专利名称：用于治疗病毒性疾病的咪唑啉酮衍生物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及新的咪唑啉酮衍生物、其制备方法、药物组合物及所述化合物在医药中的应用。尤其是，所述化合物是涉及病毒复制的人免疫缺陷病毒逆转录酶的抑制剂。因此，本发明化合物可有利地用作治疗由人免疫缺陷病毒(HIV)介导的疾病的治疗剂。
获得性免疫缺陷综合征(AIDS)疾病是由不同的逆转录病毒，即1-型(HIV-1)或2-型(HIV-2)人免疫缺陷病毒感染的最终结果。病毒生活周期的几个关键点已确定可能是治疗介入的靶。抑制这些关键点中的一个，如抑制病毒RNA向病毒DNA转录(逆转录酶，RT)已提供了许多现有的治疗AIDS的方法。用3′-叠氮-3′-脱氧胸苷(AZT)抑制逆转录酶提供第一种治疗HIV感染的形式。从那时起，人们已进行了几种抑制剂的研究并广义地分为两大类核苷类似物和非核苷类化合物。作为后者的实例，人们已发现了某些苯并噁嗪酮，例如施多宁可用于抑制HIV RT。然而，耐现有RT抑制剂病毒株的产生是永恒的问题。因此，开发可有效地抗耐药株的化合物是重要的目标。
文献中已经描述了咪唑啉酮衍生物在人体的治疗中具有各种不同的用途。
WO94/10168描述了咪唑啉酮衍生物及其作为速激肽受体拮抗剂的用途。
WO96/38421描述了咪唑啉酮衍生物及其作为抗凝血剂的用途。
WO00/35907描述了咪唑啉酮衍生物及其在治疗良性前列腺增生中的用途。
本发明的目的是提供新的化合物，这些化合物是人免疫缺陷病毒的病毒复制中所涉及的逆转录酶的有效抑制剂，因此它们可能是有效的抗病毒药。
本发明目的可用式I化合物及其可水解酯或醚及其可药用盐来达到，
其中R1为氢、烷基、环烷基、芳基或由未取代的或取代的苯基取代的烷基；R2为氢、链烯基、烷基或由未取代的或取代的苯基取代的烷基；R3为烷基、环烷基、未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的苄基或杂环基；A为烷基、羟基-烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基-CH(OH)-、取代的烷基，或A为式Z-CH2-Y-CH2-基团，其中Y为O或NR，其中R为氢或烷基并且Z为杂环基或未取代的或取代的芳基；X为S或O；前提条件是(i)、R1和R2中只有一个为氢；(ii)、当X为O时，R1不能为芳基。
本文所使用的术语“烷基”表示未取代的或取代的包含1-12个碳原子的直链或支链烃基，如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，包括其不同的异构体。优选地，术语“烷基”表示未取代的或取代的包含1-7个碳原子的直链或支链烃基。
烷基链的适宜取代基选自一个或多个芳基、杂环基、烷氧基、羟基或卤素。
作为烷基的取代基的芳基或杂环基也可以由1、2、3、4、5个，或者如果可能由更多个甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、异丁基、叔-丁基、甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、叔-丁氧基、羟基、氟、氯、溴或碘取代。
R1、R2和R3中的烷基优选地为未取代的或取代的包含1-7个碳原子的直链或支链烃基。烷基的适宜取代基选自芳基、杂环基、羟基或卤素。优选的R1、R2和R3中的烷基为未取代的包含1-7个碳原子的直链或支链烃基，并且更优选的R1、R2和R3中的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、异丁基、叔丁基或戊基。最优选的R1、R2和R3中的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、异丁基、叔丁基。
R1的烷基优选地为异丙基。
R2的烷基优选地为甲基。
取代基A所涉及的烷基如上定义，优选地为包含1-7个碳原子的直链或支链烃基。更优选的取代基A的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、异丁基、叔丁基或戊基。
本文所使用的术语“烷氧基”表示未取代的或取代的直链和支链烷基-氧基，其中“烷基”部分如上定义，如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基，包括其不同的异构体。本发明更优选的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基或叔丁氧基。
本文所使用的术语“由C1-4-烷氧基、C1-4-烷基-羰基-氧基-或杂环基-氧基取代的C1-4-烷基”表示如上定义的C1-4-烷基，优选C1-2-烷基，它们可以由1-3、优选1-2并且更优选1个选自C1-4-烷氧基(优选C1-2-烷氧基)、C1-4-烷基-羰基-氧基-(优选C1-2-烷基-羰基-氧基-)和杂环基-氧基的取代基取代。优选的实例为甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲基-羰基-氧基-、乙基-羰基-氧基-、4-吡啶基-氧基-甲基、3-吡啶基-氧基-甲基、2-吡啶基-氧基-甲基。
本文所使用的术语“由未取代的或取代的苯基取代的C1-4-烷基”表示如上定义的C1-4-烷基，优选C1-2-烷基，它们可以由苯基或取代的苯基取代，其中取代的苯基可以由1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个取代基取代，所述取代基选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯或溴，优选甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟基、氟、氯或溴。实例为苯基甲基(苄基)、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、甲苯基甲基、甲苯基乙基、甲苯基丙基、甲苯基丁基、2，3-二甲基苯基甲基、2，4-二甲基苯基甲基、2，5-二甲基苯基甲基、2，6-二甲基苯基甲基、3，4-二甲基苯基甲基、3，5-二甲基苯基甲基、3，6-二甲基苯基甲基、2-甲氧基-苯基甲基、3-甲氧基-苯基甲基、4-甲氧基-苯基甲基、甲氧基-苯基乙基、甲氧基-苯基丙基、甲氧基-苯基丁基、二甲氧基-苯基甲基、二甲氧基-苯基乙基、二甲氧基-苯基丙基、二甲氧基-苯基丁基、2-羟基苯基甲基、3-羟基苯基甲基、4-羟基苯基甲基、2，3-二羟基苯基甲基、2，4-二羟基苯基甲基、2，5-二羟基苯基甲基、2，6-二羟基苯基甲基、3，4-二羟基苯基甲基、3，5-二羟基苯基甲基、3，6-二羟基苯基甲基、2-羟基苯基乙基、3-羟基苯基乙基、4-羟基苯基乙基、2-羟基苯基丙基、3-羟基苯基丙基、4-羟基苯基丙基、2-羟基苯基丁基、3-羟基苯基丁基、4-羟基苯基丁基、2-氟苯基甲基、3-氟苯基甲基、4-氟苯基甲基、2，3-二氟苯基甲基、2，4-二氟苯基甲基、2，5-二氟苯基甲基、2，6-二氟苯基甲基、3，4-二氟苯基甲基、3，5-二氟苯基甲基、3，6-二氟苯基甲基、2-氟苯基乙基、3-氟苯基乙基或4-氟苯基乙基、2-氯苯基甲基、3-氯苯基甲基、4-氯苯基甲基、2，3-二氯苯基甲基、2，4-二氯苯基甲基、2，5-二氯苯基甲基、2，6-二氯苯基甲基、3，4-二氯苯基甲基、3，5-二氯苯基甲基、3，6-二氯苯基甲基、2-氯苯基乙基、3-氯苯基乙基、4-氯苯基乙基、2-溴苯基甲基、3-溴苯基甲基、4-溴苯基甲基、2，3-二溴苯基甲基、2，4-二溴苯基甲基、2，5-二溴苯基甲基、2，6-二溴苯基甲基、3，4-二溴苯基甲基、3，5-二溴苯基甲基、3，6-二溴苯基甲基、2-溴苯基乙基、3-溴苯基乙基或4-溴苯基乙基。如果一个以上取代基与苯基连接，那么这些取代基可以彼此相同或不同并且也包含在本发明范围内。例如二甲氧基-苯基甲基是指两个甲氧基取代基可以连接到苯环的2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位、3，5-位和3，6-位。
R1中由未取代的或取代的苯基取代的C1-4-烷基如上定义并且优选苯基甲基(苄基)、苯基乙基、甲苯基甲基、甲苯基乙基、2，3-二甲基苯基甲基、2，4-二甲基苯基甲基、2，5-二甲基苯基甲基、2，6-二甲基苯基甲基、3，4-二甲基苯基甲基、3，5-二甲基苯基甲基、3，6-二甲基苯基甲基、2-甲氧基-苯基甲基、3-甲氧基-苯基甲基、4-甲氧基-苯基甲基、甲氧基-苯基乙基、二甲氧基-苯基甲基、二甲氧基-苯基乙基、2-羟基苯基甲基、3-羟基苯基甲基、4-羟基苯基甲基、2，3-二羟基苯基甲基、2，4-二羟基苯基甲基、2，5-二羟基苯基甲基、2，6-二羟基苯基甲基、3，4-二羟基苯基甲基、3，5-二羟基苯基甲基、3，6-二羟基苯基甲基、2-羟基苯基乙基、3-羟基苯基乙基、4-羟基苯基乙基、2-氟苯基甲基、3-氟苯基甲基、4-氟苯基甲基、2，3-二氟苯基甲基、2，4-二氟苯基甲基、2，5-二氟苯基甲基、2，6-二氟苯基甲基、3，4-二氟苯基甲基、3，5-二氟苯基甲基、3，6-二氟苯基甲基、2-氟苯基乙基、3-氟苯基乙基或4-氟苯基乙基、2-氯苯基甲基、3-氯苯基甲基、4-氯苯基甲基、2，3-二氯苯基甲基、2，4-二氯苯基甲基、2，5-二氯苯基甲基、2，6-二氯苯基甲基、3，4-二氯苯基甲基、3，5-二氯苯基甲基、3，6-二氯苯基甲基、2-氯苯基乙基、3-氯苯基乙基、4-氯苯基乙基、2-溴苯基甲基、3-溴苯基甲基、4-溴苯基甲基、2，3-二溴苯基甲基、2，4-二溴苯基甲基、2，5-二溴苯基甲基、2，6-二溴苯基甲基、3，4-二溴苯基甲基、3，5-二溴苯基甲基、3，6-二溴苯基甲基、2-溴苯基乙基、3-溴苯基乙基或4-溴苯基乙基。R1中最优选的由未取代的或取代的苯基取代的C1-4-烷基为苯基甲基(苄基)、苯基乙基、甲苯基甲基、甲苯基乙基、2，3-二甲基苯基甲基、2，4-二甲基苯基甲基、2，5-二甲基苯基甲基、2，6-二甲基苯基甲基、3，4-二甲基苯基甲基、3，5-二甲基苯基甲基或3，6-二甲基苯基甲基。
R2中由未取代的或取代的苯基取代的C1-4-烷基如上定义并且优选苯基甲基(苄基)、苯基乙基、甲苯基甲基、甲苯基乙基、2，3-二甲基苯基甲基、2，4-二甲基苯基甲基、2，5-二甲基苯基甲基、2，6-二甲基苯基甲基、3，4-二甲基苯基甲基、3，5-二甲基苯基甲基、3，6-二甲基苯基甲基、2-甲氧基-苯基甲基、3-甲氧基-苯基甲基、4-甲氧基-苯基甲基、甲氧基-苯基乙基、二甲氧基-苯基甲基、二甲氧基-苯基乙基、2-羟基苯基甲基、3-羟基苯基甲基、4-羟基苯基甲基、2，3-二羟基苯基甲基、2，4-二羟基苯基甲基、2，5-二羟基苯基甲基、2，6-二羟基苯基甲基、3，4-二羟基苯基甲基、3，5-二羟基苯基甲基、3，6-二羟基苯基甲基、2-羟基苯基乙基、3-羟基苯基乙基、4-羟基苯基乙基、2-氟苯基甲基、3-氟苯基甲基、4-氟苯基甲基、2，3-二氟苯基甲基、2，4-二氟苯基甲基、2，5-二氟苯基甲基、2，6-二氟苯基甲基、3，4-二氟苯基甲基、3，5-二氟苯基甲基、3，6-二氟苯基甲基、2-氟苯基乙基、3-氟苯基乙基或4-氟苯基乙基、2-氯苯基甲基、3-氯苯基甲基、4-氯苯基甲基、2，3-二氯苯基甲基、2，4-二氯苯基甲基、2，5-二氯苯基甲基、2，6-二氯苯基甲基、3，4-二氯苯基甲基、3，5-二氯苯基甲基、3，6-二氯苯基甲基、2-氯苯基乙基、3-氯苯基乙基、4-氯苯基乙基、2-溴苯基甲基、3-溴苯基甲基、4-溴苯基甲基、2，3-二溴苯基甲基、2，4-二溴苯基甲基、2，5-二溴苯基甲基、2，6-二溴苯基甲基、3，4-二溴苯基甲基、3，5-二溴苯基甲基、3，6-二溴苯基甲基、2-溴苯基乙基、3-溴苯基乙基或4-溴苯基乙基。R2中最优选的由未取代的或取代的苯基取代的C1-4-烷基为苯基甲基(苄基)、苯基乙基、甲苯基甲基、甲苯基乙基、2，3-二甲基苯基甲基、2，4-二甲基苯基甲基、2，5-二甲基苯基甲基、2，6-二甲基苯基甲基、3，4-二甲基苯基甲基、3，5-二甲基苯基甲基、3，6-二甲基苯基甲基、甲氧基-苯基甲基、甲氧基-苯基乙基、二甲氧基-苯基甲基或二甲氧基-苯基乙基。
取代基A中由未取代的或取代的苯基取代的C1-4-烷基如上定义，优选地为苯基甲基(苄基)、苯基乙基、甲苯基甲基、甲苯基乙基、2，3-二甲基苯基甲基、2，4-二甲基苯基甲基、2，5-二甲基苯基甲基、2，6-二甲基苯基甲基、3，4-二甲基苯基甲基、3，5-二甲基苯基甲基、3，6-二甲基苯基甲基、2-甲氧基-苯基甲基、3-甲氧基-苯基甲基、4-甲氧基-苯基甲基、甲氧基-苯基乙基、二甲氧基-苯基甲基、二甲氧基-苯基乙基、2-羟基苯基甲基、3-羟基苯基甲基、4-羟基苯基甲基、2，3-二羟基苯基甲基、2，4-二羟基苯基甲基、2，5-二羟基苯基甲基、2，6-二羟基苯基甲基、3，4-二羟基苯基甲基、3，5-二羟基苯基甲基、3，6-二羟基苯基甲基、2-羟基苯基乙基、3-羟基苯基乙基、4-羟基苯基乙基、2-氟苯基甲基、3-氟苯基甲基、4-氟苯基甲基、2，3-二氟苯基甲基、2，4-二氟苯基甲基、2，5-二氟苯基甲基、2，6-二氟苯基甲基、3，4-二氟苯基甲基、3，5-二氟苯基甲基、3，6-二氟苯基甲基、2-氟苯基乙基、3-氟苯基乙基或4-氟苯基乙基、2-氯苯基甲基、3-氯苯基甲基、4-氯苯基甲基、2，3-二氯苯基甲基、2，4-二氯苯基甲基、2，5-二氯苯基甲基、2，6-二氯苯基甲基、3，4-二氯苯基甲基、3，5-二氯苯基甲基、3，6-二氯苯基甲基、2-氯苯基乙基、3-氯苯基乙基、4-氯苯基乙基、2-溴苯基甲基、3-溴苯基甲基、4-溴苯基甲基、2，3-二溴苯基甲基、2，4-二溴苯基甲基、2，5-二溴苯基甲基、2，6-二溴苯基甲基、3，4-二溴苯基甲基、3，5-二溴苯基甲基、3，6-二溴苯基甲基、2-溴苯基乙基、3-溴苯基乙基或4-溴苯基乙基。取代基A中最优选的由未取代的或取代的苯基取代的C1-4-烷基为苯基甲基(苄基)、苯基乙基、甲苯基甲基、甲苯基乙基、2，3-二甲基苯基甲基、2，4-二甲基苯基甲基、2，5-二甲基苯基甲基、2，6-二甲基苯基甲基、3，4-二甲基苯基甲基、3，5-二甲基苯基甲基、3，6-二甲基苯基甲基、2-羟基苯基甲基、3-羟基苯基甲基、4-羟基苯基甲基、2，3-二羟基苯基甲基、2，4-二羟基苯基甲基、2，5-二羟基苯基甲基、2，6-二羟基苯基甲基、3，4-二羟基苯基甲基、3，5-二羟基苯基甲基、3，6-二羟基苯基甲基、2-羟基苯基乙基、3-羟基苯基乙基或4-羟基苯基乙基。
