专利名称：：生物活性物质缓释型抗菌素制剂的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及一种抗菌素制剂及其多种用途。治疗局部感染用的抗菌素缓释长效剂体系已经成为许多出版物和专利的主题。一般把它们划分为两种基本延迟机制。一种作用原理是抗菌素通过在基质上吸附或者通过包覆不可吸收或者可吸收基质而产生物理固着。第二种化学延缓原理则是采用难溶性抗菌素盐，这些抗菌素盐在人体或动物体中适当使用之后会慢慢溶解，释放出生物活性物质。采用不可吸收塑料进行的抗菌素物理固着是一系列专利的内容，这里只示范性地举出其中的一些。克莱姆对此建议(K.Klemm外科合成树脂材料与骨髓炎的疗法，13.05.1975，US3,882,858)用载有庆大霉素或者另一种抗菌素的聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯及其共聚物的塑料颗粒来治疗骨髓炎。他记叙了塞普托帕尔(Septopal)的应用(K.克莱姆塞普托帕尔(Septopal)—局部抗菌素新疗法。载于T.J.G.范仁斯、F.H.凯萨(编辑.)所著的“用局部抗菌素治疗骨髓炎与软组织感染”，《医学文摘》，阿姆斯特丹(1981)24-31，K.克莱姆AntibioticBeatChains.Clin.Orthop.Relat.Res.295(1993)63-76.)。此时涉及市售庆大霉素—聚甲基丙烯酸酯的释放链。豪依塞尔和丁格尔戴因描叙了一种以抗菌素和聚甲基丙烯酸甲酯或聚丙烯酸酯为主要成分的组合物，该组合物添加有附加组分氨基酸(D.豪依塞尔、E.丁格尔戴因合成树脂基础组分含氨基酸的抗菌组合物，04.04.1980，US4,191,740；D.豪依塞尔、E.丁格尔戴因合成树脂基础组分含氨基酸的抗菌组合物，11.11.1980、US4,233,287)。此外，有人还将抗菌素，特别是氨基甙类抗菌素，掺合到骨粘合剂中去(A.格劳斯、R.歇伐、S.莱司含庆大霉素的骨粘合剂组合物，22.11.1977，US4,059,684；A.韦尔奇丙烯酸骨粘合剂中的抗菌素，体外研究，生物医学材料研究杂志，12(1978)679；R.A.艾尔逊、A.E.杰佛特、D.B.麦克基奇、D.维莱塔司载有抗菌素的丙烯酸粘合剂，骨关节外科杂志，59B(1977)200-205)。借助于可吸收塑料，特别是α-羟基羧酸的聚酯进行抗菌素物理固着，同样也是一系列出版物的主题，这里只示范性地介绍其中一部分。山姆培司等人推荐了一种由聚-L-丙交酯和庆大霉素组成的庆大霉素释放体系，这种体系是通过挤压聚-L-丙交酯/庆大霉素微胶囊来制造的(S.S.山姆培司、K.伽文、D.H.罗宾逊生物可降解聚(-L-乳酸)庆大霉素传递体系的制备与特性，国际药剂学杂志，78(1992)165-174)。该体系视庆大霉素用量而定，表现出颇为可观的生物活性物质的延缓释放。在一种相似的体系中，有人用聚-D，L-丙交酯来制备含有生物活性物质的微珠(R.Badmeier，J.W.McGinityThepreparationandevaluationofdrug-containingpoly(D，L-lactide)microspheresformedbysolventevaporationmethod.Pharm.Res.4(1987)465-471)。符利斯(Fries)和史拉普(Schlapp)同样记叙了用胶原/庆大霉素硫酸盐包覆的聚交酯大颗粒(W.符利斯，M.史拉普局部传递庆大霉素的先进移植物，第六届世界生物材料大会论文集(2000年)1488)。这种包覆的微球粒，仅表现出很小的庆大霉素的延迟释放趋势。施密特(Schmidt)等人曾推荐过含庆大霉素的可吸收模塑件(C.施密特、R.温茨、B.尼斯、F.莫尔抗菌素在体内/体外的释放、组织相容性以及以乳酸聚合物和共聚物为基础的庆大霉素移植物的生物降解，《控制释放杂志》37(1995年)83-94)。这种物体是通过挤压由庆大霉素硫酸盐/聚-L-丙交酯、庆大霉素硫酸盐/聚-D，L-丙交酯和庆大霉素硫酸盐/聚-D，L-丙交酯-共乙交酯组成的混合物来制造的。该长效剂在24小时内约释放90％的抗菌素。