专利名称：：一种抗菌素制剂的制备方法及其应用的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及一种用于治疗硬组织和软组织局部微生物感染的人类医学和兽医学上所用的、具有延缓活性物质释放性能的抗菌素制剂的制备及其应用。治疗局部感染用的抗菌素缓释长效剂体系已经成为许多出版物和专利的主题。一般把它们划分为两种基本延迟机制。一种作用原理是抗菌素通过在基质上吸附或者通过包覆不可吸收或者可吸收基质而产生物理固着。第二种化学延缓原理则是采用难溶性抗菌素盐，这些抗菌素盐在人体或动物体中适当使用之后会慢慢溶解，释放出生物活性物质。采用不可吸收塑料进行的抗菌素物理固着是一系列专利的内容，这里只示范性地举出其中的一些。克莱姆对此建议(K.Klemm外科合成树脂材料与骨髓炎的疗法，13.05.1975，US3,882,858)用载有庆大霉素或者另一种抗菌素的聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯及其共聚物的塑料颗粒来治疗骨髓炎。他记叙了塞普托帕尔(Septopal)的应用(K.克莱姆塞普托帕尔(Septopal)-局部抗菌素新疗法。载于T.J.G.范仁斯、F.H.凯萨(编辑.)所著的“用局部抗菌素治疗骨髓炎与软组织感染”，《医学文摘》，阿姆斯特丹(1981)24-31，K.克莱姆AntibioticBeatChains.Clin.Orthop.Relat.Res.295(1993)63-76.)。此时涉及市售庆大霉素-聚甲基丙烯酸酯的释放链。豪依塞尔和丁格尔戴因描叙了一种以抗菌素和聚甲基丙烯酸甲酯或聚丙烯酸酯为主要成分的组合物，该组合物添加有附加组分氨基酸(D.豪依塞尔、E.丁格尔戴因合成树脂基础组分含氨基酸的抗菌组合物，04.04.1980，US4,191,740；D.豪依塞尔、E.丁格尔戴因合成树脂基础组分含氨基酸的抗菌组合物，11.11.1980、US4,233,287)。此外，有人还将抗菌素，特别是氨基甙类抗菌素，掺合到骨粘合剂中去(A.格劳斯、R.歇伐、S.莱司含庆大霉素的骨粘合剂组合物，22.11.1977，US4,059,684；A.韦尔奇丙烯酸骨粘合剂中的抗菌素，体外研究，生物医学材料研究杂志，12(1978)679；R.A.艾尔逊、A.E.杰佛特、D.B.麦克基奇、D.维莱塔司载有抗菌素的丙烯酸粘合剂，骨关节外科杂志，59B(1977)200-205)。借助于可吸收塑料，特别是α-羟基羧酸的聚酯进行抗菌素物理固着，同样也是一系列出版物的主题，这里只示范性地介绍其中一部分。山姆培司等人推荐了一种由聚-L-丙交酯和庆大霉素组成的庆大霉素释放体系，这种体系是通过挤压聚-L-丙交酯/庆大霉素微胶囊来制造的(S.S.山姆培司、K.伽文、D.H.罗宾逊生物可降解聚(-L-乳酸)庆大霉素传递体系的制备与特性，国际药剂学杂志，78(1992)165-174)。该体系视庆大霉素用量而定，表现出颇为可观的生物活性物质的延缓释放。在一种相似的体系中，有人用聚-D，L-丙交酯来制备含有生物活性物质的微珠(R.Badmeier，J.W.McGinityThepreparationandevaluationofdrug-containingpoly(D，L-lactide)microspheresformedbysolventevaporationmethod.Pharm.Res.4(1987)465-471)。符利斯(Fries)和史拉普(Schlapp)同样记叙了用胶原/庆大霉素硫酸盐包覆的聚交酯大颗粒(W.符利斯，M.史拉普局部传递庆大霉素的先进移植物，第六届世界生物材料大会论文集(2000年)1488)。这种包覆的微球粒，仅表现出很小的庆大霉素的延迟释放趋势。施密特(Schmidt)等人曾推荐过含庆大霉素的可吸收模塑件(C.施密特、R.温茨、B.尼斯、F.莫尔抗菌素在体内/体外的释放、组织相容性以及以乳酸聚合物和共聚物为基础的庆大霉素移植物的生物降解，《控制释放杂志》37(1995年)83-94)。这种物体是通过挤压由庆大霉素硫酸盐/聚-L-丙交酯、庆大霉素硫酸盐/聚-D，L-丙交酯和庆大霉素硫酸盐/聚-D，L-丙交酯-共乙交酯组成的混合物来制造的。该长效剂在24小时内约释放90％的抗菌素。除用塑料来进行抗菌素物理固着之外，有人还叙述过许多具有延缓效果的无机体系。下面只示范性地简略介绍一些用硫酸钙制得的这种体系。例如，兰道尔夫等人曾记述过一种由硫酸钙基质包覆生物活性物质所产生的延迟体系(D.A.兰道尔夫、J.L.奈格里、T.R.戴文、S.季特里斯硫酸钙可控释放基质，15.09.1998、US5,807,567)。在此情况下，是用一种由α-硫酸钙半水合物、β-硫酸钙半水合物、添加剂和水组成的混合物作原料来制备这种硫酸钙丸剂的。形成硫酸钙二水合物后随之硬化。Tumer等人叙述了含有妥布霉素并可应用于骨髓缺陷治疗的硫酸钙片剂(T.M.Tumer，R.M.Urban，S.Gitelis.A.M.Lawrence-Smith，D.J.HallDeliveryoftobramycinusingcalciumsulfatetabletstograftalargemedullarydefectLocalandsystemiceffects.SixthWorldBiomaterialsCongressTransactions(2000)767.)