，所述组合物包含格列吡唤和卡波姆，其混合形成实质上被含有薄膜包衣聚合物的薄膜包衣包被的核心。这里所用的"卡波姆"意指一种与季戊四醇的烯丙基醚，蔗糖的烯丙基醚或丙烯的烯丙基醚交联的丙烯酸的均聚物(例如可购自B.F.Goodrich,Cleveland,OH，USA).考虑的组合物包括占核心大约0.1wt。/。至大约15wtY。的格列吡溱。在某些其它组合物中，包括占核心大约lwt。/。至大约5wtV。的格列吡溱，而在另一些其它的组合物中包括占核心大约2.5wt。/o的格列吡嗪。本发明的组合物包含占核心大约2wt。/。至大约30wtr。的卡波姆。本发明的某些组合物包含占核心大约6.0wty。的卡波姆。在一个实施方案中，组合物包括占核心大约0.1wt。/。至大约15wt。/o的格列吡溱和占核心大约2wt。/o至大约30w"/。的卡波姆。这里所用的"核心聚合物"意指在引入组合物核心时用于延迟核心溶解的聚合物。核心聚合物的实例包括但不限于羟丙基甲基纤维素HPMC(例如，其粘度为100cps-100，000cps，购自DowChemicalCo.，Midland,MI,USA)、聚环氧乙烷(例如其分子量为100，000-7，000，000,购自UnionCarbideCorp.，Nitro，W.V.，USA)、卡波姆、藻酸盐(InternationalSpecialtyProducts,SanDiego,CA，USA)和脱乙酰壳多在本发明的另一个实施方案中，组合物包括占核心大约2.5wtV。的格列吡溱和占核心大约6wt。/。的卡波姆。因此组合物还可包括至少一种附加的核心聚合物，其范围为占核心大约5wt。/。至大约50wtW的羟丙基甲基纤维素或者占核心大约10wt。/。至大约30wtW的羟丙基甲基纤维素。某些组合物包括占核心大约14wtM至大约15wt。/。的羟丙基甲基纤维素。其它组合物包括占核心大约31wt。/o的羟丙基甲基纤维素。在本发明的另一个实施方案中，组合物包括占核心大约10wt"/。至大约30wt。/。的聚环氧乙烷。在另一个实施方案中，組合物包括占核心大约15wt。/。的聚环氧乙烷。本发明的一个实施方案包括占核心大约15wt。/。的羟丙基甲基纤维素和占核心大约15wt。/。的聚环氧乙烷的组合物。这里所用的"包衣聚合物"意指这样一种聚合物当它被引入包围組合物核心的薄膜包衣时用于延迟核心溶解。例如，包衣聚合物的实例包括依赖pH的聚合物或不依赖pH的聚合物。考虑的依赖pH的聚合物为甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如参见EUDRAGITL100、EUDRAGITS100，其购自RohmGmbHPharmaPolymers,Darmstadt,DE)、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物(例如参见EUDRAGITL30D-55,其购自RohmGmbHPharmaPolymers,Darmstadt,DE)、甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如EUDRAGITFS30D，其购自RohmGmbHPharmaPolymers,Darmstadt,DE)、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸苯三酸纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二曱酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、C型甲基丙烯酸共聚物、A型甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯酸酯分散体和紫胶。