除用塑料来进行抗菌素物理固着之外，有人还叙述过许多具有延缓效果的无机体系。下面只示范性地简略介绍一些用硫酸钙制得的这种体系。例如，兰道尔夫等人曾记述过一种由硫酸钙基质包覆生物活性物质所产生的延迟体系(D.A.兰道尔夫、J.L.奈格里、T.R.戴文、S.季特里斯硫酸钙可控释放基质，15.09.1998、US5,807,567)。在此情况下，是用一种由α-硫酸钙半水合物、β-硫酸钙半水合物、添加剂和水组成的混合物作原料来制备这种硫酸钙丸剂的。形成硫酸钙二水合物后随之硬化。Tumer等人叙述了含有妥布霉素并可应用于骨髓缺陷治疗的硫酸钙片剂(T.M.Tumer，R.M.Urban，S.Gitelis.A.M.Lawrence-Smith，D.J.HallDeliveryoftobramycinusingcalciumsulfatetabletstograftalargemedullarydefectLocalandsystemiceffects.SixthWorldBiomaterialsCongressTransactions(2000)767.)。与此类似，还有人介绍过含有氨丁卡霉素硫酸盐的硫酸钙释放体系(D.W.Petersen，W.O.Haggard，L.H.Morris，K.C.Richelsoph，J.E.ParrElutionofamikacinfromcalciumsulfatepelletsAninvitrostudy.SixthWorldBiomaterialsCongressTransactions(2000)767)。据目前对发现氨基甙类抗菌素、四环素类抗菌素和林可酰胺类抗菌素的难溶盐之用于制备长效制剂较少受到注意。四环素类抗菌素难溶性盐或螯合物的形成乃是数十年来的一般认识水平。因此，福尔熙·筏兹奎茨叙述了经过盐酸四环素与十二烷基硫酸钠在水中的转化来制备四环素十二烷基硫酸盐(C.FolchVazquezTetracyclinelaurylsulfate.08.02.1966.ES3309402；C.FolchVazquezTetracyclinederivatives.09.01.1967，NL6609490)。作为选择，也可用四环素和十二烷基硫酸作原料来制备(C.FolchVazquezTetracyclinelaurylsulfate.08.02.1966，ES，322771)。此外，还有人推荐用氨基磺酸四环素进行抗菌素治疗(A.Jurando，J.M.PuigmartiAntibiotictetracyclinesulfamateanditsderivatives.27.10.1970，US3,536,759，AnonymAntibiotictetracyclinealkylsulfamates.16.10.1969，ES354173，C.Ciuro，A.JuradoStabilityofatetracyclinederivative.Afinidad28(292)1971，1333-5.)。在氨基甙类抗菌素的情况下，原则上已知一系列难溶盐。例如庆大霉素就有人记叙过以高级脂肪酸、芳基烷基羧酸、烷基硫酸盐和烷基磺酸盐为原料来制备难溶盐(G.M.Luedemann，M.J.WeinsteinGentamycinandmethodofproduction.16.07.1962，US3,091,572)。在这方面，作为范例的有十二烷酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、苯基丁酸、萘-1-羧酸、十二烷基硫酸和十二烷基苯磺酸的庆大霉素盐。这些盐往往表明没有效益，因为它们是蜡状疏水物质，阻碍了在盖伦氏制药学上的应用。尽管如此，在50-80℃水中，有人还是由游离碱或其盐合成了庆大霉素脂肪酸盐和宜他霉素脂肪酸盐(H.Voege，P.Stadler.H.J.Zeiler，S.Samaan，K.G.MetzgerSparingly-solublesaltsofaminoglycosidesandformationscontainingthemwithinhibitedsubstance-release.28.12.1982DE3248328)。