。与此类似，还有人介绍过含有氨丁卡霉素硫酸盐的硫酸钙释放体系(D.W.Petersen，W.O.Haggard，L.H.Morris，K.C.Richelsoph，J.E.ParrElutionofamikacinfromcalciumsulfatepelletsAninvitrostudy.SixthWorldBiomaterialsCongressTransactions(2000)767)。据目前对发现氨基甙类抗菌素、四环素类抗菌素和林可酰胺类抗菌素的难溶盐之用于制备长效制剂较少受到注意。四环素类抗菌素难溶性盐或螯合物的形成乃是数十年来的一般认识水平。因此，福尔熙·筏兹奎茨叙述了经过盐酸四环素与十二烷基硫酸钠在水中的转化来制备四环素十二烷基硫酸盐(C.FolchVazquezTetracyclinelaurylsulfate.08.02.1966，ES3309402；C.FolchVazquezTetracyclinederivatives.09.01.1967，NL6609490)。作为选择，也可用四环素和十二烷基硫酸作原料来制备(C.FolchVazquezTetracyclinelaurylsulfate.08.02.1966，ES，322771)。此外，还有人推荐用氨基磺酸四环素进行抗菌素治疗(A.Jurando，J.M.PuigmartiAntibiotictetracyclinesulfamateanditsderivatives.27.10.1970，US3,536,759，AnonymAntibiotictetracyclinealkylsulfamates.16.10.1969，ES354173，C.Ciuro，A.JuradoStabilityofatetracyclinederivative.Afinidad28(292)1971，1333-5.)。在氨基甙类抗菌素的情况下，原则上已知一系列难溶盐。例如庆大霉素就有人记叙过以高级脂肪酸、芳基烷基羧酸、烷基硫酸盐和烷基磺酸盐为原料来制备难溶盐(G.M.Luedemann，M.J.WeinsteinGentamycinandmethodofproduction.16.07.1962，US3,091,572)。在这方面，作为范例的有十二烷酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、苯基丁酸、萘-1-羧酸、十二烷基硫酸和十二烷基苯磺酸的庆大霉素盐。这些盐往往表明没有效益，因为它们是蜡状疏水物质，阻碍了在盖伦氏制药学上的应用。尽管如此，在50-80℃水中，有人还是由游离碱或其盐合成了庆大霉素脂肪酸盐和宜他霉素脂肪酸盐(H.Voege，P.Stadler.H.J.Zeiler，S.Samaan，K.G.MetzgerSparingly-solublesaltsofaminoglycosidesandformationscontainingthemwithinhibitedsubstance-release.28.12.1982DE3248328)。这种抗菌素脂肪酸盐适用于作注射剂。庆大霉素十二烷基硫酸盐的制备，及其在软膏剂、乳膏剂方面的应用也有人作过介绍(C.FolchVazquezGentamicinderivates.29.10.1974.BE821600)。还有，林可酰胺类抗菌素现在已知也是难溶盐，例如上述的格林达霉素(Glindamycin)棕榈酸盐(M.Cimbollek，B.Nies，R.Wenz，J.KreuterAntibiotic-impregnatedheartvalvesewingringsfortreatmentandprophylaxisofbacterialendocarditis.Antimicrob.AgentsChemother.40(6)(1996)1432-1437)。一种新的发展是难溶的氨基甙类-类黄酮-磷酸盐(H.Wahlig.E.Dingeldein，R.Kirchlechner，D.Orth，W.RogalskiFlavonoidphosphatesaltsofaminoglycosideantibiotics.13.10.1986，US4,617,293)。有人描述过羟基黄烷、羟基黄烯、羟基黄烷酮、羟基黄酮及羟基黄盐衍生物的磷酸半酯盐。特别优选的是黄烷酮及黄酮的衍生物。这种难溶盐可用作长效制剂。举例来说，可将这种盐置入胶原羊毛中(H.Wahlig，E.Dingeldein，D.BraunMedicinallyuseful，shapedmassofcollagenresorbableinthebody.22.09.1981，US4,291,013)。此外，有人还将人工心脏瓣膜浸入这种庆大霉素难溶盐，即庆大霉素克劳贝弗盐(Crobefat)(M.Cimbollek，B.Nies，R.Wenz，J.KreuterAntibiotic-impregnatedheartvalvesewingringsfortreatmentandprophylaxisofbacterialendocarditis.Antimicrob.AgentsChemother.40(6)(1996)1432-1437)。