专利名称：快速起效制剂的利记博彩app
发明
背景技术：
领域本发明涉及一种快速起效药物制剂，优选为肠溶衣片剂形式，所述药物包括协同的两种活性成分，即琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆辛，下文称之为“DS-P”。DS-P用于治疗恶心和呕吐，尤其是但不限于怀孕期间的恶心和呕吐，下文称之为“NVP”。因此，本发明涉及DS-P的所有已知的和未知的治疗适应症。
背景技术：
DS-P的药物制剂是已知的。目前在加拿大以Diclectin(Duchesnay Inc.)名称市售的制剂包括下列活性成分盐酸吡哆辛和琥珀酸多西拉敏。该制剂另外包括下列赋形剂乳糖、微晶纤维素、三硅酸镁、二氧化硅和硬脂酸镁。
有关Diclectin在孕期的安全性是世界上研究得最多的。因为其卓越的安全特性，Diclectin成为治疗NVP的可选药物。目前的制剂是糖衣制剂并且存在某些缺点，缺点之一是其起效缓慢。而且，目前的制剂一旦摄入，需要4小时以上两种活性成分(盐酸吡哆辛和琥珀酸多西拉敏)才能在小肠几乎完全溶出，然后在小肠被吸收。这样缓慢的起效经常被患者，如患NVP的妇女认为时间太长，她们要求快速缓解症状。
目前制剂的另一个缺点与患者的顺应性有关。患NVP的妇女经常抱怨嗅觉过度敏感(hyper olfaction)，这是指多种气味和味道可能会引发恶心或呕吐的问题。目前糖衣制剂上的糖的气味和味道以及在目前使用的肠溶衣制备中的有机溶剂和邻苯二甲酸酯的使用烦扰着许多孕妇，达到了有必要被禁止服用的程度。
目前片剂的大小也是个问题。因为患NVP的妇女经常存在吞咽问题，较小的片剂将提高患者的顺应性。此外，较小片剂的危害看起来要小于较大的片剂，患者将具有这样一种印象，即她们服用的是较少量的药物。其结果将明显提高患者的顺应性。
最后，目前的制剂中包含乳糖。这遭到了乳糖不耐受症患者的反对。
因此，需要对恶心和呕吐患者提供一种改善的快速起效制剂，以克服现有技术的缺陷。
然而，由于DS-P是作为肠衣片口服给药的，新的口服制剂必须通过胃而完好无损，一旦制剂到达目的地，即小肠，就同时快速释放两种活性成分。
本发明克服的主要问题是获得在同时释放协同的两种活性成分的同时，能克服现有技术缺陷的快速起效制剂。另外重要的是，提供一种两种活性成分表现出相似溶出曲线的制剂，以避免一种活性成分的溶出损害另一种活性成分。基于两种活性成分的协同治疗作用的观点来看，这具有重要意义。
发明概述总的来说，本发明提供一种新的包含DS-P的水性肠溶衣制剂，该制剂表现出象征快速起效的溶出特性。
本发明还寻求提供一种具有特定的体外溶出特性的药物组合物，该溶出特性象征活性成分的快速起效。该药物组合物适于简单和重复制造。
由下文给出的详细描述，进一步的应用范围将变得清晰。但是应该清楚，这种详细描述，虽然表示本发明的优选实施方案，但仅仅是以举例的方式给出，因为对于本领域专业技术人员而言，在本发明的实质和范围内的各种变化和修饰是显而易见的。
图1描绘了与现有技术的制剂溶出曲线相比的本发明快速起效制剂溶出曲线的两个实例。第一条溶出曲线(实施例1)对应于快速起效制剂，该制剂在45分钟内两种活性成分几乎都100％释放。第二条溶出曲线(实施例2)对应于快速起效制剂，该制剂在120分钟内两种活性成分都释放约95％。最后的对比溶出曲线(现有技术)对应于目前市售的制剂，该制剂在240分钟内释放约100％的盐酸吡哆辛和约90％的琥珀酸多西拉敏。
图2是本发明优选制剂的优选制备方法的流程框图。
发明详述通过参考下面针对本发明目的所述的优选实施方案的详细描述，本发明的其它目的和附加特征将变得十分清楚并且能得到更好的理解。
