依托泊甙肠溶缓(控)释固体分散制剂及其制备方法

专利名称：依托泊甙肠溶缓(控)释固体分散制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种含依托泊甙的药物组合物及其制备方法，特别是依托泊甙的肠溶缓(控)释固体分散制剂及其制备方法。
本发明提供了一种依托泊甙肠溶缓(控)释固体分散药物组合物。
本发明的药物组合物中含依托泊甙5～30％(重量)、固体分散载体5～50％(重量)、缓(控)释材料3～35％(重量)，其它成分为药学上可接受的药物辅剂。
本发明的药物组合物中所含的固体分散载体是药学上可以接受的水溶性载体或水不溶性载体或肠溶性载体中的一种或几种。
所述水溶性载体选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙烯吡洛烷酮、Pluromic F68、尿素、柠檬酸、琥珀酸、右旋糖酐、半乳糖、蔗糖及甘露醇，优选聚乙二醇6000、聚乙烯吡洛烷酮、Pluromic F68。
所述水不溶性载体选自乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、胆固醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡，优选乙基纤维素。
所述肠溶性载体选自邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素或聚丙烯酸树脂，优选聚丙烯酸树脂。
本发明的药物组合物中的缓(控)释材料包括骨架型缓(控)释材料和膜控型缓(控)释材料。
所述骨架型缓(控)释材料选自不溶性骨架材料、生物溶蚀性骨架材料和亲水凝胶骨架材料。
所述不溶性骨架材料选自乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、乙烯—醋酸乙烯共聚物和聚甲基丙烯酸甲酯，优选乙基纤维素。
所述生物溶蚀性骨架材料选自硬脂酸、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇及丙烯酸树脂，优选丙烯酸树脂。
所述亲水凝胶骨架材料选自海藻酸钠、羟内基甲基纤维素、脱乙纤壳多糖、聚乙烯醇，优选海藻酸钠或羟丙基甲基纤维素。
所述膜控型缓(控)释材料选自乙基纤维素类或聚丙烯酸树脂类。
所述乙基纤维素包括乙基纤维素水分散体。
所述聚丙烯酸树脂类选自甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物，优选为丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物的水分散体及丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物的水分散体。
本发明的药物组合物还可包括有肠溶性成膜材料，包覆于缓(控)释片剂或缓(控)释微丸(胶囊填充物)的表面。
所述肠溶性材料选自甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物，优选为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物的水分散体。
本发明的药物组合物还包含本领域公知的肠溶制剂及缓(控)释制剂常用的辅料。
本发明药物组合物的剂型为片剂和胶囊，包括膜控型和骨架型两种。所述胶囊可以是普通硬胶囊或肠溶性硬胶囊。
本发明药物组合物采用固体分散技术、缓(控)释技术和肠溶制剂技术制备。现分述膜控型和骨架型片剂和胶囊的制备方法。
1.膜控型胶囊制备1)将依托泊甙溶解于丙酮与乙醇的混合溶剂中，加入固体分散载体，至溶解；2)将上述溶液喷雾包覆于蔗糖微丸上；3)将膜控型缓(控)释材料溶解于水，喷雾包衣于上述2)的微丸上；
4)干燥，筛分直径为0.7～0.9mm的微丸；5)将肠溶性材料加入水中，搅拌均匀，喷雾包衣于上述4)的微丸上；6)将上述5)的微丸装填于硬胶囊中；或者直接将上述4)的微丸装填于肠溶性硬胶囊中；2.骨架型胶囊制备1)将依托泊甙溶解于丙酮与乙醇的混合溶剂中，加入固体分散载体，至溶解。