该专利特别令人关注的是使用了由易溶性庆大霉素硫酸盐和难溶性庆大霉素克劳贝弗盐(Gentamicin-Crobefat)组成的一种混合物。于此其目的是，一方面，将心脏瓣膜环置入生物体或实验液内之后，利用易溶性庆大霉素硫酸盐实现很高的庆大霉素初始浓度；另一方面，借助于比较难溶的庆大霉素克劳贝弗盐(Gentamicin-Crobefat)可能在更长的一段时间内释放出庆大霉素。这就是说，易溶性庆大霉素硫酸盐和难溶性庆大霉素克劳贝弗盐(Gentamicin-Crobefat)之比可以控制庆大霉素与时间有关的释放。为了有目的地调节释放反应，要将一定数量比例的两种庆大霉素盐引入盖伦氏公式。这种利用易溶抗菌素盐与难溶抗菌素盐的组合物来产生长效的方法，是以单纯难溶抗菌素盐形式的使用性为先决条件的。总而言之，可以确定，物理方式所致抗菌素延缓释放的现有抗菌素贮存体系，在很大程度上取决于所用基质的组成和结构。此外，这种抗菌素贮存体系的制备方法，对释放反应的影响并非微不足道。从原则上讲，采用难溶的抗菌素盐为进一步制备与基质无关的延缓体系开创了可能性，这正如专利US4617293所述。这种体系以前的缺陷在于，对于每种所用的氨基糖甙类抗菌素、林可酰胺类抗菌素和四环素类抗菌素，在制备长效制剂之前都必须先合成为一种特定形式的盐。本发明的意外发现是由水和一种选自如下一组物质的两性组分烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基芳基硫酸盐、环烷基硫酸盐、烷基环烷基硫酸盐、烷基氨基磺酸盐、环烷基氨基磺酸盐、烷基环烷基氨基磺酸盐、芳基氨基磺酸盐、烷基芳基氨基磺酸盐、烷基磺酸盐、脂肪酸-2-磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、环烷基磺酸盐、烷基环烷基磺酸盐、烷基焦硫酸盐、环烷基焦硫酸盐、烷基二磺酸盐、环烷基二磺酸盐、芳基二磺酸盐、烷基芳基二磺酸盐、芳基三磺酸盐和烷基芳基三磺酸盐、及一种或多种选自氨基甙类抗菌素、林可酰胺类(Lincosamid)抗菌素、四环素类抗菌素的组分、一种有机辅助组分和/或一种无机辅助组分、必要时至少还有一种生物活性辅助组分相互混合而制成混合物制剂，并能以压和/或挤压和/或磨和/或轧光和/或浇注和/或纺和/或烧结的工艺，进一步制成模制体和/或粒料和/或粉末和/或薄膜和/或毡和/或线。令人感到惊奇的是模制体和涂层只有在液态下才会延迟地释放抗菌素，时效长达几天至几周。下列实施方式已在实践中证明特别有效。本发明中使用的两性组分优选选自以半酯形式的烷基硫酸、芳基硫酸、烷芳基硫酸、环烷基硫酸、烷环基烷基硫酸以其钠盐和/或钾盐和/或铵盐和/或三烷基铵盐和/或二烷基铵盐和/或单烷基铵盐和/或三芳基铵盐和/或二芳基铵盐和/或芳基铵盐和/或烷基二芳基铵盐和/或二烷基芳基铵盐和/或三环烷基铵盐和/或二环烷基铵盐和/或单环烷基铵盐和/或烷基二环烷基铵盐和/或二烷基环烷基铵盐形式的盐和/或酸和/或酸酐。此外，本发明的优点还在于其中所使用的两性组分为烷基磺酸、脂肪酸-2-磺酸、烷基氨基磺酸、环烷基氨基磺酸、芳基氨基磺酸、烷基芳基氨基磺酸、芳基磺酸、烷基芳基磺酸、环烷基磺酸、烷基环烷基磺酸、烷基焦硫酸、环烷基焦硫酸、烷基二磺酸、环烷基二磺酸、芳基二磺酸、烷基芳基二磺酸、芳基三磺酸和烷芳基三磺酸的钠盐和/或钾盐和/或铵盐和/或三烷基铵盐和/或二烷基铵盐和/或单烷基铵盐和/或三芳基铵盐和/或二芳基铵盐和/或芳基铵盐和/或烷基二芳基铵盐和/或二烷芳基铵盐和/或三环烷基铵盐和/或二环烷基铵盐和/或单环烷基铵盐和/或烷基二环烷基铵盐和/或二烷环基烷基铵盐和/或磺酸和/或磺酸酐的形式。本发明的优点还在于抗菌素组分中至少含有一个氨基。此外根据本发明，其中所述的两性组分优选使用6-30个碳原子的烷基硫酸盐、环烷基硫酸盐、烷环基烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基芳基硫酸盐、烷基氨基磺酸盐、环烷基氨基磺酸盐、烷基环烷基氨基磺酸盐、芳基氨基磺酸盐、烷基芳基氨基磺酸盐、烷基磺酸盐、脂肪酸-2-磺酸盐、环烷基磺酸盐、环烷基烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐。按照本发明，其中两性组分优选选用单环、二环、三环、四环、五环、六环、七环和八环的芳香环系构成的芳基硫酸盐、烷基芳基硫酸盐、芳基氨基磺酸盐、烷基芳基氨基磺酸盐、芳基二磺酸盐、烷基芳基二磺酸盐、烷基三磺酸盐和烷基芳基三磺酸盐。按照本发明，其中两性组分优选选用单环、二环、三环、四环、五环、六环、七环和八环的饱和环系构成的环烷基硫酸盐、烷环基烷基硫酸盐、烷环基磺酸盐、烷基环烷基磺酸盐、环烷基氨基磺酸盐和烷基烷环基氨基磺酸盐。按照本发明，其中两性组分优选选用十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、二十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十四烷基磺酸钠、十六烷基磺酸钠、十八烷基磺酸钠、十二烷基苄基磺酸钠和胆甾醇酯硫酸钠(Natriumcholesterolsulfat)。