新的吡嗪衍生物或其盐、含有该衍生物或盐的药物组合物和制备二者的中间体的利记博彩app

专利名称：新的吡嗪衍生物或其盐、含有该衍生物或盐的药物组合物和制备二者的中间体的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及新的吡嗪衍生物或其盐、含有它们的药物组合物及其制备中间体。
背景技术：
作为今日临床使用的抗病毒剂，可以涉及用于控制疱疹病毒的阿昔洛韦和阿糖腺苷、用于控制巨细胞病毒的更昔洛韦(ganciclovir)和膦甲酸、和用于控制肝炎病毒的干扰素等。进而，利用疫苗预防广泛适用于对抗流感病毒，为此还使用小分子化合物，例如盐酸金刚烷胺和利巴韦林。进而，最近还使用扎那米韦(zanamivir)。
另一方面，例如，至于以吡嗪环为基础的核苷-与核苷酸-类似物的抗病毒活性，迄今已经报道了下列通式的化合物具有抗病毒活性 其中R7代表氢原子、甲基或C10H21。不过，这种类型化合物显示没有“Visna病毒活性”[核苷&核苷酸(Nucleosides & Nucleotides)，Vol.15，Nos.11和12，p.1849-1861(1996)]。进而，吡嗪环被氨基甲酰基取代的核苷-与核苷酸-类似物迄今尚未见诸报道。
关于金刚烷胺的问题，已经提到由于它的作用机理，即使它有效对抗A型流感，它也不能有效对抗B型流感，还有可能出现耐药性病毒，导致神经紊乱等。另一方面，尽管利巴韦林显示聚合酶抑制活性，有效对抗A型和B型流感，不过当口服使用时没有表现充分的临床效果。
因而，已经需要开发对各种病毒、尤其对流感病毒具有感染预防效果和表现治疗效果的抗病毒剂。
PCT/JP99/04429(WO00/10569)提到由下列通式[22]代表的含氮杂环氨基甲酰基衍生物及其盐 其中环A代表取代或未取代的吡嗪、嘧啶、哒嗪或三嗪环，R23代表O或OH，R24代表氢原子、酰基或氨基甲酰基烷基，虚线代表单键或双键，它们可用作抗病毒剂。尽管在该专利申请中提到制备由通式[22]代表的化合物的方法和用于制备的中间体，不过在上述专利申请中没有关于本专利申请的氟吡嗪衍生物作为由通式[22]代表的化合物制备中间体的用途的说明。其中描述了在通式[22]化合物中，其中吡嗪环的取代基是氟原子的那些、也就是由下列通式[23]代表的化合物 其中环A’是吡嗪环，R23、R24和虚线含义同上，具有强烈的抗流感病毒活性，是优异的抗病毒剂。

发明内容
为了解决上述问题，本发明人进行了广泛研究。结果发现，由下列通式[1]代表的吡嗪衍生物或其盐 其中R1代表氢原子或卤原子；R2代表氢原子或保护或未保护的一磷酸、二磷酸或三磷酸根；R3、R4、R5和R6可以是相同或不同的，代表氢原子、卤原子、叠氮基、取代或未取代的保护或未保护的羟基或氨基，或者R4和R6联合代表键合单元；A代表氧原子或亚甲基；n代表0或1；Y代表氧原子、硫原子或NH基，具有优异的抗病毒活性。基于这项发现，完成了本发明。
进而，还发现由下列通式[21]代表的氟吡嗪衍生物或其盐 其中R21代表氢原子、甲基、卤代甲基、被保护或未保护的巯基取代的甲基、甲酰基、腈基、卤代羰基、或保护或未保护的羟甲基、氨基甲基、氨基甲酰基或羧基；R22代表氢原子、卤原子、保护或未保护的羟基或氨基、硝基、叠氮基或取代或未取代的苯硫基、苯亚磺酰基或苯磺酰基；其条件是R21是氨基甲酰基或被酰基取代的氨基甲酰基且R22是羟基的情况和R21是氢原子且R22是氢原子的情况除外，是优异的氟吡嗪-甲酰胺衍生物的工业制备中间体，该衍生物是由其中R1是氟原子的通式[1]代表的化合物的制备中间体。基于这项发现，完成了本发明。
进而，还发现由通式[21]代表的氟吡嗪衍生物或其盐是优异的由通式[23]代表的具有抗病毒活性的氟吡嗪-甲酰胺衍生物的工业制备中间体。基于这些发现，完成了本发明。
下面，将详细描述本发明。
本说明书所用的下列术语含义如下，另有定义除外。术语“卤原子”表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；“卤代甲基”表示一-、二-或三-取代的卤代甲基，例如氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基等；“卤代羰基”表示氟羰基、氯羰基、溴羰基或碘羰基；“低级烷基”表示C1-5烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等；“低级烷氧基”表示C1-5烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等；“低级烷氧羰基”表示C1-5烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基等；“低级烷基氨基”表示一-或二-C1-5烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲乙氨基等；“卤代-低级烷基”表示卤代-C1-5烷基，例如氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、氯乙基、二氯乙基、三氯乙基、氯丙基等；“低级烯基”表示C2-5烯基，例如乙烯基、烯丙基等；“环烷基”表示C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；“芳基”表示苯基、萘基等；“杂环基”表示4-至6-元或稠合杂环基，含有至少一个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子，例如氮杂环丁烷基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、呋咱基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、噻三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡喃基、吗啉基、1，2，4-三嗪基、苯并噻吩基、萘并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、phthalidinyl、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并噁唑基、三唑并吡啶基、四唑并哒嗪基、四唑并嘧啶基、噻唑并哒嗪基、噻二唑并哒嗪基、三唑并哒嗪基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、1，2，3，4-四氢喹啉基、咪唑并[1，2-b][1，2，4]-三嗪基、奎宁环基等。
在本发明化合物及其制备中间体具有羟基、巯基、氨基、氨基甲酰基或羧基的情况下，这些取代基可以被已知的保护基团保护起来。
术语“一磷酸根”、“二磷酸根”和“三磷酸根”表示下列通式的基团 其中k分别是1、2和3。
作为一磷酸根、二磷酸根和三磷酸根的保护基团，可以涉及所有常规用于保护磷酸根的基团。其实例包括低级烷基，例如甲基、环丙基甲基、叔丁基、乙-1，2-二基等；卤代低级烷基，例如2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基、2，2，2-三溴甲基等；酰基低级烷基，例如1-乙酰基乙基等；氰基低级烷基，例如2-氰基乙基等；低级烷基磺酰基低级烷基，例如2-甲磺酰基乙基等；芳基磺酰基低级烷基，例如2-苯磺酰基乙基等；烯基，例如烯丙基等；芳基，例如苯基、邻-羟基苯基、邻-氯苯基、对-氯苯基、2，4-二氯苯基、对-硝基苯基、2-二甲氨基-4-硝基苯基、2-叔丁基苯基、2-氯甲基-4-硝基苯基、邻-亚苯基等；芳基低级烷基，例如苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苯乙基等；杂环基，例如8-喹啉基、5-氯-8-喹啉基等；等。一种或多种上述保护基团可以用于保护。
作为羧基保护基团，可以涉及所有常规用于保护羧基的基团。其实例包括低级烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、1，1-二甲基丙基、正丁基、叔丁基等；芳基，例如苯基、萘基等；芳基低级烷基，例如苄基、二苯甲基、三苯甲基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基、双(对-甲氧基苯基)-甲基等；酰基-低级烷基，例如乙酰甲基、苯甲酰甲基、对-硝基苯甲酰甲基、对-溴苯甲酰甲基、对-甲磺酰基苯甲酰甲基等；含氧杂环基，例如2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基等；卤代低级烷基，例如2，2，2-三氯乙基等；低级烷基-甲硅烷基-烷基，例如2-(三甲基甲硅烷基)乙基等；酰氧基烷基，例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基等；含氮杂环-低级烷基，例如苯二酰亚氨基甲基、琥珀酰亚氨基甲基等；环烷基，例如环己基等；低级烷氧基-低级烷基，例如甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基等；芳基-低级烷氧基-低级烷基，例如苄氧基甲基等；低级烷硫基-低级烷基，例如甲硫基甲基、2-甲硫基乙基等；芳硫基-低级烷基，例如苯硫基甲基等；低级烯基，例如1，1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁炔基、烯丙基等；低级烷基-取代的甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基等。
作为氨基与低级烷基氨基保护基团，可以涉及所有常规用于保护氨基的基团。其实例包括酰基，例如三氯乙氧羰基、三溴乙氧羰基、苄氧羰基、对-硝基苄氧羰基、邻-溴苄氧羰基、(一-、二-与三-)氯乙酰基、三氟乙酰基、苯乙酰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、叔戊氧羰基、叔丁氧羰基、对-甲氧基苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、4-(苯偶氮基)苄氧羰基、2-糠氧羰基、二苯甲氧羰基、1，1-二甲基丙氧羰基、异丙氧羰基、邻苯二甲酰基、琥珀酰基、丙氨酰基、亮氨酰基、1-金刚烷氧羰基、8-喹啉氧羰基等；芳基-低级烷基，例如苄基、二苯甲基、三苯甲基等；芳硫基，例如2-硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基等；烷烃-或丙二烯-磺酰基，例如甲磺酰基、对-甲苯磺酰基等；二-低级烷基氨基-低级亚烷基，例如N，N-二甲氨基亚甲基等；芳基-低级亚烷基，例如亚苄基、2-羟基亚苄基、2-羟基-5-氯亚苄基、2-羟基-1-萘基亚甲基等；含氮杂环亚烷基，例如3-羟基-4-吡啶基亚甲基等；亚环烷基，例如亚环己基、2-乙氧羰基亚环己基、2-乙氧羰基亚环戊基、2-乙酰基亚环己基、3，3-二甲基-5-羟基亚环己基等；二芳基或二芳基低级烷基磷酰基，例如二苯基磷酰基、二苄基磷酰基等；含氧杂环烷基，例如5-甲基-2-氧代-2H-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基等；低级烷基-取代的甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基等。
作为羟基与巯基保护基团，可以涉及所有常规用于保护羟基的基团。其实例包括酰基，例如苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、4-溴苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、1，1-二甲基丙氧羰基、异丙氧羰基、异丁氧羰基、二苯甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三溴乙氧羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基、2-(苯磺酰基)乙氧羰基、2-(三苯磷鎓基)乙氧羰基、2-糠氧羰基、1-金刚烷氧羰基、乙烯氧羰基、烯丙氧羰基、S-苄硫羰基、4-乙氧基-1-萘氧羰基、8-喹啉氧羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基等；低级烷基，例如甲基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基等；低级烯基，例如烯丙基等；芳基-低级烷基，例如苄基、对-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、二苯甲基、三苯甲基等；含氧与含硫杂环基，例如四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基等；低级烷氧基-与低级烷硫基-低级烷基，例如甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、1-乙氧基乙基等；烷烃-或丙二烯-磺酰基，例如甲磺酰基、对-甲苯磺酰基等；取代的甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基等；取代的芳基，例如氢醌、对-甲氧基苯酚等；烯醇-醚基，例如(2-甲基-3-氧代-1-环戊烯-1-基)等。
作为氨基甲酰基保护基团，可以涉及所有常规用于保护氨基甲酰基的基团。其实例包括芳基-低级烷基，例如苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基等；低级烷氧基烷基，例如甲氧基甲基等；芳基-低级烷氧基，例如苄氧基甲基等；取代的甲硅烷基低级烷氧基-低级烷基，例如叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基等；低级烷氧基，例如甲氧基等；芳基-低级烷氧基，例如苄氧基等；低级烷硫基，例如甲硫基、三苯甲硫基等；芳基-低级烷硫基，例如苄硫基等；取代的甲硅烷基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基等；芳基，例如4-甲氧基苯基、4-甲氧基甲基苯基、2-甲氧基-1-萘基等；酰基，例如三氯乙氧羰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基等；等。
作为可以被取代的由R3、R4、R5、R6、Z2、Z3、Z4和Z5代表的羟基的取代基，可以涉及保护或未保护的羧基、低级烷基、低级烷氧羰基、芳基、环烷基、低级烯基、卤代低级烷基和杂环基。选自这些取代基的一种或多种可以用于取代。
作为可以被取代的由R3、R4、R5、R6、Z2、Z3、Z4和Z5代表的氨基的取代基，可以涉及保护或未保护的羧基、羟基、氨基与低级烷基氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、芳基、环烷基、低级烯基、卤代低级烷基和杂环基。选自上述基团的一种或多种取代基可以用于取代。
作为由R22代表的苯硫基、苯亚磺酰基和苯磺酰基的取代基，可以涉及低级烷基、例如甲基、乙基等。
作为通式[1]和[21]化合物的盐，可以涉及公知的在碱性基团、例如氨基等位置和在酸性基团、例如羟基、磷酰基、羧基等位置形成的盐。在碱性基团位置形成的盐例如包括无机酸、例如盐酸、氢溴酸、硫酸等的盐；有机酸、例如酒石酸、甲酸、柠檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸等的盐；磺酸、例如甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、果磺酸、萘磺酸等的盐。在酸性基团位置形成的盐包括碱金属、例如钠、钾等的盐；碱土金属、例如钙、镁等的盐；铵盐；含氮有机碱、例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙胺、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺、N，N’-二苄基乙二胺等的盐。
上述盐中，优选药理学上可接受者。
在有些情况下，通式[1]和[21]化合物及其盐具有异构体，例如旋光异构体、几何异构体和互变体。在这类情况下，本发明涉及这些异构体，进一步也涉及溶剂化产物、水合物和各种结晶形式。
本发明的药物组合物中，优选的药物组合物是抗病毒剂，进一步优选的抗病毒组合物是用于控制流感病毒、RS病毒、AIDS病毒、乳头瘤病毒、腺病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、脊髓灰质炎病毒、埃可病毒、柯萨奇病毒、肠病毒、鼻病毒、轮状病毒、新城病病毒、腮腺炎病毒、水疱性口炎病毒和日本脑炎病毒的抗病毒剂。作为进一步优选的抗病毒剂，可以涉及对抗轮状病毒、RS病毒和流感病毒的那些。作为更优选者，可以涉及对抗流感病毒的抗病毒剂。
本发明的化合物中，优选的化合物是这样的，其中R3、R4、R5和R6可以是相同或不同的，代表氢原子、卤原子或取代或未取代的保护或未保护的羟基，或者R4和R6联合构成键合单元，和这类化合物的盐；进一步优选的化合物是这样的，其中R2是氢原子或保护或未保护的一磷酸根或三磷酸根；进一步优选的化合物是这样的，其中R2是氢原子或保护或未保护的一磷酸根，R3、R4、R5和R6可以是相同或不同的，代表氢原子或保护或未保护的羟基，A是氧原子，n是0，及其盐；进一步更优选的化合物是这样的，其中R2是氢原子，及其盐。
作为更优选的化合物，可以涉及其中R1是氢原子、氯原子或氟原子的化合物或其盐；作为进一步优选的化合物，可以涉及其中R1是氢原子或氟原子的那些及其盐。
本发明的中间体化合物中，优选这样的，其中R21是氢原子、甲基、卤代甲基、甲酰基、腈基、卤代羰基或保护或未保护的羟甲基、氨基甲酰基或羧基，及其盐；进一步优选这样的，其中R22是保护或未保护的羟基或氨基、卤原子、硝基或叠氮基，及其盐；进一步优选这样的，其中R21是甲基、卤代甲基、甲酰基、氨基甲酰基、腈基、卤代羰基或保护或未保护的羟甲基或羧基，及其盐；更优选这样的，其中R21是卤代甲基、甲酰基、氨基甲酰基、腈基、卤代羰基或保护或未保护的羟甲基或羧基，及其盐；进一步更优选这样的，其中R21是氨基甲酰基、保护或未保护的羧基、腈基或卤代羰基，及其盐。不过在上述化合物中，其中R21是氨基甲酰基或被酰基取代的氨基甲酰基且R22是羟基的那些和其中R21是氢原子且R22是氢原子的那些除外。
本发明的化合物中，典型者例如表I-1所示，其中“Bn”代表苄基，“-”代表键合单元。

表I-1R1R2R3R4R5R6A nYH HHOHHOHO 0OH HHOHHOHO 0NHH HHOHHOHO 0S6-FHHOHHOHO 0O6-FHHOHHOHO 0NH6-Cl HHOHHOHO 0O6-FHHOHHH O 0OH HHOHHH O 0OH HHOHHF O 0O6-FHHOHHNH2O 0O6-FHHNH2HOHO 0O6-FHHOHOH H O 0OH HHOHHNH2O 0OH HHNH2HOHO 0OH HHOHOH H O OOH HHOHFH O 0OH HHOHN3H O 0O6-FHHN3HH O 0O6-FHHH HH O 0O6-F(HO)2PO HOHHOHO 0OH HHN3HH O 0OH HHH HH O 0OH (HO)2PO HOHHOHO 0OH (BnO)2POHOHHOHO 0O6-FHHOHHOHCH20OH HHOHHOHCH20OH HHOHOH H CH20OH HHH HH CH20OH HH- H- CH20OH HHOHHH O 1OH HHOHHOHO 1O6-FH[OP(O)OH]3HOHHOHO 0OH H[OP(O)OH]3HOHHOHO 0O6-F[CH2＝CHCH2O]P(O) HOHHOHO 0OH [CH2＝CHCH2O]P(O) HOHHOHO 0O
典型的本发明化合物中间体如下表II-1至5所示，其中“Et”代表乙基，“Ac”代表乙酰基，“Ph”代表苯基，“Bz”代表苯甲酰基，“tBu”代表叔丁基，“OPh(p-OH)”代表对羟基苯氧基，“C6H7O”代表2-甲基-3-氧代-1-环戊烯-1-基。表II-1R21R22HOCH3HNH2CH3HCH3OHCH3OCH3CH3NH2CH3FCH2OH HCH2OH OHCH2OH OCH3CH2OH NH2CH2OH FCH2Cl HCH2Cl OHCH2Cl OCH3CH2Cl NH2CH2Cl FCH2Br HCH2Br OHCH2Br NH2表II-2R21R22CHO HCHO OHCHO OCH3CHO NH2CHO FCONH2HCONH2OCH3CONH2NH2CONH2ClCONH2FCONH2NO2CONH2N3COOH HCOOH OHCOOH OCH3COOH NH2COOH FCOOH NO2COOH N3表II-3R21R22COOCH3HCOOCH3OHCOOCH3OCH3COOCH3NH2COOCH3FCOOCH3NO2COOEt HCOOEt OHCOOEt OCH3CN HCN OHCN OCH3CN NH2CN FCN NO2CN N3CN OCH2PhCN OCH2CH＝CH2CN OPh(p-OH)CN SPhCN SOPhCN SO2PhCN OSO2CH3CN OC6H7OCOCl OHCOCl OCH3COCl NH2COCl FCOFOCH3COFNH2COFF表II-4R21R22CONHAc HCONHAc OCH3CONHAc NH2CONHAc ClCONHAc FCONHAc NO2CONHAc N3CONHBz OCH3CONHBz NH2CONHBz ClCONHBz FCONHBz NO2CONHBz N3CONHC(O)tBu OCH3CONHC(O)tBu NH2CONHC(O)tBu ClCONHC(O)tBu FCONHC(O)tBu NO2CONHC(O)tBu N3表II-5R21R22CONHCH2PhOCH3CONHCH2PhNH2CONHCH2PhClCONHCH2PhFCONHCH2PhNO2CONHCH2PhN3CONHCH2OCH2Ph OCH3CONHCH2OCH2Ph NH2CONHCH2OCH2Ph ClCONHCH2OCH2Ph FCONHCH2OCH2Ph NO2CONHCH2OCH2Ph N3