2)将上述溶液蒸发，干燥，粉碎，过80目筛。
3)将上述2)的固体分散体与骨架型缓(控)释材料及其它辅料混合均匀，制成软材。
4)将上述3)的软材，制成微丸。
5)干燥，筛分直径为0.7～0.9mm的微丸。
6)将肠溶性材料加入水中，搅拌均匀，喷雾包衣于上述5)的微丸上。
7)将上述6)的微丸装填于硬胶囊中；或者直接将上述5)的微丸装填于肠溶性硬胶囊中。3.膜控型片剂制备1)将依托泊甙溶解于丙酮与乙醇的混合溶剂中，加入固体分散载体，至溶解。
2)将上述溶液蒸发，干燥，粉碎，过80目筛。
3)将上述2)的固体分散体与其它辅料混合均匀，制成软材。
4)制粒，干燥。
5)整粒，压片。
6)将膜控型缓(控)释材料溶解于水，喷雾包衣于上述5)的片剂上。
7)将肠溶性材料加入水中，搅拌均匀，喷雾包衣于上述6)的片剂上。4.骨架型片剂制备1)将依托泊甙溶解于丙酮与乙醇的混合溶剂中，加入固体分散载体，至溶解。
2)将上述溶液蒸发，干燥，粉碎，过80目筛。
3)将上述2)的固体分散体与骨架型缓(控)释材料及其它辅料混合均匀，制成软材。
4)制粒，干燥。
5)整粒，压片。
6)将肠溶性材料加入水中，搅拌均匀，喷雾包衣于上述5)的片剂上。
经药效学实验、安全性实验和药代动力学实验结果证实，本发明的药物组合物临床疗效好，毒副反应低。其肿瘤抑制率为73％，与空白对照组相比，抑制率有显著性差异(p＜0.01)；与市售依托泊甙软胶囊组相比，亦有显著性差异(p＜0.05)。
本发明药物组合物组的生命延长率与空白对照组相比有显著性差异(p＜0.01)，与市售依托泊甙软胶囊组相比亦有显著性差异(p＜0.05)。
在不良反应方面，本发明药物组合物骨髓抑制率约为市售依托泊甙软胶囊的1/2(32％/58％)。
在药代动力学实验中，本发明药物组合物的半衰期约为16小时，为市售依托泊甙软胶囊(7小时)的2.3倍，口服生物利用度为85％，约为市售依托泊甙软胶囊的2倍。
2.将上述溶液喷雾包覆于蔗糖微丸上。
3.将羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇4000溶解于水，喷雾包衣于上述(2)的微丸上。
4.将乙基纤维素水分散体及癸二酸二丁酯加入水中，搅拌均匀，喷雾包衣于上述(3)的微丸上。
5.干燥，筛分直径为0.7～0.9mm的微丸。
6.将OPADRYACRYL-EZETM加于水中，制成20％(W/V)的混悬液，喷雾包衣于上述(5)的微丸上。
7.将上述(6)的微丸装填于适合的胶囊中。或者直接将上述(5)的微丸装填于适合的肠溶性硬胶囊中。实施例2 依托泊甙肠溶缓(控)释胶囊(规格25mg)成分依托泊甙 25mg丙酮 0.05ml聚乙二醇6000 75mg乙醇 0.8ml蔗糖微丸 100mg羟丙基甲基纤维素K4M CR 3mg聚乙二醇4000 0.15mg蒸馏水 50μlEUDRAGITRS PO 10mgEUDRAGITRL PO 5mg滑石粉 2mg柠檬酸三乙酯 1.5mg乙醇 320μlOPADRYACRYL-EZETM17.7mg蒸馏水 70.8μl实施例3 依托泊甙肠溶缓(控)释胶囊(规格50mg)成分依托泊甙 50mg聚乙二醇6000 25mg乙基纤维素 50mg丙烯酸树脂II 100mg乙醇 1ml丙酮 0.15ml蔗糖微丸 150mg羟丙基甲基纤维素E4M CR 5mg聚乙二醇4000 0.35mg蒸馏水 60μl乙基纤维素水分散体(30％) 18mg癸二酸二丁酯 0.85mg蒸馏水 20μlOPADRYACRYL-EZETM28mg蒸馏水 112μl实施例4 依托泊甙肠溶缓(控)释胶囊(规格25mg)成分依托泊甙 25mg聚乙二醇6000 25mg乙基纤维素 50mgEUDRAGITL 100 100mg丙酮 0.2ml乙醇 2.0ml微晶纤维素 60mg羟丙基甲基纤维素E4M CR 150mgPLASDONES-630 30mg聚乙烯吡咯烷酮PVPK30(10％)适量制备1.将依托泊甙溶解于丙酮与乙醇的混合溶剂中，加入固体分散载体，至溶解。
