专利名称：制备哌啶衍生物非索非那定的方法
背景技术：
本发明涉及制备某些哌啶衍生物、包括非索非那定(F)的方法，非索非那定是以商品名“Allegra_”在美国销售的非镇静型抗组胺药的活性成分。本发明还涉及用于本发明的方法的新的合成中间体。
发明概述本发明涉及制备式I、II、VI和VII的哌啶衍生物及其可药用盐的方法
其中n是0或1；R1是氢或羟基；R2是氢；R1和R2合在一起在带有R1和R2的碳原子之间形成双键；R3是COOH、CO2烷基、CH2OH、羟基、保护的羟基、氰基、CONH2、CONH烷基或CON(烷基)2，其中，它们中的任何一个所含有的烷基均含有1-6个碳原子；A、B和D可以是各个环在间、对或邻位的取代基，它们可以不同或相同并且可以是氢、卤素、烷基、羟基或烷氧基；条件是当R1和R2合在一起在带有R1和R2的碳原子之间形成双键或者当R1是羟基时，n是0。
本发明还涉及用于制备式I、II、VI和VII的哌啶衍生物的式III、IIIa和VI的新的合成中间体
其中A、B、D、R1、R2、R3和n如前所定义且X+是路易斯酸。
尽管多种哌啶衍生物均可通过本发明的方法制备，但是该方法特别适用于制备非索非那定(F)，该化合物是以商品名“Allegra_”在美国销售的非镇静型抗组胺药的活性成分 因此，用于本发明方法的特别优选的新的合成中间体(它们可用于制备非索非那定(F))是式VIII、VIIIa和IX的化合物
其中烷基含有1-6个碳原子且X+是路易斯酸。
对于式I、II、VI和VII的哌啶衍生物的制备，本发明的方法包括a)将式19的原料化合物 用式18的化合物 在可以有效生成式XI的区域异构体(regioisomer)混合物的条件下进行酰化
b)从区域异构体混合物中回收式III化合物 c)用式17的哌啶化合物 将步骤b)的化合物转化成式VI的哌啶衍生物 d)任选地还原步骤c)的哌啶衍生物得到式I化合物
e)任选地还原步骤c)的哌啶衍生物得到式VII的哌啶衍生物； 以及，f)任选地氧化步骤d的哌啶衍生物得到式II的哌啶衍生物 其中所有取代基均如前所定义。
包括在该方法中的是制备非索非那定(F)的方法，该化合物是以商品名“Allegra_”在美国销售的非镇静型抗组胺药的活性成分，该方法包括a)将式21的原料化合物 用式20的化合物
在可以有效生成式25的区域异构体混合物的条件下进行酰化 b)从区域异构体混合物中回收式VIII化合物 c)用式23的哌啶化合物 将步骤b)的化合物转化成式IX的哌啶衍生物 d)还原步骤c)的哌啶衍生物以提供式24的哌啶衍生物；
以及，e)将式24的哌啶衍生物的CO2烷基部分转化成CO2H部分以生成非索非那定(F) 其中烷基含1-6个碳原子。
发明详述本发明涉及制备式I、II、VI和VII的哌啶衍生物及其可药用盐的方法
其中n是0或1；R1是氢或羟基；R2是氢；R1和R2合在一起在带有R1和R2的碳原子之间形成双键；
R3是COOH、CO2烷基、CH2OH、羟基、保护的羟基、氰基、CONH2、CONH烷基或CON(烷基)2，其中，它们中的任何一个所含有的烷基均含有1-6个碳原子；A、B和D可以是各个环在间、对或邻位的取代基，它们可以不同或相同并且可以是氢、卤素、烷基、羟基或烷氧基；条件是当R1和R2合在一起在带有R1和R2的碳原子之间形成双键或者当R1是羟基时，n是0。
本发明还涉及式III、IIIa和VI的新中间体 其中A、B、D、R1、R2、R3和n如前所定义且X+是路易斯酸。
尽管多种哌啶衍生物均可通过本发明的方法制备，但是该方法特别适用于制备非索非那定(F)，该化合物是以商品名“Allegra_”在美国销售的非镇静型抗组胺药的活性成分 因此，用于本发明方法的特别优选的新的合成中间体(它们可用于制备非索非那定(F))是式VIII、VIIIa和IX的化合物 其中烷基含有1-6个碳原子且X+是路易斯酸。
对于式I、II、VI和VII的哌啶衍生物的制备，本发明的方法包括a)将式19的原料化合物 用式18的化合物 在可以有效生成式XI的区域异构体混合物的条件下进行酰化 b)从区域异构体混合物中回收式III化合物 c)用式17的哌啶化合物 将步骤b)的化合物转化成式VI的哌啶衍生物
d)任选地还原步骤c)的哌啶衍生物得到式I化合物 e)任选地还原步骤c)的哌啶衍生物得到式VII的哌啶衍生物； 以及，f)任选地氧化步骤d的哌啶衍生物得到式II的哌啶衍生物
其中所有取代基均如前所定义。
包括在该方法中的是制备非索非那定(F)的方法，该化合物是以商品名“Allegra_”在美国销售的非镇静型抗组胺药的活性成分，该方法包括a)将式21的原料化合物 用式20的化合物 在可以有效生成式25的区域异构体混合物的条件下进行酰化 b)从区域异构体混合物中回收式VIII化合物