下面描述本发明化合物的制备方法。
本发明化合物可以按照下示制备方法I-1至4的途径加以制备。
其中R1、R3、R4、R5、R6、A、Y和n定义同上；R8代表低级烷基；Z1代表氢原子或羟基保护基团；Z2、Z3、Z4和Z5可以是相同或不同的，代表氢原子、卤原子、叠氮基、保护的羟基或氨基；或者Z3和Z5可以联合构成键合单元。
(a)通式[1a]化合物或其盐可以这样获得，将通式[2a]化合物或其盐进行去保护反应。
用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。溶剂的实例包括芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基乙酰胺等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；亚砜，例如二甲基亚砜等；水等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
作为去保护剂，可以使用一般用于羟基、氨基和磷酸根去保护的试剂。不过优选地，使用碱，例如甲醇钠、氢气、氨气、氨水、丁胺等；酸，例如甲酸、含水乙酸、含水三氟乙酸、盐酸等；钯催化剂，例如四-三苯膦钯(O)等；膦，例如三苯膦等。这些去保护剂可以联合使用，或者可以在反应系统中生成。去保护剂的用量为至少0.01mol/每mol通式[2a]化合物或其盐。如果需要的话，还可能使用去保护剂作为溶剂。
去保护反应通常在-50℃至170℃、优选-20℃至100℃的温度下进行1分钟至100小时、优选5分钟至50小时。
(b)其中Y是氧原子的通式[1a]化合物或其盐可以这样获得，在有或没有催化剂的存在下，使通式[2b]化合物或其盐受到羧酸酯的氨解反应。
用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。溶剂的实例包括芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；亚砜，例如二甲基亚砜等；水等。该反应可以使用各试剂在常用于芳族羧酸酯氨解作用的条件下进行。不过优选使用氨气、液氨或氨水。这些试剂的用量为至少0.5mol/每mol式[2b]化合物或其盐。如果需要的话，还可能使用这些溶剂作为溶剂。作为根据需要可以用在该反应中的催化剂，可以涉及酸性铵盐、例如氯化铵；碱，例如甲醇钠、丁基锂等；和碱金属氨化物，例如氨基化钠等。催化剂的用量为0.01至100mol、优选0.01至20mol/每mol式[2b]化合物或其盐。
反应通常在-100℃至250℃、优选-78℃至100℃的温度下进行1分钟至72小时、优选30分钟至50小时。[制备方法I-2] 其中R1、R3、R4、R5、R6、R8、Z2、Z3、Z4、Z5、A、n和Y定义同上；R9代表保护或未保护的一磷酸根或一磷酰氯；R12代表保护或未保护的二磷酸根或三磷酸根。
(a)通式[2c]化合物或其盐可以这样获得，在有或没有酸性催化剂或碱的存在下，用试剂保护通式[2b]化合物或其盐。
用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。溶剂的实例包括芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基乙酰胺等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；亚砜，例如二甲基亚砜等；酮，例如丙酮等；水等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
作为试剂，可以使用一般用于保护羟基和氨基的那些，优选使用2，2-二甲氧基丙烷、乙酰氯和苯甲酰氯。如果需要的话，这些试剂可以在反应系统中生成。试剂的量为至少等摩尔量，优选为1.0-10mol/每mol式[2b]化合物和或其盐。
作为用在该反应中的酸性催化剂或碱，例如可以涉及对-甲苯磺酸、三乙胺等。其用量可以是0.01-10mol、优选0.05-10mol/每mol式[2b]化合物或其盐。
该反应通常在-50℃至170℃、优选0℃至150℃下进行1分钟至24小时、优选5分钟至10小时。
(b)通式[2d]化合物或其盐可以这样获得，(1)按照Jikken KagakuKoza(实验化学讲座)第4版22卷313-438页(日本化学会(社团法人)编，1992)所述方法，在有或没有添加剂的存在下，使通式[2c]化合物或其盐与磷酸化剂反应，或(2)使其与亚磷酸化(phosphitizing)剂反应，然后与氧化剂反应。
在方法(1)中，用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。溶剂的实例包括芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，例如二甲基亚砜等；吡啶等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
作为磷酸化剂，可以使用一般用于磷酸化羟基的试剂。这类磷酸化剂的实例包括磷酸的二酯，例如磷酸二苄基酯等；磷酸的二硫代酸酯，例如一环己铵S，S’-二苯基二硫代磷酸酯等；磷酰氯，例如磷酰氯、二烯丙基氯膦酸酯等；等。磷酸化剂的用量为至少等摩尔量，优选为1.0-5.0mol/每mol式[2c]化合物或其盐。作为添加剂，例如可以涉及偶氮化合物，例如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯等；膦，例如三苯膦等；丙二烯磺酰氯，例如2，4，6-三异丙基苯磺酰氯等；碱，例如吡啶、氯化叔丁基镁等。如果需要的话，这些添加剂可以联合使用。添加剂的用量为至少等摩尔量，优选为1.0-5.0mol/每mol式[2c]化合物或其盐。
该反应通常在-50℃至170℃、优选0℃至100℃下进行1分钟至72小时、优选5分钟至24小时。
在方法(2)中，用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。溶剂的实例包括芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，例如二甲基亚砜等；吡啶等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
作为亚磷酸化剂，可以使用一般用于亚磷酸化羟基的试剂。实例包括氨基磷酸盐(phosphoroamidite)，例如二烯丙基二异丙基氨基磷酸盐等，和磷酰氯，例如二烯丙基磷酰氯(phosphorochloridite)等。亚磷酸化剂的用量为至少等摩尔量，优选1.0-3.0mol/每mol式[2c]化合物及其盐。作为添加剂，使用四唑化合物，例如1H-四唑等，和碱，例如吡啶、三甲吡啶等，如果需要的话，可以联合使用这些添加剂。添加剂的用量为至少等摩尔量，优选1.0-5.0mol/每mol式[2c]化合物或其盐。
作为用在该反应中的氧化剂，例如可以涉及过氧化物，例如间-氯过苯甲酸、叔丁基过氧化氢等，和卤素化合物，例如碘等。氧化剂的用量为至少等摩尔量，优选1.0-5.0mol/每mol式[2c]化合物或其盐。
该反应通常在-78℃至100℃、优选-50℃至50℃下进行1分钟至24小时、优选5分钟至6小时。
(c)通式[1b]化合物或其盐可以这样获得，使用通式[2d]化合物或其盐，按照制备方法I-1(b)进行反应。
(d)通式[1c]化合物或其盐可以这样获得，使用通式[1b]化合物或其盐，按照制备方法I-1(a)进行反应。
(e)通式[1b]化合物或其盐可以这样获得，使用通式[1d]化合物或其盐，按照制备方法I-2(b)进行反应。
(f)通式[1e]化合物或其盐可以这样获得，例如按照Chem.Rev.(化学评论)，100卷2047-2059页(2000)所述操作，在有或没有缩合剂的存在下，使通式[1c]化合物或其盐与磷酸化剂反应。
用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。溶剂的实例包括芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，例如二甲基亚砜等；吡啶等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
作为磷酸化剂，可以使用一般用于磷酸化一磷酸根的试剂。这类磷酸化剂的实例包括磷酸的盐，例如磷酸三正丁基铵、焦磷酸正丁基铵等，如果需要的话，这些磷酸化剂可以在反应系统中合成。磷酸化剂的用量为至少等摩尔量，优选为1.0-10mol/每mol式[1c]化合物或其盐。作为缩合剂，例如可以使用咪唑，例如N，N-羰基二咪唑、N-甲基咪唑等，胺，例如吗啉、二异丙胺等，如果需要的话，这些胺可以联合使用。缩合剂的用量为至少等摩尔量，优选为1.0-5.0mol/每mol式[1c]化合物或其盐。该反应通常在-50℃至100℃、优选0℃至50℃下进行1分钟至72小时、优选5分钟至24小时。
其中R1、R8、A、n、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5定义同上；Y1代表氧原子或NH基；R10代表卤原子、碳酰氧基或磺酰氧基。
(a)通式[2a]化合物或其盐可以这样获得，(1)在有或没有添加剂的存在下，按照常用的甲硅烷基化方法转化通式[3a]化合物或其盐为通式[3b]化合物或其盐，然后(2)在有或没有路易斯酸的存在下，使其与通式[4a]化合物或其盐反应。
用在这些反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。溶剂的实例包括芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，例如二甲基亚砜等；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
用在反应(1)中的甲硅烷基化剂可以是常规用于转化羰基为甲硅烷基烯醇醚的任意甲硅烷基化剂。其实例包括1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷、N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、三甲基甲硅烷基氯等。甲硅烷基化剂的用量为至少等摩尔量，优选为1.0-10.0mol/每mol式[3a]化合物或其盐。
作为根据需要可以用在该反应中的添加剂，例如可以涉及硫酸铵等。所述添加剂的用量为0.01-10.0mol、优选为0.05-5.0mol/每mol式[3a]化合物或其盐。
该反应通常在0-200℃、优选0-150℃下进行5分钟至24小时、优选5分钟至12小时。
在反应(2)中，式[4a]化合物或其盐的用量为0.5-10mol、优选为0.5-5mol/每mol式[3a]化合物或其盐。
作为根据需要可以用在该反应中的路易斯酸，例如可以涉及三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸、氯化锡(IV)、氯化钛(IV)、氯化锌等。路易斯酸的用量为至少0.5mol、优选为0.5-10mol/每mol式[3a]化合物或其盐。
该反应通常在0-100℃、优选0-50℃下进行1分钟至72小时、优选5分钟至24小时。
(b)通式[2a]化合物或其盐可以这样获得，使用一种碱作为脱酸剂，在有或没有添加剂的存在下，使通式[3a]化合物或其盐与通式[4b]化合物或其盐反应。
用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。其实例包括芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，例如二甲基亚砜等；等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
作为用在该反应中的碱，例如可以涉及无机与有机碱，例如三乙胺、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠等。该反应中，通式[4b]化合物或其盐的用量为0.1-5mol、优选为0.2-2mol/每mol式[3a]化合物或其盐。该反应中，碱的用量为0.1-10mol、优选为0.2-10mol/每mol式[3a]化合物或其盐。
作为根据需要可以用在该反应中的添加剂，例如可以涉及钯催化剂，例如四-三苯膦钯等；膦，例如三苯膦等；聚醚，例如18-冠-6-醚等。添加剂的用量为0.01-10mol、优选为0.03-5.0mol/每mol式[3a]化合物或其盐。
该反应通常在-50℃至170℃、优选0℃至120℃下进行1分钟至72小时、优选5分钟至24小时。
其中R1、A、n、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5定义同上。
通式[2g]化合物或其盐可以这样获得，例如按照Shin Jikken KagakuKoza(新实验化学讲座)，14卷1819-1831页(日本化学会(社团法人)编，1978)的说明，在有或没有一种碱的存在下，使通式[2f]化合物或其盐与硫化剂反应。
用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。其实例包括芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，例如二甲基亚砜等；等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
作为硫化剂，可以使用常规用于硫化酰胺的试剂。其实例包括气态硫化氢、五硫化二磷、劳森试剂等。硫化剂在该反应中的用量为0.1-10mol、优选为0.2-5.0mol/每mol式[2f]化合物或其盐。
作为用在该反应中的碱，例如可以涉及氨、三乙胺、吗啉、吡啶、4-二甲氨基吡啶等。该反应中，碱的用量为至少0.01mol/每mol式[2f]化合物或其盐。如果需要的话，碱可以用作溶剂。
该反应通常在-50℃至170℃、优选0℃至120℃下进行1分钟至24小时、优选5分钟至6小时。
下面，将描述用于制备通式[2a]、[2b]、[3a’]和[3j]化合物及其盐的方法，它们是本发明化合物的制备原料。
通式[2a]、[2b]、[3a’]和[3j]化合物可以按照本身熟知的方法或这些方法的适当组合加以制备。例如，这些化合物可以按照下列制备方法I-A制备。 其中R1、R3、R4、R5、R6、R8、A、n、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和R10定义同上。
(a)通式[2e]化合物或其盐可以这样获得，按照制备方法I-3(a)，使通式[3c]化合物或其盐与通式[4a]化合物或其盐反应。
(b)通式[2e]化合物或其盐可以这样获得，按照制备方法I-3(b)，使通式[3c]化合物或其盐与通式[4b]化合物或其盐反应。
(c)通式[2b]化合物或其盐可以这样获得，按照制备方法I-1(a)，使通式[2e]化合物或其盐反应。
在上述反应的原料中，通式[3c]化合物或其盐例如可以按照J.Heterocyclic Chem.(杂环化学杂志)，34卷1期27-32页(1997)或J.Med.Chem.(医药化学杂志)，12卷2期285-287页(1969)加以制备；通式[4a]化合物或其盐例如可以按照J.Med.Chem.(医药化学杂志)，28卷7期904-910页(1985)加以制备；通式[4b]化合物或其盐例如可以按照J.Chem.Soc.PERKIN TRANS1(英国化学会志柏尔金汇刊1)，2419-2425页(1992)、J.Med.Chem.(医药化学杂志)，36卷14期2033-2040页(1993)或Bio.Med.Chem.Lett.(生物与医药化学快报)，6卷13期1457-1460页(1996)加以制备。 其中R8定义同上；R1a代表卤原子；R11代表羟基保护基团；X代表除氟原子以外的卤原子。
(a)通式[3f]化合物或其盐可以这样获得，使用重氮化剂和一种醇，使通式[3e]化合物或其盐反应。
用在该反应中的溶剂可以是任意溶剂，除非对反应产生不利影响。溶剂的实例包括无机酸，例如硫酸、盐酸、硝酸等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等；亚砜，例如二甲基亚砜等；胺和胺氧化物，例如三乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶-N-氧化物等；酮，例如丙酮等；醇，例如甲醇、乙醇等；水；等。如果需要的话，这些溶剂可以作为混合物使用。用在本发明中的重氮化剂没有特别限制，只要它们常规用于重氮化芳族氨基化合物即可。不过，优选使用碱金属的亚硝酸盐，例如亚硝酸钠等。重氮化剂的用量为至少等摩尔量，优选为1.0-5.0mol/每mol式[3e]化合物或其盐。
作为用在该反应中的醇，例如可以涉及甲醇等。醇的用量为至少式[3e]化合物或其盐的等摩尔量。如果需要的话，还可能使用该醇作为溶剂。
该反应通常在-70℃至200℃、优选-50℃至100℃下进行1分钟至24小时、优选30分钟至10小时。
(b)通式[3g]化合物或其盐可以这样获得，(1)按照文献所公开的方法[Tetrahedron Letters(四面体快报)，38卷36期6367-6370页(1997)]，在催化剂和作为脱酸剂的碱的存在下，使通式[3f]化合物或其盐与一种亚胺反应，然后(2)在添加剂的存在下水解之。
在反应(1)中，可用的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。其实例包括芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
该反应中，催化剂可以选自钯催化剂、镍催化剂与膦配体的组合，分别例如乙酸钯(II)、三(二亚苄基-丙酮)二钯等，双(1，5-环辛二烯)-镍(O)等，1，1’-双(二苯膦基)-二茂铁、(s)-(-)-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘等。催化剂的用量为0.001-1.0mol、优选为0.002-0.5mol/每mol式[3f]化合物或其盐。
作为用在该反应中的碱，可以涉及碱金属盐，例如叔丁醇钠、碳酸铯等。碱的用量为至少等摩尔量，优选为1.0-3.0mol/每mol式[3f]化合物或其盐。
作为用在该反应中的亚胺，例如可以涉及二苯甲酮亚胺等。亚胺的用量为至少等摩尔量，优选为1.0-3.0mol/每mol式[3f]化合物或其盐。
该反应通常在0-120℃、优选5-100℃下进行1分钟至48小时、优选5分钟至24小时。
在反应(2)中，可用的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。可用的溶剂例如包括醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；醇，例如甲醇、乙醇等；水；等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
作为用在该反应中的添加剂，例如可以涉及有机与无机酸的盐，例如乙酸钠、盐酸羟胺、甲酸铵等；无机酸，例如盐酸等；钯催化剂，例如钯-碳等。如果需要的话，有可能联合使用这些添加剂。添加剂的用量为0.01-50mol、优选为0.1-20mol/每mol式[3f]化合物或其盐。
该反应通常在0-120℃、优选5-100℃下进行1分钟至48小时、优选3分钟至24小时。
(c)通式[3h]化合物或其盐可以这样获得，按照制备方法I-1(b)，使通式[3g]化合物或其盐反应。
(d)通式[3i]化合物或其盐可以这样获得，例如按照Fusso KagakuNyumon，219-230页(Nippon Gakujutsu Shinkokai，155 FluorineChemistry Committee编，1997)所述方法，在有或没有添加剂的存在下，在一种酸的存在下，使用重氮化剂使通式[3h]化合物或其盐受到氨基的脱氨基作用，然后使其受到氟化反应。
用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。可用的溶剂实例包括醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等；亚砜，例如二甲基亚砜等；胺和胺氧化物，例如三乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、吡啶-N-氧化物等；酮，例如丙酮等；水；等。如果需要的话，这些溶剂可以作为混合物使用。
用在该反应中的重氮化剂可以是任意试剂，只要它们常规用于重氮化芳族氨基化合物。优选的重氮化剂例如亚硝酸的碱金属盐，例如亚硝酸钠等。重氮化剂的用量为等摩尔量，优选为1.0-5.0mol、进一步优选为1.0-1.5mol/每mol式[3h]化合物或其盐。
用在该反应中的酸没有特别限制，除非对反应产生不利影响。其实例包括盐酸、氢氟硼酸、氟化氢等；氟化氢在碱中的溶液，例如氟化氢在吡啶中的溶液等。如果需要的话，这些酸可以作为混合物使用。
该反应中，酸的用量为至少1mL、优选为1-50mL每g通式[3h]化合物或其盐，以体积/重量比表示。
作为用在该反应中的添加剂，可以涉及氢氟硼酸、四氟化钠、氟硼酸铵等。酸的用量为至少等摩尔量，优选为1.0-20.0mol/每mol式[3h]化合物或其盐。
该反应通常在-70℃至100℃、优选-60℃至30℃下进行50分钟至24小时、优选1小时至10小时。
(e)通式[3i]化合物或其盐可以这样获得，按照制备方法I-1(b)，使通式[3f]化合物或其盐反应。
(f)通式[3a’]化合物或其盐可以这样获得，使通式[3i]化合物或其盐与去保护剂反应。
用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。其实例包括水；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；硫醇，例如乙硫醇、苯硫酚等；芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；硫醚，例如二甲基硫等；酮，例如丙酮、甲乙酮等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，例如二甲基亚砜等；无机酸，例如硫酸、盐酸等；羧酸，例如乙酸、三氟乙酸等；磺酸，例如三氟甲磺酸等；有机碱，例如吡啶、三乙胺等；水；等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
