专利名称：L-核苷衍生物及其用途的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及一种L-核苷衍生物及其用途。
本发明是现已批准上市的抗乙肝病毒药物拉咪呋啶类似物，这类药物口服吸收后，分布于全身组织，临床上长期使用常见的副作用有贫血、疲乏、恶心、头痛、胰腺炎、中性粒细胞减少、周围神经炎、嗜睡。对其进行结构改造，改善药物在肝中的分布，降低药物对其它非病变组织或器官副作用将显得非常必要。
卡培他滨为Hoffmann-La Roche公司开发的一个氟嘧啶氨甲基甲酸酯类化合物，系氟尿嘧啶前体药物，体外几无细胞毒性作用，但口服进入体内后则可依次经肝中一种60kDa羧酸酯酶和存在于肿瘤组织中的胞苷脱氨酶的作用转化为5’-脱氧-5-氟胞苷和5’-脱氧-5-氟尿苷。此二代谢物仍无活性，其中后者只有再受到胸苷磷酸化酶的水解作用才会最终生成5-氟尿嘧啶，进而产生细胞毒效应。然胸苷磷酸化酶虽能为胃肠道和正常乳腺等多种组织表达，但其细胞浓度却较一些人型肿瘤，尤其是乳腺癌和结肠癌细胞为低。卡培他滨这种事实上的靶向给药作用和“肿瘤激活”性质意味着其副作用将大大低于氟尿嘧啶。而II期临床试验结果确也证实了上述理论推测卡培他滨的骨髓抑制和脱发毒性很低，其报道最多副反应虽包括腹泻、恶心、呕吐、口炎、疲劳和手-足综合症等，但这些副作用除后者外，其余均较氟尿嘧啶少(小)，且所有副作用均易于处理和逆转，大多数症状往往还能自行消失。卡培他滨已于1998年4月起先后获得美、加、瑞士等国的批准，其适应证为标准化疗药物、包括紫杉醇和多柔比星等蒽环类药物治疗无效的转移乳腺癌。
受此启发，对这些L-核苷化合物4-位氨基进行烷氧甲酰化修饰，得到本发明所公开的化合物，这些衍生物较母体化合物具有较小的极性，口服时胃肠道副作用将减小。此外，本发明所公开的化合物经口服吸收后，可经人体肝中特异性羧酸酯酶即异构酶A转化为活性药物，但不能被肝或其它器官的异构酶B转化为活性药物(Drugs of the Future1996，21(4)358-360)，从而产生事实上的肝导向作用，改善药物在肝中的分布，药物对其它组织或器官副作用将明显降低。因此本发明所公开的化合物具有如下特点(1)肝导向作用，对其它组织的副作用将明显降低。
(2)胃肠道副作用小，本发明所公开的化合物具有较小的极性，且不能在胃肠道转化为活性药物，因此其胃肠道副作用将更低。
本发明所提供的化合物为式(I)化合物 式(I)其中B选自下列基团 或 其中R为氢或R3C*H(NH2)C(O)-；R1为三氟甲基或饱和或不饱和C1～C20烃基，该烃基是直链烃基或支链烃基，并可被含羟基、氧、氯或可水解的基团取代；R2为氢、甲基、三氟甲基、氟、氯、溴或碘；R3为氢、甲基、异丙基、异丁基、1-甲基异丁基或其它天然氨基酸(L-型)或非天然氨基酸(D-型)的残基。
其优选化合物为式(II)化合物 式(II)
R1为三氟甲基及饱和或不饱和C1～C20烃基，该烃基是直链烃基或者支链烃基，并可被含羟基、氧、氯或可水解的基团取代。
另外优选化合物为式(III)化合物 式(III)R1表示三氟甲基或饱和或不饱和C1～C20烃基，该烃基是直链烃基或者支链烃基，并可被含羟基，氧，氯及可水解的基团取代。
优选化合物还可以为式(IV)或式(V)的化合物 其中R1为三氟甲基或饱和或不饱和C1～C20烃基，该烃基是直链烃基或支链烃基，并可被含羟基、氧、氯或可水解的基团取代；R3为氢、甲基、异丙基、异丁基、1-甲基异丁基或其它天然氨基酸或非天然氨基酸的残基；与2-位羟甲基成酯的天然氨基酸优选的为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、甘氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、半胱氨酸、苏氨酸、谷酰氨、天冬酰酸、蛋氨酸、丝氨酸、脯氨酸、谷氨酸、酪氨酸或色氨酸。
本发明的第二个目的是提供一种方便有效的生产本发明L-核苷类似物的方法。
为实现这个目的，本发明采用以下技术方案先将4-氨基-5-取代基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮经醋酐/吡啶的2-位羟基乙酰化，再与氯甲酸酯在吡啶或三乙胺存在下反应得烷氧甲酰胺衍生物，最后在碱如NaOH水溶液中脱去乙酰基得到式(II)或式(III)化合物，接着与N-苄氧羰-L-缬氨酸-N-羧酸酐缩合，最后催化氢解脱苄基得式(IV)化合物或式(V)化合物。
合成路线如
图1所示 图1本发明化合物可形成盐，这些盐的性质没有特殊限制，只有当它们作治疗用途时，是药学上可接受的。当它们作非治疗用途时，例如作为制备其它更具活性的化合物的中间体上，甚至连一限制也没有。本发明化合物含有碱性基团可与酸成盐。这类酸加成盐的例子包括与无机酸，尤其是氢卤酸(如氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氯酸)，硝酸，碳酸，硫酸或磷酸成的盐；与低级烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸形成的盐；与芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸形成的盐；与有机羧酸，如乙酸，富马酸，酒石酸，草酸，马来酸，苹果酸，琥珀酸或柠檬酸形成的盐；与氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。本发明化合物可如本专业公知的那样，通过普通手段，用酸来处理，转化成药学上可接受的盐。
本发明化合物为光学活性体，对DNA病毒或RNA病毒如艾滋病毒、乙型肝炎病毒有很好的抗病毒活性，因而以其为活性成份的药物，可用于治疗这些病毒感染引起的疾病。
另外根据需要，在上述药物中还可以含有一种或多种药学上可接受载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，必要时还可以加入香味剂、甜味剂等。
本发明的药物可以合成片剂、粉剂、粒剂、胶囊、口服液或注射剂等多种剂型。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
上述药物的用量一般为每天1-80mg/kg体重。
具体实施例方式
为实施例1 4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(3-H)的制备。
1.4-氨基-1-(2R-乙酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮的制备。
在500ml三颈圆底烧瓶中，加入4-氨基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮50g，加入醋酐100ml，吡啶60ml，室温搅拌反应2h，减压蒸馏除去溶剂得4-氨基-1-(2R-乙酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮52g，产率87.9％，质谱(FAB)272(M+1)。
2.4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-乙酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮的制备。