从广义上说，本发明提供一种包含盐酸吡哆辛和琥珀酸多西拉敏的快速起效制剂。
每当恶心和/或呕吐需要医疗干预时，可将本发明的制剂用于人和兽医的医药领域。因为本发明制剂的目的是药用，因此该制剂及其组分应是药学上可接受的。优选的制剂为口服制剂的形式，例如片剂、丸或包囊的珠粒剂或溶液。最优选的制剂是片剂。本发明的片剂优选能通过胃而完好无损。为测试该特性，在模拟胃液“SGF”中试验本发明片剂的抗崩解性能，试验时间最短为1小时。
依据本发明，当37℃下，在1000ml pH6.8的磷酸盐缓冲液中，用2型溶出装置以100rpm测定时，制剂应符合下列溶出特性；优选通过高效液相色谱测定(a)测定30分钟后，盐酸吡哆辛和琥珀酸多西拉敏各自以总量的至少约40％溶出；(b)测定60分钟后，盐酸吡哆辛和琥珀酸多西拉敏以各自总量的至少约70％溶出；(c)测定90分钟后，盐酸吡哆辛和琥珀酸多西拉敏以各自总量的至少约80％溶出；(d)测定120分钟后，盐酸吡哆辛和琥珀酸多西拉敏以各自总量的至少约90％溶出。
在本发明中，任何溶出特性的参照曲线都应为溶出试验结果，该试验中盐酸吡哆辛和琥珀酸多西拉敏的释放量是在37℃下，在1000ml pH6.8的磷酸盐缓冲液中，使用USP(美国药典)2型溶出装置以100rpm测定的；优选通过高效液相色谱测定。
本说明书和权利要求书中使用的“肠溶衣”应理解为是包括一层或多层的包衣，该包衣一般能抵抗在人胃液中的崩解，但其在人的肠液中发生崩解；以及在人的胃液中崩解非常缓慢、但在人的肠液中能较快崩解的包衣。从广义上说，“肠溶衣”可包括，例如在包肠溶衣本身之前压制片芯上的任何密封包衣以及任何位于肠溶衣本身之上的外层整理美观(finishing aesthetic)包衣。
在最优选的实施方案中，本发明的制剂包括用水性肠溶衣包衣的核芯。该核芯包括活性成分盐酸吡哆辛和琥珀酸多西拉敏，以及非活性的赋形剂，如填充剂或粘合剂、崩解剂、润滑剂、硅石流动调节剂和稳定剂。
填充剂或粘合剂的实例包括阿拉伯树胶、藻酸、磷酸(氢)钙、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、糊精、dextrates、蔗糖、甲基纤维素(tylose)、预胶凝淀粉、硫酸钙、直链淀粉、氨基乙酸、膨润土、麦芽糖、山梨醇、乙基纤维素、磷酸氢二钠(disodium hydrogen phosphate)、磷酸二钠(disodiumphosphate)、焦亚硫酸二钠(disodium pyrosulfite)、聚乙烯醇、白明胶、葡萄糖、瓜耳胶、液体葡萄糖、可压缩糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、聚氧化乙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(povidone)、藻酸钠、黄芪胶微晶纤维素、淀粉和玉米醇溶蛋白。最优选的填充剂或粘合剂包括微晶纤维素。
崩解剂的实例包括藻酸、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素(低取代的)、微晶纤维素、粉末纤维素、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠(sodium croscarmellose)、交联聚维酮、甲基纤维素、polacrilin potassium、聚维酮、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉、重亚硫酸二钠(disodium disulfite)、依地酸二钠(disodium edathamil)、依地酸二钠(disodium edetate)、乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、交联聚乙烯吡咯烷(crosslinked polyvinylpyrollidines)、预胶凝淀粉、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素。