专利名称：诺司咪唑盐、制备工艺及其药物组合物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及诺司咪唑盐、制备工艺以及含有这些盐的抗过敏性疾病药物组合物。
背景技术：
诺司咪唑为式II化合物，英文名为norastemizole，化学名为1-[(4-氟苯基)甲基]-4-(哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺，在公开号为WO94/07495的PCT申请中有详细描述。
诺司咪唑为一有效的抗过敏性疾病药物。它作为化合物已有商品供应。诺司咪唑本身含有两个碱性基团，所以能够与酸成盐。
关于诺司咪唑的盐，公开报道过的只有两个。文献Synthesis.Commun.1996，26(17)3323-3329公开了诺司咪唑双盐酸盐；文献J.Med.Chem.1985，28(12)1937公开了诺司咪唑双氢溴酸盐。
它们的制备如下路线1所示 路线1其中HX代表盐酸或氢溴酸。式III化合物在浓的盐酸或氢溴酸溶液中加热回流水解得盐，然后在异丙醇中重结晶，分别得诺司咪唑双盐酸盐一水合物，诺司咪唑双氢溴酸盐半水合物。
WO94/07495论述到诺司咪唑的可药用盐。虽然在该文献中列举了下述诺司咪唑的可药用盐与无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸成的盐；与有机酸如脂肪羧酸、芳香羧酸、脂肪磺酸、芳香磺酸成的盐，比如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、马来酸、furoic、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、embonic、甲磺酸、乙磺酸、苯甲磺酸等，但是该文献没有具体公开任何一个上述的诺司咪唑可药用盐。
含有诺司咪唑的药物组合物早有文献公开。公开号为WO94/07495的PCT申请公开了一系列的制剂制备方法。WO94/07495论述到诺司咪唑的可药用盐可以一样实施它的发明。但是该文献没有具体公开任何含有诺司咪唑可药用盐的药物组合物。
公开号为CN1257431的中国发明专利公开了热和化学稳定的诺司咪唑制剂，该文献证实在WO94/07495典型的制备条件下(如实施例4)，诺司咪唑与辅料中的硬脂酸镁、乳糖、蔗糖、硬脂酸钙会发生相互作用，进而引起制剂中诺司咪唑的不稳定性。其中乳糖与诺司咪唑的不相容最为严重。CN1257431的发明人发现，乳糖与诺司咪唑的不相容性存在于室温(例如，低于大约60℃)和室内相对湿度下。此外，含乳糖的诺司咪唑制剂遇到非结合水，例如潮气和湿气时，会降解更快。因此，CN1257431使用不含乳糖的诺司咪唑药物组合物，其物理和化学性质稳定。CN1257431还指出，若含有乳糖的话，可以使用大颗粒的诺司咪唑以减少诺司咪唑与乳糖的接触面积，或隔绝湿气保存。虽然CN1257431认为诺司咪唑的可药用盐可以实施所述的发明，但是也没有具体公开任何含有诺司咪唑可药用盐的药物组合物。
发明内容
本发明的目的之一是提供新的诺司咪唑盐，如式I所示。其中HnX代表酸，可为有机酸或无机酸；X代表酸根；n为1-3的正整数，m为1-2的正整数。
1)其中当n＝1时，此时HnX为一元酸，m＝2，式I表示一分子诺司咪唑与两分子的一元酸成的盐。其中酸可以为有机酸或无机酸。一元无机酸指的是氢碘酸，氢氟酸。一元有机酸指的是一元脂肪羧酸或芳香羧酸、一元脂肪磺酸或芳香磺酸。比如甲酸、乙酸、丙酸、乳糖酸、苯甲酸等羧酸；甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等磺酸。