c)用式23的哌啶化合物 将步骤b)的化合物转化成式IX的哌啶衍生物 d)还原步骤c)的哌啶衍生物以提供式24的哌啶衍生物； 以及，e)将式24的哌啶衍生物的CO2烷基部分转化成CO2H部分以生成非索非那定(F)
其中烷基含有1-6个碳原子。
在流程图A中概括了制备式I、II、VI和VII的哌啶衍生物的新方法以及用于制备式I、II、VI和VII的哌啶衍生物的新中间体III、IIIa和VI。在流程图A中，所有取代基如前所定义，除非另有说明。
流程图A
流程图A提供了制备式I、II、VI和VII的哌啶衍生物的常规合成方法以及用于制备式I、II、VI和VII的哌啶衍生物的新中间体III、IIIa和VI。
在步骤a中，将式(19)的原料化合物在本领域已知的标准Friedel-Crafts条件下用式(18)的二元酸酐酰化，生成式XI的区域异构体的第一种混合物，通常是约60％对位、40％间位异构体的形式。步骤a的酰化反应条件是通常用于Friedel-Crafts酰化反应的那些条件。式(18)化合物的例子是取代的琥珀酸酐、戊二酸酐、取代的戊二酸酐、高级二元酸的聚合酸酐、马来酸酐或取代的马来酸酐。
例如，将步骤a的酰化反应用路易斯酸诸如AlCl3在无水非质子溶剂诸如二硫化碳、四氯乙烷、二氯甲烷、硝基苯或无水非质子溶剂的混合物中催化。反应通常在约0℃至所用溶剂的回流温度下、优选约0℃至约25℃下进行约1至约18小时、优选约12至约18小时。
在步骤b1、步骤b2和步骤b3中，将式III化合物从式XI的区域异构体的第一种混合物中回收。该回收按照如下描述进行首先，在步骤b1中，形成式XIa的区域异构体的盐的第二种混合物 其中X+是路易斯酸且R3和A如前所定义；其次，在步骤b2中，从式XIa的区域异构体的盐的第二种混合物中结晶出式IIIa的盐 其中X+是路易斯酸且A和R3如前所定义。该结晶通过本领域已知的分级结晶技术进行。用于分级结晶的适宜溶剂包括醇溶剂诸如甲醇、乙醇、异丙醇；酮溶剂诸如丙酮或甲基乙基酮；含酯溶剂诸如乙酸乙酯或乙酸异丙酯；醚溶剂诸如四氢呋喃；和乙腈。优选的溶剂是异丙醇。用于分级结晶的适宜盐类包括碱金属盐类或优选的式NR10R11R12的铵盐，其中R10、R11和R12是氢或含有1至6个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基可以在任何位置被苯环或取代的苯环所取代。在该形式的盐类中，优选苯乙胺。通过过滤分离出纯的区域异构体，然后在步骤b3中通过本领域已知的方法将其转化成游离酸得到式III化合物。该转化通常利用酸进行处理来完成。
在步骤c中，将式III化合物在可以有效形成式VI的哌啶衍生物的条件下偶联到式17的哌啶衍生物上。这样的偶联在本领域是已知的。该方法通常包括将游离羧基用诸如1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(CDMT)、对硝基酚之类的试剂活化，或者形成酰氯或混合酸酐，然后加入伯胺或仲胺。这些反应在无水非质子溶剂诸如乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中进行，优选的溶剂是四氢呋喃。该反应通常在约0℃至所用溶剂的回流温度下、优选约0℃至约25℃下进行约0.5至约12小时、优选约2至约12小时。
在任选的步骤d中，将式VI的哌啶衍生物的酰氨基和酮部分还原得到式I的哌啶衍生物。还原可以用硼烷复合物诸如硼烷-二甲硫、硼烷-四氢呋喃在适宜的溶剂中进行。或者，如果需要光学活性的衍生物，可通过加入适当的催化剂诸如基于硼杂噁唑烷(oxaborolidine)的催化剂来进行不对称还原。还原在无水非质子溶剂诸如四氢呋喃或二噁烷中进行。优选的溶剂是四氢呋喃。还原通常在约25℃至溶剂的回流温度下进行。常用的反应时间是约0.5小时至约48小时，优选约12至约48小时。在还原过程中由硼烷复合物形成的氨基-硼烷复合物在本领域是已知的，并且通常通过复合物与酸的反应或通过将TMEDA(N，N，N′，N′-四甲基乙二胺)加入到复合物的醚溶液中或通过在质子性介质中加热来进行裂解。该反应在醇溶剂诸如甲醇、乙醇、异丙醇中进行。优选的溶剂是乙醇。反应在25℃至溶剂的回流温度下进行，反应时间为约0.5至约24小时，优选约12至约24小时。
在任选的步骤e中，将式VI的哌啶衍生物的酮部分选择性地还原而没有影响酰胺部分，从而生成式VII的哌啶衍生物。选择性还原通常用硼氢化钠在低级醇溶剂诸如甲醇、乙醇或异丙醇中来完成。反应在约25℃至溶剂的回流温度下进行。反应时间通常是约0.5小时至约12小时。
