专利名称：20-位酯化的喜树碱衍生物及其制法和其药物组合物与用途的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及新的20-位酯化的喜树碱衍生物，其制备方法，含有它们的药物组合物，及其作为药物，尤其是作为抗肿瘤药物的用途。
鉴于喜树碱的严重毒性(骨髓抑制，出血性膀胱炎及腹泻)限制了它在癌症治疗中的应用。天然喜树碱难溶于水，脂溶性也很差。为了增加喜树碱的水溶性，70年代的临床试验曾评价了喜树碱钠盐的抗肿瘤活性，不足的是它的钠盐形式对人体产生严重的毒性，且抗癌活性低，因此中断了II期临床。八十年代拓朴异构酶I的发现再一次引起肿瘤学家对喜树碱的兴趣。1989年，研究发现喜树碱半合成衍生物对裸鼠异种移植肿瘤拥有非凡的抗肿瘤活性。研究表明，CPT通过与Topo I-DNA二元可裂解复合物(cleavable complex)可逆结合，形成CPT-DNA-Topo I三元复合物，从而稳定了可裂解复合物，形成“路障”，致使复制叉(replication fork)不能进行下去，从而导致肿瘤细胞死亡。然而喜树碱在人体中的抗肿瘤活性却很低，这是因为喜树碱在体内存在着关闭的内酯形式和开环的羧酸盐形式之间的平衡，而开环形式取决于pH值和动物种类。特别是人血清白蛋白(HSA)优先与喜树碱的开环形式结合，形成稳定的复合物，使平衡向开环形式位移，使得体内具有抗肿瘤活性的内酯含量太低。
喜树碱的分子中含有四个六元环和一个五元环，E环是一个α-羟基内酯且有一个手性中心(20S构型)。喜树碱分子中也存在一个分子内氢键(
图1)，使得E环羰基的活性很高，在亲核试剂的进攻下，很容易开环。构效关系研究显示对抗肿瘤活性来说，喜树碱的羟基内酯环E是最关键的结构特征，试验证明在裸鼠中，关闭内酯形式的喜树碱活性远远优于开环形式的喜树碱钠盐，因此喜树碱内酯环在体内的稳定性是影响抗肿瘤活性的重要因素。我们认为喜树碱的严重毒性(小鼠最大耐受剂量MTD 12mg/kg)主要是因为当药物进入人体内后喜树碱的开环形式与HSA紧密结合，使喜树碱在体内的平衡从关闭内酯形式向开环形式位移，喜树碱很快开环(半衰期小于半小时)。研究还发现，喜树碱的A，B环上的取代基特别是7，10-双取代可干扰开环形式与HSA的结合，增加内酯环在体内的稳定性。另外文献报道喜树碱的20-羟基烷基酯和芳氧乙酸酯前药能够降低毒性，增加内酯的稳定性，从而改进喜树碱的抗肿瘤活性。
目前国外的两个喜树碱水溶性衍生物伊利替康(Irinotecan)和拓扑替康(Topotecan)与母体化合物喜树碱相比疗效确切，抗瘤谱广，已在临床上广泛应用。另有多个衍生物如9-硝基喜树碱，DX-8951f，GG-211，Bay38-3441，BN80915和CKD-602正在进行II/III临床研究。而国内仅有喜树碱，10-羟基喜树碱，伊利替康和拓扑替康上市。由于喜树碱和10-羟基喜树碱是未经修饰的天然产物，毒性较大，抗肿瘤活性低，限制了它们在临床的应用；再者病人长期使用这些药物易产生耐药性，迫切需要寻找高效低毒的抗肿瘤药物。
本发明化合物除对癌细胞具有细胞毒活性外，对耐药癌细胞也有细胞毒活性；对正常细胞毒性小，而对肿瘤细胞毒性大。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种新的20-位酯化的喜树碱衍生物；本发明的另一目的在于提供一种新的20-位酯化的喜树碱衍生物的制备方法；本发明的另一目的在于提供一种新的20-位酯化的喜树碱衍生物及其组合物作为抗肿瘤药物的应用。
本发明一方面涉及药物组合物，其包括作为活性成份的通式(I)的化合物及其异构体及制药领域中常用的载体。
本发明再一方面涉及的是通式(I)化合物或含有它的药物组合物的抗肿瘤用途。
具体讲，本发明涉及如通式(I)所示的化合物 该通式中R1选自氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，卤代低级烷基，羟基，RCOO，氰基，醛基，硝基，氨基，羧基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰氨基，低级烷氨甲基，(4-甲基-1-哌嗪基)甲基，低级三烷基硅烷基，烷羰氧甲基，苯甲氧甲基，苯甲羰氧甲基，低级烷氧甲基，CH2NR5R6(R5和R6分别是氢，1-6碳原子烷基，芳基取代烷基，羟基取代低级烷基，氨基取代低级烷基，单或双取代氨基低级烷基，环氨基)；R2选自氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，羟基，RCOO，氰基，醛基，硝基，氨基，卤代低级烷基，羧基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰氨基，CH2NR7R8(R7和R8分别是氢，1-6碳原子烷基，芳基取代烷基，羟基取代低级烷基，氨基取代低级烷基，单或双取代氨基低级烷基，环氨基)，CH2R9(R9为低级烷氧基，氰基)，NR10R11(R10、R11分别是低级烷基，芳基，二烷氨烷基，氨基低级烷基，羟基低级烷基)；R1能和R2成环；R3是氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，氨基取代低级烷氧基，羟基，RCOO，氰基，醛基，硝基，氨基，卤代低级烷基，羧基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰氨基，氨基低级烷基，羟基低级烷基，[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基；R2能和R3成环；R4选自氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，RCOO，氰基，醛基，硝基，氨基，卤代低级烷基，羧基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰氨基；R3能和R4成环；R是选自取代或非取代的呋喃基，取代或非取代的四氢呋喃基，取代或非取代的噻吩基，取代或非取代的吡咯基，取代或非取代的1，4-苯二烷基，取代或非取代的喹啉基，取代或非取代的色酮基，取代或非取代的吡啶基，取代或非取代的哌啶基，所述的取代或非取代的呋喃基，取代或非取代的四氢呋喃基是 