专利名称：七叶皂苷及其衍生物在制备治疗肺部急性炎症和水肿中的应用的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及七叶皂苷及其衍生物在制备治疗肺部急性炎症和水肿中的应用，具体涉及七叶皂苷、七叶皂苷氨基酸盐和七叶皂苷碱金属盐在制备治疗肺部急性炎症和水肿中的应用。
背景技术：
肺炎是肺实质的炎症，可由多种病原体，如细菌、真菌、病毒、寄生虫、或放射线、化学、过敏因素引起。肺炎是一种常见病。我国每年约250万例肺炎发生，12万5千人因肺炎死亡，其中老年人和机体免疫功能低下者发生肺炎时，病死率尤高。肺炎若按病因可分为细菌性肺炎、病毒性肺炎、支原体肺炎、真菌性肺炎和其他病原体所致肺炎；若按解剖分类可分为大叶性(肺泡性)肺炎、小叶性(支气管性)肺炎、间质性肺炎；若按是否具有大叶性肺炎或支气管肺炎的典型特征可分为典型性肺炎和非典型性肺炎。
典型肺炎是指由肺炎链球菌等常见细菌引起的大叶性肺炎或支气管肺炎。大叶性肺炎是由肺炎双球菌、嗜血杆菌、克雷氏菌、部分厌氧菌及革兰氏阴性菌等引起的肺炎。患者多表现为发烧、畏寒、咳嗽带痰、胸痛。实验室检查可发现病人的白细胞上升、通常可在痰中找到致病菌，胸部X光呈大叶型肺炎。
非典型肺炎(Atypical pneumonias，非典)是指由支原体、衣原体、军团菌、立克次体、腺病毒以及其他一些不明微生物引起的肺炎。
SARS引起的非典型肺炎的临床表现首先病人高烧、干咳，并没有一般流感的流涕、咽痛等症状，也没有通常感冒常见的白色或黄色痰液，偶有病人痰中带血丝，病人出现呼吸急促的现象，个别病人出现呼吸窘迫综合症。病人白细胞正常或下降(多下降)；X光胸片特点与临床状况分离，一般的肺炎先有很重的临床表现，后在X光胸片上可以看到肺部有阴影变化；非典则是在临床症状还不严重时，X光片中已显示病人肺部有絮状阴影，并呈快速发展趋势；通常高烧患者应用抗生素都会有明显效果，但非典用抗生素大多无效。
肺部急性感染、化学损伤或急性左心衰竭可引起肺部的急性炎症渗出，严重时引起肺水肿。急性肺水肿是肺部急性感染和化学性损伤导致病人死亡的重要原因。
对于肺部急性炎症渗出，治疗上采取标本兼治的原则。对于感染引起的炎症，必须给予抗生素进行治疗。对症治疗应采取措施减少急性炎症的渗出，防治严重炎症的形成和发展。对症治疗措施是否及时得当，与病人的转轨具有十分密切的关系。
临床实践中，对严重肺部急性炎症渗出(包括急性肺炎、肺水肿)的治疗，减轻炎症渗出的主要治疗药物是糖皮质激素。但激素在减轻炎症的同时，对机体的免疫功能会产生明显的抑制作用，因此限制了其在发病早期的使用，对重症病人自身抗病能力也会产生不良影响。
发明内容
本发明提供了七叶皂苷及其衍生物在制备治疗肺部急性炎症中的应用。此种应用对机体的免疫功能不产生任何影响。
本发明提供了七叶皂苷及其衍生物在制备治疗肺水肿中的应用，此种应用对机体的免疫功能不产生任何影响。
本发明所述的七叶皂苷衍生物可以是七叶皂苷氨基酸盐或七叶皂苷碱金属盐，其中七叶皂苷氨基酸盐可以是任意氨基酸与七叶皂苷形成的氨基酸七叶皂苷，其优选为精氨酸七叶皂苷；七叶皂苷碱金属盐可以是任意碱金属与七叶皂苷结合形成的七叶皂苷碱金属盐，其优选为七叶皂苷钠。