本文所使用的术语“环烷基”表示未取代的或取代的包含3-8个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
环烷基的适宜的取代基可选自那些在烷基中提及的基团，另外可将氧代基团(＝O)加入此选择中。
R1中的环烷基如上定义并且优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选环丙基或环丁基并且最优选环丙基。
R3中的环烷基如上定义，优选为环戊基、环己基或环庚基并且最优选环己基。
如果不指定碳原子数，本文所使用的术语“链烯基”表示未取代的或取代的具有2-8个碳原子，优选2-4个碳原子并且至少具有一个烯属双键的烃基，包括其不同的异构体。实例为乙烯基或烯丙基。本发明的取代的链烯基可具有(E)或(Z)构型。这些化合物的两种异构体都包含在本发明范围内。
链烯基的适宜取代基可选自1-2个(优选1个)选自氰基、氨基-羰基和C1-4-烷基-氧基-羰基的取代基。
R2中的链烯基如上定义，优选烯丙基。
取代基A中的链烯基如上定义，优选乙烯基或由1-2个(优选1个)选自氰基、氨基-羰基和C1-4-烷基-氧基-羰基的取代基取代的取代乙烯基。实例为乙烯基、丙烯酸乙酯、丙烯腈、丙烯酰胺。(E)或(Z)构型都包含在本发明内，然而(E)构型是优选的。
本文所使用的术语“羟基-C1-4-烷基”表示由羟基取代的如上定义的C1-4-烷基，优选C1-2-烷基。实例为羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-羟基丁基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基。
取代基A中的术语“羟基-C1-4-烷基”如上定义，优选羟基甲基、1-羟基乙基或2-羟基乙基。
本文所使用的式“Z-CH2-Y-CH2-”表示化学基团，其中Y为O或NR，其中R为氢或如上定义的C1-4-烷基，优选氢；并且Z为杂环基或未取代的或由1-3个苄氧基(优选1-2个苄氧基，更优选1个苄氧基)取代的芳基。更优选的Z为如下定义的芳基或杂环基，优选苯基或2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。式“-CH2-Y-CH2-Z”化学基团的实例为苄基氨基甲基、苄氧基甲基、(吡啶-4-基甲基)氨基甲基、吡啶-4-基甲氧基甲基、吡啶-3-基甲氧基甲基、吡啶-4-基甲氧基甲基或4-苄氧基-苄氧基甲基。
本文所使用的术语“芳基”表示未取代的或取代的苯基和萘基、二者都可以是未稠合的或通过苯环与未取代的或取代的饱和、部分不饱和的或芳族的单环、二环或三环杂环或碳环如环己基或环戊基稠合的。
芳基的适宜取代基选自1，2，3，4或5个在烷基中提及的那些取代基和C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯或溴。它们彼此可以相同或不同。芳基的优选取代基选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯或溴。
在一个以上取代基与芳基连接的情况下，这些取代基可以彼此相同或不同，并且也包含在本发明的范围之中。例如二甲氧基-苯基是指两个甲氧基取代基与苯基环中的2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位、3，5-位和3，6-位连接。
芳基的实例是苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3，6-二甲基苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、2，6-二甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，5-二甲氧基-苯基、3，6-二甲氧基-苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2，3-二羟基苯基、2，4-二羟基苯基、2，5-二羟基苯基、2，6-二羟基苯基、3，4-二羟基苯基、3，5-二羟基苯基、3，6-二羟基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3，6-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，6-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2，3-二溴苯基、2，4-二溴苯基、2，5-二溴苯基、2，6-二溴苯基、3，4-二溴苯基、3，5-二溴苯基或3，6-二溴苯基。
R1中的芳基如上定义并且优选苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3，6-二甲基苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基并且最优选苯基。
本文式“Z-CH2-Y-CH2-”中的芳基优选表示下列一个基团苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3，6-二甲基苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基并且最优选苯基。
本文所使用的R3中的术语“未取代的或取代的苯基”表示可被1、2、3、4或5个取代基，优选1、2或3个取代基，更优选1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯、溴和氰基或选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯或溴，优选甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟基、氟、氯、溴；或优选甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟基、氟、氯、溴和氰基。R3中“未取代的或取代的苯基”的进一步优选的实施方案是2-取代的苯基环并且更优选3-取代的苯基环。R3中“未取代的或取代的苯基”的特别优选的实施方案是3，5-二取代的苯基环。
优选的实例为苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3，6-二甲基苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，6-二甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3，6-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，6-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2，3-二溴苯基、2，4-二溴苯基、2，5-二溴苯基、2，6-二溴苯基、3，4-二溴苯基、3，5-二溴苯基、3，6-二溴苯基、2-氰基-苯基、3-氰基-苯基、4-氰基-苯基、2，3-二氰基苯基、2，4-二氰基苯基、2，5-二氰基苯基、2，6-二氰基苯基、3，4-二氰基苯基、3，5-二氰基苯基或3，6-二氰基苯基。R3中最优选的未取代的或取代的苯基是苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，6-二氯苯基。
本文R3中的术语“未取代的或取代的苄基”表示可以由1、2、3、4或5个取代基，优选1，2或3个取代基取代的苄基，所述取代基选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯、溴、和氰基或选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯或溴，优选甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟基、氟、氯或溴。优选实例为苄基、2-甲基-苄基、3-甲基-苄基、4-甲基-苄基、2，3-二甲基苄基、2，4-二甲基苄基、2，5-二甲基苄基、2，6-二甲基苄基、3，4-二甲基苄基、3，5-二甲基苄基、3，6-二甲基苄基、2-甲氧基-苄基、3-甲氧基-苄基、4-甲氧基-苄基、2，3-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、2，5-二甲氧基苄基、2，6-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、3，6-二甲氧基苄基、2-羟基-苄基、3-羟基-苄基、4-羟基-苄基、2，3-二羟基苄基、2，4-二羟基苄基、2，5-二羟基苄基、2，6-二羟基苄基、3，4-二羟基苄基、3，5-二羟基苄基、3，6-二羟基苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2，3-二氟苄基、2，4-二氟苄基、2，5-二氟苄基、2，6-二氟苄基、3，4-二氟苄基、3，5-二氟苄基、3，6-二氟苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2，3-二氯苄基、2，4-二氯苄基、2，5-二氯苄基、2，6-二氯苄基、3，4-二氯苄基、3，5-二氯苄基、3，6-二氯苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、2，3-二溴苄基、2，4-二溴苄基、2，5-二溴苄基、2，6-二溴苄基、3，4-二溴苄基、3，5-二溴苄基3，6-二溴苄基、2-氰基-苄基、3-氰基-苄基、4-氰基-苄基、2，3-二氰基苄基、2，4-二氰基苄基、2，5-二氰基苄基、2，6-二氰基苄基、3，4-二氰基苄基、3，5-二氰基苄基或3，6-二氰基苄基。R3中更优选的未取代或取代的苄基为苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2，3-二氯苄基、2，4-二氯苄基、2，5-二氯苄基、2，6-二氯苄基、3，4-二氯苄基、3，5-二氯苄基、3，6-二氯苄基并且最优选未取代的苄基。
在多个取代基与苄基连接的情况下，这些取代基可以彼此相同或不同并且也包含在本发明范围内。例如二甲氧基-苄基是指两个甲氧基取代基与苯环中的2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位、3，5-位和3，6-位连接。
本文所使用的术语“芳基-CH(OH)-”表示被上文所述的芳基取代的羟基甲基。优选的芳基是苯基。
本文所使用的术语“杂环基”表示未取代的或取代的包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的芳族或非芳族单环或双环杂环系统，如呋喃基、1-吡咯基、2-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基，1-吲哚基、2-吲哚基或3-吲哚基。
杂环基的适宜取代基选自1、2、3、4或5个在烷基中提及的那些基团和C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯或溴；它们可以是彼此相同的或不同的。杂环基的优选取代基选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯或溴。
在多个取代基与杂环基连接的情况下，这些取代基可以彼此相同或不同并且也包含在本发明范围内。例如，二甲基吡啶基是指两个甲基取代基可以在化学上可能的位置与吡啶基连接。例如，两个甲基取代基可以在3，4-位、4，5-位、5，6-位、3，5-位、3，6-位和4，6-位与2-吡啶基连接。两个甲基取代基可以在2，4-位、2，5-位、2，6-位、4，5-位、4，6-位和5，6-位与3-吡啶基连接。两个甲基取代基可以在2，3-位、2，5-位、2，6-位和3，5-位与4-吡啶基连接。
“取代的杂环基”的实例为呋喃基、甲基呋喃基、二甲基呋喃基、乙基呋喃基、甲氧基呋喃基、二甲氧基呋喃基、羟基呋喃基、二羟基呋喃基、氟呋喃基、二氟呋喃基、氯呋喃基、二氯呋喃基、溴呋喃基、二溴呋喃基、吡咯基、甲基吡咯基、二甲基吡咯基、乙基吡咯基、甲氧基吡咯基、二甲氧基吡咯基、羟基吡咯基、二羟基吡咯基、氟吡咯基、二氟吡咯基、氯吡咯基、二氯吡咯基、溴吡咯基、二溴吡咯基、吡啶基、甲基吡啶基、二甲基吡啶基、乙基吡啶基、甲氧基吡啶基、二甲氧基吡啶基、羟基吡啶基、二羟基吡啶基、氟吡啶基、二氟吡啶基、氯吡啶基、二氯吡啶基、溴吡啶基、二溴吡啶基、吲哚基、甲基吲哚基、二甲基吲哚基、乙基吲哚基、甲氧基吲哚基、二甲氧基吲哚基、羟基吲哚基、二羟基吲哚基、氟吲哚基、二氟吲哚基、氯吲哚基、二氯吲哚基、溴吲哚基或二溴吲哚基。对于所有的所述“杂环基”实例来说，这些取代基可以在任何化学上可能的位置。例如，甲基吡啶基是指甲基取代基可以连接在2-吡啶基的3、4、5或6位或3-吡啶基的2、4、5或6位或4-吡啶基的2、3、5或6位。