其中R13是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基；所述的取代或非取代的噻吩基， 其中R14是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基；所述的取代或非取代的吡咯基， 其中R15是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基；R16是低级烷基，醛基；所述的取代或非取代的1，4-苯二烷基 其中R17是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基；所述的取代或非取代的喹啉基， 其中R18是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基，芳基；
所述的取代或非取代的色酮基 其中R19是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基。
所述的取代或非取代的吡啶基，取代或非取代的哌啶基 R20是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基；R21是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基；R22是氢，低级烷基，醛基。
根据本发明，优选的通式(I)的化合物包括但不限定于如通式(Ia)所示的化合物 其中，R如上所定义。
根据本发明，优选的通式(I)的化合物包括但不限定于如通式(Ib)所示的化合物 其中R12是氢，低级烷基，低级烷羰基。
R如上所定义。
根据本发明，优选的通式(I)的化合物包括但不限定于如通式(Ic)所示的化合物 其中R如上所定义。
在本发明中，术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。术语“低级烷基”“低级烷”是1-6碳原子的直链或支链的烷基。
根据本发明，本发明化合物可以异构体的形式存在，而且通常所述的“本发明化合物”包括该化合物的异构体。
本发明化合物可存在双键的顺反异构体，不对称中心具有S构型或R构型，本发明包括所有可能的立体异构体以及两种或多种异构体的混合物。如果存在顺/反异构体，本发明涉及顺式形式和反式形式以及这些形式的混合物，如果需要单一异物体可根据常规方法分离或通过立体选择合成制备。
根据本发明的实施方案，所述的本发明化合物还包括其药效学上可接受的盐、盐的水合物、酯或前体药物。
根据本发明还涉及制备本发明化合物的方法，用20位是羟基的喜树碱或它的类似物和相应的羧酸或酰卤反应而制备的。缩合反应在合适的缩合剂、催化剂存在的条件下发生。优选的缩合试剂是选自1，3二环己基碳二亚胺(DCC)、二吡啶碳酸酯(2-DPC)、1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(EDCI)、1，3-二异丙基碳酰亚胺(DIPC)、4-吡咯烷基吡啶。更优选的缩合剂是1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(EDCI)。优选的催化剂选自三级胺。优选的三级胺选自4-二甲氨基吡啶(DMAP)，4-吡咯烷基吡啶。更优选的三级胺选自4-二甲氨基吡啶(DMAP)。反应的温度在0℃-60℃之间，优选的温度是20℃-30℃，更优选的温度是室温。反应在适宜的溶剂下进行，优选的溶剂是无水的非质子性溶剂，更优选的是卤代烷、DMF、四氢呋喃(THF)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等。最优选的是二氯甲烷。
其中，喜树碱类似物是一个在喜树碱的7，9，10，11位有各种取代基的化合物，它们的制备可参阅文献，以公知的方法合成。下面给出部分文献的名称作为参考J Med Chem，2001，44(10)1594-1602.
J Med Chem，2001，44(20)3264-3274.
J Med Chem，2000，43(21)3963-3969.
J Med Chem，2000，43(21)3970-3980.
J Med Chem，2000，43(11)2285-2289.
J Med Chem，1998，41(13)2308-2318.
J Med Chem，1998，38(3)395-401.
J Med Chem，1993，36(18)2689-2700.
J Med Chem，1989，32(3)715-720.
J Med Chem，1986，29(11)2358-2363.
J Med Chem，1980，23(5)554-560.
Chem Pharm Bull，1991，39(6)1446-1454.
Chem Pharm Bull，1991，39(12)3183-3188.
Chem Pharm Bull，1991，39(10)2574-2580.
Bioorg Med Chem Lett，2000，10369-371.
Bioorg Med Chem Lett，1998，8415-418.
Bioorg Med Chem Lett，1999，93203-3206.
Bioorg Med Chem Lett，1998，81797-1800.
Anti-Cancer Drug Design，1998，13145-157.
Jpn J Cancer Res，1995，86776-782.
US Patent，4604463，1986-8-5US Patent，6291676，2001.
US Patent，5932588，1999-8-3.
US Patent，5646159，1997-7-8.
US Patent，4399282，1983-8-16.