考虑的不依赖pH的聚合物为乙基纤维素(购自FMCCorp.,Philadelphia,PA，USA)、曱基丙烯酸酯共聚物(例如EUDRAGITNE30D，其购自RohmGmbHPharmaPolymers,Darmstadt,DE)和甲基丙烯酸铵共聚物(例如EUDRAGITRL30D和EUDRAGITRS30D,其购自RohmGmbHPharmaPolymers,Darmstadt,DE)。组合物还可以包括占核心大约lwt。/。至大约20wt。/。的薄膜包衣聚合物。其它实施方案可以包括占核心大约2wt。/。至大约10wt。/。或大约3wt。/。至大约5wty。的薄膜包衣聚合物。本发明的另一些其它实施方案的組合物包括总量为占核心大约3wt。/。的一种或多种薄膜包衣聚合物，例如A型甲基丙烯酸共聚物、C型甲基丙烯酸共聚物、乙基纤维素和聚丙烯酸酯分散体。本发明的一个实施方案包括占组合物大约94wt。/。的核心和大约6wt。/。的薄膜包衣聚合物，其中核心包括占核心大约2.5wty。的格列吡溱、大约15wto/。的聚环氧乙烷和大约31wty。的羟丙基甲基纤维素，而包衣聚合物包括占组合物大约4wt。/。的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物。此组合物还包括含有占组合物大约0.8wf/o的柠檬酸三乙酯(例如Morflex，Inc.，Greensboro,NC，USA)的薄膜包衣。另一个实施方案包括占组合物大约94wt^/。的核心和大约6.0wt%的薄膜包衣，核心包括占核心大约2.5wtY。的格列吡溱，大约14wt%的卡波姆，而薄膜包衣聚合物包括占组合物大约4wt。/。的甲基丙烯酸共聚物(例如EUDRAGITNE30D和EUDRAGITL30D-55)。此组合物还可以包括含有占组合物大约0.8wt。/。的柠檬酸三乙酯的薄膜包衣。在另一个实施方案中，用于持续递送格列吡嗪的组合物包括占组合物大约95.7wt。/。的核心和大约4.3wt。/。的薄膜包衣，核心包括占核心大约2.5wt。/。的格列吡唤、大约14wtVo的羟丙基甲基纤维素和大约6wtV。的卡波姆，而包衣聚合物包括占组合物大约3wt。/。的甲基丙烯酸共聚物(例如EUDRAGITLIOO)。此组合物还可以包括含有占组合物大约0.6wt。/o的柠檬酸三乙酯的薄膜包衣。另一考虑的实施方案描述这样一种组合物其包括占组合物大约96.3wt。/。的核心和大约3.7wt。/。的薄膜包衣，核心包括占核心大约2.5wt。/。的格列吡溱和大约15wt。/。的羟丙基甲基纤维素，而薄膜包衣包括占组合物大约3wt。/。的乙基纤维素。组合物还包括含有占组合物大约0.7wt。/。的柠檬酸三乙酯的薄膜包衣。另一个预期的实施方案公开一种这样的组合物其包含占组合物大约92.1wt。/。的核心和大约7.9wt。/。的薄膜包衣，核心包含占核心大约2.5wt。/o的格列吡唤，大约14wt。/。的羟丙基甲基纤维素和大约6wt%的卡波姆，而薄膜包衣聚合物包含占组合物大约5wt。/。的甲基丙烯酸共聚物(例如EUDRAGITL30D-55)。此组合物还可以包括含有占组合物大约0.6wt。/。的柠檬酸三乙酯的薄膜包衣。根据本发明的组合物可以是片剂。本发明所用的"片剂"意指一种压制或模制的小块物质，其少量含有至少一种活性药物并含有或不含有至少一种药学上可接受的无活性成分。虽然本发明描述为一种片剂，本领域技术人员会知道其它能够产生与这里所述相同的结果的结构而无需过度试验。因此，本发明的组合物可以制成多种形式，包括嚢片、胶嚢、小丸、颗粒和珠。因此，在某些实施方案中，将根据本发明的组合物制成一种包含治疗有效量的活性成分的单一片剂，而在其它实施方案中将组合物制成有待作为单一单位剂型的组成部分给药的多个较小的单元(例如小丸)。用于形成片剂的标准方法(例如直接压制或制粒)对本领域技术人员来说是已知的。