专利名称：预防、治疗骨质疏松症的药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种预防、治疗骨质疏松症的药物，具体的说是以植物药(中药)为原料制备的新药。
本发明还涉及该药物的制备方法。
背景技术：
骨质疏松症(OPS)是中老年人常见病，是一种涉及许多人、并伴随人们很多年的不断进展的慢性疾病，因其引起的骨折的发病率、致残率和死亡率日益增加。由于其高致残率、死亡率，给人类带来的不仅是骨折导致的躯体痛苦使生活质量下降。而且需要巨大的医疗开支。目前，全世界有2亿入患骨质疏松症(OPS)，其发病率已跃居世界各种常见病的第7位。据统计在美国、欧洲和日本约有7500万骨质疏松病人。根据我国13省市人群骨密度调查结果及1990年人口普查的数据，共有骨质疏松症的患病人数6000--8000万，居世界之最，男女患病率之比1.2∶3，并以此为基数每年以11％左右递增。因此，骨质疏松症已成为全球性关注的一大健康问题。
据测算1995年美国用于骨质疏松性骨折的直接医疗费用达138亿美圆，因为骨折发生数量的逐年增加。这方面开支还将进一步增加，据统计1990年全世界共发生170万例髋部骨折，到2050年由于人口数量增加和人口预测寿命增长，该数值预计会超过600万。美国NIH估计未来的10年中，美国45岁以上的白人妇女中将发生520万例髋部脊椎和前臂骨折，直接医疗费用450亿美圆。有研究认为中国老年人髋部骨折发生率也正以每年10％的比例增长，按这一比例计算骨质疏松性骨折的费用无疑会大大增加。
根据世界卫生组织的骨质疏松执行定义对于低骨量、骨质疏松或骨转换增加的病人应开展骨质疏松的预防和治疗。
骨质疏松症的定义是在1990年丹麦举行的第三届世界骨质疏松研究会上被明确提出来的，并在1993香港举行的第四届世界骨质疏松研讨会得到世界各国公认的，即骨质疏松症是以骨量减少，骨的微观结构退化为特征，致使骨脆性增加，以至易于发生骨折的一种全身骨骼疾病。研究表明骨质疏松发生的最根本原因是雌激素水平下降。
目前，骨质疏松症的药物治疗方法及主要发展方向为1、雌激素及其类似物，2、钙代谢调节激素如降钙素等，3、双膦酸盐类药物，4、其他类型药物，包括骨生长因子、氟化物、维生素K及各种钙剂。
存在的不足是钙制剂只是增加血钙，不是增加骨形成，钙制剂的使用未使骨折率降低；降钙素无口服制剂且价格昂贵；双膦酸盐、易朴拉芬等有明显的消化道不良反应等；氟化物要达到有效治疗效果每日必须服用大剂量(75mg)，而且治疗窗狭窄，高剂量给药还会对骨细胞产生毒性，减弱矿化作用，降低骨沉降率而导致骨软化等副作用。
作为首选治疗方案的雌激素替代疗法(HRT)，通过降低骨小梁的骨丢失，明显降低骨折的总发生率，除治疗骨质疏松(OPS)外尚有缓解更年期症状，预防缺血性心脏病和痴呆，改善泌尿生殖系统功能不全，改善记忆和认知能力等作用，在临床上得到广泛应用，其效果在国内外都是肯定的(这也证明了雌激素缺少是骨质疏松的主要原因)。存在的不足是长期应用HRT，出现的阴道出血、乳房触痛、乳腺癌、子宫内膜癌、偏头痛、深静脉血栓和肺栓塞等危险因素也越来越困扰着医生。
因此，天然植物异黄酮作为选择性雌激素受体调节剂，作为最具发展潜力和应用前景的预防治疗骨质疏松症的药物，已是当前世界各国投入经费最多的研究重点。