在任选的步骤f中，将式I的哌啶衍生物的羟基部分氧化生成式II的哌啶衍生物。
在流程图B中概括了用于制备非索非那定(F)的新方法和新的中间体VIII、VIIIa和IX，非索非那定是以商品名“Allegra_”在美国销售的非镇静型抗组胺药的活性成分。在流程图B中，所有取代基均如前所定义，除非另有说明。
流程图B
流程图B提供了制备非索非那定(F)的常规合成方法和新的中间体VIII、VIIIa和IX，非索非那定是以商品名“Allegra_”在美国销售的非镇静型抗组胺药的活性成分。
在步骤a中，将式(21)的原料化合物在本领域已知的标准Friedel-Crafts条件下用式(18)的琥珀酸酐酰化，生成式25的区域异构体的第一种混合物，通常是约60％对位、40％间位异构体的形式。步骤a的酰化反应条件是通常用于Friedel-Crafts酰化反应的那些条件。
例如，将步骤a的酰化反应用路易斯酸诸如AlCl3在无水非质子溶剂诸如二硫化碳、四氯乙烷、二氯甲烷、硝基苯或无水非质子溶剂的混合物中催化。反应通常在约0℃至所用溶剂的回流温度下、优选约0℃至约25℃下进行约1至约18小时、优选约2至约18小时。
在步骤b1、步骤b2和步骤b3中，将式VIII化合物从式25的区域异构体的第一种混合物中回收。该回收按照如下描述进行首先，在步骤b1中，形成式25的区域异构体的盐的第二种混合物 其中X+是路易斯酸且烷基如前所定义；其次，在步骤b2中，从式25a的区域异构体的盐的第二种混合物中结晶出式VIIIa的盐 其中X+是路易斯酸且烷基如前所定义。该结晶通过本领域已知的分级结晶技术进行。用于分级结晶的适宜溶剂包括醇溶剂诸如甲醇、乙醇、异丙醇；酮溶剂诸如丙酮或甲基乙基酮；含酯溶剂诸如乙酸乙酯或乙酸异丙酯；醚溶剂诸如四氢呋喃；和乙腈。优选的溶剂是异丙醇。用于分级结晶的适宜盐类包括碱金属盐类或优选的式NR10R11R12的铵盐，其中R10、R11和R12是氢或含有1至6个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基可以在任何位置被苯环或取代的苯环所取代。在该形式的盐类中，优选苯乙胺， 在步骤b1之后提供式25a′的化合物并且在步骤b2之后提供式VIIIa′的化合物 通过过滤分离出纯的区域异构体，然后在步骤b3中通过本领域已知的方法将其转化成游离酸得到式VIII化合物。该转化通常利用酸进行处理来完成。
在步骤c中，将式VIII化合物在可以有效形成式IX的哌啶衍生物的条件下偶联到式23的哌啶衍生物上。这样的偶联在本领域是已知的。该方法通常包括将游离羧基用诸如1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(CDMT)、对硝基酚之类的试剂活化，或者形成酰氯或混合酸酐，然后加入伯胺或仲胺。这些反应在无水非质子溶剂诸如乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中进行，优选的溶剂是四氢呋喃。该反应通常在约0℃至所用溶剂的回流温度下、优选约0℃至约25℃下进行约0.5至约12小时、优选约2至约12小时。
在步骤d中，将式IX的哌啶衍生物的酰氨基和酮部分还原得到式24的哌啶衍生物。还原可以用硼烷复合物诸如硼烷-二甲硫、硼烷-四氢呋喃在适宜的溶剂中进行。或者，如果需要光学活性的衍生物，可通过加入适当的催化剂诸如基于硼杂噁唑烷的催化剂来进行不对称还原。还原在无水非质子溶剂诸如四氢呋喃或二噁烷中进行。优选的溶剂是四氢呋喃。还原通常在约25℃至溶剂的回流温度下进行。常用的反应时间是约0.5小时至约48小时，优选约12至约48小时。在还原过程中由硼烷复合物形成的氨基-硼烷复合物在本领域是已知的，并且通常通过复合物与酸的反应或通过将TMEDA(N，N，N′，N′-四甲基乙二胺)加入到复合物的醚溶液中或通过在质子性介质中加热来进行裂解。该反应在醇溶剂诸如甲醇、乙醇、异丙醇中进行。优选的溶剂是乙醇。反应在25℃至溶剂的回流温度下进行，反应时间为约0.5至约24小时，优选约12至约24小时。
在步骤e中，通过本领域技术人员已知的技术和方法将式24的哌啶衍生物的酯部分转化成羧酸以得到非索非那定(F)。例如，将酯部分用适宜的非亲核性的碱诸如本领域已知的甲醇钠的甲醇溶液进行水解。本领域已知的用于酯分解的其它方法包括碳酸钾的甲醇溶液、甲醇氨、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钠/吡啶的甲醇溶液、氰化钾的乙醇溶液和氢氧化钠的含水醇溶液，优选氢氧化钾。反应通常在含水低级醇溶剂诸如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、2-乙氧基乙醇或乙二醇或吡啶中在约室温至约溶剂的回流温度下进行，反应时间为约_小时至约100小时。