例如，本发明制剂的片剂核心的成分可以在混合器或掺合机中掺合在一起。这种混合物可以通过研磨机，然后用标准压片机压成片剂。随后根据常规方法，包括例如流化床包衣装置或Accela-Cota或Compu-Lab包衣锅，用薄膜包衣包被片剂。此外，例如可以将预定可充分包被片剂核心的量的薄膜包衣聚合物(参见以下的制剂)喷雾到片剂核心上。如上述，附加的常规药学上可接受的成分也可以包括在本发明的组合物中。根据本发明，术语"药学上可接受的"或者"药学上可接受的成分"指任何材料、溶剂、分散介质、包衣、载体、稀释剂、赋形剂、助流剂(glidant)(二氧化硅，例如购自W.R.GraceCo.，Baltimore,MD，USA的SYLOID)、表面活性剂(例如购自Sigma-AldrichCorp.St.Louis，MO，USA的TWEEN80)、填充剂(例如可购自TICGums,Belcamp,MD，USA的阿拉伯胶或乳糖)、润滑剂(例如购自Sigma-AldrichCorp.St.Louis，MO，USA的石更脂酸镁)、消泡剂、着色剂(例如购自Sigma-AldrichCo卬.St.Louis,MO，USA的OPADRYIIWhite)、调料或任何其它对被给予所述药学上可接受的成分的动物(例如人)无毒的药学赋形剂。优选，本发明的药学上可接受的成分不降低与其共存的活性药物的治疗活性。除了任何与活性药物不相容的常规成分之外，考虑将其作为药学上可接受的成分用于本发明的片剂。因此本发明公开一种用于持续递送活性成分的药物组合物及其4吏用方法，如以上本发明笫一方面所述。特别考虑持续释放格列吡溱用于治疗对格列吡秦有反应的疾病。因此，药物组合物包含治疗有效量的格列吡溱，其与卡波姆和/或核心聚合物混合形成核心。提供的核心实质上包被速率控制薄膜包衣，其包含至少一种薄膜包衣聚合物。另外的药学上可接受的成分可以引入例如核心和/或薄膜包衣。术语"治疗有效量"用于表示以有效实现追求的治疗结果的剂量进行治疗，其在本领域中是已知的(例如参见Goodman和Gilman的ThePharmacologicalBasisofTherapeutics10thEd"McGrawHillCompanies,Inc.，NewYork,1701-1704页(2001))。而且，本领域技术人员将认识到，使用本发明组合物施用的活性成分的治疗有效量可以通过微调和/或通过与另一种活性成分一起施用本发明组合物而降低或升高。本发明还提供通过施用治疗有效量的本发明的组合物而治疗哺乳动物的方法。本发明的方法意在用于任何可能体验本发明方法的益处的哺乳动物。这些哺乳动物中最重要的是人，虽然本发明不意在如此受限并可适用于兽医应用。因此，根据本发明，"哺乳动物"或"有需要的哺乳动物"包括人和非人哺乳动物，特别是驯养的动物，包括但不限于猫、狗和马。在本发明的一个非限制性的实施例中，片剂核心和薄膜包衣包含表I所列的以下成分，其以重量百分比表示。格列吡溱持续释放片剂<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>薄膜包衣<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>在本发明的另一个非限制性的实施例中，片剂核心和薄膜包衣包含表II所列的以下成分，其以重量百分比表示。表II<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>在本发明的某些实施方案中，核心包含占核心大约6wt。/。至大约31wt。/o之间的一种或多种核心聚合物，其中核心聚合物为羟丙基甲基纤维素或聚环氧乙烷。在某些实施方案中，片剂的核心包含占核心大约31wto/。的羟丙基甲基纤维素和大约15wty。的聚环氧乙烷。因此，在本发明的一个非限制性的实施例中，片剂核心和薄膜包衣包含表m所列的以下成分，其以重量百分比表示。