据报道，异黄酮只在豆类植物(亚洲人食用的大豆)、齿状植物(如苜蓿)中含有微量，且这类植物受地域、品种、收获季节等影响，其成分差异很大，即现在尚不能从发现的植物中提取并做药物应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种全部原料来源植物、具有明显提高男女性激素水平而促进骨形成增加、并抑制骨吸收过程的预防、治疗骨质疏松症的药物。
本发明的另一目的是提供上述药物的制备方法。
本发明的解决方案是基于现代医学对骨质疏松症的定义、病因、首选治疗方案及发展趋势研究的成就，结合中华民族五千年植物药(中药)应用经验，从中筛选出补肾强骨、扶正培本、药膳同源的天然植物药(中药)，按中医理论组方，根椐各种植物(中药)所含生物活性成分的特点，应用现代科技提取精华，使其充分发挥作用，提高机体性激素水平。
本发明药物是由下列组分制成的(用量为重量份)骨碎补5-25，肉苁蓉5-25，补骨脂5-25，淫羊藿5-25，西洋参0-20。
制备本发明药物的配方优选重量(份)配比范围是骨碎补5-15，肉苁蓉5-15，补骨脂5-15，淫羊藿5-10，西洋参5-10。
本发明的药物最佳重量(份)配比是骨碎补15，肉苁蓉9.5，补骨脂9.5，淫羊藿9.0，西洋参5.0。
将上述各组分制成本发明药物的生产方法是(1)取骨碎补，干燥后粉碎至60目细度，按骨碎补(公斤)∶溶剂(升)＝1∶15-20比例加入溶剂，于8-10℃避光浸泡20-24小时，后过滤去渣，回收溶剂后得棕黄色粉块状物；(2)取肉苁蓉，干燥后粉碎至60目细度，按肉苁蓉(公斤)∶水(升)＝1∶8-10比例加入水，煮沸提取二次，每次60分钟，合并二次滤液，合并滤液，水浴干燥得棕黑色胶样物；(3)取补骨脂，干燥后粉碎为60目细度，按补骨脂(公斤)∶乙醇(升)＝1∶8-10比例加入乙醇，于10-11℃避光浸泡20-24小时，后过滤去渣，回收乙醇干燥后得棕黄色粉块状物；(4)取淫羊藿，干燥后粉碎至60目细度，按淫羊藿(公斤)∶乙醇(升)＝1∶8-10比例加入乙醇，在8-10℃避光浸泡20-24小时，过滤去渣，回收乙醇，干燥后得深棕黄色粉块状物；(5)取西洋参，干燥后加工粉碎至60目细度，按西洋参(公斤)∶水(升)＝1∶10-12比例加水，在10-25℃浸泡18-22小时后过滤去渣，滤液在10-25℃下真空干燥成黄色松散粉状；(6)将上述(1)、(2)、(3)、(4)、(5)制得的药粉、膏组分按所述比例混合后，在60-80℃温度下进行熟化灭菌处理90分钟，制得散剂。
这里的熟化灭菌操作是采用分段阶梯式升温熟化灭菌，先把温度升至60℃时保温60分钟，然后迅速升温至80℃，保温30分钟后完成，熟化处理后的散剂要在避光、密闭、低温下保存，用时根据需要可制成各种规格的制剂。
本发明制备方法之(1)中所说的溶剂为甲醇或50％-60％乙醇。
本发明制备方法之(3)、(4)中所说的乙醇为70％-80％乙醇。
本发明制备方法之(2)中所说的肉苁蓉干燥可为冷冻干燥。
本发明制备方法之(5)中所说的西洋参干燥可为冷冻干燥。
本发明的重要特点是组成物全是天然植物(中药)的活性成分，符合人们绿色环保的要求，其中，骨碎补(Drynaria baronii Diels)为君药。含里白烯、柚甙、D-葡萄糖、L-鼠李糖等。实验证明1.应用45Ca2+同位素示踪法证明骨碎补有促进骨对钙的吸收作用，提高血钙和血磷水平，有利于骨的钙化和骨形成，2.能显著抑制醋酸可的松引起的骨丢失，防止激素引起的大鼠骨质疏松，3.另外骨碎补有降血脂作用，镇痛、镇静作用。