本发明因此还涉及含有作为活性成份的本发明化合物和常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1-95重量％的本发明化合物。
本发明化合物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将本发明化合物本发明化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。
本发明化合物或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
例如为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
例如为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。
例如为了将给药单元制成胶囊，将有效成分本发明化合物与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。
例如，将本发明化合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
本发明化合物药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数等，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本发明中药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明化合物组合物中最后的制剂中所含有的实际药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明的预防或治疗目的。本发明化合物的每天的合适剂量范围从1-1000mg/m2，尤其是10-100mg/m2。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药这受限于给药医生的临床经验以及包括运用化疗、放疗手段的给药方案。
在体外抗肿瘤活性实验中，本发明化合物表现良好的抗肿瘤活性。本发明化合物的细胞毒活性优于喜树碱和9-硝基喜树碱，特别是本发明化合物在人结肠癌细胞中IC50最低可达4×10-10mol/L，其活性是喜树碱的2200倍。在体内抗肿瘤实验中，本发明化合物有最大的肿瘤抑制率(87.04％)，优于拓扑替康的抑制率(80.21％)。实验表明本发明化合物的毒性(最大耐受剂量MTD＞100mg/kg)小于现有的药物拓扑替康。因此可作为抗肿瘤药物用于动物，优选用于哺乳动物，特别是人。
实施例1. 5-硝基-2-呋喃甲酸的20S-喜树碱酯(化合物1)在10mL圆底烧瓶中加入10mg(0.028mmol)喜树碱，9.0mg(0.057mmol)5-硝基-2-呋喃甲酸，25mg(0.13mmol)1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(EDCI)，2mg(0.019mmol)4-二甲胺基吡啶(DMAP)和3mL二氯甲烷。反应混和物在室温条件下搅拌12小时后(澄清)，用20mL氯仿稀释，氯仿层分别用水(15mL)，饱和碳酸氢钠溶液(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁后，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离(洗脱剂氯仿—甲醇97∶3)得到12.0mg 20-O-5-硝基-2-呋喃甲酸喜树碱酯，产率85.0％，mp 228-230℃。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.45(s，1H，Ar-H)，8.25(d，1H，Ar-H)，7.97(d，1H，Ar-H)，7.87(t，1H，Ar-H)，7.69(t，1H，Ar-H)，7.44-7.37(m，2H，Ar-H)，5.73(d，1H，H17)，5.48(d，1H，H17)，5.32(s，2H，H5)，2.35(m，2H，18-CH2)，1.06(t，3H，19-CH3)。
实施例2. 5-溴-2-呋喃甲酸的20S-喜树碱酯(化合物2)在10mL圆底烧瓶中加入10mg(0.028mmol)喜树碱，10mg(0.052mmol)5-溴-2-呋喃甲酸，25mg(0.13mmol)1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(EDCI)，2mg(0.019mmol)4-二甲胺基吡啶(DMAP)和3mL二氯甲烷。反应混和物在室温条件下搅拌36小时后，用20mL氯仿稀释，氯仿层分别用水(15mL)，饱和碳酸氢钠溶液(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁后，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离(洗脱剂氯仿—甲醇97∶3)得到3.0mg 20-O-5-溴-2-呋喃甲酸喜树碱酯，产率20.0％，mp203-206℃。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.41(s，1H，Ar-H)，8.22(d，1H，Ar-H)，8.00(d，1H，Ar-H)，7.85(t，1H，Ar-H)，7.69(t，1H，Ar-H)，7.28(，21H，Ar-H)，6.52(d，1H，Ar-H)，5.73(d，1H，H17)，5.48(d，1H，H17)，5.34(s，2H，H5)，2.34(m，2H，18-CH2)，1.05(t，3H，19-CH3)。
实施例3. 5-硝基-2-呋喃甲酸的20S-7-乙基喜树碱酯(化合物3)在10mL圆底烧瓶中加入10mg(0.027mmol)7-乙基喜树碱，8.0mg(0.052mmol)5-硝基-2-呋喃甲酸，25mg(0.13mmol)1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(EDCI)，2mg(0.019mmol)4-二甲胺基吡啶(DMAP)和3mL二氯甲烷。反应混和物在室温条件下搅拌12小时后(澄清)，用20mL氯仿稀释，氯仿层分别用水(15mL)，饱和碳酸氢钠溶液(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁后，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离(洗脱剂氯仿—甲醇97∶3)得到11.2mg 20-O-5-硝基-2-呋喃甲酸-7-乙基喜树碱酯，产率81.8％，mp 297-299℃(dec)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.15(t，2H，Ar-H)，7.80(t，1H，Ar-H)，7.68(t，1H，Ar-H)，7.41(q，2H，Ar-H)，7.25(s，1H，Ar-H)，5.73(d，1H，H17)，5.49(d，1H，H17)，5.27(s，2H，H5)，3.22(q，2H，7-CH2)，2.35(m，2H，18-CH2)，1.40(t，3H，7-CH3)，1.07(t，3H，19-CH3)。