表III格列吡唤持续释放片剂<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>本发明另外提供一种用于开发例如格列吡嗪的更新的持续递送制剂的方法，所述制剂将具有临床上理想的药物释放动力学曲线。例如，可以计算包含格列吡嗪和核心聚合物的制剂的药物释放动力学参数，其中格列吡溱以表示为Mt/MT=1^的速率从片剂中释放，其中t为时间，Mt/MT是在时间t已释放的药剂(这里为格列吡嗪)的分数，k为常数，而n为释放动力学指数。为计算对于本发明制剂的"n"值，首先确定以上方程的对数形式。因此，Log(Mt线)=Logk+nLogt。利用此方程式，可以将本发明制剂的溶解数据以Logt对logMt/Mt但作困。线的斜率为"n"值。应该注意到，虽然logt对logMt/MT的作图可以产生最终随logt值增大而弯曲的直线，"n"通常使用溶解数据(>70%)由直线确定。以下的实施例意在进一步例示本发明的某些优选的实施方案，而在本质上不是限定。本领域技术人员将认识到或者仅用常规的实验就能够确定这里所述的特定物质和方法的众多等同物。这些等同物^皮认为在本发明的范围之内，并被以下权利要求所涵盖。实施例实施例I:配方A在本发明的一种非限制性的制剂-配方A中，表III所述的以下成分用于片剂核心和薄膜包衣。为制备配方A的片剂核心，将表III所列的所有成分(除了硬脂酸镁)在PK掺混器中掺混在一起。然后将百分之五十(50%)的硬脂酸镁(例如Mallinckrodt，St.Louis,MO，USA)加入混合物，然后再次掺混。在第二掺混之后，将掺混的混合物压成块，然后通过研磨机。将剩余的硬脂酸镁加到研磨的颗粒中，并再次掺混形成最终的核心掺混物。然后将研磨的最终核心掺混物压成片剂。本领域技术人员将理解，供选择替代的组装片剂核心的方法在本领域中是已知的，并可以在不改变本发明或其有效性的情况下代替上述步骤使用。片剂核心在形成之后，接着用具有表III所述配方的薄膜包衣包被。为了用指定量的薄膜包衣包被片剂核心，将EUDRAGITNE30D分散体加到EUDRAGITL30D55分散体以形成EUDRAGIT分散体。单独地，通过在65-70t:下在蒸馏水中均化甘油单硬脂酸酯、柠檬酸三乙酯、TWEEN80和二甲基硅油(simethicone)而制备甘油单硬脂酸酯(GMS)分散体。然后将GMS分散体冷却至室温，随后加入EUDRAGIT分散体以形成最终的聚合物分散体。单独地，在蒸馏水中混合着色剂(例如OPADRYII(白色)；Colorcon，WestPoint,PA，USA)形成颜色分散体。首先将待包衣的片剂核心置于多孔包衣锅(例如Compu-Lab或Accela-Cota)中，用最终的聚合物分散体混合物充分地包衣直至所有的最终聚合物分散体混合物被消耗。然后用颜色分散体混合物包被包衣片，接着使薄膜包衣片在40X:烘箱中固化24小时。实施例II:配方B在本发明的一种非限制性的制剂-配方B中，将以下成分(表IV)用于片剂核心和薄膜包衣。表IV格列吡唤持续释放片剂<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>为制备配方B的片剂核心，将所有列于表IV的成分(除了硬脂酸镁)在PK掺混器中掺混在一起。然后将百分之五十(50%)的硬脂酸镁加到混合物，接着再次掺混。在第二次掺混之后，将摻混的混合物压成块，然后通过研磨机。将剩余的硬脂酸镁加到研磨的颗粒，并再次掺混形成最终的核心掺混物。然后将研磨的最终核心掺混物压成片剂。片剂核心在形成之后，接着用具有表IV所述配方的薄膜包衣包被。为了用指定量的薄膜包衣包被片剂核心，将EUDRAGITNE30D分散体加到EUDRAGITL30D55分散体以形成EUDRAGIT分散体。