抗胆碱能剂,其制造方法及其作为药物的用途的利记博彩app

专利名称：抗胆碱能剂,其制造方法及其作为药物的用途的利记博彩app
技术领域：
本发明有关通式1的新抗胆碱能剂 其中X-和A、B、R、R1、R2、R3、R3′、R4、R4′，RX和RX′等基团具有权利要求和说明书中所给的含义，其制备方法以及作为药物的用途。

发明内容
本发明有关通式1化合物 其中X-具有单个负电荷的阴离子，优选为选自下列中的阴离子
氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、丁二酸根、苯甲酸根和对-甲苯磺酸根；A和B 可相同或不同，优选为相同，表示-O、-S、-NH、-CH2、-CH＝CH-或-N(C1-C4-烷基)-；R 表示氢、羟基、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、-C1-C4-亚烷基-卤素、-O-C1-C4-亚烷基-卤素、-C1-C4-亚烷基-OH、-CF3、CHF2、-C1-C4-亚烷基-C1-C4-烷氧基、-O-COC1-C4-烷基、-O-COC1-C4亚烷基-卤素、-C1-C4-亚烷基-C3-C6-环烷基-、-O-COCF3或卤素；R1或R2可相同或不同，表示C1-C5-烷基，其视情况可被C3-C6-环烷基、羟基或卤素取代；或R1和R2一起表示-C3-C5-亚烷基桥接；R3、R4、R3和R4′可相同或不同，表示氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟 基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或卤素；RX和RX′可相同或不同，表示氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或卤素；或RX和RX′一起表示一单键或选自下列中的桥接基团-O，-S，-NH、-CH2、-CH2-CH2-、-N(C1-C4-烷基)-、-CH(C1-C4-烷基)-、和-C(C1-C4-烷基)2。
优选的通式1化合物为其中X-为有单个负电荷的阴离子，它选自氯离子、溴离子、4-甲苯磺酸根和甲烷磺酸根，优选为溴离子；A和B 可相同或不同，优选为相同，并表示-O，-S，-NH或-CH＝CH-；R 表示氢、羟基、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、-CF3、-CHF2、氟、氯或溴；R1和R2可相同或不同，表示C1-C4-烷基、其视情况可被羟基、氟、氯或溴取代，或
R1和R2一起表示-C3-C4-亚烷基桥接；R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、-CF3、-CHF2、CN、NO2、氟、氯或溴；RX和RX′可相同或不同，表示氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、-CF3、-CHF2、CN、NO2、氟、氯或溴；或RX和RX′一起表示一单键或选自下列的桥接基-O，-S，-NH-，和-CH2-。
特别优选的通式1化合物为其中X-表示有单个负电荷的阴离子，它选自氯离子、溴离子和甲烷磺酸根，优选为溴离子；A和B 可相同或不同，优选为相同，它表示-S或-CH＝CH-；R 表示氢、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CF3、或氟；R1和R2可相同或不同，表示甲基、乙基、-CH2F或-CH2-CH2F，优选为甲基或乙基；R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氢、甲基、甲氧基、-CF3、或氟；RX和RX′可相同或不同，表示氢、甲基、甲氧基、-CF3、或氟；或RX和RX′一起表示一单键或桥接基-O-。
根据本发明特别重要的通式1化合物为其中X-表示有单个负电荷的阴离子，它选自氯离子、溴离子和甲烷磺酸根，优选为溴离子；A和B 可相同或不同，优选为相同，表示-S或-CH＝CH-；R 表示氢、羟基或甲基；R1和R2可相同或不同，表示甲基或乙基；R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氢、-CF3、或氟，优选为氢；RX和RX′可相同或不同，表示氢、-CF3、或氟，优选为氢；或RX和RX′一起表示一单键或桥接的基-O-。
根据本发明也优选的为下述通式1化合物，其中
X-表示溴离子；A和B 表示-CH＝CH-；R 表示氢、羟基或甲基；R1和R2表示甲基；R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氢或氟，优选为氢；RX和RX′可相同或不同，表示氢或氟，优选为氢；或RX和RX′一起表示一单键或桥接基-O-。
本发明是涉及视情况呈个别光学异构体，个别对映异构体的混合物或消旋物形式以及视需要呈其药物可接受的酸加成盐形式的式1化合物。
在通式1化合物中，R3，R4，R3′和R4′等基若不是氢时，于各情况中可配置在相对于“-C-R”基的邻位、间位或对位。若R3，R4，R3′和R4′等基中没有一个表示氢时，R3和R3′优选以对位连结且R4和R4′优选以邻位或间位，最好以间位连结。若R3和R4中的一个且R3′和R4′中的一个表示氢，则另一个基在每种情况中优选以间位或对位，最好以对位连结。若R3，R4，R3′和R4′基中没有一个表示氢时，则其中R3，R4，R3′和R4′基具有相同意义的式1化合物为本发明特别优选的。
根据本发明特别重要的为通式1中含有A和B的两环是配置成使得A和B相对于“-C-R”碳的键接分别呈邻位构型。当A和B不表示-CH＝CH-时，此优选构型特别重要。这些化合物对应于通式邻-1 根据本发明特别重要的为通式1中A表示-CH＝CH-而B表示-CH＝CH-的化合物。这些化合物对应于通式1′
根据本发明特别重要的为通式1中在氮双环上的酯取代基是呈α构型的化合物。这些化合物对应于通式1-α 根据本发明优选的通式1，其中，含有A和B的两环配置成使得A和B相对于“-C-R”碳的键接分别是邻位构型且其中在氮双环基上的酯取代基呈α构型的化合物对应于通式邻1-α
根据本发明特别优选的通式1中A表-CH＝CH-而B表-CH＝CH-且其中在氮双环上的酯取代基呈α构型的化合物基对应于通式1′-α 下列化合物为根据本发明特别重要的-二苯乙醇酸环丙基茛菪碱(cyclopropyltropine)酯甲基溴化物；-2，2-二苯基丙酸环丙基茛菪碱酯甲基溴化物；-9-羟基-呫吨-9-羧酸环丙基茛菪碱酯甲基溴化物；-9-甲基-芴-9-羧酸环丙基茛菪碱酯甲基溴化物；-4，4′-二氟二苯乙醇酸甲基酯环丙基茛菪碱酯甲基溴化物。
所用的烷基，除非另有说明，否则为具有1到4个碳原子的支链或直链烷基。其实例包括甲基、乙基、丙基或丁基。甲基、乙基、丙基或丁基等基可视情况也可缩写为Me，Et，Prop或Bu。除非另有说明，否则丙基和丁基的定义也包括所述基的所有可能的异构物形式。因此例如，丙基包括正丙基和异丙基，丁基包括异丁基，仲丁基和叔丁基等。
所用的环烷基，除非另有说明，为具有3到6个碳原子的脂环基。这些为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。根据本发明，环丙基在本发明范围内是特别重要。