本文式“Z-CH2-Y-CH2-”中的杂环基优选表示如上定义的一个基团，优选未取代的呋喃基、1-吡咯基、2-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-吲哚基、2-吲哚基或3-吲哚基并且最优选2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
R3中的杂环基定义如上并且优选未取代的呋喃基、1-吡咯基、2-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-吲哚基、2-吲哚基或3-吲哚基。R3中更优选的杂环基为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基并且最优选4-吡啶基。
本文所使用的术语“由未取代的或取代的杂环基取代的C1-4-烷基”表示如上定义的C1-4-烷基，优选C1-2-烷基，所述烷基可以由如上定义的未取代的或取代的杂环基(优选未取代或取代的吡啶基)取代，其中杂环基可具有1、2、3或4个取代基，优选1或2个取代基，所述取代基选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯或溴，优选甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟基、氟、氯或溴。实例为呋喃基甲基、呋喃基乙基、呋喃基丙基、呋喃基丁基、甲基呋喃基甲基、甲基呋喃基乙基、二甲基呋喃基甲基、乙基呋喃基甲基、甲氧基呋喃基甲基、甲氧基呋喃基乙基、二甲氧基呋喃基甲基、羟基呋喃基甲基、羟基呋喃基乙基、二羟基呋喃基甲基、氟呋喃基甲基、二氟呋喃基甲基、氯呋喃基甲基、氯呋喃基乙基、二氯呋喃基甲基、二氯呋喃基甲基、溴呋喃基甲基、二溴呋喃基甲基、吡咯基甲基、吡咯基乙基、吡咯基丙基、吡咯基丁基、甲基吡咯基甲基、甲基吡咯基乙基、二甲基吡咯基甲基、乙基吡咯基甲基、甲氧基吡咯基甲基、甲氧基吡咯基乙基、二甲氧基吡咯基甲基、羟基吡咯基甲基、羟基吡咯基乙基、二羟基吡咯基甲基、氟吡咯基甲基、二氟吡咯基甲基、氯吡咯基甲基、氯吡咯基乙基、二氯吡咯基甲基、二氯吡咯基甲基、溴吡咯基甲基、二溴吡咯基甲基、吡啶基甲基(更具体的实例为2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基)、吡啶基乙基、吡啶基丙基、吡啶基丁基、甲基吡啶基甲基、甲基吡啶基乙基、二甲基吡啶基甲基、乙基吡啶基甲基、甲氧基吡啶基甲基、甲氧基吡啶基乙基、二甲氧基吡啶基甲基、羟基吡啶基甲基、羟基吡啶基乙基、二羟基吡啶基甲基、氟吡啶基甲基、二氟吡啶基甲基、氯吡啶基甲基、氯吡啶基乙基、二氯吡啶基甲基、二氯吡啶基甲基、溴吡啶基甲基、二溴吡啶基甲基、吲哚基甲基、吲哚基乙基、吲哚基丙基、吲哚基丁基、甲基吲哚基甲基、甲基吲哚基乙基、二甲基吲哚基甲基、乙基吲哚基甲基、甲氧基吲哚基甲基、甲氧基吲哚基乙基、二甲氧基吲哚基甲基、羟基吲哚基甲基、羟基吲哚基乙基、二羟基吲哚基甲基、氟吲哚基甲基、二氟吲哚基甲基、氯吲哚基甲基、氯吲哚基乙基、二氯吲哚基甲基、二氯吲哚基甲基、溴吲哚基甲基或二溴吲哚基甲基。
就所有引用的“杂环基”实例而言，这些取代基可以在任何化学可能的位置上。例如甲基吡啶基是指甲基取代基可以连接在2-吡啶基的3、4、5或6位上或连接在3-吡啶基的2、4、5或6位上或连接在4-吡啶基的2、3、5或6位上。
术语“X”表示S和O，优选S。
术语卤素表示氟、氯、溴和碘。
侧链中的任何官能团(即活性基团)都可以用已知的保护基保护，例如，所述保护基参见″Protective Groups in Organic Synthesis″，2nd Ed.，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，New York，N.Y.，1991。例如氨基可用叔-丁氧基羰基(BOC)或苄氧基羰基(Z)保护。
本发明的化合物可包含一个或多个不对称碳原子并因此可以以外消旋体和外消旋体混合物、单一的对映异构体、非对映异构体混合物和单个非对映异构体的形式存在。而且，如果本发明化合物包含烯属双键，那么该化合物可具有(E)或(Z)构型。各手性中心也可以具有R或S构型。这些化合物的所有异构体形式都包含在本发明内。
酸性式I化合物可与碱，如碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属氢氧化物如氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化镁等；与有机碱如N-乙基哌啶、二苄基胺等形成可药用盐。碱性式I化合物可与无机酸，例如与氢卤酸如盐酸和氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等和与有机酸如乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、枸橼酸、甲磺酸和对甲苯磺酸等形成可药用盐。所述盐的形成和分离可按照本领域已知的方法进行。
本发明优选的实施方案是式I化合物及其可水解酯或醚和可药用盐，其中R1为氢、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、芳基或由苯基取代的C1-4-烷基，所述苯基是未取代的或是由1-5个取代基取代的，所述取代基选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯和溴，优选地，其中R1为C1-12-烷基、芳基或由苯基取代的C1-4-烷基，所述苯基是未取代的或是由1-5个取代基取代的，所述取代基选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯和溴，更优选地，其中R1为C1-7-烷基、苯基或由苯基取代的C1-4-烷基，最优选地，其中R1为C1-7-烷基或由苯基取代的C1-4-烷基；R2为氢、C2-4-链烯基、C1-12-烷基或由苯基取代的C1-4-烷基，所述苯基是未取代的或是由1-5个取代基取代的，所述取代基选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯和溴，优选地，其中R2为C2-4-链烯基、C1-12-烷基或由苯基取代的C1-4-烷基，所述苯基是未取代的或是由1-5个取代基取代的，所述取代基选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯和溴，更优选地，其中R2为C2-4-链烯基、C1-7-烷基或由苯基取代的C1-4-烷基，所述苯基是未取代的或是由1-5个取代基取代的，所述取代基选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯和溴，最优选地，其中R2为C2-4-链烯基、C1-7-烷基或苯基取代的C1-4-烷基；R3为C1-12-烷基、C3-8-环烷基、苯基、苄基或杂环基，其中苯环可以被1-5个取代基取代，所述取代基选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯、溴和氰基，优选地，其中R3为C1-12-烷基、C3-8-环烷基、苯基、苄基或杂环基，其中苯环可以被1-5个取代基取代，所述取代基选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯、溴和氰基，更优选地，其中R3为C1-7-烷基、C3-6-环烷基、苯基、苄基或杂环基，其中苯环可以被1-5个取代基取代，所述取代基选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯、溴和氰基，最优选地，其中R3为C1-4-烷基、C3-6-环烷基或者未取代或取代的苯基，其中苯环可以被1-5个取代基取代，所述取代基选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯、溴和氰基；A是C1-2-烷基、羟基-C1-4-烷基、C2-4-链烯基、取代的C2-4-链烯基、芳基-CH(OH)-、C1-4-烷氧基取代的C1-4-烷基、C1-4-烷基-羰基-氧基-、杂环基-氧基或A是由未取代或1-5个取代基取代的苯基、未取代或1-4个取代基取代的杂环基取代的C1-4-烷基，所述取代基选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯和溴，其中取代的C2-4-链烯基是被1-2个选自氰基、氨基-羰基和C1-4-烷基-氧基-羰基的取代基取代的，或A为式Z-CH2-Y-CH2-基团，其中Y为O或NR，其中R为氢或C1-4-烷基，并且Z为杂环基或为未取代或1-3个苄氧基取代的芳基，优选地，其中
A为C1-7-烷基、羟基-C1-4-烷基、C2-4-链烯基、取代的C2-4-链烯基、芳基-CH(OH)-、C1-4-烷氧基取代的C1-4-烷基、C1-4-烷基-羰基-氧基-、杂环基-氧基或A是由未取代或1-5个取代基取代的苯基、或未取代或1-4个取代基取代的杂环基取代的C1-4-烷基，所述取代基选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯和溴，其中取代的C2-4-链烯基被1-2个选自氰基、氨基-羰基和C1-4-烷基-氧基-羰基的取代基取代，或A为式Z-CH2-Y-CH2-基团，其中Y为O或NR，其中R为氢或C1-4-烷基，并且Z为杂环基或未取代的或1-3个苄氧基取代的芳基，更优选地，其中A是C1-7-烷基、羟基-C1-4-烷基、C2-4-链烯基、取代的C2-4-链烯基、苯基-CH(OH)-、C1-4-烷氧基取代的C1-4-烷基、C1-4-烷基-羰基-氧基-、杂环基-氧基或A是由未取代或1-5个取代基取代的苯基、或未取代或1-4个取代基取代的吡啶基取代的C1-4-烷基，所述取代基选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯和溴，其中取代的C2-4-链烯基被1-2个选自氰基、氨基-羰基和C1-4-烷基-氧基-羰基的取代基取代，或A为式Z-CH2-Y-CH2-基团，其中Y为O或NR，其中R为氢或C1-4-烷基，并且Z是吡啶基或未取代或1-3个苄氧基取代的苯基，最优选地，其中A是C1-7-烷基、C2-4-链烯基、取代的C2-4-链烯基、由未取代或1-5个取代基取代的苯基或者未取代或1-4个取代基取代的吡啶基取代的C1-4-烷基，所述取代基选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯和溴，其中取代的C2-4-链烯基是被1-2个选自氰基、氨基-羰基和C1-4-烷基-氧基-羰基取代的，或A为式Z-CH2-Y-CH2-基团，其中Y为O或NR，其中R为氢或C1-4-烷基，
并且Z是吡啶基或未取代或1-3个苄氧基取代的苯基；X为S或O；前提条件是(i)R1和R2中只有一个为氢；(ii)当X为O时，R1不能为芳基。
本发明进一步优选的实施方案是式I化合物及其可水解酯或醚和可药用盐，其中R1为C1-7-烷基，优选地，其中R1为C1-4-烷基，更优选地，其中R1为异丙基；R2为C1-7-烷基，优选地，其中R2为C1-4-烷基，更优选地，其中R2为甲基或乙基、最优选地，其中R2为甲基；R3为未取代或取代的苯基，其中苯基可以被1-5个选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯、溴和氰基的取代基取代，优选地，其中R3为未取代的或取代的苯基，其中苯基可以被1-3个选自C1-2-烷基、C1-2-烷氧基、羟基、氟、氯、溴和氰基的取代基取代，更优选地，其中R3为未取代的或取代的苯基，其中苯基可以由1-3个氯取代基取代；
最优选地，其中R3为未取代的或取代的苯基，其中苯基可以由1-2个氯取代基取代；A是由未取代或1-3个取代基取代的苯基或者未取代或1-2个取代基取代的吡啶基取代的C1-4-烷基，所述取代基选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯和溴，或A为式Z-CH2-Y-CH2-基团，其中Y为O或NR，其中R为氢或C1-4-烷基，并且Z是吡啶基或苯基，优选地，其中A是由未取代或1-3个取代基取代的苯基或者未取代或1-2个取代基取代的吡啶基取代的C1-2-烷基，所述取代基选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯和溴，或A为式Z-CH2-Y-CH2-基团，其中Y为O或NR，其中R为氢或C1-2-烷基，并且Z是吡啶基或苯基，更优选地，其中A是苯基或吡啶基取代的C1-2-烷基，或A为式Z-CH2-Y-CH2-基团，其中Y为O或NR，其中R为氢或C1-2-烷基，并且Z是吡啶基或苯基，最优选地，其中A是吡啶基取代的C1-2-烷基，或A为式Z-CH2-Y-CH2-基团，其中Y为O或NR，其中R为氢或C1-2-烷基并且Z是吡啶基；X为S或O。