这种抗菌素脂肪酸盐适用于作注射剂。庆大霉素十二烷基硫酸盐的制备，及其在软膏剂、乳膏剂方面的应用也有人作过介绍(C.FolchVazquezGentamicinderivates.29.10.1974.BE821600)。还有，林可酰胺类抗菌素现在已知也是难溶盐，例如上述的格林达霉素(Glindamycin)棕榈酸盐(M.Cimbollek，B.Nies，R.Wenz，J.KreuterAntibiotic-impregnatedheartvalvesewingringsfortreatmentandprophylaxisofbacterialendocarditis.Antimicrob.AgentsChemother.40(6)(1996)1432-1437)。一种新的发展是难溶的氨基甙类-类黄酮-磷酸盐(H.Wahlig.E.Dingeldein，R.Kirchlechner，D.Orth，W.RogalskiFlavonoidphosphatesaltsofaminoglycosideantibiotics.13.10.1986，US4,617,293)。有人描述过羟基黄烷、羟基黄烯、羟基黄烷酮、羟基黄酮及羟基黄盐衍生物的磷酸半酯盐。特别优选的是黄烷酮及黄酮的衍生物。这种难溶盐可用作长效制剂。举例来说，可将这种盐置入胶原羊毛中(H.Wahlig，E.Dingeldein，D.BraunMedicinallyuseful，shapedmassofcollagenresorbableinthebody.22.09.1981，US4,291,013)。此外，有人还将人工心脏瓣膜浸入这种庆大霉素难溶盐，即庆大霉素克劳贝弗盐(Crobefat)(M.Cimbollek，B.Nies，R.Wenz，J.KreuterAntibiotic-impregnatedheartvalvesewingringsfortreatmentandprophylaxisofbacterialendocarditis.Antimicrob.AgentsChemother.40(6)(1996)1432-1437)。该专利特别令人关注的是使用了由易溶性庆大霉素硫酸盐和难溶性庆大霉素克劳贝弗盐(Gentamicin-Crobefat)组成的一种混合物。于此其目的是，一方面，将心脏瓣膜环置入生物体或实验液内之后，利用易溶性庆大霉素硫酸盐实现很高的庆大霉素初始浓度；另一方面，借助于比较难溶的庆大霉素克劳贝弗盐(Gentamicin-Crobefat)可能在更长的一段时间内释放出庆大霉素。这就是说，易溶性庆大霉素硫酸盐和难溶性庆大霉素克劳贝弗盐(Gentamicin-Crobefat)之比可以控制庆大霉素与时间有关的释放。为了有目的地调节释放反应，要将一定数量比例的两种庆大霉素盐引入盖伦氏公式。这种利用易溶抗菌素盐与难溶抗菌素盐的组合物来产生长效的方法，是以单纯难溶抗菌素盐形式的使用性为先决条件的。总而言之，可以确定，物理方式所致抗菌素延缓释放的现有抗菌素贮存体系，在很大程度上取决于所用基质的组成和结构。此外，这种抗菌素贮存体系的制备方法，对释放反应的影响并非微不足道。含难溶抗菌素盐的体系，其缺点是，必须在制造长效制剂之前对所用每种抗菌素合成一种特定形式的盐。按照本发明，这个所要解决的技术问题是通过权利要求1所述的抗菌素类制剂、权利要求9、10、13、14和15所述的应用和权利要求16所述的方法得到解决的。本发明的意外发现是，至少由一种两性组分和一种抗菌素组分组成的混合物，在含水培养基中显示数日乃至数周时间的生物活性物质的延迟释放。在该混合物中，两性组分的代表物为烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基芳基硫酸盐、环烷基硫酸盐、烷基环烷基硫酸盐、烷基氨基磺酸盐、环烷基氨基磺酸盐、烷基环烷基氨基磺酸盐、芳基氨基磺酸盐、烷基芳基氨基磺酸盐、烷基磺酸盐、脂肪酸-2-磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、环烷基磺酸盐、烷基环烷基磺酸盐、烷基焦硫酸盐、环烷基焦硫酸盐、烷基二磺酸盐、环烷基二磺酸盐、芳基二磺酸盐、烷基芳基二磺酸盐、芳基三磺酸盐和烷基芳基三磺酸盐；所述抗菌素组分则至少选自下列抗菌素中的一种氨基甙类抗菌素、林可酰胺类抗菌素、4-喹诺酮类抗菌素和四环素类抗菌素。