在100ml三颈圆底烧瓶中加入4-氨基-1-(2R-乙酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮5g，加入Et3N 2.1g，CH2Cl210ml，冰浴冷却至0-5℃，加入氯甲酸正戊酯3.1g，在0-5℃搅拌反应2h，室温反应5h，加5ml稀盐酸洗，干燥，水洗，过滤，浓缩，硅胶柱层析，用CH2Cl2为洗脱剂，得目标化合物5.0g，产率70.4％。质谱(FAB)386(M+1)。元素分析C16H23N3O6S，计算值C49.87％、H5.97％、N10.91％、S8.31％，分析值C50.08％、H5.73％、N10.71％、S8.47％。
3.4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(3-H)的制备。
在100ml三颈圆底烧瓶中加入5g上一步产物，溶于50ml乙醇中，加0.1N NaOH15ml，室温搅拌反应2小时，薄层层析示反应完全，加稀盐酸中和至pH7，浓缩后加50mlCH2Cl2萃取，水洗，干燥(Na2SO4)，浓缩得4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮4.0g，产率89.7％。质谱(FAB)344(M+1)。元素分析C14H21N3O5S，计算值C48.98％、H6.12％、N12.24％、S9.33％，分析值C49.21％、H5.92％、N12.46％、S9.17％。
按上述方法合成了下列化合物4-异丁氧基甲酰胺基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(1-H)；4-正丁氧基甲酰胺基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(2-H)；4-正己氧基甲酰胺基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(4-H)；4-正庚氧基甲酰胺基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(5-H)；4-正辛氧基甲酰胺基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(6-H)；4-正壬氧基甲酰胺基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(7-H)；4-正癸氧基甲酰胺基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(8-H)。实施例2.参考实施例1的方法合成了下列化合物4-异丁氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(1-F)；4-正丁氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(2-F)；4-正戊氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(3-F)；4-正己氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(4-F)；4-正庚氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(5-F)；4-正辛氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(6-F)；4-正壬氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(7-F)；
4-正癸氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(8-F)；实施例3 4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-缬氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(1-AH)的制备。
1.4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-(N-苄氧羰基-L-缬氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮的制备。
4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮2g溶于10ml二氯甲烷中，冰浴冷却至0-5℃，加入N-苄氧羰基-L-缬氨酸-N-羧酸酐1.6g，反应完全后，加水稀释，水洗2次，有机相干燥，浓缩，硅胶柱层析，以乙酸乙酯/石油醚(5∶1)为洗脱剂，得产物2.7g，产率82％，质谱(FAB)577(M+1)。元素分析C27H36N4O8S，计算值C56.25％、H6.25％、N9.72％、S5.56％，分析值C56.48％、H6.08％、N9.46％、S5.82％。2.4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-缬氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮的制备。
4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-(N-苄氧羰基-L-缬氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮2.0g，溶于50ml乙醇中，加少许冰乙酸，Pd/C(5％)1.0g，5大气压催化氢解，浓缩，二氯甲烷萃取，碳酸钠水溶液洗涤，干燥，浓缩，硅胶柱层析，以乙酸乙酯/三乙胺(5∶1)为洗脱剂得1.1g，产率71.7％。质谱(FAB)443(M+1)。元素分析C19H30N4O6S，计算值C51.58％、H6.79％、N12.67％、S7.24％，分析值C51.35％、H6.88％、N12.46％、S7.42％。
同法合成了下列化合物4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(2-AH)；4-正己氧基甲酰胺基-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(3-AH)；4-正庚氧基甲酰胺基-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(4-AH)；4-正辛氧基甲酰胺基-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(5-AH)；4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(6-AH)；