单独地，通过在65-70X:下在蒸馏水中均化甘油单硬脂酸酯、柠檬酸三乙酯、TWEEN80和二曱基硅油而制备GMS分散体。然后将GMS分散体冷却至室温，随后加入EUDRAGIT分散体以形成最终的聚合物分散体。单独地，在蒸馏水中混合着色剂形成颜色分散体。首先将待包衣的片剂核心置于多孔包衣锅(例如Compu-Lab或Accela-Cota)，用最终的聚合物分散体混合物充分地包衣直至所有的最终聚合物分散体混合物被消耗。然后用颜色分散体混合物包被包衣片，接着使薄膜包衣片在40C烘箱中固化24小时。实施例III:配方C在本发明的一种非限制性的制剂-配方C中，将以下成分用于片剂核心和薄膜包衣(表II，上文)。为制备配方C的片剂核心，将所有列于表II的成分(除了硬脂酸镁)在PK掺混器中掺混在一起。然后将百分之五十(50。/。)的硬脂酸镁加到混合物，接着再次掺混。在第二次掺混之后，将掺混的混合物压成块，然后通过研磨机。将剩余的硬脂酸镁加到研磨的颗粒，并再次掺混形成最终的核心掺混物。然后将研磨的最终核心掺混物压成片剂。本领域技术人员将理解，供选择替代的组装片剂核心的方法在本领域中是已知的，并可以在不改变本发明或其有效性的情况下代替上述步骤使用。片剂核心在形成之后，接着用具有表II所述配方的薄膜包衣包被。为了用指定量的薄膜包衣包被片剂核心，将EUDRAGITL100溶于异丙醇(可以包含少量纯净水)并搅拌而制备EUDRAGITL100分散体。然后将拧檬酸三乙酯加到EUDRAGITL100分散体。将滑石单独地分散在异丙醇中，然后将其加到EUDRAGITL100分散体形成最终聚合物分散体。首先将待包衣的片剂核心置于多孔包衣锅(例如Compu-Lab或Accela-Cota),用最终的聚合物分散体混合物充分地包衣直至所有最终聚合物分散体混合物被消耗。然后使薄膜包衣片在50t:烘箱中固化24小时。实施例IV:配方t)在本发明的一种非限制性的制剂-配方D中，将以下成分(表I)用于片剂核心和薄膜包衣。为制备配方D的片剂核心，将所有列于表I的成分(除了硬脂酸镁)在PK掺混器中掺混在一起。然后将百分之五十(50。/。)的硬脂酸镁加到混合物，接着再次掺混。在第二次掺混之后，将掺混的混合物压成块，然后通过研磨机。将剩余的硬脂酸镁加到研磨的颗粒，并再次掺混形成最终的核心掺混物。然后将研磨的最终掺混物压成片剂。片剂核心在形成之后，接着用具有表I所述配方的薄膜包衣包被。为了用指定量的薄膜包衣包被片剂核心，通过搅拌这些成分(乙基纤维素，AQUACOATECD)和柠檬酸三乙酯)与水而制备乙基纤维素和柠檬酸三乙酯的含水分散体以形成最终聚合物分散体。首先将待包衣的片剂核心置于多孔包衣锅(例如Compu-Lab或Accela-Cota),用最终的聚合物分散体混合物充分地包衣直至所有最终聚合物分散体被消耗。然后使薄膜包衣片在40C烘箱中固化24小时。实施例V:配方E在本发明的一种非限制性的制剂-配方E中，将以下成分用于片剂核心(配方C)和薄膜包衣(表V，下述)。表V<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>在如以上实施例III中形成片剂核心之后，接着用具有上文表V所述配方的薄膜包衣包被片剂。将滑石和柠檬酸三乙酯分散在少量蒸馏水中，然后将其加到EUDRAGITL30D-55分散体以形成最终的聚合物分散体。首先将待包衣的片剂核心置于多孔包衣锅(例如Compu-Lab或Accela-Cota),用最终的聚合物分散体混合物充分地包衣直至所有最终聚合物分散体混合物被消耗。使薄膜包衣片在40X:烘箱中固化24小时。实施例VI:格列吡嗪从配方A的释放将配方A片剂核心和包衣片(如以上实施例I所述)置于pH为7.5的磷酸盐緩沖的溶解介质中。在将片剂核心或包衣片置于溶解介质中后1、2、4、6、10、12、14和16小时用标准USP溶解仪器2和校准的HPLC法测定格列吡溱从片剂核心或包衣片的释放。