肉苁蓉(Cistanche desertico-la Y.C.Ma)为臣药。含6-甲基吲哚，及N-二甲基甘氨酸甲酯、胡萝卜素等。实验证明1.肉苁蓉所含化合物对悬吊应激所致雄性小鼠的学习和性功能低下有对抗作用。2.肉苁蓉能增强下丘脑--垂体--卵巢的促黄体功能，提高垂体对黄体生成素释放激素的反应和卵巢对黄体生成素的反应，3.肉苁蓉可以明显的延长果蝇的寿命及提高免疫系统的作用。
补骨脂(Psoralea Corylial)为臣药。含香豆素、新补骨脂异黄酮、查尔酮、补骨脂乙素等。实验证明1.补骨脂能使成年正常和去卵巢的雌鼠阴道角化增加。2.对去卵巢的雌鼠可引起动情变化。使其子宫重量明显增加，有较强的雌激素样作用。3.低浓度的补骨脂乙素有明显的扩张动脉作用。
淫羊藿(Epimedium Saqittatum Maxim)为臣药。含淫羊藿黄酮甙，淫羊藿次甙、异觥皮素、鼠李糖甙、金丝桃甙、多糖等。实验证明1.淫羊藿能增强下丘脑-垂体-性腺轴及肾上腺皮质轴等分泌功能，2.能明显增加正常大鼠垂体前叶、卵巢子宫重量，3.淫羊藿对试管内鸡胚股骨有促进生长作用，并能促进蛋白质合成。
西洋参(Xiyangshen)为佐药。含17种人参皂甙，含辛醇己酸-金合欢烯等多种挥发性成分，及多糖、果胶、16种以上氨基酸及多种微量元素。(西洋参味甘，微苦而性寒，功能补气养阴，清火生津液，特别适用于中老年人气阴虚而有火之证。故张锡纯云“西洋参性凉而补，凡欲用人参而不受人参之温补者，皆可以代之。)现代实验证明，1.西洋参对中枢神经系统有镇静作用。2.有抗缺氧和抗疲劳作用。3.改善心血管系统的作用。
与现有技术相比，本发明有下列优点(1)本发明选用药膳同源的天然植物(中药)为原料，各组分符合药政法规定，无毒副作用。
(2)本发明药物来源丰富，价格便宜，生产过程环保无污染，生物活性高。
(3)本发明药物无须传统中药的煎煮过程，服用方便。
(4)本发明药物对男女性骨质疏松症均有显著效果，且无女性化、性功能下降等副作用。
(5)本发明药物对心脑血管疾病也有明显疗效。
(6)本发明的药物全部原料来源植物，具有明显提高男女性激素水平而促进骨形成增加、预防缺血性心脏病和痴呆缓解更年期症状、改善泌尿生殖系统功能，且无乳腺癌、子宫内膜癌、偏头痛、深静脉血栓、男性副性征减退等并发症。
(7)本发明的药物所有成分都从天然植物(中药)中提取。本发明的制备方法使本发明药物的有效成分保持了较高的生物活性，能明显提高机体性激素水平，刺激成骨细胞分泌胶原酶，释放生长因子和细胞因子，加强成骨细胞的活性促进骨基质的产生，加速骨形成过程，同时抑制破骨细胞之间的动态平衡，从根本上预防、治疗骨质疏松症。
将目前国内外研究最多最有开发前景的类似产品黄豆甙原和本发明药物与国际公认骨质疏松首选治疗药雌二醇在雌激素样作用的相对效力上作一对比如下 以雌二醇效力为100，则黄豆甙原为0.013，本发明药物为55。本发明药物的生物效力是黄豆甙原的4000多倍。
为表明本发明药物对骨质疏松症主要病因——性激素减少的治疗作用，经华中科技大学公共卫生学院作本发明药物——健骨素(药品暂用名)对小鼠性激素水平影响的实验，结果如下。
本发明药物对小鼠雌激素水平的调节作用实验动物为昆明小鼠，雌性，18天龄。雌性体重均值13±1g。雌性小鼠按体重随机分成组，即阴性对照组(生理盐水组)、实验组(本发明药物按5g/Kgbw剂量给予)、阳性对照组(己烯雌酚)。己烯雌酚剂量为0.15mg/kgbw。
将动物适应性喂养3天后，按体重随机分组，自由饮水，进食。除生理盐水组给予等量生理盐水灌胃外，其余各组按每日0.3mg/Kg灌服己烯雌酚，连续给药3日。从第4天开始，各组动物均按设定剂量给予，阳性组按每日0.15mg/Kg给予己烯雌酚灌胃。灌胃量为0.2ml/10gbw，连续15天。