所用的亚烷基，除非另有说明，为具有1到4个碳原子的支链或直链两键结的烷基桥接。其实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。
所用的亚烷基-卤素基，除非另有说明，为具有1到4个碳原子的支链或直链两键结的烷基桥接，其可被一个，二个或三个，优选二个卤素所取代。据此，除非另有说明，术语亚烷基-OH基表示具有1到4个碳原子的支链或直链的两键结的烷基桥接，其可被羟基一，二或三取代，较佳者单取代。
所用的烷氧基，除非另有说明，否则为具有1到4个碳原子，通过氧原子键接的支链或直链烷基。下列为可提及的实例甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基等基视情况也可缩写为MeO-，EtO-，PropO-或BuO-。除非另有说明，否则丙氧基和丁氧基也包括所述基的所有可能异构物形式。因此例如，丙氧基包括正丙氧基和异丙氧基，丁氧基包括异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基等。在本发明范围内也可使用烷氧基(alkoxy)一词代替烷基氧基(alkyloxy)使用。甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁基氧基等基也视情况可称为甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
所用的亚烷基-烷氧基，除非另有说明，否则为具有1到4个碳原子的支链或直链两键结的烷基桥接，其可被烷氧基一，二或三取代，优选为单取代。
所用的-O-CO-烷基，除非另有说明，否则为具有1到4个碳原子，通过酯基键结的支链或直链烷基。烷基可直接键结到酯基的羰基碳上。-O-CO-烷基-卤素一词也应有类似的理解。-O-CO-CF3表示三氟乙酸根。
在本发明范围内，卤素是氟、氯、溴或碘。除非另有说明，氟和溴为优选的卤素。CO基表示羰基。
如后文中所解释的，本发明化合物可通过部分类似于现有技术中已知的方法进行制备(图解1)。式3的羧酸衍生物为现有技术中已知的或可通过现有技术中已知的合成方法而得到。若只有经过适当取代的羧酸为现有技术中已知的，则式3化合物也可以通过使用相应的醇以酸-或碱-催化酯化或用相应的卤化剂进行卤化而直接得到。
从式2化合物开始，通式4的酯可以通过与式b的羧酸衍生物反应而得，其中R′表示例如氯或C1-C4-烷氧基。当R等于C1-C4-烷氧基时，这反应可以在例如钠熔体内于高温，优选约50-150℃，更优选在约90-100℃，在低压，优选低于500毫巴，最好低于75毫巴之下进行。另外，代替其中R′表示C1-C4-烷氧基的衍生物3，也可以使用对应的酰基氯(R＝Cl)
图解1这样得到的式4化合物可通过与化合物R2-X(其中R2和X可具有上述含义)反应而转化为式1的标的化合物。这合成也可以用类似于WO 92/16528中公开的合成实施例来进行。在R1和R2一起形成一亚烷基桥接的情况中，如本领域技术人员所理解的，不需要再添中试剂R2-X。于这情况中，式4化合物含有根据上述定义的一适当取代的R1基(例如C3-C5-亚烷基-卤素)且式1化合物可通过胺的分子内季铵化作用而制备。
或者，其中R表示卤素的式4化合物也可以用图解2中所示方法进行制备。
为此，使用适当的卤化剂将其中R表示羟基的式4化合物转化成其中R表示卤素的式4化合物。根据图解2进行的卤化反应所用方法是现有技术中充分熟知的。
图解2正如图解1中所理解的，通式4中间产物具有主要重要性。因此，在另一方面中，本发明涉及式4中间体
其中A，B，R，R1，R3，R3′，R4，R4′，RX和RX′可为上面所定义的，视需要以其酸加成盐形式存在。
酸加成盐意指选自下列的盐盐酸盐、氢溴化物、氢碘化物、硫酸氢盐、磷酸氢盐、甲烷磺酸氢盐、硝酸氢盐、马来酸氢盐、乙酸氢盐、柠檬酸氢盐、富马酸氢盐、酒石酸氢盐、草酸氢盐、丁二酸氢盐、苯甲酸氢盐、和对-甲苯磺酸氢盐，优选为盐酸盐、氢溴化物、硫酸氢盐、磷酸氢盐、富马酸氢盐和甲烷磺酸氢盐。
如在通式1化合物中，在式4化合物中，R3，R4，R3′和R4′等基若不表示氢时，在各情况下也可配置成相对于“-C-R”基的键结呈邻位、间位或对位。R3，R4，R3′和R4′等基中没有一者表示氢时，则R3和R3′优选在对位且R4和R4′优选在邻位或间位，特别优选在间位。如R3和R4两基中有一个且R3′和R4′两基中有一个表示氢，则另一基优选各以间位或对位，最好以对位连结。如R3，R4，R3′和R4′等基没有一者表示氢时，则对本发明特别优选的通式4化合物为其中R3，R4，R3′和R4′等基具有相同含义。
如从图解1中可看出，可以使用式2化合物作为起始物以制备式1化合物。这些化合物在现有技术中是未知的。因此，在另一方面中，本发明也涉及通式2化合物 其中
R1表示氢或-C1-C5-烷基、其可视情况被-C3-C6-环烷基、羟基或卤素取代，视情况呈其酸加成盐的形式。
酸加成盐意指选自下列中的盐盐酸盐、氢溴化物、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐和甲烷磺酸氢盐。
优选的通式2化合物为，其中，R1表示氢或-C1-C4-烷基、其可视情况被羟基、氟、氯或溴取代，视情况呈其酸加成盐形式。
特别优选的通式2化合物，其中R1表示氢、甲基、乙基、-CH2F或-CH2-CH2F，优选的为甲基或乙基，视情况可呈其酸加成盐的形式。
根据本发明特别有意义的通式2化合物为其中R1表示氢、甲基或乙基、视情况呈其酸加成盐形式。
根据本发明也是优选的通式2化合物为其中R1表示氢或甲基、视情况呈其酸加成盐形式。
根据本发明优选的是使用呈α构型形式的式2化合物作为起始原料。因此这种α构型化合物为根据本发明特别重要并对应于通式2-α 通式2-α中R1＝甲基的化合物于下文中称为环丙基茛菪碱。认为醇基是在α位置而环丙基具有外(exo)-构型者(环丙基茛菪品＝外-环丙基-α-茛菪碱)，该α-构型的化合物视情况也称为假-环丙基茛菪碱而其内(endo)异构物称为内-环丙基茛菪碱。
另一方面，本发明涉及通式2化合物在制备通式4化合物的用途。再者，本发明是有关通式2化合物用作制备通式1化合物的起始物的用途。
通式2化合物可用类似于现有技术中所已知方法从对应的茛菪烯醇(Tropenol)衍生物制得。适当的环丙基化剂包括例如重氮甲烷。
下面所述合成的实施例是用于进一步阐明本发明。但，它们仅视为该方法的示例用以对本发明的进一步说明，而不是将本发明限制于下面所列举的说明。
通式2化合物的制备环丙基茛菪碱2a于35毫升(0.35摩尔)的40％氢氧化钾水溶液上覆盖100毫升乙醚并在冰浴中冷却。于其中，分批加入23.64克(0.101摩尔)N-甲基-N-亚硝基脲，然后搅拌混合物约10分钟。倾掉乙醚相并将所得溶液用于下一步骤中。
将25毫升上面制得的重氮甲烷溶液加到4.01克(0.028摩尔)茛菪烯醇在25毫升乙醚和5毫升甲醇中的溶液内，同时用冰浴冷却。然后，加入53.4毫克(0.000139摩尔)双(苄腈)二氯-钯(II)。接着再分批加入28毫升重氮甲烷溶液。在约1.5小时后，真空蒸馏掉溶剂，萃取残留物，过滤此溶液并蒸馏除去溶剂。
产率4.25克微黄色晶体2a(＝96％理论值)。