2.将上述溶液蒸发，干燥，粉碎，过80目筛。
3.将上述2的固体分散体与骨架型缓(控)释材料及其它辅料混合均匀，制成软材。
4.将上述3的软材，制成微丸。
5.干燥，筛分直径为0.7～0.9mm的微丸。
6.将上述5的微丸装填于肠溶性硬胶囊中。实施例5 依托泊甙肠溶缓(控)释片(规格25mg)成分依托泊甙25mg泊洛沙姆F-680.15mg聚乙二醇600050mg聚乙烯吡咯烷酮PVPK1550mg乙醇 1ml丙酮 0.05ml乳糖 25mg微晶纤维素30mg羟丙基甲基纤维素K15M CR 90mg聚乙烯吡咯烷酮PVPK30(10％) 适量硬脂酸镁(0.5％) 适量OPADRYACRYL-EZETM22mg蒸馏水 112μl制备1.将依托泊甙与聚乙烯吡咯烷酮PVPK15溶解于丙酮与乙醇的混合溶剂中，将泊洛沙姆F-68和聚乙二醇6000加热熔，然后将两者混合，搅拌均匀。
2.在50℃下，真空干燥，粉碎，过80目筛。
3.以聚乙烯吡咯烷酮PVPK30(10％)的水溶液为粘合剂，硬脂酸镁(0.5％)为润滑剂，制粒，压片。
4.包肠溶薄膜衣，即包覆OPADRYACRYL-EZETM，使增重约7％。实施例6 依托泊甙肠溶缓(控)释片(规格25mg)成分依托泊甙 25mg聚乙二醇6000 150mg丙酮 0.1ml乙醇 1.0mlEUDRAGITL 100 50mgEUDRAGITRL PO 75mg微晶纤维素 50mg羟丙基甲基纤维素E4M CR 125mg海藻酸钠(1％)适量硬脂酸镁(0.5％) 适量OPADRYACRYL-EZETM7％实施例7 依托泊甙肠溶缓(控)释片(规格25mg)成分依托泊甙 25mgPluromic F68 50mgPLASDONES-630 10mg丙酮 0.1ml乙醇 0.8ml乳糖 170mg微晶纤维素30mg聚乙烯吡咯烷酮PVPK30(10％)适量硬脂酸镁(0.5％) 适量EUDRAGITRS PO 14mgEUDRAGITRL PO 6mg滑石粉4mg柠檬酸三乙酯 2mg乙醇 340μlOPADRYACRYL-EZETM7％制备1.将依托泊甙溶解于丙酮与乙醇的混合溶剂中，加入固体分散载体，至溶解。
2.将上述溶液蒸发，干燥，粉碎，过80目筛。
3.将上述2的固体分散体与其它辅料混合均匀，制成软材。
4.制粒，干燥。
5.整粒，压片。
6.将膜控型缓(控)释材料溶解于水，喷雾包衣于上述5的片剂上。
7.将肠溶性材料加入水中，搅拌均匀，喷雾包衣于上述6的片剂上。实施例8 依托泊甙肠溶缓(控)释片(规格25mg)成分依托泊甙 25mg聚乙二醇6000 50mg丙酮 0.1ml乙醇 0.5ml乳糖 100mg微晶纤维素 50mg羟丙基甲基纤维素E10M CR 25mg聚乙烯吡咯烷酮PVPK30(10％) 适量硬脂酸镁(0.5％) 适量乙基纤维素水分散体 25mg(30％)癸二酸二丁酯1.25mg蒸馏水 25μlOPADRYACRYL-EZETM7％实施例9 依托泊甙肠溶缓(控)释片(规格35mg)成分依托泊甙35mg聚乙二醇6000175mg聚乙二醇10000 175mg丙酮0.1ml乙醇0.8ml微晶纤维素 100mgL-HPC 50mg羟丙基甲基纤维素El0M CR 165mg聚乙烯吡咯烷酮PVPK30(10％) 适量硬脂酸镁(0.5％) 适量OPADRYACRYL-EZETM7％实施例10 依托泊甙肠溶缓(控)释片(规格40mg)成分依托泊甙 40mgEUDRAGITL100-55 40mg丙酮 0.15ml乙醇 0.6ml微晶纤维素 10mg羟丙基甲基纤维素K15M CR 40mg聚乙烯吡咯烷酮PVPK30(10％) 适量硬脂酸镁(0.5％) 适量OPADRYACRYL-EZETM7％实施例11 依托泊甙肠溶缓(控)释片(规格35mg)成分依托泊甙 35mgEUDRAGITL100 105mg丙酮 