专利名称：水溶性黄豆苷元的制备方法及其应用的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及利用黄豆苷元制备水溶性黄豆苷元的方法。这一新的化合物作为原料药可制成药用制剂(固体剂型如片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂等；液体剂型如粉针、水针、输液、滴眼液、口服液等)，用于治疗心脑血管；妇女更年期综合征；骨质疏松症等疾病。可在医药、保健品、食品、饮料、化妆品，动物药用等领域的广泛应用。
分子式C15H10O4分子量254.24黄豆苷元原料药及其制剂(片剂、胶囊剂)是我国独立自主研制开发的，世界首创的治疗心脑血管；妇女更年期综合征；骨质疏松症等疾病的化学合成药物。2001年12月1日国家药品监督管理局正式批准为国家药品标准，并已投放市场，应用于临床。
黄豆苷元是中药葛根及黄豆等豆科植物有效成分，经大量的药理和临床研究证明本品具有明显地扩张冠状动脉、脑动脉、外周血管和微血管；增加冠脉血管、脑血管、外周血管、微血管血流量和循环；降低血管阻力；降低胆固醇和血液粘度；增加心肌收缩功能、减慢心率、减少心肌耗氧量、增加心肌供血；β-肾上腺受体阻滞；异黄酮植物雌激素的作用。因而能有效治疗和预防高血压及症状性高血压；冠心病、心绞痛；心肌梗死；脑血栓；心率失常；眩晕症；突发性耳聋；妇女更年期综合征和骨质疏松症等疾病。
黄豆苷元属异黄酮类化合物，其自身的结构特点，决定了存在一个比较大的缺点和不足，即水溶性极差，在水中无法溶解，因而造成了口服制剂生物利用度极低，限制了给药途径和剂型，极大地影响了临床疗效和临床应用范围。因此，进一步研究开发水溶性黄豆苷元原料药及其制剂就成为迫切需要解决的科研课题。
本发明的目的之二是提供的水溶性黄豆苷元作为原料，可广泛应用于诸多领域，既可应用于医药领域，制成药用制剂(固体剂型和液体剂型)，又可应用于保健品、食品、饮料、化妆品和动物药用等领域。
本发明的目的之三是提供的水溶性黄豆苷元，既可改善水溶性和吸收性，提高生活利用度和临床疗效。又可增加新的给药途径和剂型，扩大临床应用范围和满足临床的各种不同需求。
本发明的目的之四是提供的水溶性黄豆苷元，极大地提高了产品的纯度，减少毒性，提高药品的安全性，确保用药安全。
本发明的目的是这样实现的其结构通式为 式中的R1、R2为金属Na或/和K离子，也可以为有机季胺离子、乙二胺离子、三乙胺离子或/和三乙醇胺离子；在同一化合物中，R1和R2可以是相同的离子，也可以是不相同的离子；式中n为0-4，即可以含有也可以不含有结晶水，一般含有1-4个结晶水。即经中和反应可制成7，4′位的上述金属离子取代物或/和上述有机物离子类取代物。
其制备方法包括下列步骤将黄豆苷元溶于无机和/或有机碱溶液中，调节溶液的pH值至9.5-14，常温常压，在搅拌下加入低碳链的单元醇或酮，经静置1-4小时，滤过，洗涤，沉淀于40-80℃减压干燥至恒重，得白色结晶性粉末，即为水溶性黄豆苷元。
上述制备方法中所述低碳链的单元醇或酮为乙醇、丙醇、丁醇或丙酮，可以是其中的一种，也可以是其中的两种、三种、四种任意比例混合的混合物。
本发明水溶性黄豆苷元的应用，包括用黄豆苷元直接或间接地采用中和法制成包括固体剂型或液体剂型的药用制剂；还在于可作为原料药，加入药学上可接受的载体，制成固体剂型或液体剂型；包括对人用或动物用。