2)其中当n＝2-3时，此时HnX为二、三元酸，为多元酸，m＝1，式I表示一分子诺司咪唑与一分子的多元酸成的盐。其中酸可以为有机酸或无机酸。其中有机酸多元酸主要指多元羧酸，比如琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、枸橼酸；尽管不常见，但也可以是多元磺酸；其中多元无机酸的例子有硫酸、磷酸、亚磷酸。
这些盐的制备可用如下通法将商业得到诺司咪唑与相应的酸在合适的溶剂中混合反应，即可得到盐。具体的解决方案如下当酸为一元酸时，将2分子的酸与1分子的诺司咪唑混合于溶剂中反应，反应完毕，析晶，重结晶即可；当酸为二元酸时，将1分子的酸与1分子的诺司咪唑混合于溶剂中反应，反应10-60分钟完毕，析晶，重结晶即可。合适的反应溶剂有水、醇、醚、N，N’-二甲基甲酰胺、卤代烃、酯等。其中以水、醇、醚为最佳溶剂。本发明的实施例提供了以醇比如乙醇、异丙醇为溶剂，将两者混合于溶剂中，回流15-30分钟，放冷，析晶，过滤，即得。
本发明的再一个目的是提供抗过敏性疾病的药物组合物，其特征在于含有诺司咪唑的盐。在本发明所述的抗过敏性疾病的药物组合物，其诺司咪唑的盐指的是上述的式I化合物，而且当n＝1时还包括盐酸盐、氢溴酸盐以及它们的水合物。
出乎意料的是，使用诺司咪唑盐的药物组合物有着意想不到的稳定性。本发明人现在发现，诺司咪唑盐与乳糖之间没有不相容性。不论在室温(例如，低于大约60℃)和室内相对湿度下，还是在加热或加湿条件下都是相容的，诺司咪唑没有降解。而诺司咪唑与乳糖之间是不相容的。
诺司咪唑盐与乳糖之间的相容性可以参照CN1257431所用的方法来考察。即在20ml的密闭小瓶中，放入下列样品诺司咪唑20％+乳糖80％诺司咪唑20％+含5％水的乳糖80％诺司咪唑盐20％+乳糖80％诺司咪唑盐20％+含5％水的乳糖80％将上述样品管在60℃放置两周，第14天时用高效液相色谱法采用面积归一化法计算诺司咪唑的百分含量。诺司咪唑含量越低，杂质越多则诺司咪唑降解越严重。
本发明人现在发现，含诺司咪唑盐的样品经两周后，都未检测到新生成的杂质，面积归一化法计算，含量都在99％以上。但是，诺司咪唑组的样品其含量在两周后都出现了下降，尤其是在加湿条件下时，其含量小于95.0％。详细结果见实施例。
综上所述，含有诺司咪唑盐的药物组合物比之现有的诺司咪唑药物组合物有着诸多的好处。含有诺司咪唑盐的药物组合物可以不用避免使用乳糖，也不必制成大颗粒以避免与乳糖的不相容性，也不必特意采取隔绝非结合水比如湿气的措施，因为水分不会加速诺司咪唑盐与乳糖不相容。
本发明所述的药物组合物其制成制剂，由于活性成分诺司咪唑盐在水中具有良好的溶解度，所以可以制成肠道与非肠道给药的制剂。从方便性考虑，优选制成口服制剂，再优选制成的固体制剂。口服的固体制剂优选片剂与胶囊。再优选片剂，因为它对于患者(例如剂量准确、简捷、方便、口味温和且给药容易)和制造者(例如制备简单并且经济，包装、运输和调剂中稳定并且方便)均有利。单位制剂中含有1-300mg的诺司咪唑的盐(将盐折成诺司咪唑计算)。优选单位制剂中含有5-100mg的诺司咪唑的盐(将盐折成诺司咪唑计算)。
片剂和胶囊剂包含药物(即治疗组分诺司咪唑盐)、辅料(比如稀释剂和其它辅料，如本领域公知的润滑剂等)。例如公知的辅料包括稀释剂/赋形剂、吸收剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、包衣剂、着色剂、干燥剂、乳化剂、助溶剂、矫味剂、抗结块剂、增塑剂、助悬剂和增稠剂等。
用作可药用载体和辅料例子包括但不限于粘合剂玉米淀粉、土豆淀粉、其它淀粉类、明胶，天然及合成树胶(例如阿拉伯树胶)、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐；粉状黄芪胶、瓜耳胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素。