本发明另一实施方案是式I化合物及其可水解酯或醚和可药用盐，其由R1为氢、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、芳基或者由苯基取代基取代的C1-4-烷基，其中苯基是未取代的或是由1-5个选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯和溴的取代基取代的R2为氢、C1-12-烷基或者由苯基取代的C1-4-烷基，所述苯基是未取代的或是由1-5个选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯和溴的取代基取代的；R3为C1-12-烷基、C3-8-环烷基、苯基或苄基，其中苯环可以被1-5个选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯和溴的取代基取代；A是羟基-C1-4-烷基或芳基-CH(OH)-；或A为式Z-CH2-Y-CH2-基团，其中Y为O或NR，其中R为氢或C1-4-烷基并且Z是芳基或杂环基；或A是由未取代或1-5个取代基取代的苯基或者未取代或1-4个取代基取代的杂环基取代的C1-4-烷基，所述取代基选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯和溴；X为S或O；前提条件是R1和R2中只有一个为氢。
本发明特别优选的实施方案是X为S的式I化合物及其可水解酯或醚和可药用盐。
表1中列出了式I化合物及其可水解酯或醚和可药用盐的更优选的实施方案。
表1
本发明提供的咪唑啉酮衍生物可用于治疗人或动物体的疾病。
本发明提供的咪唑啉酮衍生物是人免疫缺陷病毒逆转录酶抑制剂。因此，本发明的咪唑啉酮衍生物是治疗人免疫缺陷病毒(HIV)介导的疾病的治疗活性物质并且可用作治疗所述疾病的药物。
它们可用作药物，特别是用于治疗病毒性疾病、免疫性病症或疾病、细菌性疾病、寄生虫性疾病、炎性疾病、过度增生的血管性疾病、肿瘤和癌症的药物。
尤其是，本发明化合物和含有它们的药物组合物可用作化疗剂、病毒复制抑制剂和免疫系统调节剂，并且可用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)介导的疾病和其他病毒性疾病如逆转录病毒感染(单独或与其他抗病毒剂如干扰素或其衍生物，如与聚乙二醇的缀合物联合使用)。
它们可单独或与其他治疗活性药物，例如免疫抑制剂、化疗剂、抗病毒剂、抗生素、抗寄生物药、抗炎药、抗真菌药和/或抗血管增生药联合使用。
任何通过本发明方法制备的化合物也是本发明的一个目的。
本发明化合物可通过下列反应方案中所示的方法来制备反应方案1 其中R1、R2、R3、X和Z如式I化合物中的定义。
本发明中，下式化合物的制备
其中R1、R2、R3和X如式I化合物中的定义；包括使式VII的氯代化合物 其中R1和R2如式I中的定义，与亲核试剂R3XH进行反应，其中R3和X如式I中的定义。
在反应方案1(第5反应步骤)中更详细地描述本反应。
在反应方案1中进行第一步反应，其中，将式II甘氨酸衍生物(通过商业渠道获得或按照本领域已知的方法，例如使甘氨酸中氮官能团进行烷基化反应制备)与式III异氰酸酯衍生物(通过商业渠道获得或按照有机化学教科书，例如J.March(1992)，″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure″，4thed.John Wiley & Sons中已知的方法合成)在适宜的溶剂中，在0.5-1.5当量，优选0.7-1.3当量，最优选0.9当量碱如碳酸钾、碳酸钠、碳酸镁、碳酸钙、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钙、N(CH3)3、N(C2H5)3、N(n-C3H7)3、N(异-C3H7)3，优选氢氧化钠存在下进行反应。反应可方便地在-5℃至反应混合物沸腾温度的反应温度下，优选在0℃-大约80℃的反应温度下进行。反应可选择性地在惰性气氛如氮或氩气氛下进行。适宜的溶剂可以是水或有机溶剂如醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、辛醇或环己醇)，醚(例如四氢呋喃、乙醚、丁醚或二氧杂环己烷)，卤代烃(例如二氯甲烷或三氯甲烷)，烃(例如环己烷、甲基环己烷、萘烷、苯、甲苯、邻-二甲苯、间-二甲苯或对-二甲苯)或上述溶剂的混合物，优选水。反应后，该系统用酸，优选质子酸如HBr、HI、AcOH或柠檬酸，最优选HCl中和得到式IV脲。
在第二步反应中，通过在水和酸，优选质子酸(protic acid)如HCl、HBr、HI、AcOH或枸橼酸等，最优选HCl中溶解式IV化合物，式IV的脲在闭环反应中转化为式V的咪唑烷二酮(imidazoldione)衍生物。反应可方便地在室温到反应混合物的沸腾温度下，优选在60℃到反应混合物的沸腾温度下进行。反应可以选择性地在惰性有机溶剂如醚(例如四氢呋喃、乙醚、丁醚或二氧杂环己烷)、极性非质子溶剂如二甲基亚砜(DMSO)或二甲基乙酰胺、卤代烃如二氯甲烷或三氯甲烷、烃如环己烷、甲基环己烷、萘烷、苯、甲苯、邻-二甲苯、间-二甲苯或对-二甲苯或者所述溶剂的混合物中进行。
在第三步中，通过式V咪唑烷二酮衍生物与二甲基甲酰胺缩二-C1-4-烷基醇，优选二甲基甲酰胺缩二甲醇(dimethylformamide dimethylacetal)(可商购或按有机化学教科书中所述的方法来合成，例如参见J.March(1992)，″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，andStructure″，4thed.John Wiley & Sons)反应来使二甲基氨基亚甲基与咪唑烷二酮环连接以获得相应的式VI化合物。反应通常在室温到反应混合物的沸腾温度下，优选在60℃到反应混合物的沸腾温度下，最优选在80℃到反应混合物的沸腾温度下进行。反应可以选择性地在惰性有机溶剂如醚(例如四氢呋喃、乙醚、丁醚或二氧杂环己烷)、极性非质子溶剂如二甲基亚砜(DMSO)、卤代烃如二氯甲烷或三氯甲烷、烃如环己烷、甲基环己烷、萘烷、苯、甲苯、邻-二甲苯、间-二甲苯或对-二甲苯或者所述溶剂的混合物中进行。
在第四步反应中，式VI的二甲基氨基亚甲基咪唑烷二酮衍生物按美国专利4,345,936或有机化学教科书中所述的方法转化为相应的式VII甲醛基氯代咪唑啉酮化合物。包括二甲基氨基亚甲基/甲醛和氧/氯交换的本反应可以在二取代的甲酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-甲基苯基甲酰胺或N，N-二苯基甲酰胺，优选二甲基甲酰胺存在下和在Vilsmeier反应的POCl3存在下或在其他氯化试剂如PCl5、SOCl2或(COCl)2存在下进行。反应可以选择性地在惰性气氛如氮或氩气气氛中、在室温到反应混合物的沸腾温度，优选在约50℃-约150℃的反应温度下进行。反应可以选择性地在惰性有机溶剂如醚(例如四氢呋喃、乙醚、丁醚或二氧杂环己烷)、极性非质子溶剂如二甲基亚砜(DMSO)或N，N-二甲基乙酰胺、卤代烃如二氯甲烷或三氯甲烷、烃如环己烷、甲基环己烷、萘烷、苯、甲苯、邻-二甲苯、间-二甲苯或对-二甲苯或者所述溶剂的混合物中进行。
在第五步反应中，式VII的氯代化合物与亲核的硫醇RSH或亲核的醇ROH(两种试剂都是可商购的或可按有机化学教科书中所述的方法来合成，例如参见J.March(1992)，″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure″，4thed.John Wiley & Sons)反应获得相应的式VIII化合物。反应在合适的溶剂中在适宜的碱如n-BuLi、氢化钠、三烷基胺(例如三甲胺或三乙胺)、碳酸钾、碳酸钠、碳酸镁、碳酸钙，优选三乙胺、N-甲基吗啉或碳酸钾存在下进行。反应可以方便地在惰性环境如氮或氩气环境中在0℃到反应混合物的沸腾温度，优选在约10℃-约60℃的反应温度下进行。反应合适的溶剂为醚(例如四氢呋喃、乙醚、丁醚或二氧杂环己烷)、极性非质子溶剂如二甲基亚砜(DMSO)或N，N-二甲基乙酰胺、卤代烃如二氯甲烷或三氯甲烷、烃如环己烷、甲基环己烷、萘烷、苯、甲苯、邻-二甲苯、间-二甲苯或对-二甲苯或者所述溶剂的混合物，优选二氯甲烷或三氯甲烷。
新的式VIII-a化合物也是本发明的一部分 其中R1、R2和X同式I中的定义，并且R3’是C7-12-烷基、C3-8-环烷基、未取代或取代的苯基或未取代或取代的苄基，其中苯基或苄基可以是被1-5个选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯或溴的取代基取代的。
在第六步反应中，式VIII的醛在还原剂存在下还原获得相应的式Ia醇衍生物。该反应中适宜使用的还原剂优选为硼氢化钠或其他还原剂如硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化钠、氢和催化剂及在有机化学教科书描述的已知方法中使用的本领域已知的还原剂，例如参见J.March(1992)，″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure″，4thed.John Wiley & Sons。该还原反应适宜在有机溶剂例如醇溶剂如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、辛醇或环己醇，优选甲醇或乙醇或者醚如四氢呋喃、乙醚、丁醚、二氧杂环己烷或二甘醇二甲醚，优选四氢呋喃或者所述溶剂的混合物如甲醇和四氢呋喃或乙醇和四氢呋喃中进行。该反应在约-10℃至约60℃，优选在室温下进行。还原反应也可以按有机化学教科书中描述的方法来进行，例如参见J.March(1992)，″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure″，4thed.John Wiley & Sons。
在第七步反应中，将式Ia的醇衍生物衍生为相应的式Ib的醚衍生物。衍生反应可方便地使用亲电子试剂L-CH2-Z(其中Z的定义同式I化合物中的定义，并且L是离去基团如溴基、氯基、碘基、甲苯磺酸基、三氟甲磺酸基)或有机化学教科书中所述的任何其他试剂例如参见J.March(1992)，″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure″，4thed.John Wiley & Sons来进行。反应按文献中所述的方法进行，例如在碱如氢化钠、氢化锂、碳酸钾或三乙胺存在下，在合适的有机溶剂如四氢呋喃(THF)或极性非质子溶剂如二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，优选DMF或THF中，于约-10℃到约60℃的反应温度，优选室温下。
为了合成式Ia或Ib化合物，其中R1、R3、X和Z同式I化合物中的定义并且R2为氢，将相应的式VI化合物用合适的保护基例如4-甲氧基苄基、苄基或3，4-二甲氧基苄基进行N-保护并且按反应步骤4-6(和任选的步骤7)进一步反应，最后按保护化学教科书中描述的方法(′ProtectingGroups in Organic Synthesis′，second edition，Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1991)脱保护，例如在氢和合适的催化剂如Pd/C或Pt/C存在下进行。获得式Ia或Ib化合物，其中R1、R3、X和Z同式I化合物中的定义并且R2为氢。该保护反应可以例如在极性非质子溶剂如二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，优选DMF中，在碱如氢化锂或氢化钠，优选氢化钠存在下，于约-10℃到约60℃的反应温度，优选室温下进行。然后，用合适的保护试剂如4-甲氧基苄基氯、4-甲氧基苄基溴、苄基氯、苄基溴、3，4-二甲氧基苄基氯或3，4-二甲氧基苄基溴在约-10℃到约60℃，优选室温的反应温度下处理反应系统获得N-保护的式VI化合物。脱保护反应按上文所述方法进行。
为了合成其中R2、R3、X和Z同式I化合物中的定义并且R1为氢的式Ia或Ib化合物，其中R1是文献中已知的N-保护基例如4-甲氧基苄基、苄基或3，4-二甲氧基苄基的式III化合物(可商购或按文献中已知的方法合成)按反应步骤1-6(和任选的步骤7)进行反应，最后在文献中已知的条件下脱保护。保护反应可以例如在极性非质子溶剂如二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，优选DMF中，在碱如氢化锂或氢化钠，优选氢化钠存在下，于约-10℃到约60℃的反应温度，优选室温下进行。然后，用合适的保护试剂如4-甲氧基苄基氯、4-甲氧基苄基溴、苄基氯、苄基溴、3，4-二甲氧基苄基氯或3，4-二甲氧基苄基溴在约-10℃到约60℃，优选室温的反应温度下处理反应系统获得N-保护的式VI化合物。
脱保护反应可以例如在氢和催化剂如披钯炭或披铂碳存在下进行(如上文所述)。获得相应的式Ia或Ib化合物，其中R2、R3、X和Z同式I化合物中的定义并且R1为氢。
任选地，式Ia或Ib化合物，其中R3、X和Z同式I化合物中的定义，R1或R2为氢并且R1或R2中的另一个的定义与式I化合物中的相同，也可被转化为相应的式Ia或Ib化合物，其中R1、R2、R3、X和Z的定义同式I化合物中的定义。反应可方便地使用亲电子试剂R1-L或R2-L，其中R1和R2的定义同式I化合物中的定义但不是氢并且L是离去基团如溴基、氯基、碘基、甲苯磺酸基、三氟甲磺酸基或有机化学教科书中所述的任何其他试剂例如参见J.March(1992)，″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure″，4thed.John Wiley & Sons来进行。反应按文献中所述的方法进行，例如在碱如氢化钠、氢化锂、碳酸钾或三乙胺存在下，在合适的有机溶剂如四氢呋喃(THF)或极性非质子溶剂如二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，优选DMF或THF中，于约-10℃到约60℃的反应温度，优选室温下。