黄豆苷元属异黄酮类化合物，7、4′位有两个酚羟基，整个分子呈大的共轭体系，成平面状，受分子间氢键力的作用使其堆积紧密，水溶性极差。因而，口服吸收不完全，生物利用度极低，影响临床疗效。为此，我们采用中和的方法使7，4′失去氢，引入金属离子能增加分子间排斥力，使分子间氢键失去作用力，改变其分子间的排列，使其在溶液中形成单分子状态，这种改变从化学角度分析，并未使黄豆苷元的母核结构发生变化，在体内体液生理pH的作用下，能够完全恢复成为黄豆苷元。因而，水溶性黄豆苷元具有与黄豆苷元完全相同的药理作用。同时又具有良好的水溶性和吸收性，提高生物利用度和临床疗效，增加新的给药途径和剂型，扩大临床应用范围和满足临床的各种不同需求。本发明的水溶性黄豆苷元是心脑血管的扩张剂；血液流量的增强剂；微循环的促进剂；雌激素的调节剂。是十分理想的治疗心脑血管、妇女更年期综合征、骨质疏松症等疾病的有效药物。同时亦可广泛应用于保健品、食品、饮料、化妆品和动物药用等领域。
本发明水溶性黄豆苷元的制备方法，还具有先进简便，制造成本低，质量稳定，适于工业化生产的特点。
图1为本发明的强光照射HPLC分析2为本发明在40℃保存6个月后的HPLC分析3为本发明的热分析(DSC)4为本发明的热分析(TGA)图
2、冠脉流量测定使心脏适应和恢复10分钟左右，连续测量3分钟的每分钟流量，若数值相近，以平均值作为给药前的正常流量，从主动脉插管上方橡皮管注入试药，测量给药后1～5分钟的每分钟流量，找出极值，计算并统计。实验结果表1 化合物(I)对冠脉流量的影响(X±SD)冠脉流量(ml/min)组别剂量 给药前 给药后1min 2min3min水溶性黄豆苷元 2mg/ml×0.2ml/次 7.2±0.44 10.0±1.68* 9.4±1.43* 8.4±0.74*刺五加注射液5mg/ml×0.2ml/次 7.4±0.58 10.9±1.00** 9.5±0.46** 8.9±0.45***p＜0.05**p＜0.01结果表明水溶性黄豆苷元可显著增加离体豚鼠心脏给药后1、2、3分钟冠脉流量，与给药前相比有显著差异。实施例二水溶性黄豆苷元的制备方法之二取黄豆苷元5g，加氢氧化钠溶液溶解，调节pH为10，滤过，加异丙醇100ml，搅拌均匀，放置3小时后，滤过，用少许异丙醇洗涤三次，将所得沉淀于80℃减压干燥至恒重，即得5.8g白色结晶性粉末。实施例三水溶性黄豆苷元的制备方法之三取黄豆苷元5g，加氢氧化钾溶液溶解，调节pH为14，滤过，加丙酮100ml，搅拌均匀，放置4小时后，滤过，用少许丙酮洗涤三次，沉淀于40℃减压干燥至恒重，即得4.4g白色结晶性粉末。实施例四水溶性黄豆苷元的制备方法之四取黄豆苷元5g，加乙二胺溶液溶解，调节pH为12.5，滤过，加乙醇和丙酮混合溶液(v∶v＝1∶3)50ml，搅拌均匀，放置4小时后，滤过，用少许丙酮洗涤三次，将所得沉淀于40℃减压干燥至恒重，即得4.6g白色结晶性粉末。实施例五水溶性黄豆苷元的制备方法之五取黄豆苷元5g，加氢氧化钠溶液溶解，调节pH为12，滤过，加异丙醇和丙酮混合溶液(v∶v＝1∶1)50ml，搅拌均匀，放置4小时后，滤过，用少许丙酮洗涤三次，将所得沉淀于40℃减压干燥至恒重，即得6g白色结晶性粉末。实施例六水溶性黄豆苷元的制备方法之六取黄豆苷元5g，加氢氧化钠溶液溶解，调节pH为13，滤过，加乙醇和异丙醇混合溶液100ml，搅拌均匀，放置4小时后，滤过，用少许乙醇洗涤三次，将所得沉淀于55℃减压干燥至恒重，即得5.2g白色结晶性粉末。