下列实施方式已在实践中证明特别有效。首先，具有优越性的是，抗菌素类制剂至少具有一种无水的有机辅助组分，该组分带有可水解的羧酸酯键和/或可水解的羧酸酰胺键、可水解的羧酸酐键和/或可水解的磷酸酯键、可水解的磷酸酰胺键和/或酶可分解的羧酸酯键、酶可分解的羧酸酰胺键和/或酶可分解的羧酸酐键、酶可分解的磷酸酯键和/或酶可分解的磷酸酰胺键。此外，优越的还有，本抗菌素类制剂至少含有一种无机辅助组分，该组分选自磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物、羟磷灰石、氟磷灰石、多磷酸钙、磷酸三钙、磷酸四钙、硫酸钙、硫酸钙半水合物、硫酸钙二水合物、乳酸钙、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁、氢氧化钙、氢氧化镁、氧化镁(以上物质均采取粗分散和/或高分散粉末形式)，以及可吸收玻璃、不可吸收玻璃、可吸收玻璃陶瓷、不可吸收玻璃陶瓷、可吸收陶瓷和不可吸收陶瓷。而且更有利的是，本抗菌素类制剂至少含有一种生物活性辅助组分，选自青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素、4-喹诺酮类抗菌素和大环内酯类抗菌素，或者视需要选用一种或多种磺酰胺类化疗剂、镇痛药和消炎药的代表物。按照本发明，具有优点的是，所述两性组分选自半酯形式的烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基芳基硫酸盐、环烷基硫酸盐和烷基环烷基硫酸盐，另一部分则为钠盐形式和/或钾盐形式、铵盐形式和/或三烷基铵盐形式、二烷基铵盐形式和/或一烷基铵盐形式、三芳基铵盐形式和/或二芳基铵盐形式、芳基铵盐形式和/或烷基二芳基铵盐形式、二烷基芳基铵盐形式和/或三环烷基铵盐形式、二环烷基铵盐形式和/或一环烷基铵盐形式、烷基二环烷基铵盐形式和/或二烷基环烷基铵盐形式、酸的形式和/或酸酐形式。此外，按照本发明更有利的还有，所述两性组分选自烷基磺酸盐、脂肪酸-2-磺酸盐、烷基氨基磺酸盐、环烷基氨基磺酸盐、芳基氨基磺酸盐、烷基芳基氨基磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、环烷基磺酸盐、烷基环烷基磺酸盐、烷基焦硫酸盐、环烷基焦硫酸盐、烷基二磺酸盐、环烷基二磺酸盐、芳基二磺酸盐、烷基芳基二磺酸盐、芳基三磺酸盐和烷基芳基三磺酸盐，其形式为钠盐形式和/或钾盐形式、铵盐形式和/或三烷基铵盐形式、二烷基铵盐形式和/或单烷基铵盐形式、三芳基铵盐形式和/或二芳基铵盐形式、芳基铵盐形式和/或烷基二芳基铵盐形式、二烷基芳基铵盐形式和/或三环烷基铵盐形式、二环烷基铵盐形式和/或一环烷基铵盐形式、烷基二环烷基铵盐形式和/或二烷基环烷基铵盐形式、磺酸形式和/或磺酸酐形式。根据本发明，还有一个优越性就是，所述抗菌素组分至少含有一个氨基。此外，本发明的优点是，两性组分至少选自下列化合物中的一种各具6至30个碳原子的烷基硫酸盐、环烷基硫酸盐、环烷基烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基芳基硫酸盐、烷基氨基磺酸盐、环烷基氨基磺酸盐、烷基环烷基氨基磺酸盐、芳基氨基磺酸盐、烷基芳基氨基磺酸盐、烷基磺酸盐、脂肪酸-2-磺酸盐、环烷基磺酸盐、环烷基烷基磺酸盐、芳基磺酸盐及烷基芳基磺酸盐。按照本发明，可优先选用单环、二环、三环、四环、五环、六环、七环以及八环芳香环系构成的芳基硫酸盐、烷基芳基硫酸盐、芳基氨基磺酸盐、烷基芳基氨基磺酸盐、芳基二磺酸盐、烷基芳基二磺酸盐、芳基三磺酸盐以及烷基芳基三磺酸盐作为两性组分。按照本发明，可以优先选用单环、二环、三环、四环、五环、六环、七环以及八环饱和环系构成的环烷基硫酸盐、烷基环烷基硫酸盐、环烷基磺酸盐、烷基环烷基磺酸盐、环烷基氨基磺酸盐以及烷基环烷基氨基磺酸盐作为两性组分。