作为去保护剂，可以使用常规用于去保护被保护的芳族醇的那些试剂。优选地可以涉及三甲基甲硅烷基碘等。在反应系统中生成去保护剂也是允许的。去保护剂的用量为0.01-50mol、优选为0.1-30mol/每mol式[3i]化合物或其盐。
该反应通常在-80℃至200℃、优选0℃至160℃下进行1分钟至48小时、优选5分钟至20小时。
作为上述反应原料的通式[3e]化合物或其盐例如可以按照J.Am.Chem.Soc.(美国化学会志)，71卷2798-2800页(1949)所述方法加以制备。
其中R1定义同上，R13代表低级烷氧基或芳氧基。
(a)通式[3k]化合物或其盐可以这样获得，例如按照Shin JikkenKagaku Koza(新实验化学讲座)，14卷1599-1602页(日本化学会(社团法人)编，1978)所述操作，在有或没有酸性催化剂或一种碱的存在下，使通式[31]化合物或其盐与一种醇反应。
用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。溶剂的实例包括芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，例如二甲基亚砜等；等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
作为用在该反应中的醇，例如可以涉及甲醇、乙醇、苯酚等。醇的用量为至少等摩尔量，基于式[31]化合物或其盐而言。如果需要的话，使用该醇作为溶剂也是允许的。
作为用在该反应中的酸性催化剂，可以使用常规用于亚胺化腈的那些试剂。例如氯化氢等可以用于此目的。酸性催化剂的用量为至少0.1mol/每mol式[31]化合物或其盐。
作为用在该反应中的碱，例如可以涉及金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、苯酚钠等。如果需要的话，在反应系统中生成这些碱也是允许的。该反应中，碱的用量为至少0.01mol、优选为1.0-5.0mol/每mol式[31]化合物或其盐。
该反应通常在-78℃至170℃、优选-40℃至120℃下进行1分钟至72小时、优选5分钟至24小时。
(b)通式[3j]化合物或其盐可以这样获得，例如按照Shin JikkenKagaku Koza(新实验化学讲座)，14卷1614-1617页(日本化学会(社团法人)编，1978)所述操作，使通式[3k]化合物或其盐与一种试剂反应。
用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。其实例包括芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，例如二甲基亚砜等；等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
作为用在该反应中的所述试剂，可以使用常规用于脒化亚胺化物的那些试剂。所述试剂的实例包括氨气、氨的醇溶液、氨的水溶液、酸的铵盐，例如氯化铵等。试剂的用量为至少等摩尔量，基于式[3k]化合物或其盐而言。如果需要的话，使用该试剂作为溶剂也是允许的。
该反应通常在-78℃至170℃、优选0℃至120℃下进行1分钟至72小时、优选5分钟至24小时。
其中R1a定义同上。
(a)通式[3m]化合物或其盐可以这样获得，例如按照Shin JikkenKagaku Koza(新实验化学讲座)，14卷537-538页(日本化学会(社团法人)编，1977)所述操作，在有或没有添加剂的存在下，使通式[3n]化合物或其盐与重氮化剂和羟基化剂反应。
用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。溶剂的实例包括无机酸，例如硫酸、盐酸、硝酸等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等；亚砜，例如二甲基亚砜等；胺和胺氧化物，例如三乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶-N-氧化物等；酮，例如丙酮等；水；等。这些溶剂可以单独或者作为混合物使用。
用在该反应中的重氮化剂没有特别限制，只要它们常规用于脱氨基羟基化芳族氨基化合物即可。优选使用碱金属亚硝酸盐，例如亚硝酸钠等。重氮化剂的用量为至少等摩尔量，优选为1.0-5.0mol、进一步优选为1.0-2.0mol/每mol式[3n]化合物或其盐。
作为用在该反应中的羟基化剂，例如可以涉及水等。羟基化剂的用量为至少式[3n]化合物或其盐的等摩尔量，不过如果需要的话，还可能使用该羟基化剂作为溶剂。
作为用在该反应中的添加剂，例如可以涉及铜盐，例如硫酸铜等；无机碱，例如氢氧化钠、碳酸钠等。添加剂的用量为0.01-100mol、优选为0.1-50mol/每mol式[3n]化合物或其盐。
该反应通常在-70℃至200℃、优选-50℃至100℃下进行1分钟至24小时、优选30分钟至10小时。
(b)通式[3n]化合物或其盐可以这样获得，(1)具体而言，按照Fussono Kagaku，28-37页(科学讲谈社编，1993)所述操作，在有或没有添加剂的存在下，使通式[3o]化合物或其盐与亲电氟化剂反应，或者(2)按照Shin Jikken Kagaku Koza(新实验化学讲座)，14卷354-360页(日本化学会(社团法人)编，1977)所述操作，在有或没有添加剂的存在下，使通式[3o]化合物或其盐与卤化剂反应。
方法(1)中，所用溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。溶剂的实例包括卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、氟三氯甲烷、1，1，2-三氯三氟乙烷等；醚，例如二乙醚、四氢呋喃、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；醇，例如甲醇等；腈，例如乙腈等；有机酸，例如乙酸、甲酸、三氟乙酸等；无机酸，例如氢氟酸、硫酸等；水；等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
用在该反应中的亲电氟化剂没有特别限制，只要它们常规用于氟原子向碳-碳多键的加成反应即可。其优选实例包括氟气、三氟甲基次氟酸酯(hypofluorite)、乙酰基次氟酸酯、二氟氙、全氯酸基氟、硫酸铯五氟酸酯(fluorite)、N-氟吡啶鎓三氟甲磺酸盐、N-氟-N-烷基丙二烯磺酰胺、N-氟糖精磺内酰胺、N-氟双(三氟甲砜)酰亚胺、N-氟双(苯砜)酰亚胺和N-氟-O-苯二磺酰亚胺。这些亲电氟化剂中，进一步优选氟气。亲电氟化剂的用量为0.05-50mol、优选为0.1-20mol/每mol式[3o]化合物或其盐。
根据需要可以用在该反应中的添加剂没有特别限制，只要它常规用在亲电氟化反应中即可。其优选实例包括酸性催化剂，例如三氟化硼、氢氟酸等；有机与无机碱，例如三乙胺、氟化钠等；卤素，例如氯、溴、碘等。这些添加剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。该反应中，添加剂的用量为0.01-10mol、优选为0.1-10mol/每mol式[3o]化合物或其盐。
该反应通常在-80℃至170℃、优选-80℃至100℃下进行1分钟至72小时、优选5分钟至48小时。
方法(2)中，反应所用溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。溶剂的实例包括卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、氟三氯甲烷、1，1，2-三氯三氟乙烷等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；醇，例如甲醇等；腈，例如乙腈等；有机酸，例如乙酸、甲酸、三氟乙酸等；无机酸，例如硫酸等；水；等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
用在该反应中的卤化剂没有特别限制，只要它们常规用于卤化芳族化合物即可。其优选实例包括溴、氯、磺酰氯、N-溴琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺等。卤化剂的用量为0.05-50mol、优选为0.1-20mol/每mol式[3o]化合物或其盐。
根据需要用在该反应中的添加剂没有特别限制，只要它们常规用于卤化芳族化合物即可。其优选实例包括溴化钠、四乙酸铅、氯化钛(IV)、氯化铝、硫酸银等。这些添加剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。该反应中，添加剂的用量为0.01-10mol、优选为0.1-10mol/每mol式[3o]化合物或其盐。
该反应通常在-80℃至170℃、优选-80℃至100℃下进行1分钟至72小时、优选5分钟至48小时。
在上述制备方法中，所有化合物都可以使用其盐的形式。作为所述的盐，可以使用与通式[1]化合物的盐段落所述相同者。如果需要的话，这些反应可以在惰性气体、例如氮气的气氛中进行。以上述方式得到的通式[1]化合物或其盐可以转化为其他通式[1]化合物或其盐，通过使它们受到本身已知的反应，例如氧化、还原、重排、取代、卤化、脱水、水解等，或这些反应的适当组合。
上述制备方法所涉及的有些化合物可能具有异构体，例如旋光异构体、几何异构体、互变体等。在这类情况下，这些异构体在本发明中也是可用的，溶剂化产物、水合物和各种结晶形式也是可用的。反应完成后，如果需要的话，目标化合物无需分离即可送入反应的下一步。
上述制备方法所涉及的有些化合物可以具有氨基、羟基或羧基。如果需要的话，还可能预先用通常的保护基团保护这些基团，在反应之后用本身熟知的方法除去保护基团。
通式[1]化合物或其盐可以通过常规方法加以分离、纯化或重结晶，例如萃取、结晶和/或柱色谱等。
本发明化合物与各种药物添加剂一起配制，后者例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、崩解防止剂、抗粘着与抗粘附剂、润滑剂、吸收-吸附载体、溶剂、填充剂、等渗剂、溶解助剂、乳化剂、悬浮剂、增稠剂、包衣剂、吸收促进剂、胶凝-凝结促进剂、光稳定剂、防腐剂、防湿剂、乳液-悬液-分散系稳定剂、颜色保护剂、脱氧-氧化防止剂、甜味-矫味剂、着色剂、发泡剂、消泡剂、镇痛剂、抗静电剂、缓冲剂、pH调节剂等，制成药物组合物，例如口服剂(片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、微粒剂、丸剂、悬液、乳液、溶液、糖浆剂等)、注射剂、栓剂、外用剂(软膏剂、硬膏剂等)、气雾剂等。
上述制剂按照通常的方法制成药物制剂。
口服固体制剂例如片剂、粉剂、颗粒剂等，按照通常的方法，利用固体制剂用药物添加剂制备，包括赋形剂，例如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、无水次磷酸钙、部分预胶凝化的淀粉、玉米淀粉、藻酸等；粘合剂，例如单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、乙基纤维素、藻酸钠、阿拉伯胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、水、乙醇等；崩解剂，例如干淀粉、藻酸、琼脂粉、淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、淀粉羟乙酸钠等；崩解防止剂，例如硬脂醇、硬脂酸、可可脂、氢化油等；抗粘着与抗粘附剂，例如硅酸铝、磷酸氢钙、氧化镁、滑石、硅酸酐等；润滑剂，例如巴西棕榈蜡、轻质硅酸酐、硅酸铝、硅酸镁、硬化油、硬化植物油衍生物、芝麻油、漂白的蜂蜡、氧化钛、干氢氧化铝凝胶、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石、磷酸氢钙、月桂基硫酸钠、聚乙二醇等；吸收促进剂，例如季铵盐、月桂基硫酸钠、尿素、酶等；吸收-吸附载体，例如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、硅酸酐、水合二氧化硅、正硅酸-铝酸镁、胶体硅酸等；等。
进而，如果需要的话，片剂可以制成通常的包衣片，例如糖衣片、明胶衣片、胃溶衣片、肠溶衣片或水溶性膜衣片。
胶囊剂可以这样制备，将上述药物成分混合在一起，将所得混合物填充在硬胶囊、软胶囊等内。
进而，水或油悬液、溶液、糖浆剂和酏剂可以这样制备，按照通常的方法，使药物组合物与上述液体制剂用添加剂、例如溶剂、填充剂、等渗剂、乳化剂、悬液稳定剂、增稠剂等一起形成液体制剂。
栓剂可以这样制备，向聚乙二醇、可可脂、羊毛脂、高级醇、高级醇酯、明胶、半合成甘油酯、Witepsol等加入适当的吸收促进剂，使混合物与药物组合物一起形成栓剂。
注射剂是这样制备的，将药物组合物与液体制剂用药物添加剂混合在一起，后者包括稀释剂，例如水、乙醇、Macrogol、丙二醇、柠檬酸、乙酸、磷酸、乳酸、乳酸钠、硫酸、氢氧化钠等；pH调节剂和缓冲剂，例如柠檬酸钠、乙酸钠、磷酸钠等；稳定剂，例如焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸、巯基乙酸、硫乳酸等；等渗剂，例如氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、甘油等；溶解助剂，例如羧甲基纤维素钠、丙二醇、苯甲酸钠、苯甲酸苄基酯、尿烷、乙醇胺、甘油等；镇痛剂，例如葡萄糖酸钙、氯丁醇、葡萄糖、苯甲醇等；局部麻醉剂；等，按照通常的方法使混合物形成注射剂。
软膏剂具有糊剂、霜剂或凝胶的形式，可以这样制备，将药物组合物与基质混合在一起，例如白凡士林、聚乙烯、石蜡、甘油、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土等；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等；稳定剂；润湿剂；等；按照通常的方法将混合物制成软膏剂。
硬膏剂可以这样制备，按照通常的方法，将上述软膏剂、霜剂、凝胶或糊剂涂在通常的载体上。作为载体，可以使用编织与未编织的布，由棉、人造纤维或化学纤维制成；膜或泡沫片，由软氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯等制成。
上述药物组合物的给药方法没有特别指定，但是可以根据剂型、患者的年龄、性别与其他条件和患者症状的程度加以适当确定。
本发明药物组合物活性成分的剂量根据使用组合物的方法、患者的年龄与性别、疾病的形式和其他条件加以适当确定。不过，通常，按活性成分计，组合物对成人的给药剂量可以是0.1-100mg/kg/天，分一次或若干次。
下面将解释用于制备氟吡嗪衍生物或其盐的方法，它们是本发明的中间体。
其中R21定义同上；R22a代表氢原子、卤原子、硝基、保护的氨基、保护的羟基或取代或未取代的苯硫基、苯亚磺酰基或苯磺酰基；X代表除氟原子以外的卤原子；其条件是其中R21是氢原子且R22a是氢原子的情况除外。
通式[24]化合物或其盐可以这样获得，例如按照Shin Jikken KagakuKoza(新实验化学讲座)，14卷321-322页(日本化学会(社团法人)编，1977)所述方法，在有或没有添加剂的存在下，使通式[25]化合物或其盐与氟化剂反应。
用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。其实例包括芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；腈，例如乙腈、苄腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等；亚砜，例如二甲基亚砜等；砜，例如环丁砜、二甲基砜等；含氮杂环化合物，例如三甲吡啶等；等。如果需要的话，这些溶剂可以作为混合物使用。
作为用在该反应中的氟化剂，可以使用碱金属氟化物，例如氟化铯、氟化铷、氟化钾、氟化钠、氟化锂等；碱土金属氟化物，例如氟化钙等；其他金属氟化物，例如氟化锌、氟化银等；氟化氢；铵盐，例如氟化的氟化四丁铵等；鏻盐；及其氟化氢配合物。如果需要的话，这些试剂可以作为混合物使用。尽管氟化剂在该反应中的用量因氟化剂的种类而异，不过氟化剂的量至少可以是等摩尔量，基于通式[25]化合物或其盐而言，优选为1.0-20mol、进一步优选为1.0-10mol/每mol式[25]化合物或其盐。
作为根据需要可以用在该反应中的添加剂，例如可以涉及季铵盐，例如溴化四正丁铵、氯化四甲铵、氟化四甲铵等；季鏻盐，例如溴化四苯鏻等；聚醚，例如18-冠-6-醚、聚乙二醇等；等。如果需要的话，这些添加剂可以作为混合物使用。尽管添加剂的量因添加剂的种类而异，不过添加剂的量为0.01-2.0mol、优选为0.1-1.0mol/每mol式[25]化合物或其盐。
如果需要的话，该反应可以在氮气氛中进行。该反应通常在0-300℃、优选20-200℃下进行10分钟至24小时。
用作上述反应起始化合物的通式[25]化合物或其盐可以按照本身熟知的方法制备，也就是按照文献的说明[J.Med.Chem.(医药化学杂志)，27卷1634-1639页(1984)；或Acta Poloniae Pharmaceut ica(波兰药学学报)，33卷153-161页(1976)]。
其中R21a代表氢原子、甲基、保护或未保护的羟甲基、氨基甲基、氨基甲酰基或羧基、被保护或未保护的巯基取代的甲基、卤代甲基、甲酰基或腈基；R22b代表保护的羟基或氨基或卤原子。
通式[26]化合物或其盐可以这样获得，按照Fusso no Kagaku Nyumon，219-230页(Nippon Gakujutsu Shinkokai，Fluorine Chemistry No.155 Committee编，1997)所述操作，在有或没有添加剂的存在下，在一种酸的存在下，用重氮化剂脱氨基化通式[27]化合物或其盐的氨基，然后氟化该产物。
用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。其实例包括醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等；亚砜，例如二甲基亚砜等；胺和胺氧化物，例如三乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、吡啶-N-氧化物等；酮，例如丙酮等；水；等。如果需要的话，这些溶剂可以作为混合物使用。
用在该反应中的重氮化剂可以是常规用于重氮化芳族氨基化合物的任意重氮化剂。其优选实例包括碱金属亚硝酸盐，例如亚硝酸钠等。重氮化剂的用量为至少等摩尔量，优选为1.0-5.0mol、进一步优选为1.0-1.5mol/每mol式[27]化合物或其盐。
用在该反应中的酸没有特别限制，除非对反应产生不利影响。其实例包括盐酸、氢氟硼酸、氟化氢等；氟化氢在碱性物质中的混合溶液，例如氟化氢在吡啶中的溶液；等。如果需要的话，这些酸和溶液可以用作混合物。酸可以原样用作溶剂。
以体积/重量比(mL/g)表示，酸在该反应中的用量为至少1mL、优选为1-50mL每克通式[27]化合物或其盐。
作为用在该反应中的添加剂，可以涉及氢氟硼酸、四氟化钠、硼氟化铵等。添加剂的量为至少等摩尔量，优选为1.0-20.0mol/每mol式[27]化合物或其盐。
该反应通常在-70℃至100℃、优选-60℃至30℃下进行30分钟至24小时、优选1至10小时。
其中R21e代表氢原子、甲基、保护或未保护的羟甲基、氨基甲基、氨基甲酰基或羧基、被保护或未保护的巯基取代的甲基、卤代甲基、甲酰基、腈基或卤代羰基；R22e代表保护或未保护的羟基或氨基、卤原子、硝基或叠氮基。
通式[21]化合物或其盐可以这样获得，具体而言，例如按照Fusso noKagaku，28-37页(科学讲谈社编，1993)的说明，在有或没有添加剂的存在下，使通式[28]化合物或其盐与亲电氟化剂反应。
用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。其实例包括卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、氟三氯甲烷、1，1，2-三氯三氟乙烷等；醚，例如二乙醚、四氢呋喃、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；醇，例如甲醇等；腈，例如乙腈等；有机酸，例如乙酸、甲酸、三氟乙酸等；无机酸，例如氟化氢、硫酸等；水；等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
用在该反应中的亲电氟化剂没有特别限制，只要它们常规用于氟原子向碳-碳多键的加成反应即可。其优选实例包括氟气、三氟甲基次氟酸酯、乙酰次氟酸酯、二氟氙、全氯酸基氟、硫酸铯亚氟酸酯、N-氟吡啶鎓三氟甲磺酸盐、N-氟-N-烷基丙二烯磺酰胺、N-氟糖精磺内酰胺、N-氟双(三氟甲砜)酰亚胺、N-氟双(苯砜)酰亚胺和N-氟-O-苯二磺酰亚胺，进一步优选氟气。亲电氟化剂的用量为0.05-50mol、优选为0.1-20mol/每mol式[28]化合物或其盐。
根据需要可以用在该反应中的添加剂没有特别限制，只要它常规用在亲电氟化反应中即可。其优选实例包括酸性催化剂，例如三氟化硼、氟化氢等；有机与无机碱，例如三乙胺、氟化钠等；卤素，例如氯、溴、碘等。这些添加剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。该反应中，添加剂的用量为0.01-10mol、优选为0.1-10mol/每mol式[28]化合物或其盐。
该反应通常在-80℃至170℃、优选-80℃至100℃下进行1分钟至72小时、优选5分钟至48小时。
用作上述反应原料的通式[28]化合物或其盐可以按照熟知方法制备，也就是按照JP-A-53-119882所述方法。