稀释剂/赋形剂乳糖、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、二碱价磷酸钙、三碱价磷酸钙、硫酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉。
崩解剂琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠、土豆或木薯淀粉、其它淀粉类、预胶凝淀粉、粘土、其它藻酸钠、其它纤维素、树胶或其混合物。
润滑剂硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、十二烷基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉子油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油、豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂、硅酸盐硅胶、合成二氧化硅的凝固气溶胶、火成二氧化硅。
防结块剂硅酸钙、硅酸镁、二氧化硅、胶态二氧化硅、滑石或其混合物。
防腐剂苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苄醇、对羟基苯甲酸丁酯、鲸蜡基吡啶鎓氯化物、甲酚、氯丁醇、脱氢乙酸、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、苯基乙醇、乙酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸钾、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、脱氢乙酸钠、丙酸钠、山梨酸、硫柳汞、麝香草酚或其混合物。
包衣剂羧甲基纤维素钠、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙基纤维素、明胶、药用珐琅、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、紫胶、蔗糖、二氧化钛、巴西棕榈蜡、微晶纤维素或其混合物。
通过本领域公知的方法包括湿法制粒、干法制粒或压片摸塑来制备片剂或胶囊。
根据本
发明内容
的详细描述，相信本发明所属领域的普通技术人员可以实施本发明。下列的实施例是本发明中公开的优选的具体实施方案，将更好地说明本发明，而不是对本发明权利要求的限定。
附图所示的是在60℃加热、加湿两周诺司咪唑或其盐与乳糖混合后的降解情况。
具体实施例方式诺司咪唑盐的制备原料诺司咪唑为购买的商品，其制备见文献WO94/07495。
实施例1、诺司咪唑盐酸盐的制备将诺司咪唑(0.216g，0.67mmol)溶于无水乙醚中，搅拌，加入大过量的盐酸乙醚溶液，继续搅拌20分钟，蒸除一部分乙醚，得白色固体为诺司咪唑双盐酸盐，异丙醇重结晶，mp267-271℃分解。
实施例2、诺司咪唑氢溴酸盐的制备将诺司咪唑(0.216g，0.67mmol)溶于乙醇中，搅拌，加入大过量的40％HBr水溶液，继续搅拌20分钟，蒸除溶剂，得白色固体，异丙醇重结晶，得诺司咪唑双氢溴酸盐，mp278-281℃分解。
实施例3、诺司咪唑硫酸盐的制备将诺司咪唑(0.216g，0.67mmol)溶于无水乙醇中，搅拌，加入浓硫酸(0.065g，0.67mmol)，继续搅拌20分钟，得白色固体，无水乙醇重结晶，得诺司咪唑硫酸盐，mp274-284℃分解。
实施例4、诺司咪唑富马酸盐的制备将诺司咪唑(0.216g，0.67mmol)、富马酸(0.077g，0.67mmol)加入到5ml异丙醇中，搅拌，加热，回流15分钟，静置，放冷，析晶得白色固体，无水乙醇重结晶，得诺司咪唑富马酸盐，mp212-215℃分解。