实施例4. 5-硝基-1-呋喃甲酸的20S-9-硝基喜树碱酯(化合物4)在10mL圆底烧瓶中加入10mg(0.025mmol)9-硝基喜树碱，10mg(0.063mmol)5-硝基-2-呋喃甲酸，25mg(0.13mmol)1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(EDCI)，2mg(0.019mmol)4-二甲胺基吡啶(DMAP)和3mL二氯甲烷。反应混和物在室温条件下搅拌12小时后(澄清)，用20mL氯仿稀释，氯仿层分别用水(15mL)，饱和碳酸氢钠溶液(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁后，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离(洗脱剂氯仿—甲醇97∶3)得到11.2mg 20-O-5-硝基-2-呋喃甲酸-9-硝基喜树碱酯，产率45.1％，mp 200-203℃。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ9.29(s，1H，Ar-H)，8.50(s，1H，Ar-H)，8.47(s，1H，Ar-H)，7.96(q，1H，Ar-H)，7.43(m，3H，Ar-H)，5.73(d，1H，H17)，5.49(d，1H，H17)，5.39(s，2H，H5)，2.35(m，2H，18-CH2)，1.07(t，3H，19-CH3)。
实施例5. 5-硝基-1-呋喃甲酸的20S-10-乙氧羰甲氧基喜树碱酯(化合物5)在10mL圆底烧瓶中加入10mg(0.022mmol)10-乙氧羰甲氧基喜树碱，5mg(0.031mmol)5-硝基-2-呋喃甲酸，25mg(0.13mmol)1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(EDCI)，2mg(0.019mmol)4-二甲胺基吡啶(DMAP)和3mL二氯甲烷。反应混和物在室温条件下搅拌5小时后(澄清)，用20mL氯仿稀释，氯仿层分别用水(15mL)，饱和碳酸氢钠溶液(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁后，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离(洗脱剂氯仿—甲醇99∶1)得到7mg 20-O-5-硝基-2-呋喃甲酸-10-乙氧羰甲氧基喜树碱酯，产率65.4％，mp 249-252℃。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.28(s，1H，Ar-H)，8.12(d，1H，Ar-H)，7.56(d，1H，Ar-H)，7.42(s，1H，Ar-H)，7.38(s，1H，Ar-H)，7.27(s，1H，Ar-H)，7.12(d，1H，Ar-H)，5.73(d，1H，H17)，5.46(d，1H，H17)，5.27(d，2H，H5)，4.79(s，2H，OCH2CO)，4.31(q，2H，OCH2)，2.35(dm，2H，18-CH2)，1.30(t，3H，CH3)，1.07(t，3H，19-CH3)。
实施例6. 5-硝基-1-呋喃甲酸的20S-9-硝基10-乙氧羰甲氧基喜树碱酯(化合物6)1. 9-硝基-10-乙氧羰甲氧基喜树碱的合成在50mL的圆底烧瓶中加入5mL浓硫酸，用冰浴冷至-2℃，加入50mg(0.11mmol)10-乙氧羰甲氧基喜树碱，搅拌至全溶。控制温度在0℃以下滴加1mL的发烟硝酸，滴完后反应0.5小时，倒入水中。水相先用盐酸中和至pH4，再用氯仿萃取，氯仿层分别用水(15mL)，饱和碳酸氢钠溶液(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁后，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离(洗脱剂氯仿—甲醇99∶1)得到10mg 9-硝基-10-乙氧羰甲氧基喜树碱酯，产率35.0％。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.37(s，1H，Ar-H)，8.35(s，1H，Ar-H)，7.65(s，1H，Ar-H)，7.55(d，1H，Ar-H)，5.73(d，1H，H17)，5.32(d，1H，H17)，5.31(d，2H，H5)，4.93(s，2H，OCH2CO)，4.30(q，2H，OCH2)，1.86(m，2H，18-CH2)，1.31(t，3H，CH3)，1.04(t，3H，19-CH3)。
2. 5-硝基-1-呋喃甲酸的20S-9-硝基-10-乙氧羰甲氧基喜树碱酯在10mL圆底烧瓶中加入10mg(0.020mmol)9-硝基-10-乙氧羰甲氧基喜树碱，6mg(0.040mmol)5-硝基-2-呋喃甲酸，25mg(0.13mmol)1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(EDCI)，2mg(0.019mmol)4-二甲胺基吡啶(DMAP)和3mL二氯甲烷。反应混和物在室温条件下搅拌5小时后(澄清)，用20mL氯仿稀释，氯仿层分别用水(15mL)，饱和碳酸氢钠溶液(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁后，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离(洗脱剂氯仿—甲醇99∶1)得到4mg 20-O-5-硝基-2-呋喃甲酸-9-硝基-10-乙氧羰甲氧基喜树碱酯，产率31.5％，mp 187-189℃(dec)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.31(s，1H，Ar-H)，8.28(d，1H，Ar-H)，7.53(d，1H，Ar-H)，7.41(d，1H，Ar-H)，7.38(d，1H，Ar-H)，7.21(s，1H，Ar-H)，5.73(d，1H，H17)，5.47(d，1H，H17)，5.43(s，2H，H5)，4.93(s，2H，OCH2CO)，4.28(q，2H，OCH2)，2.35(dm，2H，18-CH2)，1.29(t，3H，CH3)，1.08(t，3H，19-CH3)。