骆晓梅，彭涛，七叶皂苷的药学和治疗作用，国外医学药学分册，2002；29(3)168-171中介绍，大量体内外试验表明七叶皂苷及其粗提物具有抗水肿、抗炎和静脉紧张性特性，七叶皂苷及其衍生物在炎症模型的初始渗出阶段显示出有效的防止水肿形成的能力，包括由一系列刺激性的药物诱导的水肿和由注射福尔马林诱导大鼠以及用角叉菜胶诱导小鼠的腹膜炎。抗水肿作用机制除涉及对钙离子敏感性，致使可渗透水的小血管形成一种密封效应外，还涉及低氧诱导的人类内皮细胞激活降低作用。在炎症状态下，氧的供应降低，由于线粒体氧化磷酸化作用的降低，ATP含量可能会减少。由此产生一系列代谢反应前列腺素(PG)和血小板活化因子(PAF)的释放、中性粒细胞的补充、粘附和激活，所有这些造成曲张部位静脉停滞和水肿。七叶皂苷及其衍生物可以很好地拮抗ATP含量减少及磷脂酶A2的增加，后者可导致炎症介质前体的释放。七叶皂苷及其衍生物除了对血管离子具有敏化活性外，还具有密封特性，该特性可抑制弹性蛋白酶和透明质酸酶，尚涉及蛋白多糖的降解，这种多糖是毛细管内皮的重要成分和血管外基质的主要成分。七叶皂苷及其衍生物可改变蛋白多糖合成和降解的平衡并朝合成方向移动，加强了毛细管壁防止渗漏。
所有研究均显示七叶皂苷及其衍生物不是通过抑制机体的免疫反应发挥抗炎、抗水肿作用，即七叶皂苷钠对免疫系统无明显影响。
本发明所述的七叶皂苷及其衍生物在用于治疗急性肺炎时，其使用剂量为5-50mg/日。
本发明所述的七叶皂苷及其衍生物在用于治疗肺水肿时，其使用剂量为5-50mg/日。
七叶皂苷及其衍生物可以用于各种原因引起的脑水肿及伴发的脑功能失调、各种原因(如创伤、烧伤、烫伤、骨折、手术后)引起的炎症与肿胀、静脉回流障碍性疾病、脊椎综合症等的治疗。文献资料显示七叶皂苷可以明显降低急性炎症(急性胸膜炎、急性腹膜炎、腹腔毛细血管通透性等)的渗出，具有很强的抗炎、抗渗出作用，见Rothkopf M，Vogel G.Newfindings on the efficacy and mode of action of the horse chestnut saponin escinArzneimittelforschung 1976 Feb；26(2)225-35和骆晓梅，彭涛，七叶皂苷的药学和治疗作用，国外医学药学分册，2002；29(3)168-171。
对于由感染或化学因素引起的急性肺炎，七叶皂苷及其衍生物是否能减轻肺部的炎症渗出未见文献报道。本发明人通过实验，发现七叶皂苷及其衍生物可明显减少感染或化学因素引起的肺部炎症的程度，降低急性肺水肿导致的死亡，即七叶皂苷及其衍生物对感染或化学因素引起的肺炎、肺水肿具有预防和治疗作用。
对于急性肺炎、肺水肿病人，早期及时使用七叶皂苷及其衍生物对肺部急性炎症的发生发展将会产生明显的抑制作用，因此对减轻病人症状，加快病人康复具有重要意义。
本发明所述的七叶皂苷及其衍生物可从天师栗、七叶树果实等植物中提取，也可以通过化学方法制备而成。
本发明所述的七叶皂苷及其衍生物在用于治疗急性肺炎、肺水肿时，可以通过静脉或口服途径给药。七叶皂苷及其衍生物可以制成注射给药制剂，如粉针、注射液或注射用乳剂，也可以制备成口服给药制剂如片剂、胶囊、颗粒剂。
本发明人以七叶皂苷钠为例，通过下列试验来证明七叶皂苷及其衍生物在制备治疗肺部急性炎症和水肿中的应用，但并不限于以下试验。
具体实施例方式