其中R21定义同上，R22c代表卤原子，R22f代表保护的氨基。
(4-1)通式[21d]化合物或其盐可以这样获得，例如按照Shin JikkenKagaku Koza(新实验化学讲座)，14卷1333-1335页(日本化学会(社团法人)编，1978)所述方法，在有或没有催化剂的存在下，使通式[21a]化合物或其盐与还原剂反应。
用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。其实例包括芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；酮，例如丙酮等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；有机酸，例如乙酸等；胺，例如肼等；水；等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
用在该反应中的还原剂没有特别限制，只要它是常规用于还原芳族硝基化合物中的硝基的试剂即可。其优选实例包括氨基化钠、氨基化锂、锌、铝-镍、锡、氯化亚锡(II)、铁、硼氢化钠、环己烯、氢气等。还原剂的用量为0.01-100mol、优选为0.01-30mol/每mol式[21a]化合物或其盐。
作为根据需要可以用在该反应中的催化剂，例如可以使用无机酸，例如盐酸、硫酸等；路易斯酸，例如氯化镍(II)、氯化亚锡(II)等；金属盐，例如双(乙酰丙酮化物)铜(II)等；钯催化剂，例如钯-碳、铅中毒的钯-碳酸钙等；铑；阮内镍；氧化铂(IV)；等。钯催化剂和阮内镍的用量为0.01-100重量份、优选为0.1-10重量份每重量份式[21a]化合物或其盐。除钯催化剂和阮内镍以外的催化剂的用量为0.01-10重量份、优选为0.01-5.0重量份每重量份式[21a]化合物或其盐。
该反应通常在-78℃至250℃、优选-50℃至150℃下进行1分钟至72小时、优选30分钟至24小时。
(4-2)通式[21d]化合物或其盐可以这样获得，例如按照Shin JikkenKagaku Koza(新实验化学讲座)，14卷1336页(日本化学会(社团法人)编，1978)所述方法，在有或没有催化剂的存在下，使通式[21b]化合物或其盐与还原剂反应。
用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。其实例包括芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；酮，例如丙酮等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；有机酸，例如乙酸等；胺，例如肼等；水；等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
用在该反应中的还原剂没有特别限制，只要它是常规用于还原芳族叠氮化合物中的叠氮基的试剂即可。其优选实例包括锌、氯化铬(II)、氢化三丁锡、氢化锂铝、氢气等。还原剂的用量为0.01-100mol、优选为0.01-30mol/每mol式[21b]化合物或其盐。
作为用在该反应中的催化剂，例如可以涉及无机酸，例如盐酸、硫酸等；钯-碳、铅中毒的钯-碳酸钙、氧化铂(IV)等。催化剂的用量为0.01-10mol、优选为0.01-5.0mol/每mol式[21b]化合物或其盐。例如，若使用钯催化剂和阮内镍，则催化剂的用量可以是0.01-10重量份、优选为0.1-5.0重量份/每重量份式[21a]化合物或其盐。
该反应通常在-78℃至250℃、优选-50℃至150℃下进行1分钟至72小时、优选30分钟至24小时。
(4-3)通式[21d]化合物或其盐可以这样获得，按照Shin Jikken KagakuKoza(新实验化学讲座)，14卷1342-1351页(日本化学会(社团法人)编，1978)所述方法，在有或没有铜催化剂的存在下，使通式[21c]化合物或其盐与胺化剂反应。
用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。其实例包括芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；腈，例如乙腈等；酯，例如乙酸乙酯等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；亚砜，例如二甲基亚砜等；水；等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
用在该反应中的胺化剂没有特别限制，只要它是常规用于通过芳族卤素化合物的亲核取代进行胺化的试剂即可。其优选实例包括氨气；氨水；碱金属氨化物，例如氨基化钠等；铵盐，例如碳酸铵等。胺化剂的用量为至少等摩尔量，优选为2.0-30mol/每mol式[21c]化合物或其盐。
作为用在该反应中的铜催化剂，例如可以涉及铜粉、氯化亚铜等。铜催化剂的用量为0.01-30mol、优选为0.05-2mol/每mol式[21c]化合物或其盐。
该反应通常在0-250℃、优选0-40℃下进行1分钟至96小时、优选30分钟至7小时。
(4-4)通式[21b]化合物或其盐可以这样获得，按照Shin Jikken KagakuKoza(新实验化学讲座)，14卷1659-1666页(日本化学会(社团法人)编，1978)所述方法，使通式[21c]化合物或其盐与叠氮化物生成剂反应。
用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。其实例包括芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；腈，例如乙腈等；酯，例如乙酸乙酯等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；亚砜，例如二甲基亚砜等；水；等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
用在该反应中的叠氮化物生成剂没有特别限制，只要它是常规用于通过芳族卤素化合物的亲核取代进行叠氮化物生成的试剂即可。其优选实例包括叠氮化钠等。叠氮化物生成剂的用量为至少等摩尔量，优选为1.0-30mol、进一步优选为1.0-1.5mol/每mol式[21c]化合物或其盐。
该反应通常在0-250℃、优选0-40℃下进行1分钟至96小时、优选5分钟至6小时。
(4-5)通式[21d]化合物或其盐可以这样获得，按照通常的方法，也就是按照Theodora W.GreenePROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESES(有机合成中的保护基团)第3版494-653页(John Wiley & Sons，Inc.编，1999)所述方法，在有或没有催化剂的存在下，使通式[21t]化合物或其盐与去保护剂反应。
用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。溶剂的实例包括水；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；硫醇，例如乙硫醇、苯硫酚等；芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；硫醚，例如二甲基硫等；酮，例如丙酮等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，例如二甲基亚砜等；无机酸，例如硫酸、盐酸等；羧酸，例如乙酸、三氟乙酸等；磺酸，例如三氟甲磺酸等；硝基烷，例如硝基甲烷等；有机碱，例如吡啶、三乙胺等；等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
用在该反应中的去保护剂没有特别限制，只要它常规用于去保护被保护的氨基即可。其优选实例包括氢气；甲酸铵；锌；钠；酰氯，例如氯甲酸乙烯酯、乙酰氯等；有机硅烷，例如三乙基硅烷、三甲基甲硅烷基碘等；氢化三丁锡；碱金属醇盐，例如叔丁醇钾等；碱金属硫代醇盐，例如硫代甲醇钠等；2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌；硼氢化钠；碱金属盐，例如氟化钾、碘化钠等；路易斯酸，例如三氟化硼、氯化铝、氯化钌、氯化锌等；无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸等；有机酸，例如三氟乙酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等；无机碱，例如碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠等；有机碱，例如哌啶等；胺，例如氨、肼等；有机锂化合物，例如甲基锂等；硝酸二铵铯；过氧化物，例如过氧化氢、臭氧、高锰酸等；等。去保护剂的用量为0.01-1000mol、优选为0.1-100mol/每mol式[21t]化合物或其盐。
根据需要用在该反应中的催化剂没有特别限制，只要它常规用于去保护被保护的氨基即可。其优选实例包括钯催化剂，例如钯-碳等；铑、阮内镍、氧化铂(IV)等。例如，钯碳和阮内镍的用量为0.01-10重量份、优选为0.01-5重量份每重量份式[21t]化合物或其盐。除钯-碳和阮内镍以外的催化剂的用量为0.01-10mol、优选为0.01-5mol/每mol式[21t]化合物或其盐。
该反应通常在-80℃至200℃、优选0℃至160℃下进行1分钟至48小时、优选5分钟至12小时。 其中R22c定义同上；R21b代表氢原子、甲基、保护或未保护的羟甲基、氨基甲基或羧基、被保护或未保护的巯基取代的甲基、卤代甲基、甲酰基、保护的氨基甲酰基、腈基或卤代羰基；R25代表羟基保护基团；其条件是其中R21b是被酰基保护的氨基甲酰基的情况除外。
(5-1)通式[21h]化合物或其盐可以这样获得，例如按照Shin JikkenKagaku Koza(新实验化学讲座)，14卷537-538页(日本化学会(社团法人)编，1977)所述操作，在有或没有添加剂的存在下，使通式[21e]化合物或其盐与重氮化剂和羟基化剂反应。
用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。溶剂的实例包括无机酸，例如硫酸、盐酸、硝酸等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等；亚砜，例如二甲基亚砜等；胺和胺氧化物，例如三乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶-N-氧化物等；酮，例如丙酮等；水；等。如果需要的话，这些溶剂可以作为混合物使用。
用在该反应中的重氮化剂没有特别限制，只要它们常规用于脱氨基羟基化芳族氨基化合物即可。其优选实例包括碱金属亚硝酸盐，例如亚硝酸钠等。重氮化剂的用量为至少等摩尔量，优选为1.0-5.0mol、进一步优选为1.0-2.0mol/每mol式[21e]化合物或其盐。
作为用在该反应中的羟基化剂，例如可以涉及水等。羟基化剂的用量为至少式[21e]化合物或其盐的等摩尔量。还可能使用该羟基化剂作为溶剂。
作为用在该反应中的添加剂，例如可以涉及铜盐，例如硫酸铜等；无机碱，例如氢氧化钠、碳酸钠等。添加剂的用量为0.01-100mol、优选为0.1-50mol/每mol式[21e]化合物或其盐。
该反应通常在-70℃至200℃、优选-50℃至100℃下进行1分钟至24小时、优选30分钟至10小时。
(5-2)通式[21h]化合物或其盐可以这样获得，例如按照Shin JikkenKagaku Koza(新实验化学讲座)，14卷535-536页(日本化学会(社团法人)编，1977)所述方法，羟基化通式[21f]化合物或其盐。
用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。其实例包括芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；腈，例如乙腈等；酮，例如丙酮等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；亚砜，例如二甲基亚砜等；水；等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
用在该反应中的羟基化剂没有特别限制，只要它是常规用于通过芳族卤素化合物的亲核取代进行羟基化的试剂。其优选实例包括无机与有机碱，例如氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钠等；无机与有机酸，例如盐酸、磷酸、含水甲酸等。羟基化剂的用量为至少0.01mol、优选为0.05-20mol/每mol式[21f]化合物或其盐。
该反应通常在-78℃至180℃、优选-20℃至100℃下进行1分钟至96小时、优选10分钟至72小时。
(5-3)通式[21g]化合物或其盐可以这样获得，(1)按照Shin Jikken KagakuKoza(新实验化学讲座)，14卷570-571页(日本化学会(社团法人)编，1977)所述方法，在有或没有铜催化剂的存在下，使通式[21f]化合物或其盐与亲核取代剂反应，或者(2)在一种碱的存在下，使通式[21f]化合物或其盐与亲核取代剂反应。
方法(1)中，用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。其实例包括芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；亚砜，例如二甲基亚砜等；等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
用在该反应中的亲核取代剂没有特别限制，只要它常规用于芳族卤素化合物的亲核取代即可。其优选实例包括碱金属-C1-6低级醇盐，例如甲醇钠等；碱金属-芳基C1-6低级醇盐，例如苯甲醇钾等；有机羧酸的碱金属盐，例如乙酸钠等。如果需要的话，这些亲核取代剂可以在反应系统中合成。亲核取代剂的用量为至少等摩尔量，优选为1.0-5.0mol/每mol式[21f]化合物或其盐。
根据需要可以使用的铜催化剂没有特别限制，只要它是常规用于芳族卤素化合物的亲核取代的试剂即可。其优选实例包括铜催化剂，例如铜粉、碘化亚铜等。铜催化剂的用量为0.01-30mol、优选为0.05-2mol/每mol式[21f]化合物或其盐。
该反应通常在-70℃至200℃、优选-20℃至50℃下进行1分钟至24小时、优选5分钟至6小时。
方法(2)中，用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。溶剂的实例包括芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，例如二甲基亚砜等；等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
用在该反应中的亲核取代剂没有特别限制，只要它常规用于芳族卤素化合物的亲核取代即可。其优选实例包括C1-6低级醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、烯丙醇等；芳基C1-6低级醇，例如苯甲醇等；取代的苯酚，例如氢醌、对-甲氧基苯酚等；α-二酮，例如3-甲基-1，2-环戊烷二酮等；β-二酮，例如2-甲基-1，3-环戊烷二酮等；等。亲核取代剂的用量为至少等摩尔量，优选为1.0-5.0mol/每mol式[21f]化合物或其盐。
用在该反应中的碱没有特别限制，只要它常规用于芳族卤素化合物的亲核取代即可。其优选实例包括有机碱，例如三乙胺、吡啶等；无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾等。碱的用量为0.01-30mol、优选为0.5-2mol/每mol式[21f]化合物或其盐。
该反应通常在-70℃至200℃、优选-20℃至100℃下进行1分钟至24小时、优选5分钟至6小时。
(5-4)通式[21h]化合物或其盐可以这样获得，按照通常的方法，也就是按照Theodora W.GreenePROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESES(有机合成中的保护基团)第3版75和249-287页(John Wiley & Sons，Inc.编，1999)所述方法，在有或没有催化剂的存在下，使通式[21g]化合物或其盐与去保护剂反应。
用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。溶剂的实例包括水；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；硫醇，例如乙硫醇、苯硫酚等；芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；硫醚，例如二甲基硫等；酮，例如丙酮、甲乙酮等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，例如二甲基亚砜等；无机酸，例如硫酸、盐酸等；羧酸，例如乙酸、三氟乙酸等；磺酸，例如三氟甲磺酸等；有机碱，例如吡啶、三乙胺等；水；等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
用在该反应中的去保护剂没有特别限制，只要它常规用于去保护被保护的芳族醇即可。其优选实例包括氢气；路易斯酸，例如三氯化铝、三溴化硼、碘-镁配合物等；无机酸，例如氢溴酸等；酸性盐，例如盐酸吡啶等；无机碱，例如碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠等；氧化剂，例如硝酸铯二铵、氯化铁(III)、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌；等。去保护剂的用量为0.01-50mol、优选为0.1-30mol/每mol式[21g]化合物或其盐。
根据需要用在该反应中的催化剂没有特别限制，只要它常规用于去保护被保护的芳族醇即可。其优选实例包括钯催化剂，例如钯-碳等；铑；阮内镍；氧化铂(IV)等。钯碳和阮内镍的用量为0.001-10重量份、优选为0.01-5重量份每重量份式[21g]化合物或其盐。除钯-碳和阮内镍以外的催化剂的用量为0.001-10mol、优选为0.01-5mol/每mol式[21g]化合物或其盐。
该反应通常在-80℃至200℃、优选0℃至160℃下进行1分钟至48小时、优选5分钟至12小时。
(5-5)通式[21g]化合物或其盐可以这样获得，使通式[21e]化合物或其盐与重氮化剂和一种醇或磺酸反应。
用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。溶剂的实例包括无机酸，例如硫酸、盐酸、硝酸等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等；亚砜，例如二甲基亚砜等；胺和胺氧化物，例如三乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶-N-氧化物等；酮，例如丙酮等；醇，例如甲醇、乙醇等；水；等。如果需要的话，这些溶剂可以作为混合物使用。
用在该反应中的重氮化剂没有特别限制，只要它们常规用于重氮化芳族氨基化合物即可。其优选实例包括碱金属亚硝酸盐，例如亚硝酸钠等。重氮化剂的用量为至少等摩尔量，优选为1.0-5.0mol/每mol式[21e]化合物或其盐。
作为用在该反应中的醇，例如可以涉及甲醇等。醇的用量为至少式[21e]化合物或其盐的等摩尔量。如果需要的话，该醇可以用作溶剂。
用在该反应中的磺酸包括甲磺酸、对-甲苯磺酸等。磺酸的用量为至少等摩尔量，优选为1.0-5.0mol/每mol式[21e]化合物或其盐。如果需要的话，还可能使用该磺酸作为溶剂。
该反应通常在-70℃至200℃、优选-50℃至100℃下进行1分钟至24小时、优选30分钟至10小时。
其中R22定义同上；R21c代表甲基、保护或未保护的羟甲基或氨基甲基、被保护或未保护的巯基取代的甲基、卤代甲基或甲酰基；R26代表羧基保护基团；R27代表卤原子。
(6-1)通式[21j]化合物或其盐可以这样获得，按照Shin Jikken KagakuKoza(新实验化学讲座)，15卷922-926页(日本化学会(社团法人)编，1977)或出处同上14卷1051-1053页(日本化学会(社团法人)编，1977)所述方法，使通式[21i]化合物或其盐与氧化剂反应。
用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。溶剂的实例包括芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；酮，例如丙酮等；有机碱，例如吡啶等；有机酸，例如乙酸等；无机酸，例如硝酸、硫酸等；水；等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
用在该反应中的氧化剂没有特别限制，只要它常规用作芳族羧酸的氧化剂即可。优选实例包括高锰酸钾、氧化铬(VI)、重铬酸钠、二氧化硒、氧化银、氧化钼(VI)等。氧化剂的用量为0.1-20mol、优选为0.5-10mol/每mol式[21i]化合物或其盐。
该反应通常在-50℃至170℃、优选0-150℃下进行5分钟至72小时、优选30分钟至24小时。
(6-2)通式[21m]化合物或其盐可以这样获得，按照Shin JikkenKagaku Koza(新实验化学讲座)，14卷1002-1016页(日本化学会(社团法人)编，1977)所述方法，酯化通式[21j]化合物或其盐。
具体而言，可采用的方法是(1)在有或没有催化剂或脱水剂的存在下，利用一种醇进行脱水缩合，(2)用烷基化剂处理，(3)使通式[21j]化合物的碱金属盐或铵盐与硫酸二烷基酯或烷基卤化物反应，(4)在有或没有催化剂的存在下，使通式[21j]化合物或其盐与卤化剂反应，生成活性中间体，例如酰卤[21l]等，然后在有或没有一种碱的存在下与一种醇反应，等。