0.15ml乙醇 1.0mlL-HPC 50mgEUDRAGITRL PO 100mg羟丙基甲基纤维素K4M CR185mg海藻酸钠(1.0％) 适量硬脂酸镁(0.5％) 适量OPADRYACRYL-EZETM7％实施例12 依托泊甙肠溶缓(控)释片(规格35mg)成分依托泊甙 35mg聚乙烯吡咯烷酮PVPK1570mg丙酮 0.1ml乙醇 0.5mlEUDRAGITL100 150mg羟丙基甲基纤维素K4M CR20mg乳糖 40mg微晶纤维素100mg聚乙烯吡咯烷酮PVPK3(10％)适量硬脂酸镁(0.5％) 适量EUDRAGITRS PO 4.5mgEUDRAGITRL PO 4.5mg滑石粉1.8mg柠檬酸三乙酯 0.9mg乙醇 175μlOPADRYACRYL-EZETM7％实施例13 本发明药物组合物抗肿瘤的药效学实验1、实验动物Lewis肺癌模型小鼠2、实验药物实施例1的药物组合物175mg/m2/日，市售依托泊甙软胶囊175mg/m2/日，空白胶囊175mg/m2/日3、实验方法给小鼠灌服实验药物，连续给药5日，然后分别测定三种药物的肿瘤抑制率。
4、实验结果
肿瘤抑制率分别为本发明药物组合物组73％，市售依托泊甙软胶囊组52％，空白胶囊组0。本发明药物组合物组与空白胶囊组相比，抑制率有显著性差异(p＜0.01)；本发明药物组合物组与市售依托泊甙软胶囊组相比，抑制率亦有显著性差异(p＜0.05)。实施例14 本发明药物组合物的安全性实验1、实验动物L615网织细胞白血病模型小鼠2、实验药物实施例1的药物组合物175mg/m2/日，对照市售依托泊甙软胶囊175mg/m2/日，空白胶囊175mg/m2/日3、实验方法给小鼠灌服实验药物及对照品，连续给药5日，然后分别测定三种药物的生命延长率、骨髓抑制率及进行有关药代动力学实验。
4、实验结果本发明药物组合物组和市售依托泊甙软胶囊组的生命延长率与空白胶囊组相比有显著性差异(p＜0.01)，本发明药物组合物组的生命延长率与市售依托泊甙软胶囊组相比亦有显著性差异(p＜0.05)。
在不良反应方面本发明药物组合物骨髓抑制率约为市售依托泊甙软胶囊的1/2(32％/58％)。实施例15 本发明药物组合物的药代动力学实验实验动物及实验药物同实施例10。
实验方法给小鼠灌服实验药物及对照品，连续给药5日，然后分别测定本发明药物组合物与市售依托泊甙软胶囊的半衰期，计算口服生物利用度。
结果本发明药物组合物的半衰期约为16小时，为市售依托泊甙软胶囊(7小时)的2.3倍，口服生物利用度为85％，约为市售依托泊甙软胶囊的2倍。
权利要求
1.一种依托泊甙肠溶缓(控)释固体分散药物组合物，所述药物组合物含依托泊甙5～30％(重量)、固体分散载体5～50％(重量)、缓(控)释材料3～35％(重量)，其它成分为药学上可接受的药物辅剂。
2.权利要求1所述的药物组合物，所述固体分散载体是药学上可以接受的水溶性载体或水不溶性载体或肠溶性载体中的一种或几种。
3.权利要求2所述的药物组合物，所述水溶性载体选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙烯吡洛烷酮、Pluromic F68、尿素、柠檬酸、琥珀酸、右旋糖酐、半乳糖、蔗糖及甘露醇，优选聚乙二醇6000、聚乙烯吡洛烷酮、Pluromic F68；所述水不溶性载体选自乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、胆固醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡、优选乙基纤维素；所述肠溶性载体选自邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素或聚丙烯酸树脂，优选聚丙烯酸树脂。
4.权利要求1所述的药物组合物，所述缓(控)释材料包括骨架型缓(控)释材料和膜控型缓(控)释材料。