试验例1七叶皂苷钠对大鼠急性肺水肿的作用实验目的以大鼠急性肺水肿为实验模型，观察七叶皂苷钠对肺部严重急性渗出的作用，以证明七叶皂苷钠具有治疗严重肺部急性炎症的应用。
实验材料Wistar大鼠，体重230~300g，31只，山东省天然药物工程技术研究中心提供。地塞米松磷酸钠注射液，天津药业涟水有限公司生产，批号0105305，5mg/ml。注射用七叶皂苷钠，山东绿叶制药股份有限公司，批号20010612，10mg/支。盐酸肾上腺素注射液，北京市永康药业有限公司，批号20020810，1mg/ml。
实验方法Wistar大鼠，分为三组，即模型组、地塞米松阳性对照组和七叶皂苷钠组。其中模型组9只，地塞米松组10只，七叶皂苷钠组12只。七叶皂苷钠组于造模前8小时尾静脉注射七叶皂苷钠1.8mg/kg体重，给药体积0.3ml/100g体重；地塞米松组于造模前1小时尾静脉注射地塞米松磷酸钠注射液10mg/kg体重，给药体积0.3ml/100g体重。
急性肺水肿模型大鼠尾静脉注射盐酸肾上腺素0.1mg/kg体重，给药体积0.3ml/100g体重。观察给药后大鼠一般状态及死亡情况。
实验结果给予七叶皂苷钠或地塞米松后，大鼠一般状态未见明显异常。给予肾上腺素造模后，模型组大多数动物、七叶皂苷钠组和地塞米松组部分动物几分钟内出现明显的呼吸困难，口腔和鼻腔吐出粉红色泡沫分泌物，并在数分钟内死亡；其他动物也出现短暂的呼吸急促，但10分钟左右即可缓解。
造模后观察24小时，记录30分钟内死亡动物数(30分钟至24小时未出现死亡)，结果显示(表1)七叶皂苷钠可明显降低急性肺水肿大鼠的死亡率(p＜0.05)。
表1.七叶皂苷钠和地塞米松对肾上腺素致大鼠肺水肿的影响
结论七叶皂苷钠对重度的肺部渗出-肺水肿具有明显的抑制作用。
试验例2七叶皂苷钠对光气中毒肺水肿的作用实验目的以光气引起的大鼠急性肺水肿为实验模型(光气引起的肺水肿，在1-3天表现快速的进展性变化，临床症状出现前肺部X光检查即显示明显变化，肺水肿发展快，病死率高)，观察七叶皂苷钠对肺部严重急性渗出的作用，以证明七叶皂苷钠具有治疗严重肺部急性炎症的用途。
实验材料Wistar大鼠，体重230-270g，80只，山东省天然药物工程技术研究中心提供。地塞米松磷酸钠注射液，天津药业涟水有限公司生产，批号0105305，5mg/ml。注射用七叶皂苷钠，山东绿叶制药股份有限公司，批号20010612，10mg/支。
实验方法动物随机分为4组(每组20只)正常对照组，不染毒，给予生理盐水；模型组，染毒后给予生理盐水；地塞米松组，染毒后立即给予地塞米松磷酸钠注射液10mg/kg，0.3ml/100g；七叶皂苷钠组，染毒后立即尾静脉注射七叶皂苷钠1.8mg/kg，0.3ml/100g。按文献唐治华等，大鼠急性光气中毒肺表面活性物质改变，中华劳动卫生与职业病杂志，1994；12(4)229-231的方法给大鼠染毒。
实验结果显示，正常对照组动物全部存活；模型组动物存活6只(30％)；地塞米松组存活12只(60％)；七叶皂苷钠组存活14只(70％)。
结论七叶皂苷钠与地塞米松均可明显降低光气引起的动物死亡率。即七叶皂苷钠可抑制光气引起的肺水肿。
试验例3七叶皂苷钠对肺炎球菌感染性急性肺炎肺部炎症的作用实验目的以大鼠肺炎球菌感染肺炎为实验模型，观察七叶皂苷钠对肺部严重急性渗出的作用，以证明七叶皂苷钠具有治疗严重肺部急性炎症的用途。