最优选的崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠。
润滑剂的实例包括硬脂酸钙、菜籽油(canola oil)、棕榈油酰硬脂酸甘油酯、氢化植物油(I型)、氧化镁、硬脂酸镁、矿物油、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇、月桂基硫酸钠、硬脂酸富马酸钠(sodium stearatefumarate)、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌、glyceryl behapate、月桂基硫酸镁、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、苯甲酸钠/乙酸钠(组合的)、DL-亮氨酸。最优选的润滑剂包括硬脂酸镁。
硅石流动调节剂的实例包括胶态二氧化硅、硅酸镁铝和瓜耳胶。最优选的二氧化硅流动调节剂包括二氧化硅。
稳定剂的实例包括阿拉伯树胶、白蛋白、聚乙烯醇、藻酸、膨润土、磷酸二钙、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、胶态二氧化硅、环糊精、单硬脂酸甘油酯、羟丙基甲基纤维素、三硅酸镁、硅酸镁铝、丙二醇、丙二醇藻酸酯、藻酸钠、巴西棕榈蜡、黄原胶、淀粉、硬脂酸盐(一种或多种)、硬脂酸、硬脂酸单甘油酯、硬脂醇。最优选的稳定剂包括三硅酸镁。
在优选的实施方案中，新的快速起效的Diclectin制剂的核芯将包括约4-10％，最优选约7％重量的盐酸吡哆辛；约4-10％，最优选约7％重量的琥珀酸多西拉敏；约40-80％，最优选约62％重量的微晶纤维素；约10-30％，最优选约18％重量的三硅酸镁；约0.5-5％，最优选约1％重量的二氧化硅；0.5-5％，最优选约3％重量的交联羧甲基纤维素钠和约0.5-5％，最优选约3％重量的硬脂酸镁。
实施例1下面是145mg Diclectin快速起效核芯的配方表1核芯成分
然后用水性肠溶衣包衣该核芯，该肠溶衣使制剂经过胃部而相对完好无损，并使其在小肠快速溶出。
包衣配方如下表2包衣配方
*EstacrylTM30D肠溶衣溶液包含30％的固体。因此，精确的肠溶衣重量达11.07％。
包衣片总重167.47mg。
密封包衣的目的在于为肠溶衣提供光滑的外表，由此避免了凸起、凹陷或裂缝，其会导致使用不均衡量的肠溶衣。
溶出数据当在37℃下，在1000ml pH6.8的磷酸盐缓冲液中，使用2型溶出装置以100rpm测定时，前面实施例的快速起效制剂表现出下表3所示的溶出特性。数值表示相对于起始量的溶出活性成分的百分数。
表3溶出特性
第1-3次的5分钟后获得的溶出值非常低，这可以用核芯制剂在5分钟时间内没有溶出来解释。
制备方法的实例本发明的制剂使用上表1所示成分制备。在一个2cu.Ft.V-混合器中预先混合琥珀酸多西拉敏和二氧化硅NF。然后通过安装了40目筛的Quadro Co研磨机(型号196S)研磨该预混物。