5.权利要求4所述的药物组合物，所述骨架型缓(控)释材料选自不溶性骨架材料、生物溶蚀性骨架材料和亲水凝胶骨架材料；所述膜控型缓(控)释材料选自乙基纤维素类或聚丙烯酸树脂类。
6.权利要求5所述的药物组合物，所述不溶性骨架材料选自乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、乙烯—醋酸乙烯共聚物和聚甲基丙烯酸甲酯，优选乙基纤维素；所述生物溶蚀性骨架材料选自硬脂酸、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇及丙烯酸树脂，优选丙烯酸树脂；所述亲水凝胶骨架材料选自海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、脱乙纤壳多糖、聚乙烯醇，优选海藻酸钠或羟丙基甲基纤维素。
7.权利要求5所述的药物组合物，所述乙基纤维素类包括乙基纤维素水分散体；所述聚丙烯酸树脂类选自甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物，优选为丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物的水分散体及丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物的水分散体。
8.权利要求1所述的药物组合物，包括有肠溶性成膜材料，选自甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物的水分散体。
9.权利要求1所述的药物组合物的剂型为片剂和硬胶囊。
10.权利要求1所述的药物组合物的制备方法膜控型胶囊1)将依托泊甙溶解于丙酮与乙醇的混合溶剂中，加入固体分散载体，至溶解；2)将上述溶液喷雾包覆于蔗糖微丸上；3)将膜控型缓(控)释材料溶解于水，喷雾包衣于上述2)的微丸上；4)干燥，筛分直径为0.7～0.9mm的微丸；5)将肠溶性材料加入水中，搅拌均匀，喷雾包衣于上述4)的微丸上；6)将上述5)的微丸装填于硬胶囊中；或者直接将上述4)的微丸装填于肠溶性硬胶囊中；骨架型胶囊1)将依托泊甙溶解于丙酮与乙醇的混合溶剂中，加入固体分散载体，至溶解；2)将上述溶液蒸发，干燥，粉碎，过80目筛；3)将上述2)的固体分散体与骨架型缓(控)释材料及其它辅料混合均匀，制成软材；4)将上述3)的软材，制成微丸；5)干燥，筛分直径为0.7～0.9mm的微丸；6)将肠溶性材料加入水中，搅拌均匀，喷雾包衣于上述5)的微丸上；7)将上述6)的微丸装填于硬胶囊中；或者直接将上述5)的微丸装填于肠溶性硬胶囊中；膜控型片剂1)将依托泊甙溶解于丙酮与乙醇的混合溶剂中，加入固体分散载体，至溶解；2)将上述溶液蒸发，干燥，粉碎，过80目筛；3)将上述2)的固体分散体与其它辅料混合均匀，制成软材；4)制粒，干燥；5)整粒，压片；6)将膜控型缓(控)释材料溶解于水，喷雾包衣于上述5)的片剂上；7)将肠溶性材料加入水中，搅拌均匀，喷雾包衣于上述6)的片剂上；骨架型片剂1)将依托泊甙溶解于丙酮与乙醇的混合溶剂中，加入固体分散载体，至溶解；2)将上述溶液蒸发，干燥，粉碎，过80目筛；3)将上述2)的固体分散体与骨架型缓(控)释材料及其它辅料混合均匀，制成软材4)制粒，干燥；5)整粒，压片；6)将肠溶性材料加入水中，搅拌均匀，喷雾包衣于上述5)的片剂上。
全文摘要
一种依托泊甙肠溶缓(控)释固体分散药物组合物，含依托泊甙5～30％(重量)、固体分散载体5～50％(重量)、缓(控)释材料3～35％(重量)，其它成分为药学上可接受的药物辅剂。所述的药物组合物还包括有肠溶性成膜材料，其剂型为片剂和硬胶囊。经药效学实验、安全性实验和药代动力学实验证实，本发明的药物组合物临床疗效好，毒副反应低，口服生物利用度高。
文档编号A61K9/22GK1478481SQ0215396
公开日2004年3月3日 申请日期2002年12月6日 优先权日2002年12月6日
发明者魏向阳, 王永军, 张颖, 刘均胜, 刘阔 申请人:重庆华邦制药股份有限公司