反应方案2 其中R1、R2、R3和X的定义同式I化合物中的定义并且R4为式I化合物中定义的烷基、芳基、未取代或取代的苯基或未取代或取代的杂环基或者C1-4-烷氧基、C1-4-烷基-羰基-氧基-或杂环基-氧基取代的C0-3-烷基或者R4与甲基一起形成式I化合物中定义的未取代或取代的C2-4-链烯基。
在反应方案2中，反应第一步是用式R4MgHal格利雅试剂，其中R4为式I化合物中定义的烷基、芳基、未取代或取代的苯基或未取代或取代的杂环基或者C1-4-烷氧基、C1-4-烷基-羰基-氧基-或杂环基-氧基取代的C0-3-烷基或者R4与甲基一起形成式I化合物中定义的未取代或取代的C2-4-链烯基，并且Hal表示氯、溴或碘，优选氯(可商购或按有机化学教科书中所述的方法合成，如参见J.March(1992)，″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure″，4thed.John Wiley & Sons)，使式VIII醛衍生为相应的式Ic醇衍生物。该衍生反应可方便地在惰性溶剂例如醚如四氢呋喃、乙醚、丁醚、二氧杂环己烷、二甘醇二甲醚或者所述溶剂的混合物，优选四氢呋喃中，在约-10℃到约60℃，优选室温下进行。一般来说，衍生反应也可以按有机化学教科书中所述的方法例如参见J.March(1992)，″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure″，4thed.John Wiley & Sons来进行。
在第二步反应中，将式Ic醇衍生物的甲基羟基通过脱氧反应转化为相应的亚甲基以获得式Id化合物。反应可方便地在溶于无机酸如三氟乙酸(TFA)或路易斯酸如SnCl4(D.L.Comins等人，Tet.Lett.，1986，27，1869中所述)，优选三氟乙酸的三烷基硅烷如三甲基硅烷、三乙基硅烷或三丙基硅烷，优选三乙基硅烷存在下于0℃-80℃，优选约5℃到约50℃反应温度下进行。另外，还原反应也可以在EP 0627423所述的P2I4存在下进行。
为了合成其中取代基定义同上并且R2为氢的式Ic或Id化合物，将相应的式VI化合物按反应方案1进行N-保护，再按反应方案1中的反应步骤4-5反应，然后按反应方案2进行反应并最后按反应方案1脱保护。
为了合成其中取代基如上定义并且R1为氢的式Ic或Id化合物，使式VIII化合物，其中R1是N-保护的基团如4-甲氧基苄基(按反应方案1制备)按反应方案2进行反应并且最终按反应方案1所述方法脱保护。
选择性地，其中取代基如上定义、R1或R2为氢并且R1或R2中的另一个定义如上的式Ic或Id化合物也可以被转化为R1、R2、R3、X和Z如上定义的相应的式Ic或Id化合物。该反应按反应方案1进行。
反应方案3 其中R、R1、R2、R3、X和Z的定义同式I化合物中的定义。
在反应方案3中，反应第一步是将式VIII醛通过还原性胺化反应用式RN(H)CH2-Z的伯或仲胺，其中R和Z定义同式I化合物中的定义，衍生为相应的式Ie胺化合物。式RN(H)CH2-Z的胺是可商购的或者可以按有机化学教科书中所述的方法来合成，例如参见J.March(1992)，″AdvancedOrganic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure″，4thed.JohnWiley & Sons。还原性胺化反应在有机化学教科书中是已知的，例如参见J.March(1992)，″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure″4thed.John Wiley & Sons。该反应可以在惰性溶剂例如烃如环己烷、甲基环己烷、萘烷、苯、甲苯、邻-二甲苯、间-二甲苯或对-二甲苯，优选甲苯中，于约60℃到有机溶剂的沸腾温度下进行。反应系统被冷却后，蒸发有机溶剂并将残渣溶于醇类溶剂或醚例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、辛醇或环己醇、四氢呋喃、乙醚、丁醚、二氧杂环己烷或二甘醇二甲醚，优选甲醇、乙醇或四氢呋喃或者所述溶剂的混合物。将pH用无机酸例如用氢卤酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等或用有机酸如乙酸、甲酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、枸橼酸、甲磺酸和对甲苯磺酸等调节到4.0-6.0，优选4.5-5.5。然后，该系统与适宜的还原剂如氰基硼氢化物、硼氢化钠、NaBH4、BH3-THF、BH3-SMe2、儿茶酚硼烷或本领域已知的其他还原剂，优选氰基硼氢化钠或NaBH(OAc)3在约-10℃至约60℃，优选在室温的反应温度下进行反应。
为了合成其中取代基定义同上并且R2为氢的式Ie化合物，将相应的式VI化合物按反应方案1所述方法用合适的保护基进行N-保护，再按反应方案1中的反应步骤4-5反应，然后按反应方案3进行反应并最后按反应方案1所述方法脱保护。
为了合成其中取代基如上定义、R1为氢的式Ie化合物，式VIII化合物，其中R1是N-保护基团如4-甲氧基苄基(按反应方案1制备的)，按反应方案3进行反应并且最终按反应方案1所述方法脱保护。
选择性地，其中取代基如式I中的定义并且R1或R2为氢且R1或R2中的另一个的定义如式I中的定义的式Ie化合物也可以被转化为R1、R2、R3、X和Z如式I中的定义的相应的式Ie化合物。该反应按反应方案1所述方法进行。
反应方案4 其中R1、R2、R3和X的定义同式I化合物中的定义并且R5为氢、烷基、由式I化合物中定义的未取代或取代的苯基或者未取代或取代的杂环基取代的保护的羟基-C0-2-烷基或C0-2-烷基或者由C1-4-烷氧基、C1-4-烷基-羰基-氧基-或杂环基-氧基取代的C0-2-烷基。
在反应方案4中，反应第一步是将式VIII化合物的醛官能团通过Wittig-Horner反应与式(EtO)2P(＝O)(CH2)R5的磷酸二烷基酯，其中R5定义同上(可商购或可按有机化学教科书中所述的方法合成，例如参见J.March(1992)，″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms andStructure″，4thed.John Wiley & Sons)反应获得式If的烯属化合物。反应按类似于文献中所述的方法来进行，例如在有机溶剂例如无水醚如乙醚、丁醚、二氧杂环己烷，优选无水四氢呋喃中在强碱如n-BuLi或优选氢化钠存在下，在惰性气氛如氮气或氩气气氛中，于0℃-80℃，优选约5℃-50℃的反应温度下进行。任选地，式If的烯属化合物可通过其他偶合反应例如Wittig反应来获得。
在第二步反应中，将式If化合物的烯属基团氢化为相应的式Ig化合物。反应按类似于文献中所述的方法来进行，例如在氢环境和合适的溶剂中，在氢化催化剂存在下，于0℃-80℃，优选约5℃-50℃的反应温度下进行。氢压可为约0-100大气压，优选约0-50大气压，最优选约0-20大气压。该反应中使用的氢化催化剂可以是一种公知的催化剂如载于材料如活性炭或Al2O3上的贵金属(例如Pt、Pd或Rh)，或者一般参见有机化学教科书中的描述，例如参见J.March(1992)，″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure″，4ed.John Wiley & Sons.。优选氢化催化剂是在活性炭上的Pd或者阮内镍。氢化反应中合适的溶剂是有机溶剂如醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、辛醇或环己醇)、醚(例如四氢呋喃、乙醚、丁醚或二氧杂环己烷)、极性非质子溶剂如二甲基亚砜(DMSO)或N，N-二甲基乙酰胺、酯(例如乙酸乙酯)、卤代烃(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、烃(例如环己烷、甲基环己烷、萘烷、苯、甲苯、邻-二甲苯、间-二甲苯或对-二甲苯)或者所述溶剂的混合物。优选的溶剂是酯，最优选的溶剂是乙酸乙酯。
为了合成其中R5是未保护的羟基-C0-2-烷基的式Ig化合物，按本领域已知的方法将式Ig化合物的保护的羟基脱保护，例如按′ProtectingGroups in Organic Synthesis′，第2版，Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1991中所述的方法。
为了合成其中取代基定义同上并且R2为氢的式Ig化合物，将相应的式VI化合物按反应方案1所述方法用合适的保护基进行N-保护，再按反应方案1中的反应步骤4-5反应，然后按反应方案4进行反应并最后按反应方案1所述方法脱保护。
为了合成其中取代基如上定义并且R1为氢的式Ig化合物，使式VIII化合物，其中R1是N-保护基团如4-甲氧基苄基(按反应方案1制备的)，按反应方案4进行反应并且最终在文献中所述的条件下如在氢气环境中在催化剂如披钯炭或披铂碳存在下脱保护。
选择性地，其中取代基如上定义、R1或R2为氢且R1或R2中的另一个定义如上的式Ig化合物也可以被转化为取代基如上定义的相应的式Ig化合物。该反应按反应方案1进行。
测定方法HIV-1逆转录酶的测定抑制剂IC50的测定HIV-1 RT测定在96-孔Millipore过滤垫NOB50板中使用总体积为50μL的纯化重组酶和多聚(rA)/寡(dT)16模板-引物进行。测定成分是50mMTris/HCl、50mM NaCl、1mM EDTA、6mM MgCl2、5μM dTTP、0.1μCi[3H]dTTP、5μg/ml预先用2.5μg/ml寡(dT)16退火的多聚(rA)和在最终浓度为10％DMSO中的一定浓度范围的抑制剂。通过加入5nM HIV-1 RT来启动反应并且在37℃温度下培养30分钟后，通过加入50μl冰冷的20％TCA来终止反应，在4℃温度下沉淀30分钟。真空下收集沉淀物于板上，随后用2×200μl的10％TCA和2×200μl 70％乙醇进行洗涤。最后将板干燥并在每孔加入15μl闪烁液后在Wallac Microbeta 1450上计数放射活性。通过绘制抑制百分数与log10抑制剂浓度图来计算IC50。
抗病毒测定方法抗-HIV病毒活性通过改进Pauwels等人的方法{Pauwels等人，1988，J Virol Methods 20309-321}来评价。该方法基于化合物保护HIV-感染的T类淋巴母细胞(MT4细胞)不发生感染所介导的细胞死亡的能力。测定的终点按化合物的浓度来计算，此时培养基中细胞的生存力被保留50％(′50％抑制浓度′，IC50)。培养基中细胞的生存力通过摄取溶解的黄色3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四氮唑溴化物(MTT)及其还原为紫色不能溶解的甲盐来确定。溶解后，采用分光光度分析法测量甲产物的量。
制备的MT4细胞处于对数生长期并且用HIV的HXB2-株以每孔0.0001病毒感染单位的感染复数进行感染，总体积为200-500微升，总数为2×106个细胞。将细胞与病毒在37℃温度下培养1小时，然后除去病毒。在0.01M pH 7.2的磷酸盐缓冲盐水中洗涤细胞，再重新悬浮在培养介质中并在培养基中与系列稀释的试验化合物一起培养。使用的培养介质是不含酚红但补充有青霉素、链霉素、L-谷氨酰胺和10％胎牛血清(GM10)的RPMI 1640。
制备2mM的试验化合物的二甲基亚砜(DMSO)溶液。制备四份系列2-倍稀释物的GM10溶液并将50微升放置在96-孔板中使其最终毫微摩尔浓度范围为625-1.22。然后将50微升GM10和3.5×104个感染细胞加到各孔中。也制备不含细胞(空白)、含未感染细胞(100％生存力；4份)和含感染细胞但不含化合物(病毒介导细胞死亡的总数；4份)的对照培养物。然后将培养物在37℃温度、5％CO2潮湿的空气中培养5s。
制备5mg/ml MTT在0.01M pH7.2的磷酸盐缓冲盐水中的新鲜溶液并向各个培养物加入20微升。将培养物如上进一步培养2小时。通过上下吸液进行混合并加入170微升Triton X-100的酸性异丙醇溶液(10％v/v于1∶250浓HCl/异丙醇混合物中的Triton X-100)。当通过进一步混合使甲沉淀充分溶解时，在540nm和690nm波长处(690nm处的读数被用作校正各孔的空白值)测量培养物的吸收度(OD)。由下列方程式计算各个处理培养物的保护百分数保护百分数＝[(OD药物处理的培养物)-(OD未处理的病毒对照培养物)]×100％/[(OD未感染的培养物)-(OD未处理的病毒对照培养物)]IC50可通过保护百分数-log10药物浓度绘图获得。
在测定中，式I化合物的活性范围HIV IC50为大约0.5到大约5000nM，优选化合物的活性范围为大约0.5到大约750nM，更优选大约0.5到300nM，并且最优选约0.5到50nM。
ND未测定本发明提供的咪唑啉酮衍生物可以与治疗惰性载体一起以药物制剂的形式作为药物使用。药物制剂可经肠如经口以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬液形式，或经鼻腔例如以鼻腔喷雾的形式给药。它们也可以经直肠例如栓剂的形式或者通过非胃肠道(例如肌内、静脉或皮下)例如以注射液的形式给药。
为了制备药物制剂，咪唑啉酮衍生物可以用治疗惰性的、无机的或有机的载体来配制。
例如，可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为载体来制备片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊。