按照本发明，其中抗菌素组分优选选用氨基糖甙类的友霉素(Allomycin)、友霉素(Amicetin)、丁胺卡那霉素、阿泊拉霉素、卡那霉素B、倍他霉素(Betamicin)、丁酰甙菌素、越霉素(Destomycin)、双脱氧卡那霉素、双氢链霉素、弗来巴霉素(Flambamycin)、福贴霉素A(FortimycinA)、福贴霉素B(FortimycinB)、新霉素B、庆大霉素、引地霉素(Hikizimycin)、匀霉素、杂霉素(Hybrimycin)、潮霉素B、卡那霉素、春雷霉素、青紫霉素、肌醇胺霉素(Minosaminoycin)、新霉素、乙基西梭霉素、巴龙霉素、小小霉素(Parvulomycin)、嘌呤霉素A、核糖霉素、龟裂霉素、瑞斯托霉素(Ristosamin)、瑞斯托霉素(Ristomycin)、相模湾霉素(Sagamycin)、西梭霉素、山梨菌素(Sorbistin)、壮观霉素、链霉素、妥布霉素、衣霉素(Tunicamycin)、万古霉素、甲基紫苏霉素(Verdamycin)。按照本发明，其中抗菌素组分优选选自林可酰胺类(Lincosamid)抗菌素中的克林霉素和林肯霉素作为抗菌素。按照本发明，其中四环素抗菌素优选选自四环素、金霉素、土霉素、去甲金霉素、甲烯土霉素(Methacyclin)、脱氧土霉素、吡甲四环素和二甲胺四环素。按照本发明，其中所述的抗菌素组分以质子化盐的形式存在，其中将氯离子、溴离子、硫酸氢根、硫酸根、磷酸二氢根、磷酸氢根、磷酸根、乙酸根、丁二酸根和乳酸根作为抗衡离子。按照本发明，其中优选将两性组分与抗菌素组分以0.01-10的物质比例量相混合。本发明的要点是，所缓释的抗菌素组分与抗菌素组分总量中的比例，可由所述两性组分与抗菌素组分的物质数量之比来决定。本发明的另一优点是，其中有机辅助组分为可水解的碳酸酯化合物和/或可水解的碳酸酰胺化合物和/或可水解的碳酸酐化合物和/或可水解的磷酸酯化合物和/或可水解分裂的磷酸酰胺化合物和/或可分解酶的碳酸酯化合物和/或可分解酶的碳酸胺化合物和/或可分解酶的碳酸酐化合物和/或可分解酶的磷酸酰胺化合物。本发明的优点还在于其中选用这类羟基碳酸类的L乳酸和/或D-乳酸和/或2-羟基乙酸和/或2-羟乙基乙酸和/或3-羟基丁酸和/或4-羟基丁烷酸和/或4-羟基己酸和/或6-羟基己酸的酯类低聚物和聚酯，必要时以这些羟基羧酸的共聚低聚酯和/或共聚聚酯，乃至必要时以这些羟基羧酸的三元低聚物和/或三元共聚聚酯作为有机辅助组分。本发明的优点在于将低聚酰胺和/或聚酰胺用作无水的，含有氨基酸的有机辅助组分。本发明的优点在于氨基酸选用甘氨酸和/或L-丙氨酸和/或D-丙氨酸和/或L-缬氨酸和/或D-缬氨酸和/或L-苏氨酸和/或D-苏氨酸和/或L-天冬氨酸和/或D-天冬氨酸和/或L-天冬酰胺和/或D-天冬酰胺和/或L-谷氨酸和/或D-谷氨酸和/或L-谷氨酰胺和/或D-谷氨酰胺和/或L-鸟氨酸和/或D-鸟氨酸和/或L-赖氨酸和/或D-赖氨酸和/或3-氨基丙酸和/或R-2-氨基丁酸和/或S-2-氨基丁酸和/或3-氨基丁酸和/或4-氨基丁酸和/或R-2-氨基戊酸和/或S-2-氨基丁酸和/或3-氨基戊酸和/或4-氨基戊酸和/或5-氨基戊酸和/或R-2-氨基己酸和/或S-2-氨基己酸和/或3-氨基己酸和/或4-氨基己酸和/或5-氨基己酸和/或6-氨基己酸和/或R-2-氨基庚酸和/或S-2-氨基庚酸和/或3-氨基庚酸和/或4-氨基庚酸和/或5-氨基庚酸和/或6-氨基庚酸和/或7-氨基庚酸和/或R-2-氨基辛酸和/或S-氨基辛酸和/或3-氨基辛酸和/或4-氨基辛酸和/或5-氨基辛酸和/或6-氨基辛酸和/或7-氨基辛酸和/或8-氨基辛酸和/或R-2-氨基壬酸和/或S-2-氨基壬酸和/或3-氨基壬酸和/或4-氨基壬酸和/或5-氨基壬酸和/或6-氨基壬酸和/或7-氨基壬酸和/或8-氨基壬酸和/或9-氨基壬酸和/或R-2-氨基癸酸和/或S-2-氨基癸酸和/或3-氨基癸酸和/或4-氨基癸酸和/或5-氨基癸酸和/或6-氨基癸酸和/或7-氨基癸酸和/或8-氨基癸酸和/或9-氨基癸酸和/或10-氨基癸酸和/或11-氨基十一烷酸和/或L-苯基丙氨酸和/或D-苯基丙氨酸和/或L-酪氨酸和/或D-酪氨酸和/或L-组氨酸和/或D-组氨酸和/或L-色氨酸和/或D-色氨酸用作为酰胺低聚物和/或聚酰胺的成分。按照本发明，优选使用碳原子数为12-30的脂族醇作为无水的有机辅助组分。按照本发明，优选使用碳原子数为12-30的脂肪酸作为无水的有机辅助组分。按照本发明，优选使用甘油三脂肪酸酯、甘油二脂肪酸酯和甘油单脂肪酸酯作为无水的有机辅助组分，这时脂肪酸酯分别含有14-22个碳原子。按照本发明，优选使用具有6-30个碳原子的正链烷烃和/或支链烷烃作为无水的有机辅助组分。按照本发明，优选使用分子量范围在200至35,000之间的聚乙二醇和/或聚丙二醇作为无水的有机辅助组分。按照本发明，优选使用分子量范围在35,000至1,000,000之间的聚环氧乙烷和/或聚环氧丙烷作为无水的有机辅助组分。