4-正己氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(7-AH)；4-正庚氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(8-AH)；4-正辛氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(9-AH)；4-正己氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-缬氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(10-AH)；4-正庚氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-缬氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(11-AH)；4-正辛氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-缬氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(12-AH)。实施例4.参考实施例3的方法合成了下列化合物4-正戊氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(1-AF)；4-正己氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(2-AF)；4-正庚氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(3-AF)；4-正辛氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(4-AF)；4-正戊氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(5-AF)；4-正己氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(6-AF)；4-正庚氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(7-AF)；4-正辛氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(8-AF)；4-正戊氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-缬氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(9-AF)；4-正己氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-缬氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(10-AF)；
4-正庚氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-缬氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(11-AF)；4-正辛氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-缬氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(12-AF)。实施例5本发明化合物对2.2.15细胞分泌HBsAg和HBeAg的抑制作用。
2.2.15细胞引自广州空军医院病毒室，用DMEM培养液(GIBCO)，培养液添加10％胎牛血清，G418 100μg/ml(GIBCO)，0.03％谷氨酰胺，用0.23％HePes调pH至6.48。称取适量样品加0.2ml DMSO，完全溶解后补加3.79ml 2％DMEM过滤，除菌得含药培养液，用0.06％胰蛋白酶将2.2.15细胞分散成单个细胞悬液，按3×104细胞/孔浓度接种于96孔板，2天后换用含药培养液。与细胞作用12天后，吸上清液做ELISA测定HBsAg、HBeAg，余下细胞用MTT法测定药物细胞毒性。
HBeAg HBsAg化合物 TC50(μM)ID50(μM)TI TC50(μM)ID50(μM) TI3TC 10 0.14 71.410 0.25403-H 30 0.15 200 23 0.3 76.74-H 28.5 0.18 158.3 28.5 0.27105.65-H 35.5 0.25 142.0 35.6 0.32111.31-AH 24.6 0.12 205.0 24.6 0.21117.110-AH33.4 0.19 175.8 33.4 0.25133.63-F 25.3 0.17 148.8 25.3 0.22115.04-F 32 0.21 152.4 32 0.24133.35-F 27.5 0.23 119.6 27.5 0.3091.79-AF 38.3 0.28 136.8 38.3 0.34112.610-AF29.7 0.27 110.0 29.7 0.3195.8TC50药物对2.2.15细胞半数毒性浓度。ID50为HBsAg或HBsAg抑制率为50％时的药物浓度。
权利要求
1.一种式(I)化合物及其该化合物药学上可接受的盐。 B选自下列基团 或 其中R为氢或R3C*H(NH2)C(O)-；R1为三氟甲基或饱和或不饱和C1～C20烃基，该烃基是直链烃基或支链烃基，并可被含羟基、氧、氯或可水解的基团取代；R2为氢、甲基、三氟甲基、氟、氯、溴或碘；R3为氢、甲基、异丙基、异丁基、1-甲基异丁基或其它天然氨基酸(L-型)或非天然氨基酸(D-型)的残基。
2.根据权利要求1所述化合物，其特征在于所述的化合物为式(II)所示 式(II)R1的定义如权利要求1所述。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于所述化合物为4-异丁氧基甲酰胺基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正丁氧基甲酰胺基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正己氧基甲酰胺基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正庚氧基甲酰胺基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正辛氧基甲酰胺基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正壬氧基甲酰胺基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮或4-正癸氧基甲酰胺基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮。