实施例7. 5-硝基-1-呋喃甲酸的20S-伊立替康酯(化合物7)在10mL圆底烧瓶中加入100mg(0.147mmol)伊立替康，69.5mg(0.442mmol)5-硝基-2-呋喃甲酸，112mg(0.59mmol)1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(EDCI)，17mg(0.016mmol)4-二甲胺基吡啶(DMAP)和20mL二氯甲烷。反应混和物在室温条件下搅拌5小时后，用50mL氯仿稀释，氯仿层分别用水(25mL)，饱和碳酸氢钠溶液(25mL)和饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁后，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离(洗脱剂氯仿—甲醇98∶2)得到95mg 20-O-5-硝基-2-呋喃甲酸伊立替康酯，产率89.6％，mp 178-180℃。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.12(d，1H，Ar-H)，7.82(d，1H，Ar-H)，7.56(d，1H，Ar-H)，7.54(m，2H，Ar-H)，7.19(s，1H，Ar-H)，5.76(d，1H，H17)，5.46(d，1H，H17)，5.24(s，2H，H5)，4.34，(q，2H，CONCH)，3.17(q，2H，7-CH2)，3.10-2.50(m，7H，哌啶环氢)，2.32(dm，2H，18-CH2)，1.96(s，2H，哌啶环氢)，1.63(m，5H，哌啶环氢)，1.46(m，2H，哌啶环氢)，1.37(t，3H，7-CH3)，1.06(t，3H，19-CH3)。
实施例8. 5-硝基-1-呋喃甲酸的20S-7-乙酰氧甲基喜树碱酯(化合物8)在10mL圆底烧瓶中加入10mg(0.024mmol)7-乙酰氧甲基喜树碱，6mg(0.036mmol)5-硝基-2-呋喃甲酸，25mg(0.13mmol)1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(EDCI)，2mg(0.019mmol)4-二甲胺基吡啶(DMAP)和3mL二氯甲烷。反应混和物在室温条件下搅拌12小时后(澄清)，用20mL氯仿稀释，氯仿层分别用水(15mL)，饱和碳酸氢钠溶液(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁后，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离(洗脱剂氯仿—甲醇99∶1)得到12mg 20-O-5-硝基-2-呋喃甲酸-7-乙酰氧甲基喜树碱酯，产率89.6％，mp 258-260℃。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.18(d，1H，Ar-H)，8.12(d，1H，Ar-H)，7.83(t，1H，Ar-H)，7.71(t，1H，Ar-H)，7.40(q，2H，Ar-H)，7.25(d，1H，Ar-H)，5.78(d，1H，H17)，5.71(s，2H，CH2-7)，5.48(d，1H，H17)，5.47(d，2H，H5)，2.40(m，2H，18-CH2)，2.17(s，3H，CH3CO)，1.07(t，3H，19-CH3)。
实施例9. 5-硝基-1-呋喃甲酸的20S-7-乙基-10-乙氧基喜树碱酯(化合物9)1. 7-乙基-10-乙氧基喜树碱的合成在50mL的圆底烧瓶中加入100mg(0.24mmol)7-乙基-10-羟基喜树碱，100mg(0.72mmol)无水碳酸钾，8mL溴乙烷，混合物在回流状态下反应10小时。然后真空蒸出过量的溴乙烷，残留物用氯仿溶解，氯仿层分别用水(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁后，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离(洗脱剂氯仿—甲醇98∶2)得到37mg 7-乙基-10-乙氧基喜树碱，产率34.6％。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.11(d，1H，Ar-H)，7.67(s，1H，Ar-H)，7.42(d，1H，Ar-H)，7.27(s，1H，Ar-H)，5.72(d，1H，H17)，5.31(d，1H，H17)，5.28(s，2H，H5)，4.23(q，2H，OCH2)，3.09(q，2H，7-CH2)，1.88(m，2H，18-CH2)，1.48(t，3H，CH3)，1.42(t，3H，CH3)，1.04(t，3H，19-CH3)。
2. 5-硝基-1-呋喃甲酸的20S-7-乙基-10-乙氧基喜树碱酯在10mL圆底烧瓶中加入14mg(0.032mmol)7-乙基-10-乙氧基喜树碱，10mg(0.064mmol)5-硝基-2-呋喃甲酸，24mg(0.12mmol)1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(EDCI)，2mg(0.019mmol)4-二甲胺基吡啶(DMAP)和3mL二氯甲烷。反应混和物在室温条件下搅拌12小时后(澄清)，用20mL氯仿稀释，氯仿层分别用水(15mL)，饱和碳酸氢钠溶液(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁后，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离(洗脱剂氯仿—甲醇98∶2)得到14mg 20-O-5-硝基-2-呋喃甲酸-7-乙基-10-乙氧基喜树碱酯，产率75.3％，mp 108-110°(dec.)。
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ8.04(d，1H，Ar-H)，7.50-7.20(m，4H，Ar-H)，7.17(s，1H，Ar-H)，5.78(d，1H，H17)，5.48(d，1H，H17)，5.23(s，2H，H5)，4.22(q，2H，OCH2)，3.12(q，2H，7-CH2)，2.30(m，2H，18-CH2)，1.52(t，3H，CH3)，1.39(t，3H，CH3)，1.07(t，3H，19-CH3)。
实施例10. 2-噻吩甲酸的20S-喜树碱酯(化合物10)在10mL圆底烧瓶中加入10mg(0.028mmol)喜树碱，8.0mg(0.062mmol)2-噻吩甲酸，25mg(0.13mmol)1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(EDCI)，2mg(0.019mmol)4-二甲胺基吡啶(DMAP)和3mL二氯甲烷。反应混和物在室温条件下搅拌12小时后(澄清)，用20mL氯仿稀释，氯仿层分别用水(15mL)，饱和碳酸氢钠溶液(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁后，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离(洗脱剂氯仿-甲醇97∶3)得到11.0mg 20-O-2-噻吩甲酸喜树碱酯，产率84.6％，mp220-223℃。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.40(d，1H，Ar-H)，8.19(d，1H，Ar-H)，7.94(d，1H，Ar-H)，7.92(s，1H，Ar-H)，7.83(t，1H，Ar-H)，7.68(m，2H，Ar-H)，7.35(s，1H，Ar-H)，7.15(t，1H，Ar-H)，5.78(d，1H，H17)，5.49(d，1H，H17)，5.29(s，2H，H5)，2.32(m，2H，18-CH2)，1.07(t，3H，19-CH3)。