按照本发明，可更为优选地采用十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、二十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十四烷基磺酸钠、十六烷基磺酸钠、十八烷基磺酸钠、十二烷基苄基磺酸钠以及硫酸钠胆甾醇酯(Natriumcholesterolsulfat)作为两性组分。此外，根据本发明，抗菌素组分还特别优选于下列氨基甙类抗菌素友霉素(Allomycin)、友霉素(Amicetin)、丁胺卡那霉素、阿泊拉霉素、卡那霉素B、倍他霉素(Betamicin)、丁酰甙菌素、越霉素(Destomycin)、双脱氧卡那霉素、双氢链霉素、弗来巴霉素(Flambamycin)、福贴霉素A(FortimycinA)、福贴霉素B(FortimycinB)、新霉素B、庆大霉素、引地霉素(Hikizimycin)、匀霉素、杂霉素(Hybrimycin)、潮霉素B、卡那霉素、春雷霉素、青紫霉素、肌醇胺酶素(Minosaminoycin)、新霉素、乙基西梭霉素、巴龙霉素、小小霉素(Parvulomycin)、嘌呤霉素A、核糖霉素、龟裂霉素、瑞斯托霉素(Ristosamin)、瑞斯托霉素(Ristomycin)、相模湾霉素(Sagamycin)、西梭霉素、山梨菌素(Sorbistin)、壮观霉素、链霉素、妥布霉素、衣霉素(Tunicamycin)、万古霉素、甲基紫苏霉素(Verdamycin)。按照本发明，抗菌素组分可优选自林可酰胺类抗菌素中的克林霉素和林肯霉素。此外，还可优先选用4-喹诺酮类抗菌素的卷须霉素(Ciprofloxacin)或者莫克西弗拉科萨霉素(Moxiflaxacin)作为抗菌素组分。按照本发明，抗菌素组分优选自四环素类抗菌素中的四环素、金霉素、土霉素、去甲金霉素、甲烯土霉素、脱氧土霉素、吡甲四环素和二甲胺四环素。根据本发明，所述抗菌素组分还以质子化盐的形式存在，其中将氯离子、溴离子、硫酸氢根、硫酸根、磷酸二氢根、磷酸氢根、磷酸根、乙酸根、丁二酸根和乳酸根作为抗衡离子。根据本发明，还可优先将0.01至10摩尔份两性组分与1摩尔份抗菌素组分相混合。本发明的要点是，所缓释的抗菌素组分占抗菌素组分总量中的比例，可由所述两性组分与抗菌素组分的物质数量之比来决定。根据本发明，另有一个优点是，至少使用选自L-乳酸和/或D-乳酸、2-羟基乙酸和/或2-羟乙基乙酸、3-羟基丁酸和/或4-羟基丁酸、4-羟基己酸和/或6-羟基己酸的酯类低聚物以及聚酯，以及视需要而定的这些羟基羧酸的共聚低聚酯和/或共聚聚酯，乃至视需要而定的这些羟基羧酸的三元酯低聚物和/或三元共聚聚酯的一种化合物作为无水的有机辅助组分。根据本发明，使用以氨基酸为成分的酰胺低聚物和/或聚酰胺作为无水的有机辅助组分。按照本发明，将下列氨基酸用作酰胺低聚物和聚酰胺的成分甘氨酸和/或L-丙氨酸、D-丙氨酸和/或L-缬氨酸、D-缬氨酸和/或L-苏氨酸、D-苏氨酸和/或L-天冬氨酸、D-天冬氨酸和/或L-天冬酰胺、D-天冬酰胺和/或L-谷氨酸、D-谷氨酸和/或L-谷氨酰胺、D-谷氨酰胺和/或L-鸟氨酸、D-鸟氨酸和/或L-赖氨酸、D-赖氨酸和/或3-氨基丙酸、R-2-氨基丁酸和S-2-氨基丁酸和/或3-氨基丁酸、4-氨基丁酸和/或R-2-氨基戊酸、S-2-氨基丁酸和/或3-氨基戊酸、4-氨基戊酸和/或5-氨基戊酸、R-2-氨基己酸和/或S-2-氨基己酸、3-氨基己酸和/或4-氨基己酸、5-氨基己酸和/或6-氨基己酸、R-2-氨基庚酸和/或S-2-氨基庚酸、3-氨基庚酸和/或4-氨基庚酸、5-氨基庚酸和/或6-氨基庚酸、7-氨基庚酸和/或R-2-氨基辛酸、S-氨基辛酸和/或3-氨基辛酸、4-氨基辛酸和/或5-氨基辛酸、6-氨基辛酸和/或7-氨基辛酸、8-氨基辛酸和/或R-2-氨基壬酸、S-2-氨基壬酸和/或3-氨基壬酸、4-氨基壬酸和/或5-氨基壬酸、6-氨基壬酸和/或7-氨基壬酸、8-氨基壬酸和/或9-氨基壬酸、R-2-氨基癸酸和/或S-2-氨基癸酸、3-氨基癸酸和/或4-氨基癸酸、5-氨基癸酸和/或6-氨基癸酸、7-氨基癸酸和/或8-氨基癸酸、9-氨基癸酸和/或10-氨基癸酸、11-氨基十一烷酸和/或L-苯基丙氨酸、D-苯基丙氨酸和/或L-酪氨酸、D-酪氨酸和/或L-组氨酸、D-组氨酸、L-色氨酸和/或D-色氨酸。