如下实施例给出了流程图A和B所示的典型合成方法。这些实施例仅应理解成是说明性的，并不想以任何方式限制本发明的范围。本文中所使用的如下术语具有所示的含义“g”是指克；“mmol”是指毫摩尔；“mL”是指毫升；“bp”是指沸点；“mp”是指熔点；“℃”是指摄氏度；“mmHg”是指毫米汞柱；“μL”是指微升；“μg”是指微克且“μM”是指微摩尔。
实施例1流程图B，步骤a4-[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸和4-[3-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸(25)的制备方法1在搅拌及氮气氛下，将氯化铝(144g，1.08摩尔)加入到1L反应罐中的200mL二硫化碳中。将混合物冷却至0℃至5℃，然后一次性加入琥珀酸酐(20)(26.0g，0.260摩尔)之后，。在20分钟内将α，α-二甲基苯基乙酸甲酯(21)(40.0g，0.224摩尔)滴加到反应混合物中。加入后，将冰浴除去并将混合物升温至室温。2.75小时后，倾析出二硫化碳并丢弃。将硬的反应产物分批置于浓盐酸(150mL)和碎冰(1000g)中。将产物用乙酸乙酯(2×400mL)萃取并用水(2×300mL)、盐水(1×300mL)洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤然后真空除去乙酸乙酯得到浅黄色油状的标题化合物(25)，为60∶40(对位∶间位)混合物。
方法2在氮气氛下将琥珀酸酐(20)(2g，0.050摩尔)加入到搅拌中的无水二氯甲烷(25mL)和硝基苯(5mL)的溶液中。将反应混合物冷却至0℃-5℃并在30分钟内以5g的增量加入氯化铝(20g，0.150摩尔)。在20分钟内将α，α-二甲基苯基乙酸甲酯(21)(5.6g，0.031摩尔)滴加到反应混合物中。4小时后，除去冰浴然后使反应在室温下进行16小时。通过缓慢倒入浓盐酸(50mL)和碎冰(300g)中来终止反应。在搅拌下加入乙酸乙酯(400mL)。分离出有机相并用稀盐水(3×300mL)洗涤。通过用含盐水(50mL)的饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)萃取将产物从有机相中除去。将水层通过缓慢倒入浓盐酸(50ml)和冰(300g)中来进行酸化。利用乙酸乙酯(200mL)从酸化后的反应液中回收产物。将有机相用水(400mL)、盐水(100mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥。真空蒸除溶剂得到黄色油状的标题化合物(25)(4.5g，0.016摩尔)，80.4％的收率。
方法3在搅拌及氮气氛下将琥珀酸酐(16g，0.0160摩尔)加入到无水二硫化碳(110mL)中。将反应混合物冷却至0℃-5℃然后在30分钟内以18g的增量加入氯化铝(72g，0.540摩尔)。在30分钟内将α，α-二甲基苯基乙酸甲酯(21)(19.7g，0.111摩尔)滴加到反应混合物中。4小时后，从不溶性反应产物中倾析出二硫化碳，取出不溶性反应产物并小心地用浓盐酸(100mL)和碎冰(500g)分解。在搅拌下加入乙酸乙酯(600mL)。分离出有机相并用稀盐水(3×400mL)洗涤。通过用含盐水(50mL)的饱和碳酸氢钠水溶液(2×200mL)萃取将产物以其钠盐的形式从有机相中除去。将水层通过缓慢倒入浓盐酸(100mL)和冰(600g)中来进行酸化。利用乙酸乙酯(300mL)从酸化后的反应液中回收产物。将有机相用水(2×300mL)、盐水(200mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥。真空蒸除溶剂得到澄清油状的标题化合物(25)(22g，0.079摩尔)，71.2％的收率。
实施例2流程图B，步骤b14-[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸苯乙胺盐和4-[3-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸苯乙胺盐(25a′)的制备方法1将实施例1，方法1得到的4-[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸和4-[3-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸的混合物(25)溶于150mL二乙醚并冷却至5℃。在10分钟内向该溶液(假设100％收率，62.5g，0.224摩尔)中滴加苯乙胺(28.5g，29.5mL，0.235摩尔，1.05当量)。将悬浮液置于冰箱中过夜。将不溶性的苯乙胺盐通过真空过滤收集并用75mL新鲜的冷的二乙醚冲洗得到72.0g(经过两步-实施例1，方法1和实施例2，方法1得到的收率为80.5％，经HPLC检测其纯度为94.7％)白色固体状的标题化合物(25a′)。