按照本发明，其中无水的有机辅助组分优选选自明胶、胶原蛋白、纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、丙基纤维素、羟丙基纤维素、丁基纤维素、淀粉、羟甲基淀粉、甲基淀粉、乙基淀粉、羟乙基淀粉、丙基淀粉、羟丙基淀粉、丁基淀粉、几丁质、羧甲基几丁质、壳聚糖酐、羟甲基壳聚糖酐、糖原、羧甲基糖原、藻朊酸、藻朊酸甲醚、透明质酸、羧甲基透明质酸、乙酸纤维素、丙酸纤维素、丁酸纤维素、苯二酸纤维素、硫酸纤维素、磷酸纤维素、乙酸淀粉、丙酸淀粉、丁酸淀粉、苯二酸纤维素、硫酸淀粉、磷酸淀粉、氧化纤维素、氧化淀粉、支链淀粉酶、阿拉伯树胶、黄原胶和瓜耳豆胶。按照本发明，无水的有机辅助成分优选使用巴西棕榈蜡、蜂蜡、安息香树脂、松香和古巴树脂；按照本发明，无水的有机辅助组分优选选自聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、聚异戊二烯、聚氯丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚2-甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸甲酯、聚苯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚氟乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚四氟乙烯、聚碳酸酯、聚砜、聚硅氧烷和这些聚合物的混合物。按照本发明，无水的有机辅助组分优选选自丙烯酸酯、丙烯酸胺、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸胺、衣康酸酯、顺丁烯二酰亚胺及其混合物。按照本发明，无水的有机辅助组分为固体和/或液体聚集状态。按照本发明，其中芳基硫酸盐、芳基磺酸盐、芳基氨基磺酸盐和烷基芳基磺酸盐为一种未交联和/或交联聚合物的组分，其中聚合物选自下列物质聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸酯类、聚丙烯酸酯类、聚酰胺类、聚碳酸酯类和/或其共聚物和/或其三元共聚物。按照本发明，将磷酸氢钙、磷酸氢钙-二水合物；羟基磷灰石、氟磷灰石、多磷酸钙、磷酸三钙、磷酸四钙、硫酸钙、硫酸钙-半水合物、硫酸钙-二水合物、乳酸钙、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁、氢氧化钙、氢氧化镁、氧化镁和这些物质的混合物，以粗分散(0.5至2mm)和/或高分散的粉末作为无机辅助组分。按照本发明，将可吸收的玻璃、不可吸收的玻璃、可吸收的玻璃陶瓷、不可吸收的玻璃陶瓷、可吸收的陶瓷和/或不可吸收的玻璃陶瓷作为无机辅助组分。按照本发明，至少用选自青霉素抗菌素、先锋霉素抗菌素、4-喹啉抗菌素、大环内脂抗菌素类的一种抗菌素或至少如磺胺-化疗剂作为生物活性辅助组分。按照本发明，其中使用止痛药和/或消炎药作为生物活性辅助组分。按照本发明，盐类组分和抗菌素组分可悬浮在无水的有机辅助组分中，并可进一步制成可注射的悬浮液。此外根据本发明，将抗菌素制剂，尤其是可注射的悬浮液用作可吸收的植入物和/或不可吸收的植入物。此外根据本发明，可将抗菌素制剂制成模制体、粒料、粉末、薄膜、线、毡，以作为吸收植入物和/或不可吸收的植入物。根据本发明，由抗菌素制剂制成的模制体、粒料、粉末可以塑性变形且能用模型制作。同样根据本发明，可将抗菌素制剂涂覆在可吸收的植入物和/或不可吸收的植入物上，尤其是模制体、粒料、粉末、薄膜、毡、线，尤其是通过压和/或和/或磨和/或碾轧和/或浇注和/或纺和/或烧结和/或熔炼工艺进行涂覆。根据本发明，所述的抗菌素制剂可作为涂层涂覆在可吸收的多孔玻璃、不可吸收的多孔玻璃、可吸收的多孔玻璃陶瓷、不可吸收的多孔玻璃陶瓷、可吸收的多孔陶瓷和不可吸收的多孔陶瓷上。最后根据本发明，所述的抗菌素制剂可涂覆在可吸收的塑料植入物、不可吸收的塑料植入物和金属植入物上。具体实施例方式实施例1将用51mg硫酸庆大霉素(700U/mg，Fluka)、51mg十二烷基硫酸钠、280mg巴西棕榈蜡、1118mg硫酸钙二水合物(Fluka)和1ml水制成混合物，用氯化钙拌匀后晾干，然后磨碎所获得的混合物。用一台压力为5吨的压制机在二分钟内，分别将200mg的混合物压成直径为13mm的扁圆模制体。实施例2将用51mg硫酸庆大霉素(700U/mg，Fluka)、51mg十二烷基硫酸钠、140mg蜂蜡、1258mg硫酸钙二水合物(Fluka)和1ml水制成混合物，用氯化钙拌匀后晾干，然后磨碎所获得的混合物。用一台压力为5吨的压制机在二分钟内，分别将200mg的混合物压制成直径为13mm的扁圆模制体。实施例3将以实施例1和实施例2制得的模制体浸入生理盐水中，在37℃下放置12天，以测定抗菌素组分的延迟释放。放置1、3、6、9和12天后取样检查。通过琼脂扩散试验，用枯草杆菌ATCC6633作为标准微生物测定抗菌素的值(结果见表1)。表1在37℃的生理盐水中，实施例1和实施例2试样中庆大霉素的累积释放量与放置时间的关系。权利要求1.