软明胶胶囊的适宜载体如为植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
制备注射剂溶液适宜的载体为如水、盐水、醇、多元醇、甘油、植物油等。天然或硬化的油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等是制备栓剂的适宜的载体。本发明药物制剂也可以作为缓释制剂或其他合适的制剂来提供。
药物制剂也可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、芳香剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。
药物制剂也可以含有其他如上文所述的治疗活性剂。
本发明的咪唑啉酮衍生物可用于治疗免疫介导的疾病或病症、病毒疾病、细菌疾病、寄生虫疾病、炎性疾病、过度增殖性血管疾病、肿瘤或癌症。
剂量可在宽的范围内变化并且当然按照每个特定病例的个体需要来调节。
在单一治疗和/或联合治疗中，每天约0.01-100mg/kg体重的剂量水平通常可按每天约1-5次来给药。典型的制剂可含有约5％-95％(w/w)的活性化合物。每日剂量可以作为一次剂量或多次剂量来给药。
本发明提供的咪唑啉酮衍生物或其药物可以用于单独治疗和/或联合治疗，即可以与一种或多种其他治疗活性物质联合给药来进行治疗。联合治疗时，给药可以是与本发明的咪唑啉酮衍生物同时进行或顺序进行。因此，本文所使用的同时给药包括一起或分先后给予联合使用的活性剂。
可以理解本文的治疗延伸到对所存在的疾病的预防和治疗。本文所使用的疾病或病症的治疗包括预防、抑制、消退、逆转、减轻或缓解该疾病或病症或其临床症状。本文所使用的术语“受试者”指动物，包括人和其他哺乳动物。
下列实施例中，所使用的缩写具有下列含意MS 质谱
ES 电喷雾EI 电子碰撞NMR 核磁共振谱DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亚砜rt 室温min 分钟h 小时d 天所有温度都以摄氏度(℃)表示。
在具有探针并且温度设定在300K的Bruker DRX 400MHz光度计上记录所描述的NMR谱。
在电子碰撞(EI)条件下，在离子源温度为200℃的THERMOQUESTMAT95 S上记录用“(M+；EI)”表示的质谱。在电喷雾离子化谱(ESI)条件下，在下列一种仪器上记录其他质谱a)、THERMOQUEST SSQ 7000[溶剂0.085％TFA的90％乙腈/水溶液；流速100微升/分钟；毛细管250℃；喷雾电压5KV；护套气体80psi]，或b)、LC-MS系统(与质谱偶联的液相色谱)THERMOQUEST TSQ 7000ELECTROSPRAY或MICROMASS PLATFORM ELECTROSPRAY[溶剂0.1％TFA的水溶液或0.085％TFA的90％乙腈/水溶液或0.085％TFA的乙腈溶液]。
某些是已知化合物的起始物可购自供应商。其他已知的起始物及其类似物可通过本领域公知的方法制备。下面提供得自供应商的化合物的实例，合成其他化合物及其类似物的引文通过本发明方法制备的化合物也是本发明目的。
下列实施例用于说明本发明
实施例14-(3，5-二氯苯硫基)-5-(羟基甲基)-3-异丙基-1-甲基-1，3-二氢-2-咪唑酮于室温下，将117mg 5-(3，5-二氯苯硫基)-1-异丙基-3-甲基-1，3-二氢-2-咪唑酮-4-甲醛和33mg硼氢化钠在4ml四氢呋喃和1ml乙醇中的混合物搅拌3h。减小反应混合物的体积并将残渣通过快速色谱层析在硅胶上使用乙酸乙酯/己烷(1∶1到2∶1到100％乙酸乙酯)作为洗脱剂纯化，得到113mg的白色结晶。质谱(ES)m/z 347[M+H]+。
如下制备起始材料中间体1A5-(3，5-二氯苯硫基)-1-异丙基-3-甲基-1，3-二氢-2-咪唑酮-4-甲醛向4.16g 5-氯-1-异丙基-3-甲基-1，3-二氢-2-咪唑酮-4-甲醛的50ml二氯甲烷溶液中加入4.4g 3，5-二氯苯硫酚和6.8ml三乙胺。将混合物在室温下和氮气中搅拌18h。浓缩反应混合物并在乙酸乙酯和2N盐酸之间分配。有机层用另外等量的2N盐酸和盐水洗涤，然后干燥、过滤并蒸发至干。静置后，残渣结晶产生固体，用乙酸乙酯研制获得5g白色固体。质谱(ES)m/z 344[M+H]+。
中间体1B5-氯-1-异丙基-3-甲基-1，3--二氢-2-咪唑酮-4-甲醛将6.5g 5-二甲基氨基亚甲基-3-异丙基-1-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的30ml磷酰氯和5ml二甲基甲酰胺溶液在100℃温度下加热2h。此后，反应混合物冷却到室温、倾入冰水中并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物干燥、过滤并蒸发获得4.16g黄色针状物。质谱(EI)m/z 202 M+。
中间体IC5-二甲基氨基亚甲基-3-异丙基-1-甲基-咪唑烷-2，4-二酮将13.4g 3-异丙基-1-甲基-咪唑烷-2，4-二酮和13.6ml二甲基甲酰胺缩二甲醇(dimethylformamide dimethylacetal)的混合物在100℃下加热过周末。反应混合物冷却到室温并经快速色谱层析纯化，获得9.9g金色油状物。质谱(EI)m/z 211 M+。
中间体ID3-异丙基-1-甲基咪唑烷-2，4-二酮将14.9g(3-异丙基-1-甲基脲基)乙酸的50ml水和50ml浓盐酸混合物回流2h。冷却后，混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取，获得13.4g无色油状物。质谱(EI)m/z 156M+。
中间体1E(3-异丙基-1-甲基脲基)乙酸向4g氢氧化钠的75ml水溶液中分批加入10g肌氨酸。溶液冷却并用11.5ml异氰酸异丙基酯处理。2h后，反应混合物用乙醚洗涤，水相用浓HCl酸化到pH＜2。产物用乙酸乙酯萃取两次，获得10.45g用于下一步反应中的白色固体。
静置后，进一步萃取水相，获得5.5g无色油状的下一产物。
实施例25-(苄氧基甲基)-4-(3，5-二氯苯硫基)-3-异丙基-1-甲基-1，3-二氢-2-咪唑酮向溶于1ml二甲基甲酰胺的50mg 4-(3，5-二氯苯硫基)-5-(羟基甲基)-3-异丙基-1-甲基-1，3-二氢-2-咪唑酮中加入7mg氢化钠(以60％的浓度分散在油中)。将反应混合物在室温下搅拌30min直到氢气排出停止。然后用20μL苄基溴处理溶液并继续搅拌1h。使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分出有机层、干燥并蒸发至干获得190mg油状残渣。残渣通过快速色谱层析在硅胶上使用乙酸乙酯/己烷(1∶1)为洗脱剂来纯化，获得55mg无色油状物。质谱(ESI)m/z 437[M+H]+。
实施例35-(苄氧基甲基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-异丙基-1-甲基-1，3-二氢-2-咪唑酮向溶于5ml二甲基甲酰胺的115mg 4-(3，5-二氯苯氧基)-5-羟基甲基-3-异丙基-1-甲基-1，3-二氢-2-咪唑酮中加入15mg氢化钠(以60％的浓度分散在油中)。将反应混合物在室温下搅拌30min直到氢气排出停止。然后用45μL苄基溴处理溶液并继续搅拌1h。使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分出有机层、干燥并蒸发至干获得190mg油状残渣。残渣通过快速色谱层析在硅胶上使用乙酸乙酯/己烷(1∶1)为洗脱剂来纯化，获得41mg无色油状物。质谱(ESI)m/z 421[M+H]。
如下制备起始材料实施例3A4-(3，5-二氯苯氧基)-5-羟基甲基-3-异丙基-1-甲基-1，3-二氢-2-咪唑酮将100mg 5-(3，5-二氯苯氧基)-1-异丙基-3-甲基-1，3-二氢-2-咪唑酮-4-甲醛和13mg硼氢化钠的5ml甲醇混合物于室温下搅拌2h。减小反应混合物的体积然后溶于乙酸乙酯。溶液用水洗涤、干燥并蒸发至干，获得115mg无色针状物。质谱(ESI)m/z 331[M+H]+。
实施例3B5-(3，5-二氯苯氧基)-1-异丙基-3-甲基-2，3-二氢-2-咪唑酮-4-甲醛向163mg 3，5-二氯苯酚的3ml二甲基甲酰胺溶液中分批加入26mg氢化钠(以60％的浓度分散在矿物油中)。搅拌反应混合物直到停止排出氢气，然后用200mg 5-氯-1-异丙基-3-甲基-1，3-二氢-2-咪唑酮-4-甲醛处理。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用稀氢氧化钠溶液洗涤。干燥有机相、过滤并蒸发，获得341mg米色固体。质谱(ESI)m/z437，438[M+H]+。
实施例44-(3，5-二氯苯硫基)-5-(羟基甲基)-3-异丙基-1-(4-甲氧基苄基)-1，3-二氢-2-咪唑酮将50mg 5-(3，5-二氯苯硫基)-1-异丙基-3-(4-甲氧基苄基)-1，3-二氢-2-咪唑酮-4-甲醛和5mg硼氢化钠的5ml甲醇混合物在室温下搅拌2h。减小反应混合物的体积并溶于乙酸乙酯、用水洗涤、干燥并蒸发，获得50mg白色固体。质谱(ESI)m/z 453[M+H]+。
如下制备起始材料中间体4A5-(3，5-二氯苯硫基)-1-异丙基-3-(4-甲氧基苄基)-1，3-二氢-2-咪唑酮-4-甲醛向1.99g 5-氯-1-异丙基-3-(4-甲氧基苄基)-1，3-二氢-2-咪唑酮-4-甲醛的25ml二氯甲烷溶液中加入1.2g 3，5-二氯苯硫酚和2ml三乙胺。混合物在室温下氮气中搅拌18h。浓缩反应混合物并在乙酸乙酯和2N盐酸之间分配。有机层用另外等量的2N盐酸和盐水洗涤，然后干燥、过滤并蒸发至干。静置后，残渣结晶产生固体，用乙醚研制产生1.4g白色固体。质谱(ESI)m/z451[M+H]+。
中间体4B5-氯-1-异丙基-3-(4-甲氧基苄基)-1，3-二氢-2-咪唑酮-4-甲醛将1.99g 5-二甲基氨基亚甲基-3-异丙基-1-(4-甲氧基苄基)咪唑烷-2，4-二酮、10ml磷酰氯和2ml二甲基甲酰胺混合物在100℃温度下加热2h。反应混合物冷却到室温、倾入冰水中并用乙酸乙酯萃取。蒸发后，粗产物通过快速色谱层析纯化获得2.2 g油状物。质谱(ESI)m/z 309[M+H]+。
中间体4C5-甲基氨基亚甲基-3-异丙基-1-(4-甲氧基苄基)-咪唑烷-2，4-二酮向100mg 5-二甲基氨基亚甲基-3-异丙基咪唑烷-2，4-二酮的2ml二甲基甲酰胺溶液中加入425mg氢化钠(以60％的浓度分散在矿物油中)。搅拌混合物直到停止排出氢气。然后用1.5ml 4-甲氧基苄基氯处理溶液并在室温下继续搅拌过夜。混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并将有机层干燥、过滤并浓缩。残渣通过快速色谱层析用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱纯化，获得85mg无色油状物。1H NMR(400MHz，氘化氯仿)δ＝1.40(6H，d，J＝7Hz)，3.02(6H，s)，3.72(3H，s)，4.38(1H，septet，J＝7Hz)，4.60(2H，s)，5.96(1H，s)，6.80(2H，d，J＝8Hz)，7.05(2H，d，J＝8Hz)。
中间体4D5-二甲基氨基亚甲基-3-异丙基咪唑啉-2，4-二酮将5g 3-异丙基咪唑烷-2，4-二酮和5ml二甲基甲酰胺缩二甲醇的混合物在100℃温度下加热3s。反应混合物冷却到室温并通过快速色谱层析纯化获得2g橙色固体。1H NMR(400MHz，氘化氯仿)δ＝1.42(6H，d，J＝7Hz)，3.11(6H，s)，4.40(1H，septet，J＝7Hz)，6.64(1H，s)，9.55(1H，br s)。
中间体4E3-异丙基咪唑烷-2，4-二酮在3.6g氢氧化钠的75ml水溶液中加入7.5g甘氨酸。溶液冷却到5℃，用9.8ml异氰酸异丙基酯处理。5h后，反应混合物通过在淤浆中滴加50ml浓盐酸来中和。该混合物回流2h，然后冷却到室温。产物用乙酸乙酯萃取获得10.9g无色油状物。1H NMR(400MHz，氘化氯仿)δ＝1.45(6H，d，J＝7Hz)，3.92(2H，s)，4.35(1H，septet，J＝7Hz)，6.39(1H，br s)。
实施例54-(3，5-二氯苯硫基)-5-(2-羟基苄基)-3-异丙基-1-甲基-1，3-二氢-2-咪唑酮于0℃下，用20min向100mg 4-(3，5-二氯苯硫基)-5-(羟基甲基)-3-异丙基-1-甲基-1，3-二氢-2-咪唑酮、30mg苯酚和100mg三苯基膦的5mL四氢呋喃溶液中加入70μL偶氮二甲酸二异丙基酯的5mL四氢呋喃溶液。反应物搅拌过夜，同时温热到室温。然后用乙酸乙酯稀释混合物并依次用0.5N盐酸溶液和0.5N氢氧化钠溶液洗涤、干燥、浓缩，通过快速色谱层析用3∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱进行纯化，获得16mg无色油状物。质谱(ES)m/z 423[M+H]+。
实施例6-9和33-39采用类似于实施例1-5所述的方法制备表2中所示的化合物
表2
实施例104-(3，5-二氯苯硫基)-5-(α(RS)-羟基苄基)-3-异丙基-1-甲基-1，3-二氢-2-咪唑酮在氮气环境中，将345mg 5-(3，5-二氯苯氧基)-1-异丙基-3-甲基-1，3-二氢-2-咪唑酮-4-甲醛和5ml四氢呋喃的混合物加到0.4ml 3M溴化苯基镁的5ml四氢呋喃溶液中。反应物在室温下搅拌2h，然后用饱和氯化铵溶液使其骤冷并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤、干燥并蒸发，获得490mg固体泡沫。质谱(ESI)m/z 423[M+H]+。