方法2向实施例1，方法2得到的4-[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸和4-[3-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸(25)(22.0g，0.079摩尔，1.0当量)的100mL二乙醚溶液中加入苯乙胺(10.5g，10.9mL，0.087摩尔，1.1当量)。将不溶性的苯乙胺盐通过真空过滤收集并用25mL新鲜的二乙醚冲洗得到30.0g(95％的收率)混合的异构体苯乙胺盐(25a′)。
实施例3
流程图B，步骤b24-[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸苯乙胺盐(VIIIa′)的制备方法1将实施例2，方法1得到的4-[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸苯乙胺盐和4-[3-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)苯基]-4-氧代-丁酸苯乙胺盐的混合物(25a′)(71.0g)用2.1L热异丙醇结晶然后通过真空过滤收集得到36.9g(52％收率)91∶9(对位∶间位)异构体混合物。将收集的固体(36.9g)用1100mL热异丙醇重结晶然后通过真空过滤收集得到30.0g(81.3％的收率，42.3％的总收率，按照原有混合物计，70.4％的对位异构体的总回收率)4-[4-(甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸苯乙胺盐(VIIIa′)。(注释考虑到最大收率和结晶速度，推荐在冷却至室温后将该溶液用纯物质接种，然后置于-10℃下)。
方法2将实施例2，方法2得到的4-[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸苯乙胺盐和4-[3-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)苯基]-4-氧代-丁酸苯乙胺盐的混合物(25a′)(30.0g)用1升热异丙醇结晶然后通过真空过滤收集得到12.8g(43％的收率)85∶15(对位∶间位)异构体混合物。将收集的固体(12.8g)用375mL热异丙醇重结晶然后通过真空过滤收集得到10.2g(80％的收率，34％的总收率，按照原有混合物计)标题化合物(VIIIa′)。
实施例4流程图B，步骤b34-[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸(VIII)的制备方法1将实施例3，方法1得到的4-[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸苯乙胺盐(VIIIa′)(30.0g)溶于800mL温水并用浓盐酸酸化至pH2。将水层用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。将有机相用水(1×100mL)、盐水(1×100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩得到20.5g(转化成游离酸的收率为98.1％)白色结晶固体状的标题化合物(VIII)(经HPLC检测其纯度为99.8％)。(注释不需要如实施例1中那样分离出盐。可将实施例1得到的粗品油直接溶于异丙醇，然后加入苯乙胺。在-10℃下进行结晶，总收率稍有降低。)MH+279.2。
方法2将实施例3，方法2得到的4-[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸苯乙胺盐(VIIIa′)(10.2g)溶于200mL温水并用浓盐酸酸化至pH2。将水层用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。将有机相用水(1×50mL)、盐水(1×50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩得到6.8g(96％的收率)澄清油状的标题化合物(VIII)，其在放置时固化。