实施例11. 2-苯基-4-喹啉羧酸的20S-喜树碱酯(化合物11)在10mL圆底烧瓶中加入10mg(0.028mmol)喜树碱，11mg(0.043mmol)2-苯基-4-喹啉羧酸，25mg(0.13mmol)1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(EDCI)，2mg(0.019mmol)4-二甲胺基吡啶(DMAP)和3mL二氯甲烷。反应混和物在室温条件下搅拌12小时后(澄清)，用20mL氯仿稀释，氯仿层分别用水(15mL)，饱和碳酸氢钠溶液(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁后，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离(洗脱剂氯仿—甲醇97∶3)得到2.0mg 20-O-2-苯基-4-喹啉羧酸喜树碱酯，产率12.0％，mp 146-148℃。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.83-7.30(m，15H，Ar-H)，6.29(m，1H，Ar-H)，5.81(d，1H，H17)，5.56(d，1H，H17)，5.33(s，2H，H5)，2.32(m，2H，18-CH2)，1.07(t，3H，19-CH3)。
实施例12.色酮-2-羧酸的20S-喜树碱酯(化合物12)在10mL圆底烧瓶中加入10mg(0.028mmol)喜树碱，8.0mg(0.043mmol)色酮-2-羧酸，25mg(0.13mmol)1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(EDCI)，2mg(0.019mmol)4-二甲胺基吡啶(DMAP)和3mL二氯甲烷。反应混和物在室温条件下搅拌12小时后(澄清)，用20mL氯仿稀释，氯仿层分别用水(15mL)，饱和碳酸氢钠溶液(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁后，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离(洗脱剂氯仿—甲醇97∶3)得到5.0mg 20-O-色酮-2-羧酸喜树碱酯，产率33.6％，mp 180-182°(分解)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.41(s，1H，Ar-H)，8.20(t，2H，Ar-H)，7.95(d，1H，Ar-H)，7.77(m，3H，Ar-H)，7.65(t，1H，Ar-H)，7.59(d，1H，Ar-H)，7.47(t，1H，Ar-H)，7.29(s，1H，Ar-H)，5.75(d，1H，H17)，5.50(d，1H，H17)，5.31(s，2H，H5)，2.39(m，2H，18-CH2)，1.08(t，3H，19-CH3)。
实施例13. 1，4-苯并二氧-2-羧酸的20S-喜树碱酯(化合物13)在10mL圆底烧瓶中加入10mg(0.028mmol)喜树碱，8.0mg(0.044mmol)1，4-苯并二氧-2-羧酸，25mg(0.13mmol)1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(EDCI)，2mg(0.019mmol)4-二甲胺基吡啶(DMAP)和3mL二氯甲烷。反应混和物在室温条件下搅拌12小时后(澄清)，用20mL氯仿稀释，氯仿层分别用水(15mL)，饱和碳酸氢钠溶液(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁后，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离(洗脱剂氯仿—甲醇97∶3)得到4.0mg 20-O-1，4-苯并二氧-2-羧酸喜树碱酯，产率27.3％，mp 234-236°(分解)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.41(s，1H，Ar-H)，8.27(d，1H，Ar-H)，7.94(d，1H，Ar-H)，7.86(t，1H，Ar-H)，7.69(t，1H，Ar-H)，7.08(s，2H，Ar-H)，6.85(m，3H，Ar-H)，5.65(d，1H，H17)，5.41(d，1H，H17)，5.27(s，2H，H5)，4.47(s，1H，CHCO)，2.94(d，2H，OCH2)，2.19(m，2H，18-CH2)，0.93(t，3H，19-CH3)。
药理实验实验例1.MTT法人癌细胞杀伤试验药品及试剂DMSO分析纯；RPMI1640为GIBCO产品；小牛血清为北京军区兽医防治中心产品。
仪器BIORAD550型酶标仪。
MTT法测定收集生长良好的肿瘤细胞，用含10％小牛血清的RPMI1640培养基配制成1×10-4/mL细胞悬液，于96孔培养板内接种，每空100μL(含1000个肿瘤细胞)，置37℃，5％CO2温箱内培养24小时后加药，实验设空白对照及溶剂对照，受试样品设4个浓度，每浓度3个平行孔，置37℃，5％CO2温箱内培养4天。弃去培养液，每孔加入MTT溶液(0.4mg/mL，RPMI1640配制)100μL，37℃孵育4小时。弃去上清液，每孔加入MTT溶液150μL，溶解颗粒，轻度振荡后，用550型酶标仪在检测波长540nm，参考波长450nm下测定OD值。
结果计算以药物的不同浓度及对细胞的抑制率作图可得到剂量反应曲线，从中求出半数抑制浓度(IC50)。