实施例1二苯基乙醇酸环丙基茛菪碱酯甲基溴化物 1.1二苯乙醇酸甲酯3a将90克(0.394摩尔)二苯乙醇酸溶解于900毫升乙腈中并于5℃下，滴加109.6克(0.72摩尔)DBU。在添加204.4克(1.44摩尔)甲基碘后，在周温(约20-23℃)下搅拌该混合物24小时。将溶液蒸干至残留物，将该残留物溶在乙醚中并用水萃洗。使用5％碳酸钠水溶液和水依次洗涤有机相，干燥并蒸馏掉溶剂。用环己烷再结晶以纯化产物。产率77.19克白色晶体(＝81％理论值)。熔点74℃-76℃1.2二苯乙醇酸环丙基茛菪碱酯4a将5.34克(0.022摩尔)二苯乙醇酸甲基酯3a，1.53克(0.01摩尔)2a和0.25克(0.01摩尔)钠以熔体形式在75毫巴下沸水浴上加热1小时，并偶尔加以搅拌。冷却后，用乙腈溶解钠残留物，将溶液蒸发至干并使用二氯甲烷/水萃取该残留物。用10％硫酸氢钠溶液萃洗有机相，将所得水相调成碱性并用二氯甲烷萃取。分离出有机相，干燥并蒸发至干。以乙腈再结晶而纯化产物。产率2.41克白色晶体(＝66％理论值)。
1.3二苯乙醇酸环丙基茛菪碱酯甲溴化物将0.46克(0.0013摩尔)4a溶于5毫升乙腈中并与1.53克(0.0082摩尔)50％甲基溴的乙腈溶液在80℃的加压反应容器内进行搅拌。2天后，将溶液蒸发至干并将残留物溶解在乙腈内并趁热过滤。冷却后，分离出沉淀晶体，干燥并用乙腈再结晶。
产率0.066克白色晶体(＝11％理论值)；熔点208-209℃元素分析计算值C(62.89)H(6.16)N(3.06)实测值C(62.98)H(6.20)N(3.03)实施例22，2-二苯基丙酸环丙基茛菪碱酯甲溴化物 2.12，2-二苯基丙酰基氯3b将52.08克(0.33摩尔)草酰氯在20℃下慢慢地滴加到25.0克(0.11摩尔)2，2-二苯基丙酸，100毫升二氯甲烷和4滴二甲基甲酰胺的悬浮液内。在20℃下将其搅拌1小时接着在50℃下搅拌0.5小时。蒸馏掉溶剂并将剩余的残留物不进一步纯化就用于下一步骤中。
b将2.3克(0.015摩尔)2a和2.13克(0.016摩尔)二异丙基乙胺置于30毫升二氯甲烷内并于15分钟期间与步骤2.1中制备的酰基氯3b溶液在二氯甲烷中合并。然后将混合物在周温下搅拌2小时并接着在40℃下搅拌72小时。为进一步处理用水萃洗，以MgSO4脱水并蒸馏掉溶剂。使用HCl的乙醚溶液将产物转化成其盐酸盐。要纯化时，将沉淀的盐酸盐溶在水中并用乙醚萃取。使用10％碳酸钠水溶液将水相调成碱性并用二氯甲烷萃取。将有机相以MgSO4脱水并蒸馏掉溶剂。
产率2.15克黄色油状物(＝36％理论值)2.32，2-二苯丙酸环丙基茛菪碱酯甲溴化物将1.8克(0.005摩尔)游离碱4b以类似于步骤1.3的方法反应。用乙腈/乙醚再结晶以进行纯化。
产率1.53克白色晶体(＝67％理论值)；熔点208-209℃元素分析计算值C(65.79)H(6.63)N(3.07)实测值C(65.47)H(6.77)N(3.03)实施例39-羟基-呫吨-9-羧酸环丙基茛菪碱酯甲溴化物 3.19-羟基-呫吨-9-羧酸甲基酯3ca)呫吨-9-羧酸甲基酯用21.75克(0.95摩尔)钠和1500毫升乙醇产生乙醇钠溶液。于此溶液中分批加入214克(0.95摩尔)呫吨-9-羧酸并在周温下将所得悬浮液搅拌1小时。之后分离出固体，用1500毫升乙醚洗涤，将离析出的晶体悬浮于1500毫升二甲基甲酰胺中并在搅拌下加入126.73毫升(2.0摩尔)甲基碘。将所得溶液在周温下静置24小时，然后用水稀释到6升的总体积，结晶，抽气过滤，用水洗及干燥。
产率167克白色晶体7(＝74％理论值)熔点82℃b)9-羟基-呫吨-9-羧酸甲酯3c将48.05克(0.2摩尔)呫吨-9-羧酸甲酯溶解在1200毫升四氢呋喃中并在0℃下与23.63克(0.2摩尔)的叔丁醇钾合并。然后在-10℃到-5℃下以管通入氧气2小时，接着用2N盐酸水溶液酸化混合物并蒸馏除去大部分溶剂。用乙酸乙酯和水萃取残留的剩余物，用Na2S2O5水溶液萃取有机相，用水洗涤，脱水及蒸掉溶剂，由异丙醚和环己烷中结晶纯化该产物。
产率11.10克白色晶体(＝22％理论值)。
3.29-羟基-呫吨-9-羧酸环丙基茛菪碱酯4c将6.0克(0.023摩尔)3c，3.065克(0.02摩尔)2a和0.02克钠以类似于步骤1.2的方式反应而得4c。产率2.2克白色晶体(＝25％理论值)熔点115-116℃3.39-羟基-呫吨-9-羧酸环丙基茛菪碱酯甲溴化物将2.1克(0.006摩尔)游离碱4c以类似于步骤1.3的方法反应。用异丙醇再结晶进行纯化。
产率1.05克淡棕色晶体(＝37％理论值)；熔点218℃元素分析计算值C(61.02)H(5.55)N(2.97)实测值C(60.40)H(5.72)N(2.96)实施例49-甲基-芴-9-羧酸环丙基茛菪碱酯甲溴化物 4.19-甲基-芴-9-羧酸3da)9-甲基-芴-9-羧酸甲基酯由7.6克(0.33摩尔)钠和300毫升乙醇制备乙醇钠溶液，于此溶液中分批加入69.6克(0.33摩尔)9-芴-羧酸。添加结束后，在周温下将其搅拌2.5小时。之后将其蒸发至干，将剩余物悬浮于600毫升二甲基甲酰胺内并滴加93.96克(0.662摩尔)甲基碘。在恒温下搅拌所得混合物3小时。将混浊溶液在冷却下搅拌到500毫升水和300毫升乙醚中，并萃取，用水和10％碳酸钠溶液洗涤有机相，脱水及蒸发至干。以柱色层纯化剩余物，淋洗剂∶环己烷/乙酸乙酯96∶4。
产率12.61克白色晶体(＝16％理论值)；熔点108-109℃。
b)9-甲基-芴-9-羧酸3d
将12.6克(0.053摩尔)9-甲基-芴-9-羧酸甲酯和53毫升2M氢氧化钠水溶液置于120毫升1，4-二噁烷中在周温下搅拌24小时。蒸馏掉二噁烷，用水调到300毫升的总体积并用乙醚萃取。将水相用3M HCl水溶液进行酸化，结晶并过滤。
产率11.25克白色晶体(＝95％理论值)；熔点168-169℃。
4.29-甲基-芴-9-羧酸环丙基莨菪碱酯4d从4.0克(0.018摩尔)3d，4.53克(0.036摩尔)草酰氯和4滴二甲基甲酰胺于40毫升二氯甲烷内制备酰基氯。将2.48克(0.016摩尔)2a和1.91克(0.019摩尔三乙胺悬浮于30毫升二氯甲烷内，于30℃下15分钟内将该酰基氯滴加到30毫升二氯乙烷内并在40℃下搅拌24小时。用二氯甲烷和水萃取该悬浮液，用乙酸水溶液洗涤有机相，脱水并蒸馏除去溶剂。
将产物转化成其盐酸盐。将析出的盐酸盐溶解在水中并用乙醚萃取以进行纯化。将水相调节成为碱性并用二氯甲烷萃取。将有机相以MgSO4脱水并蒸馏掉溶剂。用乙腈再结晶以纯化该粗制产物。产率1.81克微棕色晶体(＝30％理论值)；熔点138℃-139℃4.39-甲基-芴-9-羧酸环丙基茛菪碱酯甲溴化物将1.81克(0.005摩尔)游离碱4d以类似于步骤1.3的方法进行反应。用乙腈再结晶进行纯化。产率1.26克白色晶体(＝56％理论值)；熔点228-229℃。
元素分析计算值C(66.09)H(6.21)N(3.08)实测值C(66.26)H(6.26)N(3.11)实施例59-甲基-呫吨-9-羧酸环丙基茛菪碱酯甲溴化物 5.19-甲基-呫吨-9-羧酸3ea)9-甲基-呫吨-9-羧酸甲基酯
由9.61克(0.04摩尔9-呫吨羧酸甲基酯(根据步骤3.1.a所得的)开始以类似于步骤4.1.a的方法进行反应而得标题化合物。
产率6.05克白色晶体(＝60％理论值)；熔点91-92℃。
b)9-甲基-呫吨-9-羧酸3e由20.34克(0.08摩尔)9-甲基-呫吨-9-羧酸甲基酯开始以类似于步骤4.1.b的方法进行反应而得标题化合物。
产率14.15克白色晶体(＝74％理论值)；熔点207-208℃。