实施例5流程图B，步骤c2-(4-{4-[4-(羟基-二苯基-甲基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁酰基}-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(IX)的制备方法1将实施例4，方法1得到的4-[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸(VIII)(20.0g，0.0719摩尔)溶于250mL无水四氢呋喃，向其中一次性加入三乙基胺(7.28g，10.02mL，0.0719摩尔)。将含有溶液的烧瓶放置在室温水浴中。在1分钟内向该溶液中滴加氯甲酸乙酯(7.02g，6.19mL，0.0647摩尔)的THF(60mL)溶液。加入后，将混合物在室温下搅拌15分钟。在2分钟内向该混合物中加入α，α-二苯基-4-哌啶基甲醇(23)(19.2g，0.0719摩尔)的THF(120mL)溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟。真空蒸除溶剂并将残余物加入到600mL乙酸乙酯中。将有机相用水(1×200mL)、稀酸(1×200mL)、_饱和碳酸钾(2×200mL)、水(1×200mL)、盐水(1×200mL)洗涤，用MgSO4处理，过滤，浓缩然后在高真空下干燥得到白色固体状的标题化合物(IX)(29.2g，85.6％的收率，经HPLC检测其纯度为98.2％)。MH+528.4。
方法2将实施例4，方法2得到的4-[4-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基)-苯基]-4-氧代-丁酸(VIII)(6.8g，0.024摩尔)和对硝基苯酚(6.7g，0.048摩尔)溶于乙酸乙酯(300mL)并在冰浴中冷却至0℃。将1，3-二环己基碳二亚胺(9.9g，0.048摩尔)一次性加入到冰冷的溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后升温至室温并将混合物搅拌7小时。然后将氮杂环醇(23)(7.1g，0.026摩尔)一次性加入到混合物中。将混合物过夜搅拌15小时。将反应混合物通过Whatman 541滤纸过滤除去沉淀的1，3-二环己基脲。将滤液用_饱和的K2CO3(3×100mL)、水(2×100mL)、稀酸(1×100mL)、水(1×75mL)、盐水(1×100mL)洗涤并用MgSO4处理，过滤然后浓缩得到黄色油(10.9g，86％的收率)。产物的纯度足以进行下一步反应，或者，如果需要，通过用乙腈结晶可得到更纯的样品(6ml/g，～80％的回收率)。
实施例6流程图B，步骤d4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯(24)的制备方法1将实施例5，方法1得到的2-(4-{4-[4-(羟基-二苯基-甲基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁酰基}-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(IX)(28.0g，0.0531摩尔)溶于300mL干燥的THF。在5分钟内向搅拌中的溶液中滴加硼烷-二甲硫复合物(0.136摩尔，12.92mL)。将混合物加热回流60分钟，然后在15分钟内冷却至室温。加入甲醇(200mL)(开始的50mL滴加)并将混合物搅拌30分钟。将混合物真空浓缩得到白色固体。将残余物溶于300mL变性乙醇并加热回流26小时。真空蒸除乙醇并将反应产物加入到乙酸乙酯(1×500mL)中。将有机相用水(3×200mL)、盐水(1×200mL)洗涤，用MgSO4处理，过滤并真空浓缩得到26.4g(96.6％，经HPLC检测其纯度为91.0％)白色固体状的标题化合物(24)。MH+516.6。