4.根据权利1所述化合物，其特征在于所述的化合物为式(III)所示 R1的定义如权利要求1所述。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于所述化合物为4-异丁氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正丁氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正戊氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正己氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正庚氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正辛氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正壬氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮或4-正癸氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮。
6.根据权利1所述化合物，其特征在于所述的化合物为式(IV)所示 式(Iv)R1、R3的定义如权利要求1所述。
7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于所述化合物为4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正己氧基甲酰胺基-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正庚氧基甲酰胺基-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正辛氧基甲酰胺基-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正己氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正庚氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正辛氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-缬氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正己氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-缬氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正庚氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-缬氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮或4-正辛氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-缬氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮。
8.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于所述化合物的盐为药学上可接受的无机酸盐。
9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于所述无机酸盐为盐酸盐，硫酸盐，氢卤酸盐，硝酸盐或磷酸盐。
10.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于所述化合物的盐为药学上可接受的有机酸盐。
11.根据权利要求10所述的化合物，其特征在于所述的有机酸盐为乙酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，苹果酸盐或柠檬酸盐。
12.根据权利1所述化合物，其特征在于所述的化合物为式(V)所示 式(V)R1、R3的定义如权利要求1所述。
13.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于所述化合物为4-正戊氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正己氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正庚氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正辛氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正戊氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正己氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正庚氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正辛氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正戊氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-缬氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正己氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-缬氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正庚氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-缬氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮或4-正辛氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-缬氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮。
14.根据权利要求13所述的化合物，其特征在于所述化合物的盐为药学上可接受的无机酸盐。
15.根据权利要求14所述的化合物，其特征在于所述无机酸盐为盐酸盐，硫酸盐，氢卤酸盐，硝酸盐或磷酸盐。
16.根据权利要求13所述的化合物，其特征在于所述化合物的盐为药学上可接受的有机酸盐。
17.根据权利要求16所述的化合物，其特征在于所述的有机酸盐为乙酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，苹果酸盐或柠檬酸盐。
18.一种抗病毒药物，以权利要求1所述式(I)化合物为活性成份与药学上可接受的辅料制备。
全文摘要
本发明公开了一种式(I)化合物及其制备方法与应用，以式(I)化合物为活性成份的药物可以作为抗病毒剂，包括DNA病毒和RNA病毒。式(I)其中R为氢或－C(O)C
文档编号A61P31/12GK1465574SQ0212353
公开日2004年1月7日 申请日期2002年7月1日 优先权日2002年7月1日
发明者张文祥 申请人:张文祥