一种抗菌素制剂的制备方法，其特征在于，由水和一种选自如下一组物质的两性组分烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基芳基硫酸盐、环烷基硫酸盐、烷基环烷基硫酸盐、烷基氨基磺酸盐、环烷基氨基磺酸盐、烷基环烷基氨基磺酸盐、芳基氨基磺酸盐、烷基芳基氨基磺酸盐、烷基磺酸盐、脂肪酸-2-磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、环烷基磺酸盐、烷基环烷基磺酸盐、烷基焦硫酸盐、环烷基焦硫酸盐、烷基二磺酸盐、环烷基二磺酸盐、芳基二磺酸盐、烷基芳基二磺酸盐、芳基三磺酸盐和烷基芳基三磺酸盐、及一种或多种选自氨基甙类抗菌素、林可酰胺类(Lincosamid)抗菌素、四环素类抗菌素的抗菌素组分、一种有机辅助组分和/或一种无机辅助组分、必要时至少还有一种生物活性辅助组分相互混合而制成混合物，并可以根据需要通过压制和/或挤压和/或磨和/或轧光和/或浇注和/或纺和/或烧结的方法，进一步制成模制体和/或粒料和/或粉末和/或薄膜和/或毡和/或线。2.一种抗菌素制剂的制备方法，其特征在于，制造厂可通过压制和/或挤压和/或磨碎和/或碾轧和/或浇注和/或纺织和/或烧结成形。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的两性组分选自以半酯形式的烷基硫酸、芳基硫酸、烷芳基硫酸、环烷基硫酸、烷基环烷基硫酸以其钠盐和/或钾盐和/或铵盐和/或三烷基铵盐和/或二烷基铵盐和/或单烷基铵盐和/或三芳基铵盐和/或二芳基铵盐和/或芳基铵盐和/或烷基二芳基铵盐和/或二烷基芳基铵盐和/或三环烷基铵盐和/或二环烷基铵盐和/或单环烷基铵盐和/或烷基二环烷基铵盐和/或二烷基环烷基铵盐形式的盐和/或酸和/或酸酐。4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的两性组分选自烷基磺酸、脂肪酸-2-磺酸、烷基氨基磺酸、环烷基氨基磺酸、芳基氨基磺酸、烷基芳基氨基磺酸、芳基磺酸、烷基芳基磺酸、环烷基磺酸、烷基环烷基磺酸、烷基焦硫酸、环烷基焦硫酸、烷基二磺酸、环烷基二磺酸、芳基二磺酸、烷基芳基二磺酸、芳基三磺酸和烷芳基三磺酸以其钠盐和/或钾盐和/或铵盐和/或三烷基铵盐和/或二烷基铵盐和/或单烷基铵盐和/或三芳基铵盐和/或二芳基铵盐和/或芳基铵盐和/或烷基二芳基铵盐和/或二烷芳基铵盐和/或三环烷基铵盐和/或二环烷基铵盐和/或单环烷基铵盐和/或烷基二环烷基铵盐和/或二烷环基烷基铵盐形式的盐和/或磺酸和/或磺酸酐。5.根据权利要求1至4任何一项权利要求所述的制备方法，其特征在于，其中所述的抗菌素组分中至少含有一个氨基。6.根据权利要求1至5任何一项权利要求所述的制备方法，其特征在于，其中所述的两性组分选自含有6至30个碳原子的烷基硫酸盐、环烷基硫酸盐、烷环基烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基芳基硫酸盐、烷基氨基磺酸盐、环烷基氨基磺酸盐、烷基环烷基氨基磺酸盐、芳基氨基磺酸盐、烷基芳基氨基磺酸盐、烷基磺酸盐、脂肪酸-2-磺酸盐、环烷基磺酸盐、环烷基烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐。7.根据权利要求1至5任何一项权利要求所述的制备方法，其特征在于，其中所述的两性组分选自单环、二环、三环、四环、五环、六环、七环和八环的芳香环系构成的芳基硫酸盐、烷基芳基硫酸盐、芳基氨基磺酸盐、烷基芳基氨基磺酸盐、芳基二磺酸盐、烷基芳基二磺酸盐、烷基三磺酸盐和烷基芳基三磺酸盐。8.根据权利要求1至5任何一项权利要求所述的制备方法，其特征在于，其中所述的两性组分选自单环、二环、三环、四环、五环、六环、七环和八环的饱和环系构成的环烷基硫酸盐、烷环基烷基硫酸盐、烷环基磺酸盐、烷基环烷基磺酸盐、环烷基氨基磺酸盐和烷基烷环基氨基磺酸盐。9.根据权利要求1至6任何一项权利要求所述的制备方法，其特征在于，其中所述的两性组分选自十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、二十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十四烷基磺酸钠、十六烷基磺酸钠、十八烷基磺酸钠、十二烷基苄基磺酸钠和胆甾醇酯硫酸钠(Natriumcholesterolsulfat)。10.根据权利要求1至9任何一项权利要求所述的制备方法，其特征在于，其中所述的抗菌素组分选自氨基糖甙类的友霉素(Allomycin)、友霉素(Amicetin)、丁胺卡那霉素、阿泊拉霉素、卡那霉素B、倍他霉素(Betamicin)、丁酰甙菌素、越霉素(Destomycin)、双脱氧卡那霉素、双氢链霉素、弗来巴霉素(Flambamycin)、福贴霉素A(FortimycinA)、福贴霉素B(FortimycinB)、新霉素B、庆大霉素、引地霉素(Hikizimycin)、匀霉素、杂霉素(Hybrimycin)、潮霉素B、卡那霉素、春雷霉素、青紫霉素、肌醇胺霉素(Minosaminoycin)、新霉素、乙基西梭霉素、巴龙霉素、小小霉素(Parvulomycin)、嘌呤霉素A、核糖霉素、龟裂霉素、瑞斯托霉素(Ristosamin)、瑞斯托霉素(Ristomycin)、相模湾霉素(Sagamycin)、西梭霉素、山梨菌素(Sorbistin)、壮观霉素、链霉素、妥布霉素、衣霉素(Tunicamycin)、万古霉素、甲基紫苏霉素(Verdamycin)。