实施例5、诺司咪唑枸橼酸盐的制备将诺司咪唑(0.1g，0.308mmol)、枸橼酸(0.065g，0.308mmol)加入到2ml异丙醇中，搅拌，加热，回流30分钟，静置，放冷，析晶得白色固体，无水乙醇重结晶，得诺司咪唑富马酸盐，mp196-198℃分解。
实施例6、诺司咪唑苹果酸盐的制备将诺司咪唑(0.216g，0.67mmol)、枸橼酸(0.09g，0.67mmol)加入到7ml异丙醇中，搅拌，加热，回流30分钟，静置，放冷，析晶得白色固体，无水乙醇重结晶，得诺司咪唑苹果酸盐，mp186-188℃分解。
药物组合物的制备实施例7、片剂的制备表1为单个片剂的处方。按单个片剂的处方量比例量取各组分，将各组分混匀，直接压片。
表1
实施例8、胶囊的制备表2
表2为单个胶囊的处方。分别将处方量的诺司咪唑苹果酸盐、乳糖、可压性淀粉、滑石粉粉碎，过80目筛(孔径180μm)，备用。先将诺司咪唑苹果酸盐与乳糖混合均匀，再加入可压性淀粉、滑石粉混合均匀，过60目筛两次，填装4#胶囊即得。
稳定性实验实施例9、比较诺司咪唑、诺司咪唑盐与乳糖的相容性在20ml的密闭小瓶中，放入下列样品诺司咪唑20％+乳糖80％诺司咪唑20％+含5％水的乳糖80％诺司咪唑盐20％+乳糖80％诺司咪唑盐20％+含5％水的乳糖80％将上述样品管在60℃放置两周，第14天时用高效液相色谱法采用面积归一化法计算诺司咪唑的百分含量。
实验结果见附图。由附图可知，诺司咪唑盐与乳糖是相容的。但是诺司咪唑与乳糖是不相容的，尤其在加湿条件下。
权利要求
1.如式I所示的化合物，为诺司咪唑与酸成的盐 其中HnX代表酸，可为有机酸(包括羧酸与磺酸)或无机酸；X代表酸根；n为1-3的正整数，m为1-2的正整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，当酸为n＝1无机酸时，X＝I、F；m＝2
3.根据权利要求1所述的化合物，当酸为n＝1有机酸时，m＝1-2；优选m＝2。
4.根据权利要求1所述的化合物，当酸为n＝2-3的多元有机酸或无机酸时，m＝1。
5.制备式I化合物的工艺其特征在于1)当n＝1时，即当酸为一元酸时，将2分子的酸与1分子的诺司咪唑混合于溶剂中反应；或2)当n＝2-3时，即酸为多元酸时，将1分子的酸与1分子的诺司咪唑混合于溶剂中反应。反应10-60分钟完毕，析晶，重结晶即可。合适的反应溶剂有水、醇、醚、N，N’-二甲基甲酰胺、卤代烃、酯等。其中以水、醇、醚为最佳溶剂。
6.抗过敏性疾病药物组合物，其特征在于含有如式I所示的诺司咪唑盐。
7.根据权利要求6所述的抗过敏性疾病药物组合物，所述的诺司咪唑盐为诺司咪唑盐酸盐、诺司咪唑氢溴酸盐、诺司咪唑硫酸盐、诺司咪唑富马酸盐、诺司咪唑枸橼酸盐、诺司咪唑苹果酸盐。
全文摘要
本发明涉及诺司咪唑盐、制备工艺以及含有这些盐的抗过敏性疾病药物组合物。将商业得到诺司咪唑与相应的酸在合适的溶剂中混合反应，即可得到盐。合适的反应溶剂有水、醇、醚、N，N’－二甲基甲酰胺、卤代烃、酯等。其中以水、醇、醚为最佳溶剂。本发明的再一个目的是提供抗过敏性疾病的药物组合物，其特征在于含有诺司咪唑的盐。其诺司咪唑的盐指的是式I化合物。出乎意料的是，使用诺司咪唑盐的药物组合物有着意想不到的稳定性。诺司咪唑盐与乳糖之间没有不相容性。不论在室温(例如，低于大约60℃)和室内相对湿度下，还是在加热或加湿条件下都是相容的，诺司咪唑盐没有降解。而诺司咪唑与乳糖之间是不相容的。
文档编号A61K31/454GK1519238SQ0311091
公开日2004年8月11日 申请日期2003年1月21日 优先权日2003年1月21日
发明者王鹏, 王 鹏 申请人:沈阳华泰药物研究有限公司