实施例114-(3，5-二氯苯硫基)-3-异丙基-1-甲基-5-苄基-1，3-二氢-2-咪唑酮在250mg 4-(3，5-二氯苯氧基)-5-(α(RS)-羟基苄基)-3-异丙基-1-甲基-1，3-二氢-2-咪唑酮和3ml三氟乙酸的混合物中加入90μL三乙基硅烷并在氮气下搅拌0.5h。蒸发反应混合物，然后通过快速色谱层析纯化残渣获得245mg琥珀油。质谱(ES)m/z 407[M+H]+。
实施例12和40-48采用类似于实施例10-11中所述方法制备表3中所示的化合物
表3
实施例134-(3，5-二氯苯硫基)-3-异丙基-1-甲基-5-[[(4-吡啶基)甲基氨基]甲基]-1，3-二氢-2-咪唑酮将100mg 4-(3，5-二氯苯硫基)-1-异丙基-3-甲基-1，3-二氢-2-咪唑酮-4-甲醛和34μL 4-吡啶基甲胺的10ml甲苯混合物在迪安斯达克装置中共沸2h。反应物冷却到室温、蒸发并再次溶于10ml甲醇。加入溴甲酚绿并用4N盐酸/二氧杂环己烷将pH调节到约5。用30mg氰基硼氢化钠分批处理溶液，再将pH用4N盐酸/二氧杂环己烷调回到5。反复进行直到加完为止。蒸发反应物并通过快速色谱层析在硅胶上依次用乙酸乙酯/己烷(2∶1)和甲醇/二氯甲烷(1∶19)为洗脱剂纯化残渣，获得72mg无色油状物。质谱(ES)m/z 437，438[M+H]+。
实施例144-(3，5-二氯苯硫基)-3-异丙基-1-(4-甲氧基苄基)-5-[[(4-吡啶基)甲基氨基]甲基]-1，3-二氢-2-咪唑酮将1g 5-(3，5-二氯苯硫基)-1-异丙基-3-(4-甲氧基苄基)-二氢-2-咪唑酮-4-甲醛和0.25ml 4-吡啶基甲胺的20ml甲苯混合物在迪安斯达克装置中回流2h。反应物冷却到室温、蒸发并再次溶于10ml甲醇中。加入溴甲酚绿并用4N盐酸/二氧杂环己烷将pH调节到约5。用155mg氰基硼氢化钠分批处理溶液，再将pH用4N盐酸/二氧杂环己烷调回到5。反复进行直到加完为止。蒸发反应物并通过快速色谱层析在硅胶上依次用乙酸乙酯/己烷(2∶1)和甲醇/二氯甲烷(1∶19)为洗脱剂纯化残渣，获得1.07g金色固体。质谱(ES)m/z 543[M+H]+。
实施例15-31采用类似于实施例13-14中所述方法制备表4中所示的化合物表4
实施例324-(3，5-二氯苯硫基)-3-异丙基-1-甲基-5-(2-苯基乙基)-1，3-二氢-2-咪唑酮将50mg 4-(3，5-二氯苯硫基)-5-苯乙烯基-3-异丙基-1-甲基-1，3-二氢-2-咪唑酮溶液在催化量的5％披钯炭存在下氢化4h。过滤反应混合物并蒸发，通过快速色谱层析用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱来进行纯化，获得5mg的无色油状物。质谱(ES)m/z 421[M+H]+。
如下制备起始材料中间体32A4-(3，5-二氯苯硫基)-5-苯乙烯基-3-异丙基-1-甲基-1，3-二氢-2-咪唑酮将聚合物支持的三苯基膦(1g，3mmol)和713μL苄基溴在20ml甲苯中回流3h。使混合物冷却到室温并滗去甲苯。于0℃下，在10ml四氢呋喃中搅拌所得盐并用叔丁醇钾处理。将混合物在0℃下搅拌30min，然后加入345mg 5-(3，5-二氯苯硫基)-2，3-二氢-1-异丙基-3-甲基-2-氧代-1H-咪唑-4-甲醛。混合物在室温下搅拌3s，然后过滤并蒸发。残渣通过快速色谱层析用3∶2己烷/乙酸乙酯洗脱来进行纯化，获得140mg的无色油状物。质谱(ES)m/z 419[M+H]+。
实施例49-52采用类似于实施例13-14中所述方法制备表5中所示的化合物表5
实施例534-(3，5-二氯-苯硫基)-3-异丙基-1-甲基-5-吡啶-4-基甲基-1，3-二氢-咪唑-2-酮将160mg四碘化磷的15mL甲苯溶液在暗处于80℃温度下加热20min。在该溶液中滴加150mg 4-(3，5-二氯-苯硫基)-3-异丙基-1-甲基-5-[1-羟基-1-吡啶-4-基甲基]-1，3-二氢-咪唑-2-酮的5mL甲苯溶液。然后将混合物加热到80℃。1h后，使其冷却到室温。然后加入8mL 10％亚硫酸氢钠水溶液并将两相混合物搅拌1h。用30mL乙酸乙酯萃取水相三次并用盐水洗涤合并的萃取液、干燥、过滤并蒸发获得黄色残渣，通过快速色谱层析在硅胶上用乙酸乙酯/甲醇(19∶1)作为洗脱剂进行纯化，获得50mg浅黄色油状物。质谱(ES)m/z 408[M+H]+。
如下制备起始物4-(3，5-二氯-苯硫基)-3-异丙基-1-甲基-5-[1-羟基-1-吡啶-4-基甲基]-1，3-二氢-咪唑-2-酮用15mL5％碳酸氢钠水溶液处理560mg 4-溴吡啶氢溴酸盐并用20mL乙醚萃取三次，用盐水洗涤合并的萃取液、干燥、过滤并蒸发获得无色油状物，再溶于3mL四氢呋喃。于氮气和室温下，在该溶液中加入1.45mL3.0M氯化异丙基镁的乙醚溶液。在室温下将反应混合物搅拌1.5h，然后加入1.0g 5-(3，5-二氯苯硫基)-1-异丙基-3-甲基-1，3-二氢-2-咪唑酮-4-甲醛的10mL四氢呋喃溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜并加入20mL水。水相用10mL二氯甲烷萃取三次并用盐水洗涤合并的萃取液、干燥、过滤并蒸发获得黄色油状物，通过快速色谱层析在硅胶上用乙酸乙酯/己烷(2∶1然后是4∶1)作为洗脱剂纯化，获得250mg浅黄色固体。质谱(ES)m/z 424[M+H]+。
权利要求
1.式I化合物及其可水解酯或醚和可药用盐 其中R1为氢、烷基、环烷基、芳基或由未取代或取代的苯基取代的烷基；R2为氢、链烯基、烷基或由未取代或取代的苯基取代的烷基；R3为烷基、环烷基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的苄基或杂环基；A为烷基、羟基-烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基-CH(OH)-、取代的烷基，或A为式Z-CH2-Y-CH2-基团，其中Y为O或NR，其中R为氢或烷基并且Z为杂环基或未取代或取代的芳基；X为S或O；前提条件是(i)、R1和R2中只有一个为氢；(ii)、当X为O时，R1不能为芳基。
2.权利要求1的化合物，其中R1为氢、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、芳基或由苯基取代的C1-4-烷基，所述苯基是未取代的或是由1-5个取代基取代的，所述取代基选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯和溴；R2为氢、C2-4-链烯基、C1-12-烷基或由苯基取代的C1-4-烷基，所述苯基是未取代的或是由1-5个取代基取代的，所述取代基选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯和溴；R3为C1-12-烷基、C3-8-环烷基、苯基、苄基或杂环基，其中苯环可以被1-5个取代基取代，所述取代基选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯、溴和氰基；A是C1-2-烷基、羟基-C1-4-烷基、C2-4-链烯基、取代的C2-4-链烯基、芳基-CH(OH)-、C1-4-烷氧基取代的C1-4-烷基、C1-4-烷基-羰基-氧基-、杂环基-氧基或A是由未取代或1-5个取代基取代的苯基、未取代或1-4个取代基取代的杂环基取代的C1-4-烷基，所述取代基选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯和溴，其中取代的C2-4-链烯基是被1-2个选自氰基、氨基-羰基和C1-4-烷基-氧基-羰基的取代基取代的，或A为式Z-CH2-Y-CH2-基团，其中Y为O或NR，其中R为氢或C1-4-烷基，并且Z为杂环基或为未取代或1-3个苄氧基取代的芳基；X为S或O；前提条件是R1和R2中只有一个为氢。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1为C1-12-烷基、芳基或由苯基取代的C1-4-烷基，所述苯基是未取代的或是由1-5个取代基取代的，所述取代基选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯和溴；R2为C2-4-链烯基、C1-12-烷基或由苯基取代的C1-4-烷基，所述苯基是未取代的或是由1-5个取代基取代的，所述取代基选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯和溴；R3为C1-12-烷基、C3-8-环烷基、苯基、苄基或杂环基、其中苯环可以被1-5个取代基取代，所述取代基选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯、溴和氰基；A为C1-7-烷基、羟基-C1-4-烷基、C2-4-链烯基、取代的C2-4-链烯基、芳基-CH(OH)-、C1-4-烷氧基取代的C1-4-烷基、C1-4-烷基-羰基-氧基-、杂环基-氧基或A是由未取代或1-5个取代基取代的苯基、未取代或1-4个取代基取代的杂环基取代的C1-4-烷基，所述取代基选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯和溴，其中取代的C2-4-链烯基是被1-2个选自氰基、氨基-羰基和C1-4-烷基-氧基-羰基的取代基取代的，或A为式Z-CH2-Y-CH2-基团，其中Y为O或NR，其中R为氢或C1-4-烷基，并且Z为杂环基或未取代的或1-3个苄氧基取代的芳基；X为S或O。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1为C1-7-烷基、苯基或由苯基取代的C1-4-烷基；R2为C2-4-链烯基、C1-7-烷基或由苯基取代的C1-4-烷基，所述苯基是未取代的或是由1-5个取代基取代的，所述取代基选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯和溴；R3为C1-7-烷基、C3-6-环烷基、苯基、苄基或杂环基，其中苯环可以被1-5个取代基取代，所述取代基选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯、溴和氰基；A是C1-7-烷基、羟基-C1-4-烷基、C2-4-链烯基、取代的C2-4-链烯基、苯基-CH(OH)-、C1-4-烷氧基取代的C1-4-烷基、C1-4-烷基-羰基-氧基-、杂环基-氧基或A是由未取代或1-5个取代基取代的苯基、未取代或1-4个取代基取代的吡啶基取代的C1-4-烷基，所述取代基选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯和溴，其中取代的C2-4-链烯基是被1-2个选自氰基、氨基-羰基和C1-4-烷基-氧基-羰基的取代基取代的，或A为式Z-CH2-Y-CH2-基团，其中Y为O或NR，其中R为氢或C1-4-烷基，并且Z是吡啶基或未取代或1-3个苄氧基取代的苯基；X为S或O。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R1为C1-7-烷基或由苯基取代的C1-4-烷基；R2为C2-4-链烯基、C1-7-烷基或苯基取代的C1-4-烷基；R3为C1-4-烷基、C3-6-环烷基或者未取代或取代的苯基，其中苯环可以被1-5个取代基取代，所述取代基选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯、溴和氰基；A是C1-7-烷基、C2-4-链烯基、取代的C2-4-链烯基、由未取代或1-5个取代基取代的苯基或者未取代或1-4个取代基取代的吡啶基取代的C1-4-烷基，所述取代基选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯和溴，其中取代的C2-4-链烯基是被1-2个选自氰基、氨基-羰基和C1-4-烷基-氧基-羰基取代的，或A为式Z-CH2-Y-CH2-基团，其中Y为O或NR，其中R为氢或C1-4-烷基，并且Z是吡啶基或未取代或1-3个苄氧基取代的苯基；X为S或O。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1为C1-7-烷基；R2为C1-7-烷基；R3为未取代或取代的苯基，其中苯基可以被1-5个选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯、溴和氰基的取代基取代；A是由未取代或1-3个取代基取代的苯基或者未取代或1-2个取代基取代的吡啶基取代的C1-4-烷基，所述取代基选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯和溴，或A为式Z-CH2-Y-CH2-基团，其中Y为O或NR，其中R为氢或C1-4-烷基，并且Z是吡啶基或苯基；X为S或O。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R1为C1-4-烷基；R2为C1-4-烷基；R3为未取代或取代的苯基，其中苯基可以被1-3个选自C1-2-烷基、C1-2-烷氧基、羟基、氟、氯、溴和氰基的取代基取代；A是由未取代或1-3个取代基取代的苯基或者未取代或1-2个取代基取代的吡啶基取代的C1-2-烷基，所述取代基选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯和溴，或A为式Z-CH2-Y-CH2-基团，其中Y为O或NR，其中R为氢或C1-2-烷基，并且Z是吡啶基或苯基；X为S或O。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R1为异丙基；R2为甲基或乙基；R3为未取代或取代的苯基，其中苯基可以由1-3个氯取代基取代；A是苯基或吡啶基取代的C1-2-烷基，或A为式Z-CH2-Y-CH2-基团，其中Y为O或NR，其中R为氢或C1-2-烷基，并且Z是吡啶基或苯基；X为S或O。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R1为异丙基；R2为甲基；R3为未取代的或取代的苯基，其中苯基可以由1-2个氯取代基取代；A是吡啶基取代的C1-2-烷基，或A为式Z-CH2-Y-CH2-基团，其中Y为O或NR，其中R为氢或C1-2-烷基，并且Z是吡啶基；X为S或O。