于末次给药后禁食24小时，摘除眼球取血，离心分离血清，-70℃保存待测，同时分离雌鼠子宫称重。血清中雌激素(E2)含量测定采用放射免疫法。
由表1可见，阳性对照组各指标与其他组相比较，均有显著性差异(P＜0.05)。实验组子宫重量、血清E2与阴性对照组相比较差异具有显著性(P＜0.05)。表1.本发明药物对雌性各组小鼠子宫重量及血清E2含量的影响比较(x±s)组别 子宫重量 血清E2含量(g) (pg/ml)阴性对照组0.074±0.0101.102±0.250阳性对照组0.139±0.0342.825±0.240实验组0.108±0.0361.570±0.344实验结果表明本发明的药物按5g/Kgbw剂量给予，对雌性小鼠子宫重量及血清雌激素E2水平有明显影响(P＜0.05)。
本发明的药物对小鼠雄激素水平的调节作用昆明小鼠，雄性，18天龄。雄性体重均值18±1g。雄性小鼠按体重随机分成组，即阴性对照组(生理盐水组)、实验组(本发明的药物按20g/kgbw剂量给予)、阳性对照组(甲基睾酮)。甲基睾酮剂量为10mg/kgbw。
将动物适应性喂养2天后，按体重随机分组，自由饮水，进食。除生理盐水组给予等量生理盐水灌胃外，各组动物均按设定剂量给予，阳性组分别给予激素(甲基睾酮)灌胃。灌胃量为0.2ml/10gbw，连续15天。血清中雌激素(T)含量测定采用放射免疫法。
由表2可见，阳性对照组各指标与其他组相比较，血清T含量具有显著性差异(P＜0.05)。与阴性对照组相比较，实验组显著性升高(P＜0.05)。
表2本发明药物对雄性各组小鼠血清T含量的影响比较组别 血清T含量(ng/dl)阴性对照组375.73±218.40阳性对照组7350.42±2780.80实验组6890.08±1950.32
实验结果表明本发明药物对雄性小鼠血清激素T水平有一定影响，实验组(20g/kgbw)对小鼠雄激素水平有明显的作用，与阴性对照组相比，显著升高(P＜0.05)，并且与阳性组相比无明显差异(P＞0.05)。
具体实施例方式
实施例1.
按下述配比称取原料(千克)骨碎补15 肉苁蓉9.5 补骨脂9.5 淫羊藿9.0 西洋参5将上述各组分制成本发明药物的生产方法是取骨碎补15份，干燥后粉碎为60目粉；按骨碎补(公斤)∶55％乙醇(升)＝1∶20比例加入乙醇，于8-10℃避光浸泡24小时；后过滤去渣，回收乙醇后得棕黄色粉块状物。
将肉苁蓉9.5份干燥后，粉碎至60目细度；按肉苁蓉(公斤)∶水(升)＝1∶8比例加入水，煮沸提取二次，每次60分钟，合并二次滤液，水浴干燥得棕黑色胶样物。
将补骨脂9.5份干燥粉碎为60目粉；按补骨脂(公斤)∶70％乙醇(升)＝1∶8比例加入乙醇，于10-11℃避光浸泡24小时；过滤去渣，回收乙醇干燥后得棕黄色粉块物。
将淫羊藿9.0份，干燥粉碎至60目细度；按淫羊藿(公斤)∶78％乙醇(升)＝1∶10比例加入乙醇，在8-10℃避光浸泡24小时；过滤去渣，回收乙醇，干燥后得深棕黄色粉块状物。
取西洋参5份干燥，后加工粉碎为60目细度；按西洋参(公斤)∶水(升)＝1∶10比例加入水，在10-25℃，浸泡18小时；后过滤去渣，滤液在10-25℃下真空干燥成黄色松散粉状。
将上述全部药粉、膏组分按所述比例混合后，先把温度升至60℃时保温60分钟，然后迅速升温至80℃，保温30分钟后完成。熟化处理后的散剂要在避光、密闭、低温下保存。用时根据需要可制成各种规格的制剂。
实施例2.