5.29-甲基-呫吨-9-羧酸环丙基茛菪碱酯4e由5.0克(0.021摩尔)3e，5.53克(0.042摩尔)草酰氯和4滴二甲基甲酰胺在50毫升二氯甲烷内制备酰基氯。将3.06克(0.02摩尔)2a和上面制得的酰基氯以类似于步骤4.2的方法进行反应而得标题化合物。
产率1.95克淡棕晶体(＝26％理论值)；熔点87-88℃。
5.39-甲基-呫吨-9-羧酸环丙基茛菪碱酯甲溴化物将1.95克(0.005摩尔)游离碱4e以类似于步骤1.3中的方法进行反应。用乙腈再结晶进行纯化。
产率0.54克白色晶体(＝23％理论值)；熔点193-194℃。
元素分析计算值C(63.83)H(6.00)N(2.98)实测值C(61.42)H(6.24)N(2.97)实施例69-羟基-芴-9-羧酸环丙基茛菪碱酯甲溴化物 6.19-羟基-芴-9-羧酸甲基酯3f将50.4克(0.223摩尔)9-羟基-芴-9-羧酸溶解于500毫升甲醇中，与5毫升(0.089摩尔)浓硫酸混合并回流1小时。冷却后，加入100毫升碳酸氢钠溶液(约pH8)并将大部分甲醇蒸发掉。用二氯甲烷和水萃取该混合物，将有机相脱水及蒸发干。用乙酸乙酯再结晶进行纯化。
产率50.0克白色晶体(＝93％理论值)。
6.29-羟基-芴-9-羧酸环丙基茛菪碱酯4f将6.0克(0.025摩尔)3f，3.45克(0.023摩尔)2a和0.03克钠以类似于步骤1.2的方式进行反应而得4f。通过由乙腈再结晶而进行纯化。
产率3.46克白色晶体(＝38％理论值)；熔点131-132℃。
6.39-羟基-芴-9-羧酸环丙基茛菪碱酯甲溴化物将3.36克(0.009摩尔)游离碱4f以类似于步骤1.3中的方法进行反应。用异丙醇再结晶进行纯化。
产率3.32克白色晶体(＝79％理论值)；熔点219-220℃元素分析计算值C(63.19)H(5.74)N(3.07)实测值C(62.93)H(5.93)N(3.10)实施例74，4′-二氟二苯基乙醇酸甲基酯环丙基茛菪碱酯甲溴化物 7.14，4′-二氟二苯基乙醇酸甲基酯3ga)4，4′-二氟二苯基乙醇酸将24.62克(0.1摩尔)4，4′-二氟偶苯酰的250毫升二噁烷溶液在约100℃下滴加到49.99克(1.25摩尔)NaOH小片的300毫升水溶液中并搅拌2小时。将大部分二噁烷蒸馏掉并用二氯甲烷萃取剩余水溶液。使用硫酸酸化水溶液时，有沉淀物析出，将其抽气过滤出，洗涤并干燥。用二氯甲烷萃取滤液，将有机相以Na2SO4脱水并蒸干。
产率25.01克(＝95％理论值)；熔点133-136℃b)4，4′-二氟二苯基乙醇酸甲基酯3g将25.0克(0.095摩尔)4，4′-二氟二苯基乙醇酸在20℃加到由2.17克(0.095摩尔)钠和200毫升乙醇新鲜制得的乙醇钠溶液中并搅拌3小时。将溶液蒸发至干，将剩余物溶解在DMF内，于20℃下滴加22.57克(0.16摩尔)甲基碘并搅拌混合物24小时。在冰冷却下在所形成的悬浮液内滴加300毫升水，用乙醚萃取该混合物，有机相经用水洗涤后，以Na2SO4脱水并蒸干。
产率21.06克(＝80％理论值)。
7.24，4′-二氟二苯基乙醇酸甲基酯环丙基茛菪碱酯4g将6.2克-(0.022摩尔)3g，3.37克(0.022摩尔)2a和0.051克钠以类似于步骤1.2的方式进行反应而得4g。用乙腈再结晶进行纯化。
产率4.15克白色晶体(＝47％理论值)；熔点120-121℃7.34，4′-二氟二苯基乙醇酸甲基酯环丙基茛菪碱酯甲溴化物将2.0克(0.005摩尔)游离碱4g以类似于步骤1.3中的方法进行反应。用乙醇/乙醚再结晶进行纯化。
产率1.8克白色晶体(＝73％理论值)；熔点206-207℃元素分析计算值C(58.31)H(5.30)N(2.83)实测值C(58.15)H(5.42)N(2.84)发现本发明式1化合物为M3受体(亚型3蕈毒碱性受体)的拮抗剂。本发明化合物就其对M3受体的亲和力而言具有低于10nM的Ki值。这些值是以下述方法测定的。
化学品3H-NMS是得自Firma Amersham，Braunschweig，其比放射性为3071GBq/mmol(83 Ci/mmol)。所有其他试剂都得自Serva，Heidelberg和Merck，Darmstadt。
细胞膜我们使用来自经使用人类蕈毒碱的受体亚型hm1到hm5(BONNER)的相应基因转染的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞的细胞膜。将所要亚型的细胞膜进行解冻，用玻璃匀化器以手进行再悬浮并用HEPES缓冲液将其稀释到20-30毫克蛋白质/毫升的最后浓度。
受体结合研究该结合试验是在1毫升的最后体积中进行且包括100微升不同浓度的未标记物质，100微升放射性配位基(3H-N-甲基茛菪胺2纳摩尔/升(3H-NMS)，200微升膜制剂和600微升HEPES缓冲液(20毫摩尔/升HEPES，10毫摩尔/升MgCl2，100毫摩尔/升NaCl，用1摩尔/升NaOH调整到pH7.4)。非特异性结合是使用10微摩尔/升阿托品(atropine)测定的。将制剂置于96-孔微滴定板(Beckman，聚苯乙烯，No.267001)中以双重测量形式在37℃下温育45分钟。通过使用Inotech Cell Harvester(IH型110)经Whatman G-7滤纸过滤而终止温育。使用3毫升冰冷却的HEPES缓冲液洗涤该滤纸并进行干燥后进行测量。
放射性测定滤纸片的放射性是使用二维数字放射自显仪(Berthold，Wildbad，3052型)同时测量的。
评估使用直接从质量作用定律导出的隐式方程式(implicit equation)以对1受体2配位基反应的模型计算出Ki值(SysFit-软件，SCHITTKOWSKI)。
文献BONNER，TI，New subtypes of muscarinic acetylcholine receptors TrendsPharmacol.Sci.10，Suppl.11-15(1989)；SCHITTKOWSKI K Parameterestimation in systems of nonlinear equations Numer Math.68129-142(1994)。
本发明式1化合物表明在治疗领域中的使用范围。要特别提及的是本发明的式1化合物优选可根据其作为抗胆碱能药的药物活性而使用。
这些用途的实例如治疗哮喘或COPD(慢性堵塞性肺病)。通式1化合物也可以用于治疗迷走神经诱发的窦性心动过缓(sinus bradykardie)及治疗心律失调。通常本发明化合物也可以用于以治疗方式治疗痉挛，例如在胃肠道内的。它们也可以用于治疗尿道中的痉挛及治疗，例如痛经。在上述适应症范围中，特别重要的为使用本发明式1化合物治疗哮喘或COPD。
通式1化合物可以就其本身或配合其他式1活性物质使用。通式1化合物也可以与其他药物活性物质组合使用。这些活性物质可以，特别是，β-拟药(betamimetics)、抗过敏剂、PAF拮抗剂、PDE-IV抑制剂、白三烯拮抗剂、p38激酶抑制剂、EGFR-激酶抑制剂和皮质类甾醇以及这些活性物质的组合物。