实施例七水溶性黄豆苷元粉针制备方法取供注射用无菌水溶性黄豆苷元25g，于无菌条件下直接分装于10ml西林瓶中，规格为每支100mg(以黄豆苷元计)，用时先用2ml注射用水溶解后，加入到250或500ml生理盐水，5％或10％葡萄糖输液500ml中，可供静脉滴注。实施例八水溶性黄豆苷元冻干粉针制备方法之一取供注射用黄豆苷元20g，加氢氧化钠溶液溶解，调节pH为10.5，滤过，补加注射用水至500ml，无菌条件下，用0.22μm滤膜，滤过除菌后，取2.5ml分装于10ml西林瓶冷冻干燥即得。用时先用5ml注射用水溶解后，加入到250或500ml生理盐水，5％或10％葡萄糖输液500ml中，可供静脉滴注。实施例九水溶性黄豆苷元冻干粉针制备方法之二取供注射用水溶性黄豆苷元25g，加注射用水溶解并稀释至500ml后，滤过除菌后，于无菌条件下，取2.5ml分装于10ml西林瓶中，冷冻干燥即得。用时先用5ml注射用水溶解后，加入到250或500ml生理盐水，5％或10％葡萄糖输液500ml中，可供静脉滴注。实施例十水溶性黄豆苷元输液的制备方法取水溶性黄豆苷元2.5g，氯化钠9g，焦亚硫酸钠0.1g，加注射用水溶解并稀释至1000ml，滤过后分装于50-250ml输液瓶中，灭菌后，可供静脉滴注。实施例十一水溶性黄豆苷元片剂的制备方法取水溶性黄豆苷元50g，可压淀粉50g，蔗糖粉20g，滑石粉1g，钛白粉2g，硬脂酸镁0.3g混匀后直接压片，规格为50mg/片(以黄豆苷元计)，片重约为125mg，溶出度100％/30分钟。实施例十二水溶性黄豆苷元胶囊的制备方法取水溶性黄豆苷元125g，淀粉75g，滑石粉3g，混匀后直接装入胶囊，规格为50mg/粒(以黄豆苷元计)。胶囊重约为200mg，溶出度为100％/30分钟。
权利要求
1.一种水溶性黄豆苷元，其特征在于其结构通式为 式中的R1、R2为金属Na或/和K离子，也可以为有机季胺离子、乙二胺离子、三乙胺离子或/和三乙醇胺离子；在同一化合物中，R1和R2可以是相同的离子，也可以是不相同的离子；式中n为0-4，即可以含有也可以不含有结晶水。
2.根据权利要求1所述的水溶性黄豆苷元，其特征在于R1、R2为金属Na离子或/和有机季胺离子。
3.根据权利要求1所述的水溶性黄豆苷元，其特征在于含有1-4个结晶水。
4.根据权利要求1所述的水溶性黄豆苷元，其制备方法包括下列步骤将黄豆苷元溶于无机和/或有机碱溶液中，调节溶液的pH值至9.5-14，常温常压，在搅拌下加入低碳链的单元醇或酮，经静置1-4小时，滤过，洗涤，沉淀于40-80℃减压干燥至恒重，得白色结晶性粉末，即为水溶性黄豆苷元。
5.根据权利要求4所述的水溶性黄豆苷元，其特征在于制备方法中所述低碳链的单元醇或酮为乙醇、丙醇、丁醇或丙酮，可以是其中的一种，也可以是其中的两种、三种、四种任意比例混合的混合物。
6.根据权利要求4所述的水溶性黄豆苷元，其特征在于用黄豆苷元直接或间接地采用中和法制成的药用制剂。
7.根据权利要求6所述的水溶性黄豆苷元，其特征在于药用制剂主要包括固体剂型或液体剂型。
8.水溶性黄豆苷元的应用，其特征在于可作为原料药，加入药学上可接受的载体，制成固体剂型或液体剂型。
9.根据权利要求8所述的水溶性黄豆苷元的应用，其特征在于包括对人用或动物用。
全文摘要
本发明公开了水溶性黄豆苷元的制备方法及其应用，其结构通式为式中的R
文档编号A61P9/00GK1431204SQ0311083
公开日2003年7月23日 申请日期2003年1月9日 优先权日2003年1月9日
发明者于跃 申请人:辽宁颐和药业有限公司