按下述配比称取原料(千克)骨碎补25.0 肉苁蓉15 补骨脂15.0 淫羊藿10.0 西洋参8.0将上述各组分制成本发明药物的生产方法是
先取骨碎补25份，干燥粉碎至60目粉。按骨碎补(公斤)∶50％乙醇(升)＝1∶20比例加入乙醇，于8-10℃避光浸泡24小时，后过滤去渣，回收乙醇后得棕黄色粉块状物。
将肉苁蓉15份冷冻干燥后，粉碎至60目。按肉苁蓉(公斤)∶水(升)＝1∶10比例加入水，煮沸提取二次，每次60分钟，合并二次滤液。水浴干燥得棕黑色胶样物。
将补骨脂15份干燥粉碎为60目，按补骨脂(公斤)∶70％乙醇(升)＝1∶10比例加入乙醇，于10-11℃避光浸泡24小时，过滤去渣，回收乙醇，干燥后的棕黄色粉块物。
将淫羊藿10份，干燥后粉碎至60目，按淫羊藿(公斤)∶78％乙醇(升)＝1∶8比例加入乙醇，在8-10℃避光浸泡24小时，过滤去渣，回收乙醇，干燥后的深棕黄色粉块状物。
取西洋参8份，在-15℃下冷冻干燥，后加工粉碎为60目细度，按西洋参(公斤)∶水(升)＝1∶12比例加入水，在10-25℃浸泡20小时，滤液在10-25℃下真空干燥成黄色松散粉状。
将上述全部药粉膏组分按所述比例混合后，先把温度升至60℃时保温60分钟，然后迅速升温至80℃，保温30分钟后完成。熟化处理后的散剂要在避光、密闭、低温下保存。用时根据需要可制成各种规格的制剂。
实施例3.
按下述配比称取原料(千克)骨碎补10.0 肉苁蓉6.0 补骨脂6.0 淫羊藿6.0 西洋参5.0将上述各组分制成本发明药物的生产方法是先取骨碎补10份，细石(0.1--1.0CM直径)10份放入滚筒式炒药机中拌炒转动20分钟左右见骨碎补鼓起并色呈焦黄即可，出锅筛出细石炮制后骨碎补干燥粉碎至60目粉。按骨碎补(公斤)∶55％(升)＝1∶15比例加入乙醇，于8-10℃避光浸泡22小时，后过滤去渣，回收乙醇后得棕黄色粉块状物。
将肉苁蓉6份冷冻干燥后，粉碎至60目。按肉苁蓉(公斤)∶水(升)＝1∶8比例加入水，小火煎煮45分钟，过滤后再按肉苁蓉(公斤)∶水(升)＝1∶8比例加入水，重复煎煮一次，合并二次滤液，水浴干燥得棕黑色胶样物。
将补骨脂6份干燥粉碎为60目，按补骨脂(公斤)∶70％乙醇(升)＝1∶8，10-11℃避光浸泡20小时，过滤去渣，回收乙醇干燥后的棕黄色粉块物。
将淫羊藿6份羊脂炮制后，干燥粉碎至60目，按淫羊藿(公斤)∶78％乙醇(升)＝1∶10比例加入乙醇，在8-10℃避光浸泡20小时，过滤去渣，回收乙醇，干燥后得深棕黄色粉块状物。
取西洋参5份在-15℃下冷冻干燥，后加工粉碎为60目细度，按西洋参(公斤)∶水(升)＝1∶12比例加入水，浸泡18小时，滤液在10-25℃下真空干燥成黄色松散粉状。
将上述全部药粉膏组分按所述比例混合后，先把温度升至60℃时保温60分钟，然后迅速升温至80℃，保温30分钟后完成。熟化处理后的散剂要在避光、密闭、低温下保存。用时根据需要可制成各种规格的制剂。
权利要求
1.一种预防、治疗骨质疏松的药物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药剂骨碎补5-25，肉苁蓉5-25，补骨脂5-25，淫羊藿5-25，西洋参0-20。
2.根据权利要求1所述的预防、治疗骨质疏松症的药物，其特征在于其中各原料的重量配比是骨碎补5-15，肉苁蓉5-15，补骨脂5-15，淫羊藿5-10，西洋参5-10。