方法(1)中，用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。溶剂的实例包括芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
作为根据需要可以用在该反应中的催化剂，例如可以涉及无机酸，例如盐酸、硫酸等；有机酸，例如芳族磺酸等；路易斯酸，例如三氟化硼醚合物等。催化剂的用量为0.01-20mol、优选为0.01-10mol/每mol式[21j]化合物或其盐。
作为根据需要可以用在该反应中的脱水剂，例如可以涉及碳二亚胺，例如二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺等。脱水剂的用量为至少等摩尔量，优选为1-20mol/每mol式[21j]化合物或其盐。
该反应通常在-20℃至200℃、优选0-180℃下进行5分钟至10天、优选30分钟至6天。
方法(2)中，用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。溶剂的实例包括醚，例如二乙醚、二噁烷、四氢呋喃等；芳族烃，例如苯、甲苯等；原酸酯，例如原甲酸三乙酯等；等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
作为用在该反应中的烷基化剂，例如可以涉及重氮化合物，例如重氮甲烷等；原酸酯，例如原甲酸三乙酯等；等。烷基化剂的用量为至少等摩尔量，优选为1-20mol/每mol式[21j]化合物或其盐。
该反应通常在-20℃至200℃、优选0-180℃下进行5分钟至72小时、优选30分钟至48小时。
方法(3)中，用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。溶剂的实例包括芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；酮，例如丙酮等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺等；等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
作为用在该反应中的碱金属盐，例如可以涉及钠盐和钾盐。作为铵盐，例如可以涉及有机碱盐，例如四甲铵盐等。如果需要的话，这些盐可以在反应系统中生成。
作为用在该反应中的硫酸二烷基酯，例如可以涉及硫酸二甲酯、硫酸二乙酯等。作为用在该反应中的烷基卤化物，例如可以涉及甲基碘、乙基碘等。硫酸二烷基酯和烷基卤化物的用量为至少等摩尔量，优选为1-20mol/每mol通式[21j]化合物或其盐。
该反应通常在-20℃至250℃、优选0-180℃下进行5分钟至72小时、优选30分钟至48小时。
方法(4)中，用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。溶剂的实例包括芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；酮，例如丙酮等；等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
作为用在该反应中的卤化剂，可以涉及无机卤素化合物，例如亚硫酰氯、五氯化磷、三氯化磷、磷酰氯等；草酰卤，例如草酰氯、草酰溴等；等。卤化剂在该反应中的用量为至少等摩尔量，优选为1-10mol/每mol式[21j]化合物或其盐。
作为根据需要可以用在该反应中的催化剂，可以涉及有机碱，例如三乙胺、吡啶等；路易斯酸，例如氯化锌等；碘；N，N-二甲基甲酰胺；等。催化剂的用量为0.001-10mol、优选为0.001-0.5mol/每mol式[21j]化合物或其盐。
作为用在该反应中的碱，可以涉及有机与无机碱，例如吡啶、二甲基苯胺、金属镁等。碱的用量为至少等摩尔量，优选为1-10mol/每mol式[21j]化合物或其盐。
该反应通常在-20℃至200℃、优选-10℃至120℃下进行1分钟至72小时、优选10分钟至24小时。
(6-3)通式[21m]化合物或其盐可以这样获得，例如按照Collect.Czech.Chem.Commun.，54卷5期1306-1310页(1989)所述方法，在有或没有催化剂的存在下，使通式[21k]化合物或其盐与一种酯反应。
用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。溶剂的实例包括硫酸、水等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
作为用在该反应中的酯，例如可以涉及丙酮酸甲酯、丙酮酸乙酯等。酯的用量为0.1-10mol、优选为0.2-5mol/每mol式[21k]化合物或其盐。
作为根据需要用在该反应中的催化剂，例如可以涉及硫酸铜、含水过氧化氢等。催化剂的用量为0.01-10mol、优选为0.1-5mol/每mol式[21k]化合物或其盐。
该反应通常在-50℃至150℃、优选-20℃至100℃下进行5分钟至72小时、优选30分钟至24小时。 其中R26和R27定义同上；R22d代表保护的羟基、保护或未保护的氨基、卤原子、硝基或叠氮基。
(7-1)通式[21q]化合物或其盐可以这样获得，按照Shin Jikken KagakuKoza(新实验化学讲座)，14卷1106-1119和1136-1147页(日本化学会(社团法人)编，1977)所述方法，酰胺化通式[21n]化合物或其盐。
具体而言，可采用的方法包括(1)在有或没有催化剂或脱水剂的存在下，用氨进行化合物[21n]或其盐的脱水，(2)使化合物[21n]或其盐与酰胺化剂反应，(3)使化合物[21n]或其盐与卤素化合物反应，生成活性中间体，例如酰卤化合物[21o]等，然后与氨反应等。
用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。溶剂的实例包括芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；卤代烃，例如二氯甲烷等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；酮，例如丙酮等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺等；水；等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
作为根据需要用在反应(1)中的催化剂，例如可以涉及活化氧化铝；有机酸，例如芳族磺酸等。催化剂的用量为0.01-20mol、优选为0.1-10mol/每mol式[21n]化合物或其盐。
作为用在反应(1)中的脱水剂，例如可以涉及碳二亚胺，例如二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺等。作为用在反应(2)中的酰胺化剂，例如可以涉及尿素等。作为用在反应(3)中的卤素化合物，例如可以涉及卤化剂，例如草酰氯、亚硫酰氯等。这些反应中，脱水剂、酰胺化剂和卤素化合物的用量为至少等摩尔量，优选为1-20mol/每mol式[21n]化合物或其盐。
这些反应通常在-20℃至200℃、优选0-180℃下进行5分钟至72小时、优选30分钟至48小时。
(7-2)通式[21q]化合物或其盐可以这样获得，例如按照Shin JikkenKagaku Koza(新实验化学讲座)，14卷1147-1151页(日本化学会(社团法人)编，1977)所述方法，在有或没有催化剂的存在下，使通式[21p]化合物或其盐受到羧酸酯的氨解反应。
用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。溶剂的实例包括芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；亚砜，例如二甲基亚砜等；水；等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
尽管该反应可以在芳族羧酸酯氨解的常用条件下进行，不过采用气态氨、液态氨或氨水的方法是优选的。
作为根据需要用在该反应中的催化剂，可以涉及酸的铵盐，例如氯化铵等；碱，例如甲醇钠、丁基锂等；碱金属氨化物，例如氨基化钠等；等。催化剂的用量为0.01-100mol、优选为0.01-20mol/每mol式[21p]化合物或其盐。
该反应通常在-100℃至250℃、优选-78℃至100℃下进行1分钟至72小时、优选30分钟至50小时。
(7-3)通式[21q]化合物或其盐可以这样获得，按照Shin Jikken KagakuKoza(新实验化学讲座)，14卷1151-1154页(日本化学会(社团法人)编，1977)所述方法，(1)在酸性条件下，(2)在有或没有过酸的存在下，在碱性条件下，或者(3)在中性条件下，酰胺化通式[21r]化合物或其盐。
方法(1)中，用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。溶剂的实例包括芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；无机酸，例如盐酸、硫酸、多磷酸等；有机酸，例如乙酸、甲酸等；水；等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
作为用在该反应中的酸，例如可以涉及无机酸，例如盐酸、硫酸、多磷酸等；用路易斯酸饱和的有机酸，例如氯化氢、溴化氢、三氟化硼等；等。酸的用量为0.1-100mL、优选为0.5-50mL每克式[21r]化合物或其盐，以体积/重量比(mL/g)表示。如果需要的话，这些酸可以用作溶剂。
该反应通常在0-200℃、优选0-160℃下进行1分钟至72小时、优选5分钟至48小时。
方法(2)中，用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。溶剂的实例包括醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；亚砜，例如二甲基亚砜等；酯，例如乙酸乙酯等；水；等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
用在该反应中的碱没有特别限制，只要它常规用于氨基甲酰化芳族腈即可。其优选实例包括碱金属碱，例如氢氧化钠等；胺的水溶液，例如氨水等。碱的用量为0.1-20mol、优选为0.5-10mol/每mol式[21r]化合物或其盐。
作为用在该反应中的过酸，可以涉及过氧化氢等。过酸的用量为0.1-20mol、优选为0.5-10mol式[21r]化合物或其盐。
该反应通常在-20℃至170℃、优选0-160℃下进行1分钟至72小时、优选5分钟至48小时。
方法(3)中，用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。溶剂的实例包括卤代烃，例如二氯甲烷等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；腈，例如乙腈等；水；等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
用在该反应中的试剂没有特别限制，只要它是常规用于氨基甲酰化芳族腈的试剂即可。其优选实例包括二氧化锰等。试剂的用量为至少等摩尔量，优选为1-100mol/每mol式[21r]化合物或其盐。
该反应通常在-20℃至170℃、优选0-160℃下进行5分钟至72小时、优选30分钟至48小时。
(7-4)通式[21q]化合物或其盐可以这样获得，例如按照Collect.Czech.Chem.Commun.，54卷5期1306-1310页(1989)所述方法，在有或没有催化剂的存在下，使通式[21s]化合物或其盐与一种酰胺反应。
用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。溶剂的实例包括硫酸、水等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
作为用在该反应中的酰胺，例如可以涉及甲酰胺。酰胺的用量为0.1-100mol、优选为0.2-50mol/每mol通式[21s]化合物或其盐。
作为根据需要可以用在该反应中的催化剂，例如可以涉及硫酸铜、含水过氧化氢等。催化剂的用量为0.01-10mol、优选为0.1-5mol/每mol通式[21s]化合物或其盐。
该反应通常在-50℃至150℃、优选-20℃至100℃下进行5分钟至72小时、优选30分钟至24小时。
其中R22c定义同上；R21d代表甲基、保护或未保护的羟甲基、氨基甲基、氨基甲酰基或羧基、被保护或未保护的巯基取代的甲基、卤代甲基、甲酰基、腈基或卤代羰基。
(8-1)通式[21v]化合物或其盐可以这样获得，例如按照Jikken KagakuKoza(实验化学讲座)第4版，23卷(日本化学会(社团法人)编，1991)所述方法，在有或没有催化剂的存在下，使通式[21u]化合物或其盐与氧化剂反应。
用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。溶剂的实例包括芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿等；酮，例如丙酮等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；腈，例如乙腈、苄腈等；有机酸，例如乙酸、三氟乙酸等；水；等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
用在该反应中的氧化剂没有特别限制，只要它常规用于氧化叔胺即可。其优选实例包括无机过酸，例如过氧化氢等；有机过酸，例如间-氯过苯甲酸、过乙酸、过三氟乙酸等；二氧基硅烷，例如二甲基二氧基硅烷等；过氧化物，例如过二硫酸钾、过硼酸钠等；臭氧；气态氧；等。如果需要的话，这些氧化剂可以在反应系统中合成。氧化剂的用量为0.01-10mol、优选为1.0-5.0mol/每mol式[21u]化合物或其盐。
作为根据需要可以用在该反应中的催化剂，例如可以涉及氧化钼、氧化铁(III)等。催化剂的用量为0.01-100重量份、优选为0.1-10重量份每重量份式[21u]化合物或其盐。
该反应通常在-78℃至200℃、优选0-150℃下进行1分钟至24小时、优选30分钟至8小时。
(8-2)通式[21w]化合物或其盐可以这样获得，按照Heterokan Kagoubutsuno Kagaku，177-201页(科学讲谈社编，1988)所述方法，使通式[21v]化合物或其盐与卤化剂反应。
用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。溶剂的实例包括芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
用在该反应中的试剂没有限制，只要它是卤化剂即可。卤化剂的优选实例包括磷酰氯、亚硫酰氯等。卤化剂的用量为0.3-100mol、优选为1-30mol/每mol通式[21v]化合物或其盐。
该反应通常在-20℃至200℃、优选0-120℃下进行1分钟至24小时、优选30分钟至6小时。
其中R21c定义同上；R26代表取代或未取代的苯基；n代表1或2。
通式[21y]化合物或其盐可以这样获得，按照Shin Jikken KagakuKoza(新实验化学讲座)，14卷1749-1756和1759-1763页(日本化学会(社团法人)编，1978)所述方法，使通式[21x]化合物或其盐与氧化剂反应。
用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。溶剂的实例包括芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿等；酮，例如丙酮等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；腈，例如乙腈、苄腈等；有机酸，例如乙酸、三氟乙酸等；有机碱，例如吡啶、喹啉等；水；等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
用在该反应中的氧化剂没有特别限制，只要它是常规用于氧化硫化物的试剂即可。其优选实例包括过酸，例如过氧化氢、过乙酸、过苯甲酸、间-氯过苯甲酸等；偏高碘酸钠、过氧化氢、臭氧、二氧化硒、铬酸、四氧化二氮、硝酸酰基酯、碘、溴、N-溴琥珀酰亚胺、亚碘酰苯、磺酰氯加水合硅胶、次氯酸叔丁酯、氧化钌、氧化锇(VIII)等。如果需要的话，这些氧化剂可以在反应系统中合成。这些氧化剂的用量为0.01-10mol、优选为1.0-5.0mol/每mol通式[21x]化合物或其盐。
该反应通常在-78℃至200℃、优选0-150℃下进行1分钟至24小时、优选30分钟至8小时。
下面，将描述用于合成用在制备方法II-1和II-2中的通式[25]和[27]化合物或其盐的方法。
其中R21、R22a、R22c和X定义同上。
(A-1)通式[25]化合物或其盐可以这样获得，(1)按照Shin Jikken KagakuKoza(新实验化学讲座)，14卷383-387页(日本化学会(社团法人)编，1977)所述方法，在添加剂的存在下，用重氮化剂脱氨基化通式[29]化合物或其盐的氨基，然后使脱氨基化产物受到卤化作用，或者(2)按照Theodora W.GreenePROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESES(有机合成中的保护基团)第3版503-615页(1999)所述方法，在有或没有添加剂的存在下，使通式[29]化合物或其盐与保护剂反应。
方法(1)中，用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。溶剂的实例包括无机酸，例如硫酸、盐酸、氢溴酸、硝酸等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等；亚砜，例如二甲基亚砜等；胺和胺氧化物，例如三乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶-N-氧化物等；酮，例如丙酮等；水；等。如果需要的话，这些溶剂可以作为混合物使用。
用在该反应中的重氮化剂没有特别限制，只要它们常规用于重氮化芳族氨基化合物即可。其优选实例包括碱金属亚硝酸盐，例如亚硝酸钠等。重氮化剂的用量为至少等摩尔量，优选为1.0-5.0mol、进一步优选为1.0-2.0mol/每mol式[29]化合物或其盐。
作为用在该反应中的添加剂，例如可以涉及铜盐，例如氯化亚铜、溴化亚铜等；铁盐，例如氯化铁、溴化铁等。添加剂的用量为0.01-100mol、优选为1-50mol/每mol式[29]化合物或其盐。
该反应通常在-70℃至200℃、优选-50℃至100℃下进行1分钟至24小时、优选30分钟至10小时。
方法(2)中，用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。溶剂的实例包括水；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；脂族烃，例如正己烷等；芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；硫醚，例如二甲基硫等；酮，例如丙酮、甲乙酮等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，例如二甲基亚砜等；缩醛，例如N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛等；无机酸，例如硫酸、盐酸等；羧酸，例如乙酸、三氟乙酸等；有机碱，例如吡啶、三乙胺等；水；等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
用在该反应中的保护剂没有特别限制，只要它是常规用于保护芳族氨基化合物的试剂即可。其优选实例包括有机卤素化合物，例如苯甲酰氯、氯甲酸苄基酯、三苯甲基氯等；有机酸酐，例如乙酸酐、二碳酸二叔丁酯等；醛，例如苯甲醛等；缩醛，例如N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛等；等。保护剂的用量为至少等摩尔量，优选为1.0-5.0mol、进一步优选为1.0-3.0mol/每mol式[29]化合物或其盐，除了这样一种情况，其中保护剂用作溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛。
作为用在该反应中的添加剂，例如使用无机碱，例如碳酸氢钠、氢化钠、氢氧化钠等；羧酸盐，例如乙酸钠等；有机碱，例如吡啶、三乙胺等；有机锂化合物，例如正丁基锂等；有机硅化合物，例如三甲基甲硅烷基氯等；碱金属盐，例如硫酸钠等；原酸，例如原甲酸乙酯等；有机酸，例如乙酸、对-甲苯磺酸、N-羟基琥珀酰亚胺等；无机酸，例如盐酸、四氟硼酸等；碱金属，例如钠等；碳二亚胺，例如N，N’-二环己基碳二亚胺等；N，N’-羰基二咪唑等；冠醚，例如18-冠醚-6等；铵盐，例如碘化四正丁铵等；铜盐，例如氯化铜等；钯盐，例如氯化钯等；等。添加剂的用量为0.01-100mol、优选为1-50mol/每mol式[29]化合物或其盐。
该反应通常在-70℃至200℃、优选-50℃至160℃下进行1分钟至24小时、优选10分钟至10小时。
作为上述反应起始化合物的通式[29]化合物或其盐例如可以按照J.Med.Chem.(医药化学杂志)，8卷638-642页(1965)所述方法加以制备。
(A-2)通式[25]化合物或其盐可以这样获得，在有或没有添加剂的存在下，卤化通式[30]化合物。
用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。溶剂的实例包括芳族烃，例如甲苯等；醚，例如四氢呋喃等；等。如果需要的话，这些溶剂可以作为混合物使用。
用在该反应中的卤化剂没有特别限制，只要它是常规的卤化剂即可。其实例包括卤化磷，例如磷酰氯、磷酰溴、五氯化磷、二氯三苯基正膦等；具有卤离子的化合物，例如光气、亚硫酰氯、苯磺酰氯等；等。如果需要的话，这些试剂可以作为混合物使用。尽管卤化剂的用量因卤化剂的种类而异，不过使用至少通式[30]化合物或其盐的等摩尔量。如果需要的话，该卤化剂可以用作溶剂。例如，若使用磷酰氯，则它可以用作溶剂，它的用量可以是2.0-100mol、优选为2.0-30mol/每mol式[30]化合物或其盐。