可根据本发明配合式1化合物使用的β-拟药的实例包括选自下列中的化合物间羟舒喘灵酯(bambuterol)，双甲苯喘定(bitolterol)，脲喘宁(carbuterol)，克喘素(clenbuterol)，酚丙喘宁(fenoterol)，福莫特罗(formoterol)，异丙喘宁(hexoprenaline)，三丁喘宁(ibuterol)，吡布特罗(pirbuterol)，美喘清(procaterol)，利浦特罗(reproterol)，沙美特罗(salmeterol)，噻芳特罗(sulphonterol)，特布他林(terbutaline)，托罗布特罗(tolubuterol)，4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮，1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇，1-[3-(4-甲氧基苯甲氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇，1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇，1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇，1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇，1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇，5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮，1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基)乙醇和1-(4-乙氧羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇，视需要可呈其外消旋物、对映异构体、非对映异构体与视情况的药物可接受的酸加成盐等形式，其溶剂合物和/或其水合物。特别优选的，与本发明式1化合物组合使用作为活性物质的β-拟药选自下列中的化合物酚丙喘宁、福莫特罗、沙美特罗、1-[3-(4-甲氧基苯甲氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇，1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[4-(3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇，视需要可呈其外消旋物、其对映异构体、其非对映异构体与视情况的药物上可接受的酸加成盐等形式，及其水合物。上述β-拟药中，特别优选的为福莫特罗和沙美特罗等化合物，视需要呈其外消旋物、其对映异构体、其非对映异构体及视情况的药物上可接受的其酸加成盐等形式，及其水合物。根据本发明，β-拟药的酸加成盐是选自下列的盐盐酸盐、氢溴化物、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、甲烷磺酸盐和辛那丰盐(xinafoate)。对沙美特罗的盐中特别优选的盐为选自盐酸盐、硫酸盐和辛那丰盐，其中辛那丰盐为最佳。对福莫特罗的盐中特别优选的盐为选自盐酸盐、硫酸盐和富马盐，其中盐酸盐和富马酸盐为特别优选。根据本发明，福莫特罗富马酸盐具有异常重要性。
于本发明范围之内，视情况可配合式1化合物使用的皮质类甾醇可为选自下列中的化合物9-去氟肤氢松(flunisolide)，丙酸倍氯米松(beclomethasone)，去炎松(triamcinolone)，布地缩松(budesonid)，氟地松(fluticasone)，莫米他松(mometasone)，环缩松(ciclesonide)，罗氟来波尼(rofleponide)，GW 215864，KSR 592，ST-126和地塞米松(dexamethasone)。在本发明范围之内较佳的皮质类固醇为选自9-去氟肤氢松(flunisolide)，丙酸倍氯米松，去炎松，布地缩松，氟地松，莫米他松，环缩松和地塞米松，而其中重要者为布地缩松，氟地松，莫米他松和环缩松且布地缩松和氟地松为特别重要者。于某些情况下，在本专利应用范围内，类固醇一词可以取代“皮质类固醇”一词使用。于本发明范围内，任何涉及类固醇的包括可从类固醇形成的盐或衍生物。可能的盐或衍生物的实例包括钠盐、磺酸基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、新戊酸盐或呋喃甲酸盐。于某些情况下，皮质类固醇也可以呈其水合物形式。
根据本发明可与式1化合物组合使用的PDE-IV抑制剂的实例包括选自下列中的化合物恩丙茶碱(enprofylline)，罗氟咪拉(roflumilast)，阿里氟罗(ariflo)，Bay-198004，CP-325366，BY343，D-4396(Sch-351591)，V-11294A和AWD-12-281。优选的PDE-IV抑制剂选自下列中的化合物恩丙茶碱，罗氟咪拉，阿里氟罗和AWD-12-281，其中AWD-12-281是作为与本发明通式1化合物组合使用中特别优选的。任何涉及上述PDE-IV抑制剂的还包括，在本发明范围内，涉及可能存在的任何药物可接受的酸加成盐的指称。可以由上述PDE-IV抑制剂所形成的生理上可接受的酸加成盐是指，例如，选自下列酸中所形成的药物上可接受的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙酸、富马酸、丁二酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸和马来酸。根据本发明，较佳的为选自乙酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐和甲烷磺酸盐中的盐。
于本发明范围之内，可以视情况与式1化合物组合使用的多巴胺激动剂是选自下列中的化合物溴麦角隐亭(bromocriptine)，卡麦角林(cabergolin)，α-二氢麦角隐亭(alpha-dihydroergocryptine)，麦角乙脲(lisuride)，硫丙麦角林(pergolide)，派拉米苏(pramipexol)，罗新朵(roxindol)，罗吡尼洛(ropinirol)，他利克索(talipexol)，特古里(tergurid)和维奥赞(viozan)。在本发明范围内，作为与式1化合物的组合伴侣的优选的多巴胺激动剂，选自派拉咪苏，他利克素，和维奥赞中，其中派拉咪苏特别重要。涉及任何上述多巴胺激动剂也包括，于本发明范围内，对其可能存在的任何药物可接受的酸加成盐和其水合物。可以由上述多巴胺激动剂所形成的生理上可接受酸加成盐是指，例如，选自下列酸中所形成的药物上可接受的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙酸、富马酸、丁二酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸和马来酸。