本发明衍生物对人肿瘤细胞株的抗肿瘤活性结果见表1。表1 喜树碱衍生物的体外抗肿瘤活性IC50(M)化合物HCTKBKBV A549 SclcBel7402 HELF-84.41 6.48 1.80 2.411.3 2.89× 1.32喜树碱×10-7×107×10-7×106×10-610-7×10-62.34 8.09 5.27 ＜1.0 9.669-NO2CPT ND ND×10-6×10-6×10-7×10-7×10-63.27 6.07 ＜1.0 ＜1.0 1.321 ND ND×107×10-6×10-7×10-7×10-62.08 7.82 1.84 1.64×2 ND ND ND×10-7×10-7×10-810-76.32 4.30 8.00 1.94×3 ND ND ND×10-8×10-7×10-1010-71.0 1.05.0 9.8 8.04ND ND×10-7×10-8×10-7×10-7×10-74.1 1.35 5.71.75×7 ND ND ND×10-7×10-6×10-710-64.00 2.84 4.00 4.46×8 ND ND ND×10-10×10-7×10-1010-81.05 6.96 3.331.8410 ＞10-6ND ND×10-5×10-6×10-6×10-62.8 3.02.8 1.6 3.211 ND ND×10-7×10-7×10-6×10-6×10-64.40 3.66 1.20 ＜1.0 7.6312 ND ND×10-6×10-6×10-7×10-7×10-72.28 8.42 5.41 ＜1.0 4.7713 ND ND×10-6×10-6×10-6×10-7×10-6KB人口腔癌细胞；KBV人耐药口腔癌细胞；A549人肺腺癌细胞；HCT-8人结肠癌细胞；Bel7402人肝癌细胞；Sclc小细胞肺癌；HELF人正常细胞。ND未试验。
从体外抗肿瘤活性筛选来看，化合物1，3，4，8，12等的细胞毒活性优于喜树碱和9-硝基喜树碱。特别是化合物8在人结肠癌细胞中IC50最低可达4×10-10mol/L，其活性是喜树碱的2200倍。
实验例2.小鼠肝癌H22的体内抗肿瘤试验动物选用昆明小鼠，18-22g，雌雄兼用(每批实验同一性别)，购自维通利华实验动物技术有限责任公司。
瘤株小鼠肝癌H22，由本实验室保种传代。
接种将接种后7天的荷瘤动物颈椎脱臼处死。无菌条件下取出腹水，用生理盐水1∶2稀释，于每鼠腋窝皮下接种瘤液0.2ml。接种后24小时，将动物按体重随机分组，每组6只。设空白对照组，拓扑替康(10mg/kg、20mg/kg)，化合物3(50mg/kg、100mg/kg)。化合物4(50mg/kg)，化合物8(50mg/kg、100mg/kg)。
各受试药物均隔日腹腔给药，拓扑替康共给药2次；化合物8，化合物3共给药4次；化合物4共给药3次。接种后第9天颈椎脱臼处死动物，分别称体重、瘤重、计算肿瘤抑制率，进行疗效评价。并将各组结果进行统计学处理。疗效评价公式 统计学处理采用t检验。本发明衍生物对小鼠肝癌(H22)体内抗肿瘤活性结果见表2.表2.喜树碱衍生物的体内抗肿瘤(小鼠肝癌H22)活性结果(ip)化合物 剂量抑制率(mg/kg) (％)拓扑替康 10 80.213 50 34.5010042.234 50 87.048 50 46.4410044.73
表2结果显示，化合物4有最大的肿瘤抑制率(87.04％)，优于拓扑替康的抑制率(80.21％)。实验表明化合物3和8的毒性(最大耐受剂量MTD＞100mg/kg)明显优于拓扑替康(MTD为40mg/kg)，化合物4的MTD也在50-100mg/kg之间；化合物的毒性小于现有的药物拓扑替康。
权利要求
1.如通式(I)所示的化合物 该通式中R1选自氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，卤代低级烷基，羟基，RCOO，氰基，醛基，硝基，氨基，羧基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰氨基，低级烷氨甲基，(4-甲基-1-哌嗪基)甲基，低级三烷基硅烷基，烷羰氧甲基，苯甲氧甲基，苯甲羰氧甲基，低级烷氧甲基，CH2NR5R6(R5和R6分别是氢，1-6碳原子烷基，芳基取代烷基，羟基取代低级烷基，氨基取代低级烷基，单或双取代氨基低级烷基，环氨基)；R2选自氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，羟基，RCOO，氰基，醛基，硝基，氨基，卤代低级烷基，羧基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰氨基，CH2NR7R8(R7和R8分别是氢，1-6碳原子烷基，芳基取代烷基，羟基取代低级烷基，氨基取代低级烷基，单或双取代氨基低级烷基，环氨基)，CH2R9(R9为低级烷氧基，氰基)，NR10R11(R10、R11分别是低级烷基，芳基，二烷氨烷基，氨基低级烷基，羟基低级烷基)；R1能和R2成环；R3是氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，氨基取代低级烷氧基，羟基，RCOO，氰基，醛基，硝基，氨基，卤代低级烷基，羧基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰氨基，氨基低级烷基，羟基低级烷基，[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基；R2能和R3成环；R4选自氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，RCOO，氰基，醛基，硝基，氨基，卤代低级烷基，羧基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰氨基；R3能和R4成环；其特征在于R是选自取代或非取代的呋喃基，取代或非取代的四氢呋喃基，取代或非取代的噻吩基，取代或非取代的吡咯基，取代或非取代的1，4-苯二烷基，取代或非取代的喹啉基，取代或非取代的色酮基，取代或非取代的吡啶基，取代或非取代的哌啶基，所述的取代或非取代的呋喃基，取代或非取代的四氢呋喃基是 其中R13是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基；所述的取代或非取代的噻吩基， 其中R14是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基；所述的取代或非取代的吡咯基， 其中R15是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基；R16是低级烷基，醛基；所述的取代或非取代的1，4-苯二烷基 其中R17是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基；所述的取代或非取代的喹啉基， 其中R18是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基，芳基；所述的取代或非取代的色酮基 其中R19是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基。所述的取代或非取代的吡啶基，取代或非取代的哌啶基 R20是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基；R21是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基；R22是氢，低级烷基，醛基。