格列吡秦释放的结果如图1图示。如图l所示，配方A片剂核心产生格列吡溱的持续释放。当配方A片剂核心被包衣(图1的正方形)时，在将片剂置于pH7.5溶解介质中之后发生的格列吡溱的释放没有药物倾倒效应。将格列吡溱从配方A片剂核心或包衣片的释放行为拟合Ritger和Peppas介绍的指数模型(/Ow^//e"M/eflse5:37-42，1987)。此模型适于聚合物溶胀系统。这种模型基于方程Mt/MT=ktn，其中t代表时间，Mt/MT为在时间t药物释放的分数，k为动力学常数，而n是表明释放机制的释放指数。为了确定配方A片剂核心和包衣片的"n"值，采用以上方程的对数形式，其中Log(Mt/MT)=Logk+nLogt(数据未显示)。实施例VII:格列吡唤从配方B的释放将配方B片剂核心和包衣片(如以上实施例II所述)置于pH为7.5的磷酸盐緩沖的溶解介质中。在将片剂核心或包衣片置于溶解介质中后l、2、4、6、10、12、14和16小时用标准USP溶解仪器2和校准的HPLC法测定格列吡溱从片剂核心或包衣片的释放。格列吡溱释放的结果如图2图示。图2表明，配方B片剂核心产生格列吡唤的持续释放并且无药物倾到。将溶解数据(>70%)应用于释放方程Mt/MT=1^(其中t代表时间，Mt/MT是药物在时间t释放的分数，k为动力学常数，而n为释放指数)。计算关于配方B的Logt和Log(Mt/MT)值并将其数值作图成图3。配方B片剂核心和包衣片的动力学常数k和指数n值如以上表VI所示。表VI表明，片剂核心的n值为大约1.71，而包衣片的n值为大约2.04。这些结果还表明配方B格列吡噪片剂的药物释放模型是非FickiansuperCaseII型，且药物可以以接近零级的速率通过基质释放并具有些许小时的滞后时间。实施例VIII:体内格列吡嗪的释放对11名健康志愿者进行单一剂量交叉临床研究。在禁食条件下摄入单一的10-mg格列吡唤片剂。然后在预定的时间间隔取血样，并用特定的、批准的HPLCLC/MS法测定药物血浆水平。格列吡溱的血浆水平如图4图示，活性药物在24小时内逐渐释放。实施例IX:配方F在本发明一个非限制性的实施例-配方F中，将以下成分用于片剂核心和薄膜包衣(表VI，以下)。表VI格列吡唤持续释放片剂<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>如以上实施例I形成片剂核心之后，接着用具有以上表VI所述配方的薄膜包衣包被片剂。将滑石和柠檬酸三乙酯分散在少量蒸馏水中，然后将其加到EUDRAGITL30D-55分散体以形成最终的聚合物分散体。首先将待包衣的片剂核心置于多孔包衣锅(例如Compu-Lab或Accela-Cota)，用最终的聚合物分散体混合物充分地包衣直至所有最终聚合物分散体混合物被消耗。使薄膜包衣片在40t:烘箱中固化24小时。等同物虽然详细地参照特定的实施方案描述了要求保护的发明，但本领域技术人员显然知道可以在不背离其构思和范围的情况下对要求保护的发明进行多种改变和修改。因此，例如本领域技术人员将认识到或物。这些等同物被认为在本发明的范围之内，并被以下权利要求所涵盖。权利要求1.一种用于持续递送格列吡嗪的组合物，所述组合物包含格列吡嗪和卡波姆，其混合形成实质上被含有薄膜包衣聚合物的薄膜包衣包被的核心。2.权利要求1的组合物，所述组合物包含占核心大约0.1wt。/。至大约15wt。/。的格列吡溱和占核心大约2wt。/。至大约30wt。/。的卡波姆。3.权利要求1的组合物，所述组合物包含占核心大约2.5wt。/。的格列吡溱和占核心大约6wt。/o的卡波姆。4.权利要求l的组合物，其中核心还包含至少一种选自羟丙基甲基纤维素和聚环氧乙烷的核心聚合物。5.权利要求4的组合物，所述组合物包含占核心大约5wt。/。至大约50wt。/。的羟丙基甲基纤维素。6.