方法2将实施例5，方法2得到的2-(4-{4-[4-(羟基-二苯基-甲基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁酰基}-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(IX)(5.28g，0.01摩尔)溶于75mL干燥的THF。在5分钟内向搅拌中的溶液中滴加硼烷-二甲硫复合物(0.027摩尔，2.65mL)。将混合物加热回流45分钟，然后冷却至室温。加入甲醇(40mL)(开始时要缓慢加入)并将混合物搅拌30分钟。真空蒸除溶剂得到固体，将该固体溶于乙酸乙酯(500mL)并用水(1×200mL)、_饱和的K2CO3(1×200mL)、水(1×200mL)、盐水(1×200mL)洗涤，用MgSO4处理，过滤并真空浓缩得到白色固体。将该白色固体溶于60mL甲醇，向其中加入30mL 37％的甲醛。将混合物回流18小时。真空蒸除甲醇(或者，将反应液用水稀释5倍来代替除去甲醇)并将反应产物用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。将有机相用水(2×100mL)、盐水(1×100mL)洗涤，用MgSO4处理，过滤并真空浓缩得到4.7g(91％)白色固体状的标题化合物(24)，其纯度足以进行下一步反应。
实施例7流程图B，步骤e4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸(F)的制备方法1将实施例6，方法1的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯(24)(20.0g，0.0388摩尔)溶于200mL甲醇。向该溶液中加入氢氧化钠溶液(8.5g在85mL水中的溶液)。将反应混合物(开始是浑浊的，然后变位澄清)加热回流3小时，然后冷却至室温。将溶液用乙酸(13.8mL)酸化至pH 4-5。将混合物在室温下搅拌1.5小时。将沉淀物通过真空过滤收集并真空干燥得到3.30g(85％收率)白色固体状的标题化合物非索非那定(F)。通过HPLC评估其纯度为99.9％。经HPLC确定，其保留时间和光谱与非索非那定标准品相符。MH+502.4。
方法2将实施例6，方法2的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯(4.0g，0.0078摩尔)溶于80mL甲醇。向该溶液中加入氢氧化钠溶液(2.8g在24mL水中的溶液)。将反应混合物加热回流3小时，然后冷却至室温。将溶液用乙酸酸化至pH 4-5，然后加入40mL甲醇。将混合物在室温下搅拌1.5小时。将沉淀物通过真空过滤收集。将沉淀物真空干燥得到3.3g(85％)白色固体状的标题化合物非索非那定(F)。通过HPLC评估其纯度为99.9％。经HPLC确定，其保留时间和光谱与非索非那定标准品相符。MH+502.4。
实施例8流程图A，任选的步骤f4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯的制备将4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯(2.05g，0.00398mol)溶于100mL丙酮并在冰浴中冷却。向该溶液中滴加Jones试剂(通过Feiser和Feiser的方法制得)，直至出现持久的红色。将反应升温至室温，然后在室温下搅拌18小时。将混合物真空浓缩得到绿色固体。将残余物在乙酸乙酯(150mL)和水(150mL)之间进行分配。分离出有机层，用水(3×100mL)、盐水(1×100mL)洗涤，用MgSO4处理，过滤并真空浓缩得到浅绿色固体。通过柱色谱纯化得到1.25g(61％收率)白色固体状的标题化合物。MH+514.6。
权利要求
1.下式化合物 其中烷基含有1-6个碳原子。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中烷基是甲基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中烷基是乙基。
4.下式化合物 其中X+是路易斯酸且烷基是1-6个碳原子。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中X+是
6.根据权利要求5所述的化合物，其中烷基是甲基。
7.根据权利要求5所述的化合物，其中烷基是乙基。
8.下式化合物 其中烷基含有1-6个碳原子。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中烷基是甲基。
10.根据权利要求8所述的化合物，其中烷基是乙基。
11.制备下式的哌啶衍生物的方法 其中烷基含有1-6个碳原子，该方法包括提供下式化合物 其中烷基含有1-6个碳原子，然后用下式的哌啶化合物将该化合物转化成哌啶衍生物