可以根据本发明与式1化合物组合使用的抗过敏制剂的实例包括下列依匹那丁(epinastin)，西替立嗪(cetirizin)，氮斯丁(azelastin)，费索芬那亭(fexofenadin)，左卡巴司丁(levocabastin)，氯雷他定(loratadine)，咪唑斯汀(mizolastin)，酮替芬(ketotifen)，依美司汀(emedastin)，二甲茚定(dimetinden)，氯马斯汀(clemastine)，苄哌苯胺(bamipin)，赛氯芬尼拉明(cexchloropheniramine)，屈米通(pheniramine)，苯吡甲醇胺(doxylamine)，克痢胺(chlorophenoxamine)，茶苯海明(dimenhydrinate)，苯海拉明(diphenhydramine)，异丙嗪(promethazine)，艾巴停(ebastin)，但罗拉蒂亭(desloratidine)，氯苯苄嗪(meclizine)。在本发明范围内，可以和本发明式1化合物组合使用的优选抗过敏制剂选自下列中的化合物依匹那丁，西替立嗪，氮斯丁，费索芬那亭，左卡巴司丁，氯雷他定，但罗拉蒂亭(desloratidine)和咪唑拉司汀(mizolastin)，且特别优选的为依匹那丁和但罗拉蒂亭(desloratidine)。任何涉及上述抗过敏剂也包括，于本发明范围内，涉及可能存在的任何药物可接受的酸加成盐。
根据本发明可与式1化合物组合使用的PAF拮抗剂的实例包括4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3-(4-吗啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并-[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂和6-(2-氯苯基)-8，9-二氢-1-甲基-8-[(4-吗啉基)羰基]-4H，7H-环戊烷[4，5]噻吩并-[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂。
可以与本发明式1化合物组合使用的EGFR-激酶抑制剂的实例包括，特别是4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氢呋喃-5-基)-羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-{N-[2-(乙氧碳基)乙基]-N-[(乙氧碳基)甲基]氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉和4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-(吗啉-4-基)-丙基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉。任何涉及上述EGFR-激酶抑制剂也包括，在本发明范围内，对其可能存在的任何药物上可接受的酸加成盐。它是可以由EGFR-激酶抑制剂所形成的生理上或药物上可接受酸加成盐，按本发明药物上可接受的盐，选自下列酸中所形成的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙酸、富马酸、丁二酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸和马来酸。根据本发明，优选的EGFR-激酶抑制剂的盐为选自下列酸中的盐乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和甲烷磺酸。
可以与本发明式1化合物组合使用的p38-激酶抑制剂的特别优选的实例包括，1-[5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(1-氧代硫代吗啉-4-基)-乙氧基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-(2-甲基-吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶-4-基-乙氧基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-(2-甲氧基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]脲或1-[5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]脲。任何涉及上述p38-激酶抑制剂的也包括，于本发明范围内，其可能存在的任何药物上可接受的酸加成盐。可以由p38-激酶抑制剂所形成的生理上或药物上可接受的酸加成盐是指，例如，选自下列酸中所形成的药物上可接受的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙酸、富马酸、丁二酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸和马来酸。
若式1化合物是与其他活性物质组合使用时，特别优选的为，在上述提及的化合物类中，与类固醇类、PDE IV抑制剂或β-拟药的组合。与β-拟药，特别是长效性β-拟药的组合特别重要。本发明式1化合物与沙美特罗或福特罗的组合为特别优选。
以式1盐的适当制剂给药包括例如片剂、胶囊、栓剂和溶液等。通过吸入给药的本发明化合物根据本发明是特别重要(特别是用于治疗哮喘或COPD者)。药物活性化合物的含量必须在组合物总量的0.05到90重量％，优选0.1到50重量％的范围内。合适的片剂可通过，例如，混合活性物质与已知的赋形剂，例如惰性稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或乳糖，崩解剂如玉米淀粉或藻酸，粘合剂如淀粉或明胶，润滑剂如硬脂酸镁或滑石和/或缓释剂，如羧甲基纤维素，纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯，或聚乙酸乙烯酯而得到。片剂也可以包括数层。
涂覆片剂可以相应地通过常用于片剂涂覆的物质，例如，可力酮(collidone)或虫胶，阿拉伯胶，滑石，二氧化钛或糖，以类似方法制成的片核而制成。为了达到缓释性或防止不相容性，该核也可以包括数层。同样，片剂涂层可包括数层以达到其缓释性，可以使用上述用于片剂所述及的赋形剂。
含有本发明活性物质或其组合物的糖浆可另外含有甜味剂例如糖精、环己氨磺酸盐(cyclamate)、甘油或糖，及增味剂，例如香料如香兰素或橙萃取物。其也可含有悬浮助剂或增稠剂例如羧甲基纤维素钠，湿润剂例如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物，或防腐剂例如对-羟基苯甲酸酯类。
溶液是以常用方式制备，例如添加等渗剂，防腐剂例如对-羟基苯甲酸酯类或稳定剂例如亚乙基二胺四乙酸的碱金属盐，视需要使用乳化剂及/或分散剂，例如使用水作为稀释剂时，可以视需要使用有机溶剂作为增溶剂或溶解助剂，且可以将溶液转移到注射小瓶或安瓿中或注输瓶。
含有一或多种活性物质或多种活性物质的组合物的胶囊可通过例如将活性物质与惰性载剂例如乳糖或山梨醇混合并将其填充到明胶胶囊内而制成。
适当的栓剂可以通过例如与用于此目的所提供的载剂例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物混合而制成。
可以使用的赋形剂包括例如，水、药物上可接受的有机溶剂例如石蜡(例如石油馏份)、植物油(如花生油或芝麻油)，单-或多官能醇类(如乙醇或甘油)，载剂例如天然矿物质粉(如高岭土、粘土、滑石粉，白垩粉)，合成矿物质粉(如高分散性硅酸和硅酸盐)，糖类(如蔗糖、乳糖和葡萄糖)，乳化剂(如木质素、废亚硫酸液、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)与润滑剂(如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸和月桂基硫酸钠)。