权利要求4的组合物，所述组合物包含占核心大约31wt。/。的羟丙基甲基纤维素。7.权利要求4的组合物，所述组合物包含占核心大约14wty。至大约15wt。/。的羟丙基甲基纤维素。8.权利要求5的组合物，所述组合物包含占核心大约10wt。/。至大约30wt。/。的聚环氧乙烷。9.权利要求5的组合物，所述组合物包含占核心大约15wt。/。的聚环氧乙烷。10.权利要求2的组合物，所述组合物包含占核心大约15wt。/。的羟丙基曱基纤维素和占核心大约15wt。/。聚环氧乙烷。11.权利要求1的组合物，其中薄膜包衣聚合物包含至少一种依赖pH或不依赖pH的聚合物。12.权利要求ll的组合物，其中依赖pH的聚合物选自甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸苯三酸纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、C型甲基丙烯酸共聚物、A型甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯酸酯分散体和紫胶。13.权利要求ll的组合物，其中不依赖pH的聚合物选自乙基纤维素、曱基丙烯酸酯共聚物和甲基丙烯酸铵共聚物。14.权利要求ll的组合物，所述组合物包含占核心大约lwt。/。至大约20wt。/。的包衣聚合物。15.权利要求ll的组合物，所述组合物包含占核心大约3wt。/。至大约5wt。/。的包衣聚合物。16.权利要求11的组合物，所述组合物包含总量为占核心大约3wt。/。的一种或多种选自以下的薄膜包衣聚合物A型甲基丙烯酸共聚物、C型甲基丙烯酸共聚物、乙基纤维素和聚丙烯酸酯分散体。17.—种用于持续递送格列吡溱的组合物，所述组合物包含占组合物大约94wt。/。的核心和大约6wt。/。的薄膜包衣，其中核心包含占核心大约2.5wt。/o的格列吡溱，大约15wt。/。的聚环氧乙烷和大约31wt%的羟丙基曱基纤维素，而包衣聚合物包含总共占组合物大约4wt。/。的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物。18.—种用于持续递送格列吡嗪的组合物，所述組合物包含占組合物大约94wt"/。的核心和大约6.0wto/。的薄膜包衣，核心包含占核心大约2.5wt。/。的格列吡溱、大约14wt。/。的卡波姆，而包衣聚合物包含占组合物大约4wt。/。的甲基丙烯酸共聚物。19.一种用于持续递送格列吡嗪的组合物，所述组合物包含占組合物大约95.7wtyo的核心和大约4.3wt。/o的薄膜包衣，核心包含占核心大约2.5wt。/。的格列吡溱、大约14wt。/。的羟丙基甲基纤维素和大约6wt。/。的卡波姆，而包衣聚合物包含占组合物大约3wt。/。的甲基丙烯酸共聚物。20.—种用于持续递送格列吡嗪的组合物，所述组合物包含占組合物大约96.3wt。/。的核心和大约3.7wt。/。的薄膜包衣，核心包含占核心大约2.5wt。/o的格列吡溱和大约15wtY。的羟丙基甲基纤维素，而薄膜包衣包含占组合物大约3wt%的乙基纤维素。21.—种用于持续递送格列吡嗪的组合物，所述組合物包含占组合物大约92.1wt。/。的核心和大约7.9wt。/。的薄膜包衣，核心包含占核心大约2.5wt。/。的格列吡溱，大约14wt。/。的羟丙基甲基纤维素和大约6wt。/。的卡波姆，而薄膜包衣包含占组合物大约5wt。/。的甲基丙烯酸共聚物。全文摘要公开的是用于持续释放格列吡嗪，减少与常规方法有关的药物倾倒的组合物和使用方法；这种组合物包括格列吡嗪和卡波姆，其混合形成实质上被薄膜包衣包被的核心。文档编号A61K9/32GK101410091SQ03803286公开日2009年4月15日申请日期2003年1月4日优先权日2002年1月4日发明者C·齐奥,P·贺申请人:Ivax研究公司