作为根据需要可以用在该反应中的添加剂，例如可以涉及碱，例如吡啶、N，N-二乙基苯胺等。尽管添加剂的用量因添加剂的种类而异，不过它的用量可以是0.1-30mol、优选为1.0-10mol/每mol式[30]化合物或其盐。
该反应通常在0-300℃、优选20-120℃下进行30分钟至48小时、优选1小时至24小时。
通式[30]化合物或其盐可以这样获得，例如按照Shin Jikken KagakuKoza(新实验化学讲座)，14卷(III)1266-1277页(日本化学会(社团法人)编，1978)所述方法，使通式[31]化合物或其盐与硝化剂反应。
用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。溶剂的实例包括无机酸，例如硫酸、盐酸、磷酸等；脂族羧酸，例如乙酸等和酸酐；醚，例如二乙醚等；卤代烃，例如二氯甲烷等；水；等。如果需要的话，这些溶剂可以作为混合物使用。
作为用在该反应中的硝化剂，例如可以涉及无机酸，里日微硝酸；碱金属硝酸盐，例如硝酸钾等；硝鎓盐，例如硝鎓四氟硼酸盐、硝鎓三氟甲磺酸盐等；等。如果需要的话，这些试剂可以作为混合物使用。
尽管硝化剂在该反应中的用量因硝化剂的种类而异，不过可以使用至少通式[31]化合物或其盐的等摩尔量，优选为1.0-10mol、进一步优选为1.0-3.0mol/每mol式[31]化合物或其盐。
该反应通常在-60℃至200℃、优选0-100℃下进行10分钟至48小时、优选1小时至24小时。
(A-3)通式[25]化合物或其盐可以这样获得，例如按照Shin Jikken KagakuKoza(新实验化学讲座)，14卷1106-1119页(日本化学会(社团法人)编，1977)所述方法，在有或没有催化剂的存在下，使通式[34]化合物或其盐与卤化剂反应。
用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。溶剂的实例包括芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；酮，例如丙酮等；等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
用在该反应中的卤化剂没有特别限制，只要它是常规的卤化剂即可。其实例包括无机卤素化合物，例如亚硫酰氯、五氯化磷、三氯化磷、磷酰氯等；草酰卤，例如草酰氯、草酰溴等；等。卤化剂的用量为至少等摩尔量，优选为1-10mol/每mol式[34]化合物或其盐。
作为根据需要可以用在该反应中的催化剂，例如可以涉及有机碱，例如三乙胺、吡啶等；路易斯酸，例如氯化锌等；碘；N，N-二甲基甲酰胺；等。催化剂的用量为0.001-10mol、优选为0.001-0.5mol/每mol式[34]化合物或其盐。
该反应通常在-20℃至200℃、优选-10℃至120℃下进行1分钟至72小时、优选10分钟至24小时。
(A-4)通式[25]化合物或其盐可以这样获得，在一种碱的存在下，使通式[35]化合物或其盐与亲核取代剂反应。
用在该反应中的溶剂没有特别限制，除非对反应产生不利影响。溶剂的实例包括芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，例如二甲基亚砜等；等。这些溶剂可以单独或者作为两种或多种的混合物使用。
用在该反应中的亲核取代剂没有特别限制，只要它常规用于芳族卤素化合物的亲核取代即可。其优选实例包括取代的苯酚，例如氢醌、对-甲氧基苯酚等；芳基硫醇，例如苯硫酚等；等。亲核取代剂的用量为至少等摩尔量，优选为1.0-5.0mol/每mol式[35]化合物或其盐。
用在该反应中的碱没有特别限制，只要它是常规用于芳族卤素化合物的亲核取代的试剂即可。其优选实例包括有机碱，例如三乙胺、吡啶等；无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾等。碱的用量为0.01-30mol、优选为0.5-2mol/每mol式[35]化合物或其盐。
该反应通常在-70℃至200℃、优选-20℃至50℃下进行1分钟至24小时、优选5分钟至6小时。
其中R21a和R22b定义同上。
(B-1)通式[27]化合物或其盐可以这样获得，使通式[32]化合物或其盐受到与制备方法II-4-1所述相同的反应。
(B-2)通式[32]化合物或其盐可以这样获得，使通式[33]化合物或其盐受到与制备方法II-A-2所述相同的反应。
下面，将描述使用通式[21]化合物或其盐作为原料制备通式[23]化合物的方法。 其中A’、R21、R22、R23、R24和虚线定义同上；其条件是R21是氨基甲酰基或被酰基取代的氨基甲酰基且R22是羟基的情况除外。
通式[23]化合物或其盐可以这样制备，使通式[21]化合物或其盐受到羟基化反应和/或氨基甲酰化反应。
该反应中，羟基化可以这样进行，使式[21]化合物或其盐受到本身熟知的方法，例如制备方法II-4-1、II-4-2、II-4-3、II-4-4、II-5-1、II-5-3、II-5-4等提到的还原、取代、桑德迈尔反应、水解和/或去保护反应等，或者适当地联合这些方法。
该反应中，氨基甲酰化可以这样进行，使式[21]化合物或其盐受到本身熟知的方法，例如制备方法II-6-1、II-6-2、II-6-3、II-7-1、II-7-2、II-7-3、II-7-4等提到的氧化、还原、取代、加成、卤化、脱水和/或水解反应等，或者适当地联合这些方法。
在这些反应中都进行羟基化和氨基甲酰化的情况下，任意羟基化和氨基甲酰化都可以先于另一个进行。
作为上述用于制备中间体化合物的方法中的式[21]至[35]化合物的盐，可以涉及公知的在碱性基团、例如氨基位置形成的盐和在酸性基团、例如羟基、羧基等位置形成的盐。作为在碱性基团位置形成的盐，例如可以涉及与无机酸、例如盐酸、氢溴酸、硫酸等形成的盐；与有机羧酸、例如酒石酸、甲酸、柠檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸等形成的盐；与磺酸、例如甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、果磺酸、萘磺酸等形成的盐。作为在酸性基团位置形成的盐，例如可以涉及与碱金属、例如钠、钾等形成的盐；与碱土金属、例如钙、镁等形成的盐；铵盐；与含氮有机碱、例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙胺、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺、N，N’-二苄基乙二胺等形成的盐。
进而，在上述制备方法中，通式[21]至[35]化合物的盐可以代替通式[21]至[35]化合物，作为盐，可以使用上述相同的盐。
在有些情况下，通式[21]至[35]化合物及其盐可以具有异构体，例如互变体、旋光异构体、位置异构体等和溶剂化产物。在这类情况下，所有这些异构体和溶剂化产物都可以用在本发明中。反应完成后，反应的目标化合物无需分离即可原样用于方法的下一步。
确切地说，在其中R22是OH的通式[21]化合物中，存在下列酮型和烯醇型互变体，这些互变体在本质上是相同的化合物。 在上述制备方法中，通式[21]至[35]化合物或其盐可以具有氨基、氨基甲酰基、羟基、巯基或羧基。在这类情况下，有可能预先用常规的保护基团保护这些基团，在反应之后按照本身熟知的方法除去保护基团。
下面，将描述本发明由通式[1]代表的吡嗪衍生物或其盐的抗病毒与细胞毒活性。
样本将由通式[1]代表的吡嗪衍生物或其盐溶于二甲基亚砜，制成浓度为10mg/mL的溶液。在使用时，将溶液用培养基稀释至所需浓度备用。
培养基在扩增MDCK(来源于狗肾)、MA-104(来源于猴肾)与HEp-2细胞(来源于人咽癌)和细胞毒性试验时使用10％胎牛血清E’-MEM。
作为流感病毒的宿主细胞和在细胞毒性试验时，使用MDCK细胞。MA-104细胞用作轮状病毒的宿主细胞，HEp-2细胞用作RS病毒的宿主细胞。
试验例1[抗流感病毒活性]将MDCK细胞平板接种在6孔平板(由CORNING制造)上，密度为5×105细胞/孔，在5％二氧化碳的条件下在35℃下培养过夜。将流感病毒(A/PR/8/34毒株)用无血清培养基稀释至200PFU/mL，按0.5mL/孔的比率进行感染和吸附达一小时。感染和吸附完成后，加入E’-MEM培养基，其中含有预定浓度的供试化合物以及0.6％高贵琼脂、1％牛血清白蛋白和3μg/mL乙酰化胰蛋白酶。充分凝结后，将平板倒置，继续培养3天。培养完成后，将存活细胞用1％中性红染色，将细胞用10％福尔马林固定，借助流水除去琼脂培养基，计数噬斑的数量。噬斑抑制率以基于不含供试化合物的对照样本的百分率表示。
结果如表I-2所示，其中供试化合物的编号与实施例相同。
表I-2实施例No.所加入的供试化合物的浓度(mg/mL)抑制率(％)I-2 10 95I-4 10080I-6 10 47I-7 10042I-8 10042I-9 10031I-10 10026I-12 10028I-13 10039进而，按照与试验例1相同的方式也评价了可以从本发明化合物衍生的由通式[23]代表的含氮杂环氨基甲酰基衍生物或所述衍生物的盐的抗流感病毒活性。作为供试化合物，使用6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺，将其溶于二甲基亚砜，制成10mg/mL培养基，用培养溶液稀释至预定浓度备用。结果发现，在1μg/mL的供试化合物浓度下，抗流感病毒活性为100％，以噬斑抑制率表示，证明供试化合物是优异的抗病毒剂。
试验例2[抗轮状病毒活性]将MA-104细胞平板接种在6孔平板(由CORNING制造)上，密度为5×105细胞/孔，在5％二氧化碳的条件下在37℃下培养过夜。将用10μg/mL乙酰化胰蛋白酶活化30分钟的轮状病毒(Ku毒株)用无血清培养溶液稀释至140PFU/mL，按0.5mL/孔的比率进行感染和吸附达一小时。感染和吸附完成后，除去感染培养基，加入E’MEM培养基，其中含有30μg/mL供试化合物、5μg/mL胰蛋白酶和1.4％琼脂糖。在5％二氧化碳的条件下，将感染有轮状病毒的MA-104细胞在37℃下培养3天，然后叠加含有0.005％中性红的0.7％琼脂糖，在上述相同条件下继续培养另外一天。培养完成后，将供试平板用3％甲醛溶液固定，除去用琼脂固化的供试培养基，然后计数噬斑的数量。从化合物处理组和未处理组的噬斑数量计算对轮状病毒的抑制率。
结果发现，实施例I-1化合物显示抗轮状病毒活性。
试验例3[抗RS病毒(呼吸合胞体病毒)活性]将HEp-2细胞散播在在6孔平板(由CORNING制造)上，密度为5×105细胞/孔，在5％二氧化碳的条件下在37℃下培养过夜。将RS病毒(A-2毒株)用无血清培养基稀释至140PFU/mL，按0.5mL/孔的比率进行感染和吸附达一小时。感染和吸附完成后，除去感染培养基，加入E’MEM培养基，其中含有30μg/mL供试化合物、0.12％谷氨酰胺、2％胎牛血清和1％甲基纤维素。在5％二氧化碳的条件下，将感染有RS病毒的HEp-2细胞在35℃下培养3天。培养完成后，将供试平板用3％甲醛溶液固定，除去含有甲基纤维素的供试培养基。然后，将供试平板用5％Giemza溶液染色，计数噬斑的数量。从化合物处理组和未处理组的噬斑数量计算对RS病毒的抑制率。
结果发现，实施例I-14化合物显示抗RS病毒活性。
试验例4[细胞毒活性]将含有预定浓度供试化合物的培养基加入到96孔平板(由CORNINGCO.制造)中，体积为100μL/孔。随后，制备MDCK细胞在培养基中的分散系，浓度为2×104细胞/mL，按100μL/孔的比率散播，在5％二氧化碳的条件下在37℃下培养3天。在完成培养时，按照XTT法(例如CANCERRESEARCH(癌症研究)，48卷4827-4833页(1988)等)计数存活细胞的数量。
结果，所有列在表I-2中的化合物显示100μg/mL或以上的50％细胞生长抑制浓度(IC50)。
实施发明的最佳方式下面，将参照参考例和实施例解释本发明的化合物和本发明的制备中间体。本发明绝不仅限于此。
在下列参考例和实施例中，在洗脱剂中所涉及的混合比例均为“体积比”。柱色谱法的载体是硅胶BW-127ZH(由Fuji Silysia Chemical Co.制造)；反相色谱法的载体是YMC.GEL ODS-AM 120-S50(YMC CO.，LTD.)；离子交换柱色谱法的载体是DEAE纤维素(由Wako Pure ChemicalIndustries制造)。
用在参考例和实施例中的标记具有下列含义DMSO-d6氘代二甲基亚砜参考例I-1在100mL浓硫酸中溶解17.0g 3-氨基-6-溴-2-吡嗪羧酸甲酯。在冰冷却的温度下，加入10.1g亚硝酸钠，搅拌30分钟。将反应混合物倒入920mL甲醇，在回流下加热5小时。冷却反应混合物后，在减压下浓缩混合物，将所得残余物加入到500mL冰水与600mL氯仿的混合物中，所得混合物分层。将有机层连续用碳酸氢钠的饱和水溶液、水和氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。于是得到6.30g6-溴-3-甲氧基-2-吡嗪羧酸甲酯，为浅黄色油性产物。
IR(KBr)cm-117351H-NMR(CDCl3)δ3.97(3H，s)，4.06(3H，s)，8.37
(1H，s)参考例I-2在氮气氛中，将11.4g 6-溴-3-甲氧基-2-吡嗪羧酸甲酯溶于227mL甲苯，连续加入10.3g二苯甲酮亚胺、0.42g三(二亚苄基丙酮)二钯、0.86g(s)-(-)-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘和6.20g叔丁醇钠。将所得混合物在80℃下搅拌-小时。冷却反应混合物后，过滤。滤液经过柱色谱法纯化(洗脱剂甲苯∶乙酸乙酯＝20∶1)。将所得油性产物溶于140mL四氢呋喃，加入7mL 2mol/L盐酸，将所得混合物在室温下搅拌15分钟。向反应混合物中加入200mL氯仿与50mL水的混合物，然后加入1mol/L氢氧化钠以碱化混合物，分离有机层。将所得有机层用氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。残余物经过柱色谱法纯化(洗脱剂甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到3.64g 6-氨基-3-甲氧基-2-吡嗪羧酸甲酯，为黄色油性产物。
IR(KBr)cm-11716，16701H-NMR(DMSO-d6)δ3.80(3H，s)，3.82(3H，s)，7.20(2H，brs)，7.77(1H，s)参考例I-3在70mL甲醇中溶解3.5g 6-氨基-3-甲氧基-2-吡嗪羧酸甲酯。向溶液中引入氨气制成饱和溶液后，将溶液在室温下搅拌14小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂，得到3.1g 6-氨基-3-甲氧基-2-吡嗪甲酰胺，为固体产物。
IR(KBr)cm-116841H-NMR(DMSO-d6)δ3.79(3H，s)，5.87(2H，brs)，7.30-7.75(3H，m)参考例I-4在氮气氛中，在冰冷却的温度下，将1.50g 6-氨基-3-甲氧基-2-吡嗪甲酰胺溶于12mL 70％氟化氢-吡啶溶液。然后，在-50℃下加入0.71g亚硝酸钠，将所得混合物在10℃下搅拌一小时。搅拌反应混合物达另外一小时后，加入50mL冰水与100mL氯仿的混合物，所得混合物分层。将有机层用氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。于是得到1.29g 6-氟-3-甲氧基-2-吡嗪甲酰胺，为固体产物。
IR(KBr)cm-117071H-NMR(DMSO-d6)δ3.95(3H，s)，7.55-8.15(2H，m)，8.39(1H，d，J＝8.3Hz)参考例I-5在氮气氛中，将1.51g碘化钠溶于22mL乙腈。加入1.10g三甲基甲硅烷基氯后，将所得混合物在室温下搅拌20分钟。然后加入0.43g 6-氟-3-甲氧基-2-吡嗪甲酰胺，将所得混合物在上述相同温度下搅拌18小时。将反应混合物加入到10mL水于200mL氯仿的混合物中，所形成的混合物分层。将有机层连续用5％硫代硫酸钠水溶液和氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。残余物经过柱色谱法纯化(洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到0.06g 6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺，为白色固体产物。
IR(KBr)cm-11685，16581H-NMR(CDCl3)δ5.40-7.80(2H，m)，8.31(1H，d，J＝7.8Hz)，12.33(1H，s)参考例I-6在40mL二氯乙烷中溶解1.0g 6-氯-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪羧酸甲酯。在氮气氛中，连续加入1.0mL 1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷和0.54mL氯三甲基硅烷，在90℃下加热2小时。使混合物冷却，在减压下除去溶剂。将残余物溶于30mL二氯乙烷，连续加入2.68g β-D-呋喃核糖-1-乙酸酯-2，3，5-三苯甲酸酯和1.24mL氯化锡(IV)，将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物加入到30mL冰水中，用碳酸氢钠的饱和水溶液调至pH8，分层。将有机层连续用水和氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。所得残余物经过柱色谱法纯化(洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到1.76g 4-{(2R，3S，4S，5S)-3，4-双(苯甲酰氧基)-5-[(苯甲酰氧基)甲基]四氢-2-呋喃基}-6-氯-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪羧酸甲酯，为黄色油性产物。
IR(neat)cm-117281H-NMR(CDCl3)δ3.94(3H，s)，4.5-4.9(3H，m)，5.6-6.0(2H，m)，6.3-6.5(1H，m)，7.1-8.2(16H，m)参考例I-7在16mL甲醇中悬浮0.80g 4-{(2R，3S，4S，5S)-3，4-双(苯甲酰氧基)-5-[(苯甲酰氧基)甲基]四氢-2-呋喃基}-6-氯-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪羧酸甲酯。在用冰冷却悬液的同时，加入0.73g 28％甲醇钠的甲醇溶液，将所得混合物在上述相同温度下搅拌一小时。在室温下搅拌混合物达另外3 小时后，将混合物用6mol/L盐酸调至pH 7，在减压下除去溶剂。残余物经过柱色谱法纯化(洗脱剂氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到0.29g 6-氯-4-[(2R，3S，4R，5S)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪羧酸甲酯，为黄色油性产物。
IR(neat)cm-117281H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ3.6-5.6(11H，m)，5.99(1H，s)，8.67(1H，s)参考例I-8在4.0mL N，N-二甲基甲酰胺中溶解0.39g 3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪羧酸甲酯。在氮气氛中，加入90mg氢化钠，在室温下搅拌2小时。然后，加入0.50g 4-[(三苯甲氧基)甲基]-2-环戊烯-1-基乙酸酯、0.62g四-三苯膦钯与50mg三苯膦的4mL四氢呋喃悬液，将所得混合物在室温下搅拌一小时，然后在60℃下搅拌4小时。使反应混合物冷却，用30mL乙酸乙酯和20mL水稀释，用1mol/L盐酸调至pH 4，分层。将有机层连续用碳酸氢钠的饱和水溶液、水和氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。残余物经过柱色谱法纯化(洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到0.23g 3-氧代-4-{4-[(三苯甲氧基)甲基]-2-环戊烯-1-基}-3，4-二氢-2-吡嗪羧酸甲酯，为浅黄色油性产物。
IR(neat)cm-117351H-NMR(CDCl3)δ1.2-1.6(2H，m)，2.8-3.4(3H，m)，
3.98(3H，s)，5.6-5.8(1H，m)，5.8-6.1(1H，m)，6.2-6.4(1H，m)，7.0-7.6(17H，m)参考例I-9在2.0mL 80％乙酸水溶液中溶解0.20g 3-氧代-4-{4-[(三苯甲氧基)甲基]-2-环戊烯-1-基}-3，4-二氢-2-吡嗪羧酸甲酯，将所得溶液在80℃下加热一小时。使反应混合物冷却，用10mL水稀释，滤出所沉积的沉淀，在减压下浓缩滤液。残余物经过柱色谱法纯化(洗脱剂乙酸乙酯)，得到77mg 4-[4-(羟甲基)-2-环戊烯-1-基]-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪羧酸甲酯，为浅黄色油性产物。