12.根据权利要求11所述的方法，其中提供所述的化合物包括a)将下式的原料化合物 其中烷基含有1-6个碳原子，用下式的化合物 在可以有效生成下式的区域异构体混合物的条件下进行酰化 其中烷基含有1-6个碳原子；然后b)从区域异构体混合物中回收下式的化合物 其中烷基含有1-6个碳原子。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述的回收包括结晶化下式的区域异构体的盐 其中烷基含有1-6个碳原子且X+是路易斯酸。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述的回收包括结晶化下式的区域异构体的盐 其中烷基含有1-6个碳原子。
15.根据权利要求12所述的方法，其中烷基是甲基。
16.根据权利要求12所述的方法，其中烷基是乙基。
17.制备下式化合物的方法 其中R是COOH或COO烷基且烷基含有1-6个碳原子，该方法包括将下式化合物还原
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述的还原利用硼烷-二甲硫进行。
19.制备下式的哌啶衍生物的方法 其中烷基含有1-6个碳原子，该方法包括提供下式化合物 其中烷基含有1-6个碳原子，然后用下式的哌啶化合物将该化合物转化成哌啶衍生物
20.根据权利要求19所述的方法，其中提供所述的化合物包括a)将下式的原料化合物 其中烷基含有1-6个碳原子，用下式的化合物 在可以有效生成下式的区域异构体混合物的条件下进行酰化 其中烷基含有1-6个碳原子；然后b)从区域异构体混合物中回收下式的化合物 其中烷基含有1-6个碳原子。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述的回收包括结晶化下式的区域异构体的盐 其中烷基含有1-6个碳原子且X+是路易斯酸。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述的回收包括结晶化下式的区域异构体的盐 其中烷基含有1-6个碳原子。
23.根据权利要求19所述的方法，其中烷基是甲基。
24.根据权利要求19所述的方法，其中烷基是乙基。
25.制备下式化合物的方法 其中烷基含有1-6个碳原子，该方法包括a)将下式的原料化合物 其中烷基含有1-6个碳原子，用下式的化合物 在可以有效生成下式的区域异构体混合物的条件下进行酰化 其中烷基含有1-6个碳原子；然后b)从区域异构体混合物中回收下式的化合物 其中烷基含有1-6个碳原子；c)用下式的哌啶化合物 将步骤b)的化合物转化成下式的哌啶衍生物 其中烷基含有1-6个碳原子；然后，d)还原步骤c)中所制备的哌啶衍生物。
27.根据权利要求26所述的方法，其中步骤d)中所述的还原利用硼烷-二甲硫进行。
28.根据权利要求26所述的方法，其中步骤b)中所述的回收包括结晶化下式的区域异构体的盐 其中烷基含有1-6个碳原子且X+是路易斯酸。
29.根据权利要求28所述的方法，其中步骤b)中所述的回收包括结晶化下式的区域异构体的盐 其中烷基含有1-6个碳原子。
30.根据权利要求26所述的方法，其中烷基是甲基。
31.根据权利要求26所述的方法，其中烷基是乙基。
32.制备下式化合物的方法 该方法包括a)将下式的原料化合物 其中烷基含有1-6个碳原子，用下式的化合物 在可以有效生成下式的区域异构体混合物的条件下进行酰化 其中烷基含有1-6个碳原子；b)从区域异构体混合物中回收下式的化合物 c)用下式的哌啶化合物 将步骤b)的化合物转化成下式的哌啶衍生物 其中烷基含有1-6个碳原子，然后，d)还原步骤c)的哌啶衍生物以提供下式的哌啶衍生物 其中烷基含有1-6个碳原子；然后e)将CO2烷基部分转化成CO2H部分。
32.根据权利要求31所述的方法，其中步骤d)中所述的还原利用硼烷-二甲硫进行。
33.根据权利要求32所述的方法，其中步骤b)中所述的回收包括结晶化下式的区域异构体的盐 其中烷基含有1-6个碳原子且X+是路易斯酸。
34.根据权利要求33所述的方法，其中步骤b)中所述的回收包括结晶化下式的区域异构体的盐 其中烷基含有1-6个碳原子。
35.根据权利要求30所述的方法，其中烷基是甲基。
36.根据权利要求29所述的方法，其中烷基是乙基。
全文摘要
本发明涉及制备某些哌啶衍生物、包括非索非那定(F)的方法(参见流程图)，非索非那定是以商品名“Allegra”在美国销售的非镇静型抗组胺药的活性成分。本发明还涉及用于本发明方法的新的合成中间体。
文档编号A61K31/445GK1516689SQ02811931
公开日2004年7月28日 申请日期2002年6月12日 优先权日2001年6月15日
发明者C·施罗德, R·赫德尔斯顿, R·查尔斯, C 施罗德, 露 苟 申请人:安万特医药德国有限公司