10.式I化合物及其可水解酯或醚和可药用盐， 其中R1为氢、C1-12-烷基、C3-8-环烷基、芳基或者由苯基取代基取代的C1-4-烷基，所述苯基是未取代的或是由1-5个选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯和溴的取代基取代的，R2为氢、C1-12-烷基或者由苯基取代的C1-4-烷基，所述苯基是未取代的或是由1-5个选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯和溴的取代基取代的；R3为C1-12-烷基、C3-8-环烷基、苯基或苄基，其中苯环可以被1-5个选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯和溴的取代基取代；A是羟基-C1-4-烷基或芳基-CH(OH)-；或A为式Z-CH2-Y-CH2-基团，其中Y为O或NR，其中R为氢或C1-4-烷基并且Z是芳基或杂环基；或A是由未取代或1-5个取代基取代的苯基或者未取代或1-4个取代基取代的杂环基取代的C1-4-烷基，所述取代基选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯和溴；X为S或O；前提条件是R1和R2中只有一个为氢。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中X表示S。
12.权利要求1或10的化合物，所述化合物选自4-(3，5-二氯苯硫基)-5-羟基甲基-3-异丙基-1-甲基-1，3-二氢-2-咪唑酮，5-(苄基氨基甲基)-4-(3，5-二氯苯硫基)-3-异丙基-1-甲基-1，3-二氢-2-咪唑酮，4-(3，5-二氯苯硫基)-5-(α(RS)-羟基苄基)-3-异丙基-1-甲基-1，3-二氢-2-咪唑酮，4-(3，5-二氯苯硫基)-5-羟基甲基-1-甲基-3-苯基-1，3-二氢-2-咪唑酮，5-苄氧基甲基-4-(3，5-二氯苯硫基)-3-异丙基-1-甲基-1，3-二氢-2-咪唑酮，4-(3，5-二氯苯硫基)-3-异丙基-1-甲基-5-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1，3-二氢-2-咪唑酮，5-(苄基氨基-甲基)-3-异丙基-1-甲基-4-苯硫基-1，3-二氢-2-咪唑酮，3-异丙基-1-甲基-4-苯硫基-5-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1，3-二氢-2-咪唑酮，5-苄氧基甲基-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-异丙基-1-甲基-1，3-二氢-2-咪唑酮，5-苄氧基甲基-4-(3，5-二氯苯硫基)-1-甲基-3-苯基-1，3-二氢-2-咪唑酮，4-(3，5-二氯硫基)-3-异丙基-1-甲基-5-(吡啶-4-基甲氧基甲基)-1，3-二氢-2-咪唑酮，5-(苄基氨基甲基)-4-(3，5-二甲基苯硫基)-3-异丙基-1-甲基-1，3-二氢-2-咪唑酮，4-环己基硫基-3-异丙基-1-甲基-5-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1，3-二氢-2-咪唑酮，4-(3，5-二甲基苯硫基)-3-异丙基-1-甲基-5-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1，3-二氢-2-咪唑酮，4-苄硫基-3-异丙基-1-甲基-5-{[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-甲基}-1，3-二氢-2-咪唑酮，4-(3-氯苯硫基)-3-异丙基-1-甲基-5-{(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1，3-二氢-2-咪唑酮，3-异丙基-4-异丙基硫基-1-甲基-5-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1，3-二氢-2-咪唑酮，4-异丁基硫基-3-异丙基-1-甲基-5-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1，3-二氢-2-咪唑酮，4-(3，5-二氯苯硫基)-3-异丙基-1-(4-甲氧基苄基)-5-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1，3-二氢-2-咪唑酮，4-(3，5-二氯苯硫基)-5-羟基甲基-3-异丙基-1-(4-甲氧基苄基)-1，3-二氢-2-咪唑酮，4-(3，5-二氯苯硫基)-3-异丙基-1-甲基-5-苯乙基-1，3-二氢-2-咪唑酮，4-(3，5-二氯苯硫基)-5-(2-羟基苄基)-3-异丙基-1-甲基-1，3-二氢-2-咪唑酮，3-苄基-4-(3，5-二氯苯硫基)-1-甲基-5-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1，3-二氢-2-咪唑酮，1，3-二苄基-4-(3，5-二氯苯硫基)-5-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1，3-二氢-2-咪唑酮，1-苄基-4-(3，5-二氯苯硫基)-3-异丙基-5-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1，3-二氢-2-咪唑酮，1-苄基-4-(3，5-二氯苯硫基)-3-丙基-5-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1，3-二氢-2-咪唑酮，5-苄基-4-(3，5-二氯苯硫基)-3-异丙基-1-甲基-1，3-二氢-2-咪唑酮，3-苄基-4-(3，5-二氯苯硫基)-5-羟基甲基-1-甲基-1，3-二氢-2-咪唑酮，4-(3，5-二氯苯氧基)-3-异丙基-1-甲基-5-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1，3-二氢-2-咪唑酮，4-仲丁基硫基-3-异丙基-1-甲基-5-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1，3-二氢-2-咪唑酮，3-异丙基-4-(3-甲氧基苯硫基)-1-甲基-5-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1，3-二氢-2-咪唑酮，和3-苄基-4-(3，5-二氯苯硫基)-5-(1-羟基乙基)-1-甲基-1，3-二氢-2-咪唑酮。
13.权利要求1的化合物，所述化合物选自4-(3，5-二氯-苯硫基)-3-异丙基-5-甲氧基甲基-1-甲基-1，3-二氢-咪唑-2-酮，4-羟基甲基-3-甲基-1-苯基-5-(吡啶-4-基硫基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮，1-苄基-4-羟基甲基-3-甲基-5-(吡啶-4-基硫基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮；盐酸，4-(3，5-二氯-苯硫基)-3-异丙基-1-甲基-5-(吡啶-3-基甲氧基甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮，4-(4-苄氧基-苄氧基甲基)-5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-异丙基-3-甲基-1，3-二氢-咪唑-2-酮，乙酸5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-异丙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基甲基酯，4-(3，5-二氯-苯硫基)-3-异丙基-1-甲基-5-(吡啶-4-基氧基甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮，3-(5-苄基-3-异丙基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基硫基)-苄腈，4-苄基-5-异丁基硫基-1-异丙基-3-甲基-1，3-二氢-咪唑-2-酮，4-苄基-1-异丙基-5-异丙基硫基-3-甲基-1，3-二氢-咪唑-2-酮，4-苄基-1-异丙基-3-甲基-5-甲硫基-1，3-二氢-咪唑-2-酮，4-(3，5-二氯-苯硫基)-5-异丁基-3-异丙基-1-甲基-1，3-二氢-咪唑-2-酮，4-苄基-5-(3，5-二氯-苯硫基)-3-乙基-1-异丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮，1-烯丙基-5-苄基-4-(3，5-二氯-苯硫基)-3-异丙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮，4-(3，5-二氯-苯硫基)-1-乙基-3-异丙基-5-吡啶-4-基甲基-1，3-二氢-咪唑-2-酮，1-烯丙基-4-(3，5-二氯-苯硫基)-3-异丙基-5-吡啶-4-基甲基-1，3-二氢-咪唑-2-酮，[E]-3-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-异丙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-丙烯酸乙酯3-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-异丙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-丙烯腈，3-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-异丙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]-丙烯酰胺，1-苄基-5-(3，5-二氯-苯硫基)-3-甲基-4-乙烯基-1，3-二氢-咪唑-2-酮，或4-(3，5-二氯-苯硫基)-3-异丙基-1-甲基-5-吡啶-4-基甲基-1，3-二氢-咪唑-2-酮。
14.式VIII化合物的制备方法 其中R1、R2、R3和X如式I中的定义；包括使式VII的氯代化合物 其中R1和R2如式I中的定义，与亲核试剂R3XH进行反应，其中R3和X如式I中的定义。
15.式VIII-a化合物 其中R1、R2和X的定义与式I中的相同，并且R3’是C7-12-烷基、C3-8-环烷基、未取代或取代的苯基或未取代或取代的苄基，其中苯基或苄基可以被1-5个选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氟、氯或溴的取代基取代。
16.用作药物的权利要求1-13之任一项的式I化合物或其可水解酯、醚或可药用盐或者含有式I化合物的组合物。
17.权利要求1-13中任一项的式I化合物或其可水解酯、醚或可药用盐或者含有式I化合物的组合物在制备治疗人免疫缺陷病毒(HIV)介导的疾病的药物中的用途。
18.用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)介导的疾病的权利要求1-13中任一项的式I化合物或其可水解酯、醚或可药用盐或者含有式I化合物的组合物。
19.一种药物组合物，其含有药用有效量的权利要求1-13中任一项的式I化合物或其可水解酯、醚或可药用盐和，如果需要的话，药用惰性载体。
20.用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)介导的疾病的权利要求19的药物组合物。
21.上文所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及新的式I咪唑啉酮衍生物及其可水解酯或醚和可药用盐、其制备方法、药物组合物及所述化合物(式I)在医药中的应用，其中R
文档编号A61K31/4439GK1633417SQ01819352
公开日2005年6月29日 申请日期2001年11月12日 优先权日2000年11月22日
发明者B·W·迪莫克, P·S·琼斯, J·H·梅里特, K·E·B·帕克斯, M·J·帕拉特, D·S·沃尔特 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司