按照本发明，优选使用碳原子数为12至30的脂肪醇作为无水的有机辅助组分。其次，按照本发明，还可优先使用碳原子数为12至30的脂肪酸作为无水的有机辅助组分。按照本发明，还可优选各含14至22个碳原子的甘油三脂肪酸酯、甘油二脂肪酸酯和甘油单脂肪酸酯作为无水的有机辅助组分。按照本发明，优选以碳原子数为6至30的正链烷烃和异链烷烃作为无水的有机辅助组分。按照本发明，优选以分子量在200至35,000范围之内的聚乙二醇和/或聚丙二醇作无水的有机辅助组分。按照本发明，优选以分子量在35,000至1,000,000范围之内的聚环氧乙烷和/或聚环氧丙烷作无水的有机辅助组分。按照本发明，优选作为无水的有机辅助组分用的是至少选自如下这组物质中的一种化合物明胶、胶原蛋白、纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、丙基纤维素、羟丙基纤维素、丁基纤维素、淀粉、羧甲基淀粉、甲基淀粉、乙基淀粉、羟乙基淀粉、丙基淀粉、羟丙基淀粉、丁基淀粉、几丁质、羧甲基几丁质、壳聚糖酐、羧甲基壳聚糖酐、糖原、羧甲基糖原、藻朊酸、藻朊酸甲醚、透明质酸、羧甲基透明质酸、醋酸纤维素、丙酸纤维素、丁酸纤维素、苯二酸纤维素、硫酸纤维素、磷酸纤维素、醋酸淀粉、丙酸淀粉、丁酸淀粉、苯二酸淀粉、硫酸淀粉、磷酸淀粉、氧化纤维素、氧化淀粉、支链淀粉、阿拉伯树胶、黄原胶和瓜耳豆胶。按照本发明，优选以巴西棕榈蜡、蜂蜡、安息香树脂、松香和树脂作为无水的有机辅助组分。按照本发明，无水的有机辅助组分至少优选自下列化合物中的一种聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、聚异戊二烯、聚氯丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚2-甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸甲酯、聚苯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚氟乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚四氟乙烯、聚碳酸酯、聚砜、聚硅氧烷和这些聚合物的混合物。按照本发明，无水的有机辅助组分至少优先选自下列化合物中的一种丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酰胺、衣康酸酯、顺丁烯二酰亚胺及其混合物。根据本发明，有利的是，所述无水的有机辅助组分系处于固体和/或液体聚集状态。同样的，按照本发明，所述硫酸芳基酯、磺酸芳基酯、氨基磺酸芳基酯和磺酸烷基芳基酯，视需要可优选为一种未交联和/或交联的聚合物的组份，其中聚合物系选自下列物质聚苯乙烯类、聚甲基丙烯酸酯类、聚丙烯酸酯类、聚酰胺类、聚碳酸酯类及其共聚物和/或三元共聚物。除此之外，更有利的是，所述抗菌素制剂存在的形式系，以压制和/或挤压、研磨和/或压延、浇铸和/或纺制乃至烧结方法制得的模制体、颗粒、箔片、粉末、圆筒状织物、羊毛状物或者丝线。除此之外，还有一个优点就是，所述两性组分和抗菌素组分可悬浮在无水的有机辅助组分中，形成一种可注射的悬浮液。最后，特别有意义的则是，按照本发明，在抗菌素制剂处于可塑变形和可塑制造时，它能通过模制体、颗粒、粉末、圆筒状织物、箔片、羊毛状物和丝线形式用作植入物。它也适合在可吸收多孔玻璃上、在不可吸收玻璃上、在可吸收多孔的玻璃陶瓷上、在不可吸收多孔的玻璃陶瓷上、在可吸收多孔的陶瓷和不可吸收多孔的陶瓷上，包括可吸收塑料植入物、不可吸收塑料植入物和金属植入物在内，进行涂覆。所缓释的抗菌素组分占抗菌素组分总量中的比例，可由所述两性组分与抗菌素组分的物质数量之比来决定。抗菌素制剂的制造实施例1制备一种由51mg庆大霉素硫酸盐(700U/mg、Fluka公司产)、51mg十二烷基硫酸钠(Aldrich公司产)、280mg聚L-丙交酯(分子量～10,000gmol-1)以及1118mg磷酸氢钙(Fluka公司产)组成的混合物。