IR(neat)cm-117381H-NMR(CDCl3)δ1.4-1.7(1H，m)，2.2-3.2(3H，m)，3.5-3.9(2H，m)，3.96(3H，s)，5.6-5.8(1H，m)，5.8-6.1(1H，m)，6.2-6.5(1H，m)，7.43(1H，d，J＝4.2Hz)，7.70(1H，d，J＝4.2Hz)参考例I-10在6.0mL N，N-二甲基甲酰胺中溶解0.24g 3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪羧酸甲酯。加入82mg 18-冠-6-醚和62mg氢化钠后，将所得混合物在80℃下加热一小时。然后，滴加0.30g(4aR，7S，8aR)-2-苯基六氢吡喃并[3，2-d][1，3]二噁烷-7-基4-甲基苯磺酸酯的3.0mL N，N-二甲基甲酰胺溶液，将所得混合物在100℃下加热4小时。使反应混合物冷却，用50mL乙酸乙酯和25mL水稀释，分层。进而，含水层用三份25mL乙酸乙酯萃取。合并所有所得有机层，连续用碳酸氢钠的饱和水溶液和氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。所得残余物经过柱色谱法纯化(洗脱剂甲苯∶乙酸乙酯＝3∶1)。向纯化产物中加入异丙醚和二乙醚，过滤收集固体产物。于是得到84mg 4-[(4aR，7R，8aR)-2-苯基六氢吡喃并[3，2-d][1，3]二噁烷-7-基]-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪羧酸甲酯，为白色固体产物。
IR(KBr)cm-117321H-NMR(DMSO-d6)δ1.97-2.37(2H，m)，3.22-4.36(6H，m)，3.95(3H，s)，5.4-5.6(1H，m)，5.67(1H，s)，7.3-7.5(5H，m)，8.35(1H，d，J＝10Hz)，8.37(1H，d，J＝10Hz)
参考例I-11在5.7mL N，N-二甲基甲酰胺中溶解0.38g 3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪羧酸甲酯。加入0.10g氢化钠后，将所得混合物在80℃下加热30分钟。然后，加入0.19g(4aR，7R，8S，8aR)-8-羟基-2-苯基六氢吡喃并[3，2-d][1，3]二噁烷-7-基4-甲基苯磺酸酯，在100℃下加热另外4.5小时。使反应混合物冷却，用30mL乙酸乙酯和20mL水稀释，所得混合物分层。进而，含水层用30mL乙酸乙酯萃取。合并所有所得有机层，连续用碳酸氢钠的饱和水溶液和氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。所得残余物经过柱色谱法纯化(洗脱剂甲苯∶乙酸乙酯＝2∶1)，加入异丙醚和二乙醚，过滤收集固体产物。于是得到65mg 4-[(4aR，7S，8R，8aR)-8-羟基-2-苯基六氢吡喃并[3，2-d][1，3]二噁烷-7-基]-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪羧酸甲酯，为黄色固体产物。
IR(KBr)cm-13447，17401H-NMR(CDCl3)δ2.69(1H，d，J＝2.2Hz)，3.98(3H，s)，3.52-4.62(7H，m)，4.6-5.0(1H，m)，5.59(1H，s)，7.2-7.6(5H，m)，7.52(1H，d，J＝4.0Hz)，8.17(1H，d，J＝4.0Hz)参考例I-12在12.2mL 1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷中悬浮1.52g 3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪羧酸甲酯。将所得悬液在回流下加热一小时。使混合物冷却，在减压下除去溶剂。在氮气氛中，将所得残余物溶于30mL二氯乙烷，连续加入4.98g β-D-呋喃核糖-1-乙酸酯-2，3，5-三苯甲酸酯和1.73mL氯化锡(IV)，将所得混合物在室温下搅拌14小时。反应混合物用30mL氯仿和30mL碳酸氢钠的饱和水溶液稀释，滤出沉淀，取有机层。将有机层连续用水和氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。所得残余物经过柱色谱法纯化(洗脱剂正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到3.4g 4-{(2R，3S，4S，5S)-3，4-双(苯甲酰氧基)-5-[(苯甲酰氧基)甲基]四氢-2-呋喃基}-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪羧酸甲酯，为白色固体产物。
IR(KBr)cm-117281H-NMR(CDCl3)δ3.95(3H，s)，4.55-5.00(3H，m)，5.75-6.00(2H，m)，6.42(1H，d，J＝3.0Hz)，7.20-8.20(17H，m)参考例I-13按照与参考例I-7相同的方式处理4-{(2R，3S，4S，5S)-3，4-双(苯甲酰氧基)-5-[(苯甲酰氧基)甲基]四氢-2-呋喃基}-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪羧酸甲酯，得到4-[(2R，3S，4S，5S)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪羧酸甲酯。
IR(KBr)cm-117401H-NMR(DMSO-d6)δ3.60-4.20(5H，m)，3.83(3H，s)，5.00-5.40(2H，m)，5.61(1H，d，J＝4.6Hz)，5.91(1H，s)，7.47(1H，d，J＝4.4Hz)，8.29(1H，d，J＝4.4Hz)参考例I-14在5mL丙酮中悬浮0.50g 4-[(2R，3S，4S，5S)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪羧酸甲酯。然后，连续加入1mL原甲酸三甲酯和33mg对-甲苯磺酸一水合物，将所得混合物在回流下加热一小时，在减压下除去溶剂。残余物经过柱色谱法纯化(洗脱剂乙酸乙酯)，得到0.49g 4-[(3aS，4R，6R，6aS)-6-(羟甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪羧酸甲酯，为白色固体产物。
IR(KBr)cm-117281H-NMR(CDCl3)δ1.34(3H，s)，1.59(3H，s)，3.10(1H，brs)，3.65-4.25(2H，m)，3.95(3H，s)，4.49(1H，s)，4.92(2H，s)，5.91(1H，s)，7.48(1H，d，J＝4.3Hz)，7.89(1H，d，J＝4.3Hz)参考例I-15在4mL吡啶中溶解0.22g 4-[(3aS，4R，6R，6aS)-6-(羟甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪羧酸甲酯。然后，连续加入0.17g磷酸二苄基酯、0.40g三苯膦和0.30mL偶氮二羧酸二异丙酯，在室温下搅拌15小时，在减压下除去溶剂。残余物经过柱色谱法纯化(洗脱剂乙酸乙酯)，得到0.37g4-[(3aS，4R，6R，6aS)-6-({[双(苄氧基)磷酰基]氧基}甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪羧酸甲酯，为橙色固体产物。
IR(KBr)cm-117341H-NMR(CDCl3)δ1.31(3H，s)，1.56(3H，s)，3.96(3H，s)，4.10-4.30(2H，m)，4.30-4.55(1H，m)，4.55-4.70(2H，m)，4.90-5.15(4H，m)，5.85-5.95(1H，m)，7.10-7.85(12H，m)参考例I-16在33mL甲醇中溶解1.1g按照J.Heterocycl.Chem.(杂环化学杂志)，19卷1397-1402页(1982)的说明合成的3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪甲腈。在用冰冷却溶液的同时，引入气态氯化氢直至饱和，然后将溶液在上述相同温度下搅拌8小时。在减压下除去溶剂，在冰冷却的温度下将所得残余物溶于55mL 7mol/L氨的甲醇溶液，将所得溶液在上述相同温度下搅拌5分钟。过滤收集所生成的固体产物，得到1.1g 3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪亚氨代甲酰胺(carboximiamide)，为浅黄色固体产物。
IR(KBr)cm-13379，3000，16981H-NMR(DMSO-d6)δ7.50(1H，d，J＝2.0Hz)，8.33(1H，brs)，8.18(1H，d，J＝2.0Hz)，8.33(2H，brs)参考例I-17在0.5mL乙醇与1.9mL二乙醚的混合物中溶解0.30g 6-氟-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪甲腈。在用冰冷却溶液的同时，引入气态氯化氢直至饱和，然后搅拌溶液达5小时。将反应混合物与5.0mL二乙醚混合，过滤收集所沉积的固体产物，连续用10mL二乙醚、2.5mL乙醇与2.5mL二乙醚的混合物和5mL二乙醚洗涤。于是得到0.28g 6-氟-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪亚氨代甲酸酯(carboximidoate)，为黄色固体产物。
IR(KBr)cm-13041，16701H-NMR(DMSO-d6+D2O)δ1.43(3H，t，J＝7.0Hz)，4.50(2H，q，J＝7.0Hz)，8.49(1H，d，J＝8.0Hz)
参考例I-18在冰冷却的温度下，向2.0mL乙醇中引入氨气，制成饱和溶液，然后加入0.10g 6-氟-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪亚氨代甲酸酯(carboximidoate)和2.0mL乙醇。升高温度至室温后，将混合物放置17小时。过滤收集所沉积的固体产物，用乙醇洗涤。所得残余物经过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂氯仿∶甲醇＝10∶1)，向纯化产物中加入乙醇，过滤收集固体产物。于是得到20mg 6-氟-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪亚氨代甲酰胺(carboximidamide)。
IR(KBr)cm-13445，3030，16841H-NMR(DMSO-d6+D2O)δ8.26(1H，d，J＝8.5Hz)实施例I-1在5.0mL 1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷中悬浮1.0g 3-羟基-2-吡嗪甲酰胺。将悬液在回流下加热30分钟，冷却，在减压下除去溶剂。在氮气氛中将残余物溶于5.0mL二氯乙烷，连续加入3.11g β-D-呋喃核糖-1-乙酸酯-2，3，5-三苯甲酸酯和0.50mL氯化锡(IV)，将所得混合物在室温下搅拌22小时。将反应混合物用30mL乙酸乙酯和20mL水稀释，用碳酸氢钠的饱和水溶液调至pH8，滤出沉淀，分离有机层。将有机层连续用水和氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。残余物经过柱色谱法纯化(洗脱剂乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)，然后加入异丙醚，过滤收集固体物质。于是得到0.41g[(2R，3S，4S，5R)-5-[3-(氨基羰基)-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-3，4-双(苯甲酰氧基)四氢-2-呋喃基]甲基苯甲酸酯，为白色固体产物。
IR(KBr)cm-11734，16851H-NMR(CDCl3)δ4.6-5.1(3H，m)，5.8-6.2(3H，m)，6.39(1H，d，J＝2.5Hz)，7.2-8.2(17H，m)，8.95(1H，brs)实施例I-2在4mL甲醇中溶解0.37g[(2R，3S，4S，5R)-5-[3-(氨基羰基)-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-3，4-双(苯甲酰氧基)四氢-2-呋喃基]甲基苯甲酸酯。在用冰冷却溶液的同时，引入氨气直至饱和。将反应混合物在室温下搅拌15小时，在减压下除去溶剂。向残余物加入甲醇，过滤收集沉淀，得到0.12g 4-[(2R，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪甲酰胺，为浅褐色固体产物。
IR(KBr)cm-116541H-NMR(DMSO-d6)δ3.73(2H，dd，J＝5.4，5.4Hz)，3.8-4.2(3H，m)，5.08(1H，brs)，5.24(1H，t，J＝5.4Hz)，5.61(1H，brs)，5.92(1H，s)，7.54(1H，d，J＝4.2Hz)，7.71(1H，brs)，8.27(1H，d，J＝4.2Hz)，8.30(1H，brs)实施例I-3在5.0mL 1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷中悬浮0.62g 3-羟基-2-吡嗪甲酰胺。将悬液在回流下加热一小时。使反应混合物冷却，在减压下除去溶剂，在氮气氛中将残余物溶于2.0mL二氯乙烷，在室温下向其中加入按照J.Med.Chem.(医药化学杂志)，28卷7期904-910页(1985)所述操作制备的(2R，3R)-5-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]四氢-3-呋喃基乙酸酯与(3S，4R)-4，6-双(乙酰氧基)四氢-2H-吡喃-3-基乙酸酯的混合物以及0.32mL氯化钛(IV)的3.0mL二氯乙烷溶液。另外向其中加入5.0mL二氯乙烷后，搅拌所得混合物达17小时。将反应混合物用100mL氯仿和25mL碳酸氢钠的饱和水溶液稀释，滤出沉淀，分离有机层。将有机层连续用水和氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。所得残余物经过柱色谱法纯化(洗脱剂乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)，得到0.43g{(2R，3R)-3-(乙酰氧基)-5-[3-(氨基羰基)-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]四氢-2-呋喃基}甲基乙酸酯，为浅褐色油性产物。
IR(KBr)cm-11735，16851H-NMR(CDCl3)δ2.07(3H，s)，2.14(3H，s)，1.8-2.6(2H，m)，4.0-4.6(2H，m)，5.0-5.4(2H，m)，6.33(1H，d，J＝5.9Hz)，6.64(1H，brs)，7.76(1H，d，J＝4.2Hz)，7.83(1H，d，J＝4.2Hz)，9.06(1H，brs)实施例I-4
在2mL甲醇中溶解0.20g{(2R，3R)-3-(乙酰氧基)-5-[3-(氨基羰基)-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]四氢-2-呋喃基}甲基乙酸酯。在用冰冷却溶液的同时，加入0.23g 28％甲醇纳的甲醇溶液，搅拌20分钟。然后，向反应混合物中加入1.2mL 1mol/L盐酸，在减压下除去溶剂。所得残余物经过柱色谱法纯化(洗脱剂氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到90mg 4-[(4R，5R)-4-羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪甲酰胺，为黄色油性产物。
IR(KBr)cm-116841H-NMR(DMSO-d6)δ1.8-2.2(2H，m)，3.0-4.4(4H，m)，4.50-5.20(2H，m)，6.13(1H，d，J＝5.9Hz)，7.59(1H，d，J＝4.2Hz)，7.70(1H，brs)，7.92(1H，d，J＝4.2Hz)，8.45(1H，brs)实施例I-5按照与实施例I-1相同的方式处理6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺，得到[(2S，3S，4S，5R)-5-[3-(氨基羰基)-5-氟-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-3，4-双(苯甲酰氧基)四氢-2-呋喃基]甲基苯甲酸酯。
IR(KBr)cm-11726，16901H-NMR(DMSO-d6)δ4.6-5.0(3H，m)，5.9-6.1(2H，m)，6.33(1H，s)，7.3-8.2(17H，m)，8.53(1H，brs)实施例I-6在2.0mL甲醇中溶解0.15g[(2S，3S，4S，5R)-5-[3-(氨基羰基)-5-氟-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-3，4-双(苯甲酰氧基)四氢-2-呋喃基]甲基苯甲酸酯。然后，加入0.14g 28％甲醇钠的甲醇溶液，在冰冷却的温度下搅拌20分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用0.75mL 1mol/L盐酸酸化，在减压下除去溶剂。残余物经过柱色谱法纯化(洗脱剂氯仿∶甲醇＝5∶1)，加入异丙醇和二乙醚，过滤收集固体产物，得到40mg4-[(2R，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-6-氟-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪甲酰胺。
IR(KBr)cm-11686
实施例I-7在4mL甲醇中溶解0.26g 6-氯-4-[(2R，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪羧酸甲酯。在用冰冷却溶液的同时，引入氨气直至饱和。将反应混合物在冰冷却的温度下搅拌一小时，然后在减压下除去溶剂。所得残余物经过柱色谱法纯化(洗脱剂氯仿∶甲醇＝7∶1)，得到0.06g 6-氯-4-[(2R，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪甲酰胺，为浅黄色固体产物。
IR(KBr)cm-11693实施例I-8在1mL甲醇中溶解75mg 4-[4-(羟甲基)-2-环戊烯-1-基]-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪羧酸甲酯。在室温下，加入25％氨水溶液，搅拌13小时，然后在减压下除去溶剂。向残余物加入异丙醇，过滤收集固体产物，得到20mg 4-[4-(羟甲基)-2-环戊烯-1-基]-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪甲酰胺，为白色固体产物。
IR(KBr)cm-116681H-NMR(DMSO-d6)δ1.2-3.8(5H，m)，4.92(1H，brs)，5.8-6.1(2H，m)，6.2-6.4(1H，m)，7.4-8.1(3H，m)，8.20(1H，brs)实施例I-9在5.0mL 80％乙酸水溶液中溶解80mg 4-[(4aR，7R，8aR)-2-苯基六氢吡喃并[3，2-d][1，3]二噁烷-7-基]-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪羧酸甲酯。将溶液在80℃下加热2小时，然后冷却，在减压下除去溶剂。将残余物用20mL水稀释，用二乙醚洗涤，从含水层中蒸馏除去水。将所得残余物溶于4.0mL甲醇，在冰冷却的温度下引入氨气直至饱和。将反应混合物在室温下搅拌2小时后，在减压下除去溶剂。所得残余物经过柱色谱法纯化(洗脱剂氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到24mg 4-[(3R，5R，6R)-5-羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪甲酰胺，为固体产物。
IR(KBr)cm-13451，1676
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.45-1.85(1H，m)，2.10-2.30(1H，m)，2.95-4.05(6H，m)，4.47(1H，t，J＝5.6Hz)，4.83(1H，d，J＝5.4Hz)，5.20-5.30(1H，m)，7.68(1H，brs)，7.80(1H，brs)，8.24(1H，d，J＝7.0Hz)，8.27(1H，d，J＝7.0Hz)实施例I-10按照与实施例I-9相同的方式处理4-[(4aR，7S，8R，8aR)-8-羟基-2-苯基六氢吡喃并[3，2-d][1，3]二噁烷-7-基]-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪羧酸甲酯，得到4-[(3S，4R，5R，6R)-4，5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪甲酰胺。
IR(KBr)cm-13404，16701H-NMR(DMSO-d6)δ3.42-3.67(4H，m)，3.95(1H，dd，J＝3.1，13Hz)，3.90-3.95(1H，m)，4.02(1H，dd，J＝3.7，13Hz)，4.56(1H，t，J＝6.1Hz)，4.68(1H，q，J＝4.8Hz)，4.75(1H，d，J＝6.1Hz)，5.37(1H，d，J＝4.5Hz)，7.49(1H，d，J＝4.3Hz)，7.66(1H，brs)，8.21(1H，d，J＝4.3Hz)，8.34(1H，brs)实施例I-11按照与实施例I-7相同的方式处理4-[(3aS，4R，6R，6aS)-6-({[双(苄氧基)磷酰基]氧基}甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基]-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪羧酸甲酯，得到{(3aS，4S，6R，6aS)-6-[3-(氨基羰基)-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基}甲基二苄基磷酸酯。