2.根据权利要求1所述的的化合物，其特征在于该化合物包括以下通式(Ia)所示的化合物 其中R是选自取代或非取代的呋喃基，取代或非取代的四氢呋喃基，取代或非取代的噻吩基，取代或非取代的吡咯基，取代或非取代的1，4-苯二烷基，取代或非取代的喹啉基，取代或非取代的色酮基，取代或非取代的吡啶基，取代或非取代的哌啶基，所述的取代或非取代的呋喃基，取代或非取代的四氢呋喃基是 其中R13是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基；所述的取代或非取代的噻吩基， 其中R14是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基；所述的取代或非取代的吡咯基， 其中R15是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基；R16是低级烷基，醛基；所述的取代或非取代的1，4-苯二烷基 其中R17是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基；所述的取代或非取代的喹啉基， 其中R18是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基，芳基；所述的取代或非取代的色酮基 其中R19是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基。所述的取代或非取代的吡啶基，取代或非取代的哌啶基 R20是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基；R21是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基；R22是氢，低级烷基，醛基。
3.根据权利要求1所述的的化合物，其特征在于该化合物包括以下通式(Ib)所示的化合物 其中R12是氢，低级烷基，低级烷羰基。R是选自取代或非取代的呋喃基，取代或非取代的四氢呋喃基，取代或非取代的噻吩基，取代或非取代的吡咯基，取代或非取代的1，4-苯二烷基，取代或非取代的喹啉基，取代或非取代的色酮基，取代或非取代的吡啶基，取代或非取代的哌啶基，所述的取代或非取代的呋喃基，取代或非取代的四氢呋喃基是 其中R13是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基；所述的取代或非取代的噻吩基， 其中R14是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基；所述的取代或非取代的吡咯基， 其中R15是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基；R16是低级烷基，醛基；所述的取代或非取代的1，4-苯二烷基 其中R17是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基；所述的取代或非取代的喹啉基， 其中R18是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基，芳基；所述的取代或非取代的色酮基 其中R19是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基。所述的取代或非取代的吡啶基，取代或非取代的哌啶基 R20是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基；R21是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基；R22是氢，低级烷基，醛基。
4.根据权利要求1所述的的化合物，其特征在于该化合物包括以下通式(Ic)所示的化合物 其中R是选自取代或非取代的呋喃基，取代或非取代的四氢呋喃基，取代或非取代的噻吩基，取代或非取代的吡咯基，取代或非取代的1，4-苯二烷基，取代或非取代的喹啉基，取代或非取代的色酮基，取代或非取代的吡啶基，取代或非取代的哌啶基，所述的取代或非取代的呋喃基，取代或非取代的四氢呋喃基是 其中R13是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基；所述的取代或非取代的噻吩基， 其中R14是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基；所述的取代或非取代的吡咯基， 其中R15是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基；R16是低级烷基，醛基；所述的取代或非取代的1，4-苯二烷基 其中R17是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基；所述的取代或非取代的喹啉基， 其中R18是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基，芳基；所述的取代或非取代的色酮基 其中R19是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基。所述的取代或非取代的吡啶基，取代或非取代的哌啶基 R20是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基；R21是氢，卤素，硝基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，氰基，醛基；R22是氢，低级烷基，醛基。
5.制备如权利要求1-4的任一所述的化合物的方法，其特征在于20位是羟基的喜树碱或它的类似物和相应的羧酸或酰卤缩合反应，制备相应的化合物。
6.根据权利要求5的制备方法，其特征在于所述的缩合反应所用的缩合试剂是选自1，3二环己基碳二亚胺(DCC)、二吡啶碳酸酯(2-DPC)、1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(EDCI)、1，3-二异丙基碳酰亚胺(DIPC)、4-吡咯烷基吡啶。
7.根据权利要求5的制备方法，其特征在于所述的缩合反应所用的催化剂选自三级胺。
8.根据权利要求7的制备方法，其特征在于所述的三级胺选自4-二甲氨基吡啶(DMAP)，4-吡咯烷基吡啶。
9.一种药物组合物，其特征在于含有有效剂量的如权利要求1-4所述的任一化合物，以及药效学上可接受的载体。
10.根据权利要求9的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物可以是片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。
11.如权利要求1-4任一化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及新的20－位酯化的喜树碱衍生物，其制备方法，含有它们的药物组合物，及其作为药物，尤其是作为抗肿瘤药物的用途。
文档编号A61P35/00GK1467210SQ0212640
公开日2004年1月14日 申请日期2002年7月12日 优先权日2002年7月12日
发明者潘显道, 陈晓光, 孙飘扬, 杨晶, 朱承根, 袁开红, 李燕 申请人:中国医学科学院药物研究所, 江苏恒瑞医药股份有限公司