通过安装了40目筛的Quadro Co研磨机(型号196S)研磨盐酸吡哆辛，然后将研磨过的盐酸吡哆辛与多西拉敏/二氧化硅NF预混物合并并混合。
将微晶纤维素研磨通过40目筛并分为两等份。一份随后加到装有包含两种活性成分的预先形成的预混物的650 L Gallay Bin中，然后再加入另一份微晶纤维素。混合后，再加入三硅酸镁和交联羧甲基纤维素钠。搅拌新形成的混合物，加入硬脂酸镁，并进一步混合完成核芯制剂的制备。
将最终的混合物压制成片，然后进行密封包衣，使用适合的市售肠溶衣水溶液进行肠溶衣包衣并进行美观的外层包衣。图2描绘了整个制备方法。
使用表2的成分完成所有包衣步骤，即在安装了蠕动泵的VectorHi(商标)包衣锅中对核芯进行有益的密封包衣、肠溶衣包衣和opadry的白色包衣(有色包衣)。
实施例2下面是146mg Diclectin快速起效核芯制剂的另一个实例。按照实施例所述的相同方法制备该制剂。该实施例证实了使用不同类型的赋形剂获得的本发明制剂的快速起效特性。
表4核芯成分
包衣配方如下表5包衣配方
包衣片总重167.24mg。
当在37℃下，在1000ml pH6.8的磷酸盐缓冲液中，使用2型溶出装置以100rpm测定时，前面实施例的快速起效制剂表现出下表6所示的溶出特性。数值表示相对于起始量的溶出活性成分的百分数。
表6溶出特性
由这些结果看出，本发明的新制剂表现出如其溶出特性所示的快速起效。盐酸吡哆辛在开始测定120分钟内显示出的平均溶出超过90％。同样，琥珀酸多西拉敏在开始测定120分钟内显示出的平均溶出超过90％。
实施例3(使用现有技术制剂的比较实施例)下面是现有技术的Diclectin制剂的实例。本实施例是146.2mg片剂的实例。与本发明相比，该实施例表现出溶出开始明显减缓。
表7核芯成分
包衣配方如下表8包衣配方
当在37℃下，在1000ml pH6.8的磷酸盐缓冲液中，使用2型溶出装置以100rpm测定时，前面实施例的快速起效制剂表现出下表9所示的溶出特性。数值表示相对于起始量的溶出活性成分的百分数。
表9溶出特性
由这些结果看出，与本发明的新制剂相比，现有技术的制剂表现出明显缓慢的溶出模式。的确，90分钟后，仅有60％的多西拉敏和67％的盐酸吡哆辛溶出。较缓慢的体外溶出特性象征着起效缓慢。通过实施例1和2描述的新制剂表现出明显快速的溶出，导致了快速起效作用。该新制剂即使没有克服现有技术的所有缺陷，也克服了其大部分缺陷。
本发明采用的术语和描述仅仅是通过举例说明方式描述优选实施方案，并非是以此作为对本领域专业技术人员在实现本发明中将会认识到的许多改变的限制。对本发明的实施方式没有直接影响的无论是现在已知的或未知的所有改变均覆盖于下面的权利要求书中。
权利要求
1.一种肠溶衣包衣的盐酸吡哆辛和琥珀酸多西拉敏的快速起效制剂，包含崩解剂，以使在37℃下，在1000ml pH6.8的磷酸盐缓冲液中，用2型溶出装置以100rpm测定时，该制剂符合下列溶出特性(a)测定30分钟后，盐酸吡哆辛和琥珀酸多西拉敏以各自总量的至少约40％溶出；(b)测定60分钟后，盐酸吡哆辛和琥珀酸多西拉敏以各自总量的至少约70％溶出；(c)测定90分钟后，盐酸吡哆辛和琥珀酸多西拉敏以各自总量的至少约80％溶出；(d)测定120分钟后，盐酸吡哆辛和琥珀酸多西拉敏以各自总量的至少约90％溶出。
2.如权利要求1所述的肠溶衣包衣的盐酸吡哆辛和琥珀酸多西拉敏快速起效制剂，其特征在于，37℃下，在1000ml pH6.8的磷酸盐缓冲液中，用2型溶出装置以100rpm测定时，该制剂符合下列溶出特性(a)测定15分钟后，盐酸吡哆辛和琥珀酸多西拉敏以各自总量的至少约20％溶出；(b)测定45分钟后，盐酸吡哆辛和琥珀酸多西拉敏以各自总量的至少约60％溶出；(c)测定75分钟后，盐酸吡哆辛和琥珀酸多西拉敏以各自总量的至少约80％溶出。