11.根据权利要求1至9任何一项权利要求所述的制备方法，其特征在于，所述的抗菌素组分选自林可酰胺类(Lincosamid)抗菌素中的克林霉素和林肯霉素作为抗菌素。12.根据权利要求1至9任何一项权利要求所述的制备方法，其特征在于，所述的四环素类抗菌素选自四环素、金霉素、土霉素、去甲金霉素、甲烯土霉素(Methacyclin)、脱氧土霉素、吡甲四环素和二甲胺四环素。13.根据权利要求1至12任何一项权利要求所述的制备方法，其特征在于，所述的抗菌素组分以质子化盐的形式存在，其中将氯离子、溴离子、硫酸氢根、硫酸根、磷酸二氢根、磷酸氢根、磷酸根、乙酸根、丁二酸根和乳酸根作为抗衡离子。14.根据权利要求1至13任何一项权利要求所述的制备方法，其特征在于，所述的抗菌素制剂中的两性组分的量与抗菌素组分的量的比例为0.01至10。15.根据权利要求1至14任何一项权利要求所述的制备方法，其特征在于，由所述两性组分与抗菌素组分的量之比来决定所缓释的抗菌素组分占抗菌素组分总量中的比例。16.根据权利要求1至15任何一项权利要求所述的制备方法，其特征在于，所述有机辅助组分为可水解的碳酸酯化合物和/或可水解的碳酸酰胺化合物和/或可水解的碳酸酐化合物和/或可水解的磷酸酯化合物和/或可水解分裂的磷酸酰胺化合物和/或可分解酶的碳酸酯化合物和/或可分解酶的碳酸胺化合物和/或可分解酶的碳酸酐化合物和/或可分解酶的磷酸酰胺化合物。17.根据权利要求1至16任何一项权利要求所述的制备方法，其特征在于，所述的有机辅助组分为羟基碳酸类的L乳酸和/或D-乳酸和/或2-羟基乙酸和/或2-羟乙基乙酸和/或3-羟基丁酸和/或4-羟基丁烷酸和/或4-羟基己酸和/或6-羟基己酸的酯类低聚物和聚酯，必要时以这些羟基羧酸的共聚低聚酯和/或共聚聚酯，乃至必要时以这些羟基羧酸的三元低聚物和/或三元共聚聚酯。18.根据权利要求1至16任何一项权利要求所述的制备方法，其特征在于，所述的有机辅助组分为低聚酰胺和/或聚酰胺。19.根据权利要求1至16或18任何一项权利要求所述的制备方法，其特征在于，其中氨基酸以甘氨酸和/或L-丙氨酸和/或D-丙氨酸和/或L-缬氨酸和/或D-缬氨酸和/或L-苏氨酸和/或D-苏氨酸和/或L-天冬氨酸和/或D-天冬氨酸和/或L-天冬酰胺和/或D-天冬酰胺和/或L-谷氨酸和/或D-谷氨酸和/或L-谷氨酰胺和/或D-谷氨酰胺和/或L-鸟氨酸和/或D-鸟氨酸和/或L-赖氨酸和/或D-赖氨酸和/或3-氨基丙酸和/或R-2-氨基丁酸和/或S-2-氨基丁酸和/或3-氨基丁酸和/或4-氨基丁酸和/或R-2-氨基戊酸和/或S-2-氨基丁酸和/或3-氨基戊酸和/或4-氨基戊酸和/或5-氨基戊酸和/或R-2-氨基己酸和/或S-2-氨基己酸和/或3-氨基己酸和/或4-氨基己酸和/或5-氨基己酸和/或6-氨基己酸和/或R-2-氨基庚酸和/或S-2-氨基庚酸和/或3-氨基庚酸和/或4-氨基庚酸和/或5-氨基庚酸和/或6-氨基庚酸和/或7-氨基庚酸和/或R-2-氨基辛酸和/或S-氨基辛酸和/或3-氨基辛酸和/或4-氨基辛酸和/或5-氨基辛酸和/或6-氨基辛酸和/或7-氨基辛酸和/或8-氨基辛酸和/或R-2-氨基壬酸和/或S-2-氨基壬酸和/或3-氨基壬酸和/或4-氨基壬酸和/或5-氨基壬酸和/或6-氨基壬酸和/或7-氨基壬酸和/或8-氨基壬酸和/或9-氨基壬酸和/或R-2-氨基癸酸和/或S-2-氨基癸酸和/或3-氨基癸酸和/或4-氨基癸酸和/或5-氨基癸酸和/或6-氨基癸酸和/或7-氨基癸酸和/或8-氨基癸酸和/或9-氨基癸酸和/或10-氨基癸酸和/或11-氨基十一烷酸和/或L-苯基丙氨酸和/或D-苯基丙氨酸和/或L-酪氨酸和/或D-酪氨酸和/或L-组氨酸和/或D-组氨酸和/或L-色氨酸和/或D-色氨酸用作酰胺低聚物和/或聚酰胺的组分。20.根据权利要求1至15任何一项权利要求所述的制备方法，其特征在于，其中使用碳原子数为12至30的脂族醇作为有机辅助组分。21.根据权利要求1至15任何一项权利要求所述的制备方法，其特征在于，其中使用碳原子数为12至30的脂肪酸作为有机辅助组分。22.根据权利要求1至15任何一项权利要求所述的制备方法，其特征在于，其中使用甘油三脂肪酸酯、甘油二脂酸肪酯和甘油单脂酸肪酯作为有机辅助组分，这时脂肪酸酯分别含有14至22个碳原子。23.根据权利要求1至15任何一项权利要求所述的制备方法，其特征在于，其中使用具有6至30个碳原子的n-烷和/或异烷作为有机辅助组分。24.根据权利要求1至15任何一项权利要求所述的制备方法，其特征在于，其中使用摩尔质量范围在200至35000之间的聚乙烯醇和/或聚丙烯醇作为有机辅助组分。25.根据权利要求1至15任何一项权利要求所述的制备方法，其特征在于，其中使用摩尔质量范围在35,000至1,000,000之间的聚氧乙烯和/或聚氧丙烯作为有机辅助组分。26.