对口服使用时，片剂中除了所述载剂外，可明显地含有添加剂例如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙以及各种添加物质例如淀粉、优选为马铃薯淀粉、明胶等。也可以使用润滑剂例如硬脂酸镁，月桂基硫酸钠和滑石来制造片剂。在水性悬浮液的情况下，除了上述诸赋形剂外，可以将活性物质与各种增味剂或着色剂组合。
当式1化合物是用于治疗哮喘或COPD时，按本发明优选的是以适于吸入使用的制剂或药物调配物形式给药。作为吸入的给药方式可以是可吸入粉形式，含推进剂的计量气雾剂或无推进剂的可吸入溶液。于本发明范围内，无推进剂的可吸入溶液也包括可使用的浓缩液或无菌可吸入溶液。在本发明范围内可使用的制剂在本发明说明书的下一部分中有详细说明。
可以根据本发明使用的可吸入粉可含有化合物1的本身或与适当生理可接受的赋形剂的混合物形式。
若活性物质1是以与生理上可接受赋形剂的混合物形式存在时，可以采用下列生理上可接受的赋形剂来制备根据本发明的这些可吸入粉单糖类(如葡萄糖或阿拉伯糖)，双糖类(如乳糖、蔗糖、麦芽糖)，寡糖或多糖(如聚葡糖)，多元醇类(如山梨醇、甘露醇、木糖醇)，盐类(如氯化钠、碳酸钙)或这些赋形剂的混合物。优选使用单糖或双糖，而使用乳糖或葡萄糖为优选的，特别是，但不是唯一的，以其水合物形式存在。为本发明目的，乳糖是特别优选的赋形剂，而乳糖单水合物为最特别优选的。
于本发明可吸入粉的范围内，该赋形剂具有的平均粒径最大250微米，优选介于10与150微米之间，最佳者介于15到80微米之间。有时候似乎宜于在上述赋形剂内添加具有1到9微米平均粒度的更细赋形剂部分。这些更细的赋形剂也选自上文所列出的可用的赋形剂中。最后，为了制备本发明可吸入粉，可在赋形剂混合物中添加微粉化的活性物质1，优选者具有0.5到10微米，更佳者1到5微米的平均粒度。本发明可吸入粉所用的制备方法都是现有技术中已知的，可通过研磨和微粉化及最后将诸成分混合在一起而制造。本发明可吸入粉可以使用现有技术中已知的吸入器进行给药。
根据本发明使用的含有推进剂气体的吸入气雾剂可含有经溶解在推进剂气体中或在其中呈分散形式的多种化合物1。该多种化合物1可含于分开的制剂或组合的制剂内，其中该多种化合物1可同时溶解，同时分散或只有一成分溶解而另一成分分散。可用于制备吸入气雾剂的推进剂气体由现有技术中都是已知的。适宜的推进剂气体为选自烃类如正丙烷、正丁烷或异丁烷及卤烃类例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氟化衍生物。上述推进剂气体可以单独或以其混合物使用。特别优选的推进剂气体为选自TG134a和TG227中的卤化烷烃衍生物或其混合物。
含推进剂气体的吸入气雾剂也可以含有其他成分例如共溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂和pH调节剂。所有这些成分都是现有技术中已知的。
上述本发明的含推进剂气体的吸入气雾剂可使用现有技术中已知的吸入器进行给药(MDIs＝计量剂量吸入器)。
再者，本发明活性成分1可以无推进剂的可吸入溶液和悬浮液形式给药。所用溶剂可以为水性或醇化的，优选是乙醇化的溶液，溶剂可以是水本身或水和乙醇的混合物。乙醇对水的相对比例没有限制但其最大可高达70体积％，更佳的高达60体积％且最佳为高达30体积％。其余体积部分是由水构成。含有1的溶液或悬浮液使用适当的酸调到2到7，优选为2到5的pH值。该pH值可以使用选自无机酸或有机酸进行调整。特别适当的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。特别适当的有机酸的实例包括抗坏血酸、柠檬酸。苹果酸、酒石酸、马来酸、丁二酸、富马酸、乙酸甲酸及/或丙酸等。优选的无机酸为盐酸和硫酸、也可以使用已与活性物质之一形成酸加成盐的酸。有机酸中，优选的为抗坏血酸、富马酸和柠檬酸。需要时，可以使用上述诸酸的混合物，特别是除了其酸化性质外还具其他性质例如作为调味剂、抗氧化剂或络合剂等的酸，例如柠檬酸或抗坏血酸。根据本发明，特别优选是使用盐酸来调整pH值。
在这些调配物中，必要时添加乙底酸(EDTA)或其已知的盐，例如乙底酸钠，作为稳定剂或络合剂。其他具体实例可含有这种化合物(这些化合物)。于一优选实施方案中，以乙底酸钠为基的含量为少于100毫克/100毫升，优选少于50毫克/100毫升，更佳为少于20毫克/100毫升。通常，优选的可吸入溶液为其中乙底酸钠含量为0到10毫克/100毫升。
本发明的无推进剂的可吸入溶液中可以添加共溶剂及/或其他赋形剂。优选的共溶剂为含有羟基或其他极性基的，例如醇类-特别是异丙醇，二醇类-特别者丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇，二醇醚，甘油，聚氧亚乙基醇和聚氧亚乙基脂肪酸酯。术语赋形剂和添加剂，在本文是指不是活性物质，但可以与活性物质一起调配在药物的适宜的溶剂内以改良活性物质调配物的性质的任何药物上可接受的物质。优选的，这些物质没有疗效或有关治疗的显著的药物效果或至少没有不希望有的药物效果。这些赋形剂和添加剂包括例如表面活性剂例如大豆卵磷脂、油酸、山梨糖醇酐酯例如聚山梨酸酯，聚乙烯基吡咯烷酮，其他稳定剂，络合剂，可确保或延长成品药物制剂的贮存期的抗氧化剂及/或防腐剂，调味剂，维生素及/或现有技术中已知的其他添加剂。添加剂也包括药物上可接受的盐例如氯化钠作为等渗剂。
优选的助剂包括抗氧化剂，例如抗坏血酸，只要其不是已用于调整pH值的，维生素A，维生素E，生育酚类和人体内含有的类似维生素或维生素原。
防腐剂可用于保护制剂以免病原的污染。适当的防腐剂是现有技术中已知的，特别是氯化十六烷基吡啶鎓，氯苄烷铵，或苯甲酸或苯甲酸酯例如苯甲酸钠，其浓度为现有技术中已知的。上述防腐剂的含量优选为至高50毫克/100毫升，更优选介于5到20毫克/100毫升之间的浓度。
优选制剂中除了溶剂水和活性物质1外，只含氯苄烷铵和乙底酸钠。于另一优选实施方案中，没有乙底酸钠存在。
本发明化合物的剂量当然高度决定于给药方法和要治疗的疾病。在通过吸入给药时，式1化合物的特征在于即使在微克范围内的剂量下也具有高效力。式1化合物也可以有效地使用微克范围以上的剂量。例如，该剂量可在克级范围内。特别是在通过吸入以外的途径给药时，可以使用更高的剂量的本发明化合物(例如，但不限于，在1到1000毫克范围内)。
下列制剂实施例是用于说明本发明而不用于限制本发明范围医药制剂实施例A)片剂每片活性物质1100毫克乳糖 140毫克玉米淀粉 240毫克聚乙烯基吡咯烷酮 15毫克硬脂酸镁5毫克500毫克将细磨的活性物质，乳糖和一部分玉米淀粉相互混合。将混合物过筛，然后用聚乙烯基吡咯烷酮水溶液进行湿润，捏合，湿式造粒及干燥。将颗粒，剩余的玉米淀粉和硬脂酸镁过筛并相互混合。将混合物压制成具有适当形状和尺寸的片剂。