3.如权利要求1或2所述的快速起效制剂，其特征在于，37℃下，在1000ml pH6.8的磷酸盐缓冲液中，用2型溶出装置以100rpm测定时，5分钟内盐酸吡哆辛和琥珀酸多西拉敏以各自总量的至少约40％溶出。
4.如权利要求1或2所述的快速起效制剂，其特征在于，所述制剂包含用至少一层肠溶衣包衣的核芯，所述核芯包含盐酸吡哆辛、琥珀酸多西拉敏和下列非活性赋形剂填充剂或粘合剂、崩解剂、润滑剂、硅石流动调节剂和稳定剂。
5.如权利要求4所述的快速起效制剂，其特征在于，所述粘合剂包括微晶纤维素。
6.如权利要求4所述的快速起效制剂，其特征在于，所述崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠。
7.如权利要求4所述的快速起效制剂，其特征在于，所述润滑剂包括硬脂酸镁。
8.如权利要求4所述的快速起效制剂，其特征在于，所述硅石流动调节剂包括二氧化硅。
9.如权利要求4所述的快速起效制剂，其特征在于，所述稳定剂包括三硅酸镁。
10.如权利要求1或2所述的快速起效制剂，其特征在于，所述核芯包括(a)约4-10％重量的盐酸吡哆辛；(b)约4-10％重量的琥珀酸多西拉敏；(c)约40-80％重量的微晶纤维素；(d)约10-30％重量的三硅酸镁；(e)约0.5-5％重量的二氧化硅；(f)约0.5-5％重量的交联羧甲基纤维素钠；和(g)约0.5-5％重量的硬脂酸镁。
11.如权利要求10所述的快速起效制剂，其特征在于，所述核芯包括(a)约7％重量的盐酸吡哆辛；(b)约7％重量的琥珀酸多西拉敏；(c)约62％重量的微晶纤维素；(d)约18％重量的三硅酸镁；(e)约1％重量的二氧化硅；(f)约3％重量的交联羧甲基纤维素钠；和(g)约3％重量的硬脂酸镁。
12.如权利要求4所述的快速起效制剂，其特征在于，所述肠溶衣是水基的。
13.如权利要求12所述的快速起效制剂，其特征在于，所述肠溶衣由应用于核芯上的密封包衣、应用于该密封包衣上的肠溶衣本身和应用于该肠溶衣的美观外包衣组成。
14.一种治疗恶心和呕吐的方法，包括给需此治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1或2的快速起效制剂。
15.一种治疗孕期恶心和呕吐的方法，包括施用治疗有效量的权利要求1或2的快速起效制剂。
16.一种缓解与恶心和呕吐有关症状的药物，基本由权利要求4的制剂组成。
全文摘要
本发明提供了一种新型肠溶衣包衣的盐酸吡哆辛和琥珀酸多西拉敏的快速起效制剂，包含崩解剂，以使在37℃下，1000ml pH6.8的磷酸盐缓冲液中，用2型溶出装置以100rpm测定时，该制剂符合下列溶出特性(a)测定30分钟后，盐酸吡哆辛和琥珀酸多西拉敏以各自总量的至少约40％溶出；(b)测定60分钟后，盐酸吡哆辛和琥珀酸多西拉敏以各自总量的至少约70％溶出；(c)测定90分钟后，盐酸吡哆辛和琥珀酸多西拉敏以各自总量的至少约80％溶出；(d)测定120分钟后，盐酸吡哆辛和琥珀酸多西拉敏以各自总量的至少约90％溶出。优选地，该制剂包括用至少一层肠溶衣包衣的核芯，所述核芯包含盐酸吡哆辛、琥珀酸多西拉敏和下列非活性赋形剂填充剂或粘合剂、崩解剂、润滑剂、硅石流动调节剂和稳定剂。
文档编号A61K9/28GK1447694SQ01814548
公开日2003年10月8日 申请日期2001年6月21日 优先权日2000年12月20日
发明者埃里克·热尔韦 申请人:达切斯内公司