在5吨压力下，用压力机在2分钟内将各200mg的该混合物压制成直径为13mm的圆盘形模塑件。实施例2制备一种由51mg庆大霉素硫酸盐(700U/mg、Fluka公司产)、51mg十二烷基硫酸钠(Aldrich公司产)、280mg聚L-丙交酯(分子量～10,000gmol-1)以及1118mg磷酸氢钙二水合物(Fluka公司产)组成的混合物。在5吨压力下，用压力机在2分钟内将各200mg的该混合物压制成直径为13mm的圆盘形模塑件。实施例3制备一种由51mg庆大霉素硫酸盐(700U/mg、Fluka公司产)、51mg十二烷基硫酸钠(Aldrich公司产)、280mg聚L-丙交酯(分子量～10,000gmol-1)以及1118mg硫酸钙二水合物(Fluka公司产)组成的混合物。在5吨压力下，用压力机在2分钟内将各200mg的该混合物压制成直径为13mm的圆盘形模塑件。实施例4制备一种由51mg庆大霉素硫酸盐(700U/mg、Fluka公司产)、51mg十二烷基硫酸钠(Aldrich公司产)、280mg巴西棕榈蜡(Aldrich公司产)以及1118mg磷酸氢钙(Fluka公司产)组成的混合物。在5吨压力下，用压力机在2分钟内将各200mg的该混合物压制成直径为13mm的圆盘形模塑件。实施例5制备一种由51mg庆大霉素硫酸盐(700U/mg、Fluka公司产)、51mg十二烷基磺酸钠(Fluka公司产)、280mg聚L-丙交酯(分子量～10,000gmol-1)以及1118mg磷酸氢钙(Fluka公司产)组成的混合物。在5吨压力下，用压力机在2分钟内将该混合物各200mg压制成直径为13mm的圆盘形模塑件。实施例6制备一种由51mg庆大霉素硫酸盐(700U/mg、Fluka公司产)、51mg十二烷基苄基磺酸钠(Fluka公司产)、280mg聚-L-丙交酯(分子量～10,000gmol-1)以及1118mg磷酸氢钙(Fluka公司产)组成的混合物。在5吨压力下，用压力机在2分钟内将该混合物各200mg压制成直径为13mm的圆盘形模塑件。抗菌素释放试验将实施例1-6中所制得的模塑件置入生理盐水中，并在37℃下放置4周，以测定抗菌素延迟释放。在放置1、3、6、9、12、14和21天时间之后，进行取样。用枯草杆菌ATCC6633作试验菌进行的琼脂扩散试验来测定抗菌素量(结果见表1)。表1实施例1-6所制样品中庆大霉素累积释放量与37℃生理盐水中放置时间的关系。权利要求1.一种抗菌素制剂，其特征在于，该制剂系一种混合物，至少由一种两性组分和一种抗菌素组分组成，所述两性组分的代表物为烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基芳基硫酸盐、环烷基硫酸盐、烷基环烷基硫酸盐、烷基氨基磺酸盐、环烷基氨基磺酸盐、烷基环烷基氨基磺酸盐、芳基氨基磺酸盐、烷基芳基氨基磺酸盐、烷基磺酸盐、脂肪酸-2-磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、环烷基磺酸盐、烷基环烷基磺酸盐、烷基焦硫酸盐、环烷基焦硫酸盐、烷基二磺酸盐、环烷基二磺酸盐、芳基二磺酸盐、烷基芳基二磺酸盐、芳基三磺酸盐和烷基芳基三磺酸盐，所述抗菌素组分选自抗菌素氨基甙类抗菌素、林可酰胺类抗菌素、4-喹诺酮类抗菌素和四环素类抗菌素。2.按照权利要求1所述的抗菌素制剂，其特征在于，该制剂至少具有一种无水的有机辅助组分，该组分含有可水解的羧酸酯键和/或可水解的羧酸酰胺键、可水解的羧酸酐键和/或可水解的磷酸酯键、可水解的磷酸酰胺键和/或酶可分解的羧酸酯键、酶可分解的羧酸酰胺键和/或酶可分解的羧酸酐键、酶可分解的磷酸酯键和/或酶可分解的磷酸酰胺键。3.