根据权利要求1至15任何一项权利要求所述的制备方法，其特征在于，其中使用了明胶、胶原、纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、丙基纤维素、羟丙基纤维素、丁基纤维素、淀粉、羧甲基淀粉、甲基淀粉、乙基淀粉、羟基乙基淀粉、丙基淀粉、羟丙基淀粉、丁基淀粉、壳多糖、羧甲基壳多糖、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、糖原、羧甲基糖原、藻酸、藻酸甲醚、透明质酸、羧甲基透明质酸、乙酸纤维素、丙酸纤维素、丁酸纤维素、硫酸纤维素、磷酸纤维素、乙酸淀粉、丙酸淀粉、丁酸淀粉、硫酸淀粉、磷酸淀粉、氧化纤维素、氧化淀粉、支链淀粉酶、阿聚糖、黄原和胍尔豆胶作为有机辅助组分。27.根据权利要求1至15任何一项权利要求所述的制备方法，其特征在于，其中使用巴西棕榈蜡、蜂蜡、苯树脂、胶磷和苯乙烯树脂作为有机辅助组分。28.根据权利要求1至15任何一项权利要求所述的制备方法，其特征在于，其中使用聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、聚异戊二烯、聚氯丁二烯、聚甲基丙烯酸、甲酯聚-2-羟乙基丙烯酸、酯聚丙烯酸、酯聚苯乙烯、聚乙酸乙烯、酯聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙烯义二氯、聚聚乙烯、聚聚乙烯、聚四氟乙烯、聚碳酸酯、聚砜聚硅氧烷和这些聚合物的混合物作为有机辅助组分。29.根据权利要求1至15任何一项权利要求所述的制备方法，其特征在于，使用丙烯酸酯、丙烯酸胺、甲基丙烯酸酯、异丙烯酸胺、衣康酸酯、马来亚胺及其混合物作为有机辅助组份。30.根据权利要求1至29任何一项权利要求所述的制备方法，其特征在于，有机辅助组分为固体和/或液体状态。31.根据权利要求1至4任何一项权利要求所述的制备方法，其特征在于，芳氨基硫酸摩、芳基磺酸摩、芳氨基磺酸盐和烷芳基磺酸为一种不交联和/或一种交联聚合物的组成部分，这时采用聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚酰胺、聚碳酸酯和/或其共聚物和/或其三元聚合物作为聚合物。32.根据权利要求1至31任何一项权利要求所述的制备方法，其特征在于，其中使用磷酸氢钙、磷酸氢钙-二水合物；羟基磷灰石、氟磷灰石、聚磷酸钙、磷酸三钙、磷酸四钙、硫酸钙、硫酸钙-半水化物、硫酸钙-二水化物、二酸钙、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁、氢氧化钙、氢氧化镁、氧化镁和这些物质的混合物，以粗分散和/或高分散的粉末作为无机辅助组分。33.根据权利要求1至31任何一项权利要求所述的制备方法，其特征在于，其中使用可吸收的玻璃、不可吸收的玻璃、可吸收的玻璃陶瓷、不可吸收的玻璃陶瓷、可吸收的陶瓷和/或不可吸收的玻璃陶瓷作为无机辅助组分。34.根据权利要求1至33任何一项权利要求所述的制备方法，其特征在于，至少用一种抗菌素如青霉素抗菌素、先锋霉素抗菌素、4-喹啉抗菌素和大环内脂抗菌素类或至少一种生物活性辅助成份如磺胺-化疗剂。35.根据权利要求1至33任何一项权利要求所述的制备方法，其特征在于，其中使用止痛药和/或消炎药作为生物活性铺助组分。36.根据权利要求1至35任何一项权利要求所述的方法制作抗菌素配料。37.根据权利要求1至35任何一项权利要求所述的制备方法，其特征在于，所述抗菌素制剂是一种可注射的悬浮液。38.根据专利要求1至35任何一项权利要求所述的方法制备的一种抗菌素制剂，其特征在于，所述抗菌素制剂可用作为可吸收植入物和/或是不可吸收的植入物。39.根据权利要求1至35任何一项权利要求所述的方法制备的一种抗菌素制剂，其特征在于，所述抗菌素制剂制成的模制体、粒料、粉末、薄膜、线、毡，可用作为可吸收植入物和/或是不可吸收的植入物。40.根据权利要求1至35任何一项权利要求所述的方法制备的一种抗菌素制剂，其特征在于，使用该抗菌素制剂制成的模制体、粒料、粉末能塑性变形且能用模型制作。41.根据权利要求1至35任何一项权利要求所述的方法制备的一种抗菌素制剂可涂覆在可吸收的植入物和/或不可吸收的植入物上。42.根据权利要求1至35任何一项权利要求所述的方法制备的一种抗菌素制剂，其特征在于，该抗菌素制剂可涂覆在可吸收的多孔玻璃、不可吸收的多孔玻璃、可吸收的多孔玻璃陶瓷、不可吸收的多孔玻璃陶瓷、可吸收的多孔陶瓷和不可吸收的多孔陶瓷上。43.使用根据权利要求1至35任何一项权利要求所述的方法制备的一种抗菌素制剂，其特征在于，该抗菌素制剂可涂覆在可吸收的塑料植入物、不可吸收的塑料植入物和金属植入物上。全文摘要本发明涉及一种用于治疗硬组织和软组织局部微生物感染的人体医学和兽医学上所用的抗菌素制剂的制备方法及其应用。本发明抗菌素制剂的制备方法如下:由水和例如烷基硫酸盐等的一种两性组分,及一种或多种选自氨基甙类抗菌素、林可酰胺类(Lincosamid)抗菌素、四环素类抗菌素的组分、一种有机辅助组分和/或一种无机辅助组分,必要时至少还有一种生物活性辅助组分相互混合而制成,并可进一步制成模制体、粒料、粉末、薄膜、毡和线。文档编号A61K9/22GK1380064SQ0210797公开日2002年11月20日申请日期2002年3月22日优先权日2001年3月22日发明者S·福哥特,M·斯纳波劳,Kl-D·科恩申请人:贺利氏古萨两合有限公司