3.根据权利要求1所述的预防、治疗骨质疏松症的药物，其特征在于其中各原料的重量配比是骨碎补15，肉苁蓉9.5，补骨脂9.5，淫羊藿9.0，西洋参5.0。
4.根据权利要求1、2或3所述的预防、治疗骨质疏松症的药物，其特征是在于所说的药剂是任何一种药剂学上所说的剂型。
5.根据权利要求4所述的预防、治疗骨质疏松症药物，其特征在于所说的药剂是散剂或块剂。
6.根据权利要求5所述的预防、治疗骨质疏松症药物的制备方法，其特征在于(1)取骨碎补，干燥后粉碎至60目细度，按骨碎补(公斤)∶溶剂(升)＝1∶15-20比例加入溶剂，于8-10℃避光浸泡20-24小时，后过滤去渣，回收溶剂后得棕黄色粉块状物；(2)取肉苁蓉，干燥后粉碎至60目细度，按肉苁蓉(公斤)∶水(升)＝1∶8-10比例加水，煮沸提取二次，每次60分钟，合并二次滤液，水浴干燥得棕黑色胶样物；(3)取补骨脂，干燥后粉碎为60目细度，按补骨脂(公斤)∶乙醇(升)＝1∶8-10比例加入乙醇，于10-11℃避光浸泡20-24小时，后过滤去渣，回收乙醇干燥后得棕黄色粉块状物；(4)取淫羊藿，干燥后粉碎至60目细度，按淫羊藿(公斤)∶乙醇(升)＝1∶8-10比例加入乙醇，于8-10℃避光浸泡20-24小时，过滤去渣，回收乙醇，干燥后得深棕黄色粉块状物；(5)取西洋参，干燥后加工粉碎至60目细度，按西洋参(公斤)∶水(升)＝1∶10-12比例加水，在10-25℃，浸泡18-22小时后过滤去渣，滤液在10-25℃下真空干燥成黄色松散粉状；(6)将上述(1)、(2)、(3)、(4)、(5)中制备的药粉、膏组分按所述比例混合后，在60-80℃温度下进行熟化灭菌处理90分钟，制得散剂。
7.根据权利要求6所述的预防、治疗骨质疏松症的药物的制备方法，其特征在于制备方法之(1)中所说的溶剂为甲醇或50％-60％乙醇。
8.根据权利要求6所述的预防、治疗骨质疏松症的药物的制备方法，其特征在于制备方法之(3)、(4)中所说的乙醇为70％-80％乙醇。
9.根据权利要求6所述的预防、治疗骨质疏松症的药物的制备方法，其特征在于制备方法之(2)中所说的肉苁蓉干燥可为冷冻干燥；制备方法之(5)中所说的西洋参干燥可为冷冻干燥。
10.根据权利要求6所述的预防、治疗骨质疏松症的药物的制备方法，其特征在于熟化灭菌操作是采用分段阶梯式升温熟化灭菌，先把温度升至60℃时保温60分钟，然后迅速升温至80℃，保温30分钟后完成，熟化处理后的散剂要在避光、密闭、低温下保存，用时根据需要可制成各种规格的制剂。
全文摘要
本发明公开了一种新的预防、治疗骨质疏松症的药物，它是由骨碎补、肉苁蓉、补骨脂、淫羊藿、西洋参等天然植物(中药)为原料，根椐每种植物(中药)所含成分的不同特性，分别以干燥、粉碎、煎煮、溶剂提取等预处理后，按比例配制，再经熟化灭菌制成散剂或块剂。本发明的制备方法使本发明药物的有效成分保持了较高的生物活性，能明显提高机体性激素水平，刺激成骨细胞分泌胶原酶，释放生长因子和细胞因子，加强成骨细胞的活性促进骨基质的产生，加速骨形成过程，同时抑制破骨细胞之间的动态平衡，从根本上预防、治疗骨质疏松症。
文档编号A61P19/10GK1425425SQ02154159
公开日2003年6月25日 申请日期2002年12月27日 优先权日2002年12月27日
发明者姚志平 申请人:姚志平, 王秀娟, 胡开弟, 张侃, 魏秀英