材料和方法Wistar雄性大鼠，5～6月龄，30只。
注射用七叶皂苷钠，山东绿叶制药股份有限公司，批号20010612，10mg/支。
肺炎双球菌由烟台毓黄顶医院实验中心提供，使用前用无菌生理盐水稀释。
模型与分组参照张均田主编的《现代药理实验方法学》中气管插管法制作肺炎模型。分组为正常对照组、模型组、七叶皂苷钠组，每组10只。模型组和七叶皂苷钠组均给予肺炎球菌制作模型。模型组和正常对照组每天给予生理盐水静脉注射；七叶皂苷钠组于造模后尾静脉每天注射七叶皂苷钠1.8mg/kg，0.3ml/100g。连续给药4天，第5天解剖，取肺脏称重、烘干、计算含水量，并观察病理变化。
表3七叶皂苷钠对肺炎球菌肺炎肺部炎症的影响表3七叶皂苷钠对肺炎球菌肺炎肺部炎症的影响
肺脏病理改变正常对照组大鼠肺组织形态结构正常。模型组肺组织大部分被破坏，肺泡壁血管明显充血、水肿，支气管周围、小叶间和肺泡间隔的结缔组织血管周围有大量的以单核细胞、淋巴细胞及少量中性白细胞浸润，肺泡壁明显增厚，严重浸润的区域连成片，见有纤维性增生。七叶皂苷钠组肺泡血管充血、水肿，但明显轻与模型组，支气管周围、小叶间和肺泡间隔结缔组织血管周围有散在的单核细胞和淋巴细胞。
结论七叶皂苷钠可明显减轻感染引起的肺部炎症，因此可用于肺炎的对症治疗。
权利要求
1.七叶皂苷及其衍生物在制备治疗肺部急性炎症(其中包括典型肺炎和非典型肺炎)方面的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于七叶皂苷衍生物为七叶皂苷氨基酸盐或七叶皂苷碱金属盐。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于七叶皂苷氨基酸盐优选为精氨酸七叶皂苷。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于七叶皂苷碱金属盐优选为七叶皂苷钠。
5.根据权利要求1-4任一所述的应用，其使用剂量为5-50mg/日。
6.七叶皂苷及其衍生物在制备治疗肺水肿疾病中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于七叶皂苷衍生物为七叶皂苷氨基酸盐或七叶皂苷碱金属盐。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于七叶皂苷氨基酸盐优选为精氨酸七叶皂苷。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于七叶皂苷碱金属盐优选为七叶皂苷钠。
10.根据权利要求6-9任一所述的应用，其使用剂量为5-50mg/日。
全文摘要
本发明涉及七叶皂苷及其衍生物在制备治疗肺部急性炎症和水肿中的应用，具体地涉及七叶皂苷及其七叶皂苷碱金属盐或氨基酸盐在制备治疗肺部急性炎症和水肿中的应用。本发明所述的七叶皂苷及其衍生物在治疗肺部急性炎症和水肿的同时，具有不抑制机体的免疫功能的优势。
文档编号A61P33/00GK1548052SQ0313612
公开日2004年11月24日 申请日期2003年5月15日 优先权日2003年5月15日
发明者傅风华, 王振华, 田京伟, 蒋王林, 王超云 申请人:山东绿叶制药股份有限公司