B)片剂每片活性物质180毫克乳糖 55毫克玉米淀粉 190毫克微晶纤维素35毫克聚乙烯基吡咯烷酮 15毫克羧甲基淀粉钠 23毫克硬脂酸镁2毫克400毫克将细磨的活性物质，部分玉米淀粉，乳糖，微晶纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮相互混合，将混合物过筛，然后用剩余的玉米淀粉和水加工成颗粒，干燥并过筛。加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁并混合。将混合物压制形成具有适当尺寸的片剂。
C)安瓿溶液活性物质150毫克氯化钠50毫克注射用水 5毫升将活性物质溶解于其本身的pH或视情况在5.5到6.5的pH的水中，并混合氯化钠使其等渗。过滤所得溶液以除去热原并在无菌条件下将滤液转移到安瓿内，然后进行灭菌与热封，该安瓿装有5毫克、25毫克和50毫克活性物质。
D)计量气雾剂活性物质10.005山梨糖醇酐三油酸酯 0.1一氟三氯甲烷和二氟二氯甲烷2∶3 加到100将悬浮液转移到配有剂量阀的常用气雾剂容器内。优选者每次驱动释出50微升悬浮液。于需要时，也可以释出更高剂量的活性物质(如0.02重量％)。
E)液剂(毫克/100毫升)活性物质1333.3毫克福莫特罗富马酸盐 333.3毫克氯苄烷铵 10.0毫克EDTA 50.0毫克HCl(1n)加到pH3.4以常用方式制备该溶液。
F)可吸入的粉剂活性物质16微克福莫特罗富马酸盐 6微克乳糖一水合物 加到25毫克以习知方式将通过混合诸成分而制备可吸入粉剂。
G)可吸入的粉剂活性物质110微克乳糖一水合物 加到5毫克以习知方式混合诸成分而制备可吸入粉剂。
权利要求
1.一种通式1化合物 其中X-为有单个负电荷的阴离子，A和B可相同或不同，优选为相同，表示-O，-S，-NH，-CH2，-CH＝CH，或-N(C1-C4-烷基)-；R表示氢、羟基、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、-C1-C4-亚烷基-卤素、-O-C1-C4-亚烷基-卤素、-C1-C4-亚烷基-OH、-CF3、CHF2、-C1-C4-亚烷基-C1-C4-烷氧基、-O-COC1-C4-烷基、-O-COC1-C4-亚烷基-卤素、-C1-C4-亚烷基-C3-C6-环烷基-、-O-COCF3或卤素；R1和R2可相同或不同，表示C1-C5-烷基，其可视情况被-C3-C6-环烷基、羟基或卤素取代；或R1和R2一起表示-C3-C5-亚烷基桥接；R3，R4，R3和R4′可相同或不同，表示氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或卤素；RX和RX′可相同或不同，表示氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或卤素或RX和RX′一起表示一单键或选自下列中的桥接基-O、-S、-NH-、-CH2-、-CH2-CH2-、-N(C1-C4-烷基)-、-CH-(C1-C4-烷基)-和-C(C1-C4-烷基)2。
2.根据权利要求1的通式1化合物，其中X-为单个负电荷的阴离子，它选自氯离子、溴离子、4-甲苯磺酸根和甲烷磺酸根，优选为溴离子；A和B可相同或不同，优选为相同，表示-O-，-S-，-NH-或-CH＝CH-；R表示氢、羟基、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、-CF3、-CHF2、氟、氯或溴；R1和R2可相同或不同，表示C1-C4-烷基，其可视情况被羟基、氟、氯或溴取代，或R1和R2一起表示-C3-C4-亚烷基桥接；R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、-CF3、-CHF2、CN、NO2、氟、氯或溴；RX和RX′可相同或不同，表示氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羟基、-CF3、-CHF2、CN、NO2、氟、氯或溴；或RX和RX′一起表示一单键或选自-O-、-S-、-NH-和-CH2-中的桥接。
3.根据权利要求1或2的通式1化合物，其中X-表示有单个负电荷的阴离子，它选自氯离子、溴离子和甲烷磺酸根，优选为溴离子；A和B可相同或不同，优选为相同，表示-S-或-CH＝CH-；R表示氢、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CF3或氟；R1和R2可相同或不同，表示甲基、乙基、-CH2F或-CH2-CH2F，优选为甲基或乙基；R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氢、甲基、甲氧基、-CF3或氟；RX和RX′可相同或不同，表示氢、甲基、甲氧基、-CF3或氟；或-RX和RX′一起表示一单键或桥接基-O-。
4.根据权利要求1至3中之一的通式1化合物，其中X-表示有单个负电荷的阴离子，它选自氯离子、溴离子和甲烷磺酸根，优选为溴离子；A和B可相同或不同，优选为相同，表示-S-或-CH＝CH-；R表示氢、羟基或甲基；R1和R2可相同或不同，表示甲基或乙基；R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氢、-CF3或氟，优选为氢；RX和RX′可相同或不同，表示氢、-CF3或氟，优选为氢；或RX和RX′一起表示一单键或桥接基-O-。
5.根据权利要求1至4中之一的通式1化合物，其中X-表示溴离子；A和B表示-CH＝CH-；R表示氢、羟基或甲基；R1和R2表示甲基；R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氢或氟，优选为氢；RX和RX′可相同或不同，表示氢或氟，优选为氢；或RX和RX′一起表示一单键或桥接基-O-。
6.根据权利要求1至5中之一的通式1化合物，其视需要可呈其个别光学异构体，个别对映异构体的混合物或消旋物的形式以及视需要呈其药物上可接受的酸加成盐形式。
7.根据权利要求1至6中之一的通式1化合物的用途，其用作药物组合物。
8.根据权利要求1至6中之一的通式1化合物的用途，其用于制备在其中抗胆碱能药可展开治疗效益的疾病治疗所用的药物组合物。
9.根据权利要求1至6中之一的通式1化合物的用途，其用于制备治疗哮喘、COPD、迷走神经诱发的窦性心动过缓、心律不齐、胃肠道内痉挛、尿道中痉挛和痛经所用的药物组合物。
10.一种药物制剂，其含有作为活性物质的一种或多种根据权利要求1至6中之一的通式1化合物，或其生理上可接受的盐，视需要和习用的赋形剂及/或载剂组合。
11.根据权利要求10的药物制剂，其特征为除了一种或多种式1化合物外，它还含有至少一种选自下列中的其他活性物质β-拟药、抗过敏剂、PAF拮抗剂、PDE IV抑制剂、白三烯拮抗剂、p38激酶抑制剂、EGFR-激酶抑制剂和皮甾类固醇。
12.一种通式4的中间产物 其中A、B、R、R1、R3、R3′、R4、R4′、RX和RX′具有权利要求1到5中所给的含义，视需要呈其酸加成盐形式。
13.一种通式2的化合物 其中R1具有权利要求1到5中所给的含义，视需要呈其酸加成盐形式。
全文摘要
本发明有关通式(1)抗胆碱能剂其中X
文档编号A61P1/00GK1625556SQ03802999
公开日2005年6月8日 申请日期2003年1月21日 优先权日2002年1月31日
发明者乔治·斯佩克, 克里斯琴·艾克迈耶, 萨拜因·佩斯特尔, 萨拜恩·格迈耶, 迈克尔·P·皮珀, 斯蒂芬·布赖特菲尔德, 马赛厄斯·格劳尔特 申请人:贝林格尔英格海姆法玛两合公司