按照权利要求1或2中任何一项所述的抗菌素制剂，其特征在于，该制剂至少含有一种无机的辅助组分，该组分选自下列物质磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物、羟磷灰石、氟磷灰石、多磷酸钙、磷酸三钙、磷酸四钙、硫酸钙、硫酸钙半水合物、硫酸钙二水合物、乳酸钙、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁、氢氧化钙、氢氧化镁、氧化镁，以上所述的物质均取粗分散和/或高分散粉末的形式，以及可吸收玻璃、不可吸收玻璃、可吸收玻璃陶瓷、不可吸收玻璃陶瓷、可吸收陶瓷和不可吸收陶瓷。4.按照权利要求1至3中任何一项所述的抗菌素制剂，其特征在于，该制剂至少含有一种选自下列生物活性辅助组分青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素、4-喹诺酮类抗菌素和大环内酯类抗菌素，或者视需要择用的一种或多种磺酰胺类化疗剂、镇痛药和消炎药的代表。5.按照权利要求1至4中任何一项所述的抗菌素制剂，其特征在于，该抗菌素组分至少含有一个氨基。6.按照权利要求1至5中任何一项所述的抗菌素制剂，其特征在于，所述抗菌素组分以质子化盐的形式存在，其中以氯离子、溴离子、酸式硫酸根、硫酸根、磷酸二氢根、磷酸氢根、磷酸根、乙酸根、丁二酸根和乳酸根作为抗衡离子。7.按照权利要求1-6中任何一项所述的抗菌素制剂，其特征在于，该制剂是借助于压制和/或挤压、研磨和/或压延、浇铸和/或纺制乃至烧结而制得的模塑件、颗粒、箔片、粉末、圆筒状织物、羊毛状或者丝线状物品。8.按照权利要求1至7中任何一项所述的抗菌素制剂，其特征在于，所述两性组分和抗菌素组分悬浮在无水的有机辅助组分中，形成一种可注射的悬浮液。9.权利要求1至8中任何一项所述抗菌素制剂作为植入物的应用。10.权利要求1至9中任何一项所述抗菌素制剂作为可注射悬浮液的应用。11.权利要求9所述抗菌素制剂作为模塑件、颗粒、粉末、圆筒状织物、箔片、羊毛状和纱状形式的植入物的应用。12.按照权利要求11所述的应用，其特征在于，由所述抗菌素制剂制得的模塑件、颗粒、粉末、圆筒状织物、箔片、羊毛状物和丝线能够可塑性变形，并且能够模制。13.权利要求1至8中任何一项所述抗菌素制剂在可吸收多孔玻璃上、不可吸收玻璃上、可吸收多孔玻璃陶瓷上、不可吸收多孔玻璃陶瓷上、可吸收多孔陶瓷上及不可吸收多孔陶瓷上作覆层的应用。14.权利要求1至8中任何一项所述抗菌素制剂在可吸收塑料植入物上、在不可吸收塑料植入物上以及在金属植入物上作为覆层的应用。15.权利要求1至8中任何一项所述抗菌素制剂的应用，其特征在于，缓释的抗菌素组分占抗菌素组分总量中的比例由所述两性组分与所述抗菌素组分的物质数量之比来决定。16.含有权利要求1至8中任何一项所述抗菌素制剂的植入物的制备方法，其特征在于，按根据按照权利要求1至13中任何一项所述的抗菌素制剂，是以压制和/或浸渍、喷洒和/或压延、挤压和/或烧结乃至熔融的方法，对模塑件、颗粒、粉末、圆筒状织物、箔片、羊毛状物以及丝线形式的植入物进行涂覆。全文摘要本发明涉及一种人类医学及兽医学上所用的可吸收和不可吸收植入物的抗菌素制剂,可供治疗硬组织和软组织中局部微生物感染之用。这种抗菌素制剂是一种混合物,它至少由一种两性组分以及一种抗菌素组分、一种无水有机辅助组分、一种无机辅助组分和一种生物活性辅助成分组成。所述两性组分的代表物为烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基芳基硫酸盐、环烷基硫酸盐、烷基环烷基硫酸盐、烷基氨基磺酸盐、环烷基氨基磺酸盐、烷基环烷基氨基磺酸盐、芳基氨基磺酸盐、烷基芳基氨基磺酸盐、烷基磺酸盐、脂肪酸－2－磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、环烷基磺酸盐、烷基环烷基磺酸盐、烷基焦硫酸盐、环烷基焦硫酸盐、烷基二磺酸盐、环烷基二磺酸盐、芳基二磺酸盐、烷基芳基二磺酸盐、芳基三磺酸盐和烷基芳基三磺酸盐,所述抗菌素组分选自以下抗菌素:氨基甙类抗菌素、林可酰胺类抗菌素、4－喹诺酮类抗菌素或者四环素类抗菌素。本发明抗菌素制剂能缓释生物活性物质。文档编号A61K31/00GK1376469SQ02108030公开日2002年10月30日申请日期2002年3月22日优先权日2001年3月22日发明者S·福哥特,M·斯纳波劳,Kl-D·科恩申请人:贺利氏古萨两合有限公司