IR(KBr)cm-11685，16541H-NMR(CDCl3)δ1.35(3H，s)，1.59(3H，s)，4.00-4.65(5H，m)，4.80-5.40(4H，m)，5.93(1H，d，J＝2.2Hz)，6.15(1H，brs)，7.10-7.80(10H，m)，7.59(1H，d，J＝4.3Hz)，7.67(1H，d，J＝4.3Hz)，9.15(1H，brs)实施例I-12在冰冷却的温度下，在3mL 90％三氟乙酸水溶液中溶解60mg{(3aS，4S，6R，6aS)-6-[3-(氨基羰基)-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基}甲基二苄基磷酸酯。将所得溶液在上述相同温度下搅拌30分钟，进一步在室温下搅拌2小时，在减压下除去溶剂。向所得残余物加入二乙醚，过滤收集固体产物，用甲醇洗涤。于是得到15mg{(2R，3R，4S，5R)-5-[3-(氨基羰基)-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}甲基二氢磷酸酯，为浅红色固体产物。
IR(KBr)cm-116541H-NMR(DMSO-d6)δ2.80-4.80(9H，m)，5.90-6.00(1H，m)，7.47(1H，d，J＝4.5Hz)，7.68(1H，brs)，7.97(1H，d，J＝4.5Hz)，8.30(1H，brs)实施例I-13在2mL四氢呋喃与1mL水的混合物中溶解100mg{(3aS，4S，6R，6aS)-6-[3-(氨基羰基)-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基}甲基二苄基磷酸酯。用6mol/L盐酸调节pH值至0.5后，将混合物在室温下放置2天。过滤收集所沉积的固体物质，用乙醇洗涤，得到40mg{(2S，3R，4S，5R)-5-[3-(氨基羰基)-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}甲基二苄基磷酸酯，为固体产物。
IR(KBr)cm-11676，16601H-NMR(DMSO-d6)δ3.70-4.60(5H，m)，5.04(2H，s)，5.12(2H，s)，5.30-5.45(1H，m)，5.71(1H，d，J＝4.6Hz)，5.85-6.00(1H，m)，7.10-7.60(11H，m)，7.76(1H，brs)，7.78(1H，d，J＝3.9Hz)，8.3O(1H，brs)实施例I-14在2.0mL 1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷中悬浮0.20g 3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪carboximidamide和10mg硫酸铵。在氮气流下，将悬液在回流下加热10分钟。加入9.0mg硫酸铵后，将混合物在回流下加热另外2小时。使反应混合物冷却，在减压下除去溶剂。将所得残余物溶于4.0mL乙腈，连续加入0.46g β-D-呋喃核糖-1，2，3，5-四乙酸酯和0.34mL氯化锡(IV)，将所得混合物在室温下搅拌3小时。然后，向反应混合物中加入10μL三氟乙酸和1.0mL水，在减压下除去溶剂。进而，利用0.05g 3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪carboximidamide重复上述相同反应。将所得反应混合物与上述反应混合物合并，产物经过反相硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂乙腈∶水＝1∶4)，得到0.34g(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-[3-[氨基(亚氨基)甲基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]四氢-3-呋喃基乙酸酯，为浅黄色固体产物。
IR(KBr)cm-13392，1750，16851H-NMR(CDCl3)δ2.11(3H，s)，2.16(6H，s)，4.4-4.7(3H，m)，5.31(1H，t，J＝5.0Hz)，5.5-5.6(1H，m)，6.22(1H，d，J＝3.0Hz)，7.8-8.0(1H，m)，8.1-8.3(1H，m)，8.67(1H，brs)，10.4 5(2H，brs)实施例I-15在冰冷却的温度下，向5.0mL 25％氨水溶液中加入0.10g(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-[3-[氨基(亚氨基)甲基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]四氢-3-呋喃基乙酸酯，将所形成的混合物在上述相同温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入4.9mL乙酸后，在减压下除去溶剂。进而，利用20mg(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-[3-[氨基(亚氨基)甲基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]四氢-3-呋喃基乙酸酯重复上述相同反应，将所得反应混合物与上述所得反应混合物合并。合并后的混合物经过反相硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂水)。向所得固体产物加入5.0mL 1mol/L盐酸，在减压下除去溶剂。进一步加入5.0mL 1mol/L盐酸，在减压下除去溶剂。向所得残余物加入乙醇，过滤收集固体产物，得到30mg 4-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪亚氨代甲酰胺(carboximidamide)盐酸盐，为浅黄色固体产物。
IR(KBr)cm-13374，3281，16901H-NMR(DMSO-d6)δ3.7-3.9(2H，m)，3.9-4.2(3H，m)，5.1-5.3(1H，m)，5.3-5.6(1H，m)，5.6-5.8(1H，m)，5.90(1H，s)，7.86(1H，d，J＝4.0Hz)，8.76(1H，d，J＝4.0Hz)，9.44(3H，brs)实施例I-16在2.0mL磷酸三甲酯中悬浮0.11g 4-[(2R，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪甲酰胺。在冰冷却的温度下，加入0.11mL磷酰氯，在上述相同温度下搅拌2小时。然后，向反应混合物中加入1.2mL三丁胺与0.56g磷酸三丁铵的6.0mL二甲基甲酰胺溶液，在上述相同温度下搅拌一小时。然后，向反应混合物中加入0.1mol/mL三乙铵碳酸氢盐溶液，将混合物在室温下放置12小时。在减压下除去溶剂，所得残余物经过离子交换柱色谱法纯化(洗脱剂0.07mol/mL三乙铵碳酸氢盐溶液)，得到含有{(2R，3S，4R，5R)-5-[3-(氨基羰基)-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}甲基二氢二磷酸酯的三乙胺盐的部分和含有{(2R，3S，4R，5R)-5-[3-(氨基羰基)-5-氟-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}甲基二氢三磷酸酯的三乙胺盐的部分，由此分别得到143mg固体产物和113mg固体产物。从143mg{(2R，3S，4R，5R)-5-[3-(氨基羰基)-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}甲基二氢二磷酸酯的三乙胺盐取110mg部分，溶于3.0mL甲醇，向其中加入0.28g高氯酸钠的7.5mL丙酮溶液。离心收集固体产物，用丙酮洗涤，得到64mg{(2R，3S，4R，5R)-5-[3-(氨基羰基)-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}甲基二氢二磷酸酯的钠盐，为白色固体产物。
IR(KBr)cm-13418，1682，1236，983，9051H-NMR(D2O)δ4.2-4.5(5H，m)，6.12(1H，s)，7.83(1H，d，J＝3.7Hz)，8.35(1H，d，J＝3.7Hz)实施例I-17从实施例I-16所得113mg{(2R，3S，4R，5R)-5-[3-(氨基羰基)-5-氟-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}甲基二氢三磷酸酯的三乙胺盐取46mg部分，溶于1.0mL甲醇，向其中加入92mg高氯酸钠的5.0mL丙酮溶液。
离心收集固体产物，用丙酮洗涤，得到21mg{(2R，3S，4R，5R)-5-[3-(氨基羰基)-5-氟-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}甲基二氢三磷酸酯的钠盐。
IR(KBr)cm-13436，1692，1284，1103，9971H-NMR(D2O)δ4.2-4.5(5H，m)，6.14(1H，s)，7.85(1H，d，J＝3.0Hz)，8.36(1H，d，J＝3.0Hz)实施例I-18在氮气流下，将5.3g 6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺悬浮在53mL乙腈中。然后，在冰冷却的温度下加入8.4mL N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。用冰冷却反应混合物的同时，向反应混合物中连续加入9.4g按照Carbohydr.Res.(碳水化合物研究)，203卷9期324-329页(1990)所述操作制备的(2R，3R，4R)-4，5-双(乙酰氧基)-2-(羟甲基)四氢-3-呋喃基乙酸酯的53mL乙腈溶液和7.2mL氯化锡(IV)，将所得混合物在室温下搅拌20分钟。将反应混合物倒入700mL乙酸乙酯与300mL碳酸氢钠的饱和水溶液的100mL混合物中，分离有机层，含水层用乙酸乙酯萃取。合并所有有机层，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。将残余物溶于200mL甲醇，加入100mL 80％乙酸水溶液，将所得混合物在室温下搅拌2小时。在减压下除去溶剂，残余物经过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂氯仿∶甲醇＝40∶1)，加入氯仿和异丙醚，过滤收集固体产物，得到9.3g(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[3-(氨基羰基)-5-氟-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-5-(羟甲基)四氢-3-呋喃基乙酸酯，为浅黄色固体产物。
IR(KBr)cm-13411，1752，16861H-NMR(DMSO-d6)δ2.04(3H，s)，2.10(3H，s)，3.64(1H，ddd，J＝2.5，5.0，13Hz)，3.86(1H，ddd，J＝2.5，5.0，13Hz)，4.29(1H，d，J＝6.0Hz)，5.35(1H，t，J＝6.0Hz)，5.49(1H，dd，J＝3.0，5.0Hz)，5.65(1H，t，J＝5.0Hz)，6.11(1H，d，J＝3.0Hz)，7.96(1H，brs)，8.42(1H，d，J＝5.0Hz)，8.49(1H，brs)
实施例I-19在氮气流下，将1.5g(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[3-(氨基羰基)-5-氟-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-5-(羟甲基)四氢-3-呋喃基乙酸酯和0.84g 1H-四唑溶于30mL乙腈。在用冰冷却溶液的同时，加入1.4mL二烯丙基二异丙基phosphoramidite的20mL乙腈溶液，搅拌20分钟。然后，向反应混合物中加入1.4g间-氯过苯甲酸的10mL乙腈溶液，搅拌10分钟。然后，向反应混合物加入60mL乙酸乙酯，将所得反应混合物倒入60mL水中，分离有机层，含水层用90mL乙酸乙酯萃取。合并所有有机层，加入30mL水，用碳酸氢钠的饱和水溶液调pH至8，除去含水层。将有机层用氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂氯仿∶甲醇＝40∶1)，得到1.3g(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[3-(氨基羰基)-5-氟-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-5-({[双(乙烯氧基)磷酰基]氧基}甲基)四氢-3-呋喃基乙酸酯，为黄色固体产物。
IR(KBr)cm-13403，1753，1694，1244，10241H-NMR(CDCl3)δ2.11(3H，s)，2.15(3H，s)，4.32-4.35(1H，m)，4.47-4.52(2H，m)，4.58-4.64(4H，m)，5.27(2H，dt，J＝1.0，10.5Hz)， 5.37-5.44(4H，m)，5.90-6.00(2H，m)，6.28(1H，d，J＝4.0Hz)，6.32(1H，brs)，7.99(1H，d，J＝6.0Hz)，9.02(1H，brs)实施例I-20在4.0mL甲醇中溶解0.23g(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[3-(氨基羰基)-5-氟-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-5-({[双(乙烯氧基)磷酰基]氧基}甲基)四氢-3-呋喃基乙酸酯。在用冰冷却溶液的同时，加入0.17g 28％甲醇钠的甲醇溶液，搅拌5分钟。然后，加入0.15mL乙酸，在减压下除去溶剂。另一方面，按照上述相同方式使1.0g(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰氧基)-2-[3-(氨基羰基)-5-氟-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-5-({[双(乙烯氧基)磷酰基]氧基}甲基)四氢-3-呋喃基乙酸酯反应。合并两种反应混合物，经过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂氯仿∶甲醇＝40∶1)。于是得到0.35g{(2R，3S，4R，5R)-5-[3-(氨基羰基)-5-氟-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}甲基二乙烯基磷酸酯，为黄色固体产物。
IR(KBr)cm-13417，1684，1264，1025，10001H-NMR(DMSO-d6，D2O)δ3.1-4.7(10H，m)，5.1-5.5(4H，m)，5.7-6.2(2H，m)，7.94(1H，d，J＝6.0Hz)实施例I-21在氮气流下，在8.2mL甲醇与8.2mL四氢呋喃的混合物中溶解0.82g{(2R，3S，4R，5R)-5-[3-(氨基羰基)-5-氟-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}甲基二乙烯基磷酸酯。连续加入0.11g四-三苯膦钯(O)和0.28g三苯膦后，将所得混合物在室温下搅拌30分钟。在用冰冷却反应混合物的同时，连续加入0.68mL甲酸的1.9mL四氢呋喃溶液和0.25mL正丁胺的8.2mL四氢呋喃溶液。将所得混合物在30-35℃下搅拌一小时，然后在40-45℃下搅拌2小时。反应混合物用10mL水稀释，在减压下除去有机溶剂。所得水溶液用20mL氯仿洗涤，洗液用30mL水萃取。合并所有含水层，在减压下除去溶剂。所得残余物经过反相硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂水)。于是得到0.29g{(2R，3S，4R，5R)-5-[3-(氨基羰基)-5-氟-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}甲基二氢磷酸酯正丁胺盐，为黄色固体产物。
IR(KBr)cm-13382，1685，1183，11101H-NMR(DMSO-d6)δ0.75-0.90(3H，m)，1.25-1.40(2H，m)，1.45-1.70(2H，m)，2.70-2.80(2H，m)，3.3-4.7(9H，m)，5.33(1H，d，J＝10Hz)，5.42(1H，d，J＝17Hz)，5.90(2H，brs)，7.95(1H，brs)，8.34(1H，d，J＝5.0Hz)，8.63(1H，brs)实施例I-22在4.2mL乙腈与8.4mL N，N-二甲基甲酰胺的混合物中悬浮0.21g{(2R，3S，4R，5R)-5-[3-(氨基羰基)-5-氟-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}甲基二氢磷酸酯正丁胺盐。然后，加入0.15g N，N-羰基二咪唑，在室温下搅拌2小时。然后，向反应混合物中加入19μL甲醇，搅拌30分钟。然后，加入0.86g焦磷酸三正丁铵的2.0mL N，N-二甲基甲酰胺溶液，搅拌另外14小时。在减压下除去溶剂，所得残余物连续经过离子交换柱色谱法(洗脱剂0.10mol/L三乙铵碳酸氢盐溶液)和反相柱色谱法(洗脱剂水)纯化。向所得固体产物连续加入0.90mL甲醇和0.17g高氯酸钠的4.5mL丙酮溶液。离心收集沉淀，然后用丙酮洗涤，得到60mg((2R，3S，4R，5R)-5-[3-(氨基羰基)-5-氟-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}甲基二氢三磷酸酯的钠盐，为浅黄色固体产物。
IR(KBr)cm-13422，1686，1252，11081H-NMR(D2O)δ4.3-4.5(5H，m)，6.09(1H，s)，8.41(1H，d，J＝5.1Hz)实施例I-23按照与实施例I-1相同的方式处理根据WO93/10137制备的(2R，3S，4S)-5-(乙酰氧基)-2-[(苯甲酰氧基)甲基]-4-氟四氢-3-呋喃基苯甲酸酯，得到(2R，3S，4S，5R)-5-[3-(氨基羰基)-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]4-2-[(苄氧基)甲基]-4-氟四氢-3-呋喃基苯甲酸酯。
IR(KBr)cm-13422，1718，16851H-NMR(CDCl3)δ4.1-6.2(6H，m)，7.3-8.2(12H，m)，8.1-8.3(1H，m)，8.8-9.1(2H，m)实施例I-24按照与实施例I-6相同的方式处理(2R，3S，4S，5R)-5-[3-(氨基羰基)-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]4-2-[(苄氧基)甲基]-4-氟四氢-3-呋喃基苯甲酸酯，得到4-[(2R，3S，4S，5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢-2-呋喃基]-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪甲酰胺。
IR(KBr)cm-13376，1684，16541H-N-MR(CDCl3，CD3OD)δ3.7-4.4(4H，m)，4.96(1H，dd，J＝4.0，52Hz)，6.22(1H，d，J＝16Hz)，7.76(1H，d，J＝4.0Hz)，8.42(1H，d，J＝4.0Hz)参考例II-1在14mL 12mol/L盐酸与14mL四氢呋喃的混合物中悬浮8.0g 3-氨基-6-氯-2-吡嗪羧酸甲酯。在5-12℃下加入5.9g亚硝酸钠后，将所得混合物在冰冷却的温度下搅拌50分钟。然后，加入8.4g氯化亚铜(I)的6mol/L盐酸悬液，在上述相同温度下搅拌10分钟。将反应混合物倒入100mL乙酸乙酯与100mL水的混合物中，分离有机层。将所得有机层连续用50mL水和50mL氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。残余物经过硅胶色谱法纯化(洗脱剂正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)，得到6.0g 3，6-二氯-2-吡嗪羧酸甲酯，为无色油性产物。
IR(neat)cm-117471H-NMR(CDCl3)δ4.04(3H，s)，8.54(1H，s)参考例II-2在10mL甲醇中溶解2.0g 3，6-二氯-2-吡嗪羧酸甲酯。然后，在冰冷却的温度下加入10.2mL 1mol/L氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌-小时。将反应混合物倒入200mL乙酸乙酯与200mL水的混合物，分离有机层。将有机层连续用50mL水和50mL氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。所得残余物用己烷洗涤，得到1.6g 3，6-二氯-2-吡嗪羧酸，为白色固体产物。
IR(KBr)cm-117181H-NMR(DMSO-d6)δ2.50(1H，s)，8.84(1H，s)参考例II-3向1.2L 97％硫酸中加入和溶解208.0g 3-羟基-2-吡嗪甲酰胺，同时用冰冷却保持溶液在10-25℃。在30-35℃下向所得溶液中加入185.0g硝酸钾，将所得混合物在室温下搅拌15小时，然后在40℃下搅拌2小时。冷却反应混合物至20℃后，将其倒入6L冰水中，在室温下搅拌一小时，过滤收集沉积物，用两份500mL水洗涤。将所得固体产物悬浮在1L水中，用5mol/L氢氧化钠水溶液调pH至1.5，然后过滤收集固体物质。将固体连续用500mL水和500mL丙酮洗涤，得到180.0g 3-羟基-6-硝基-2-吡嗪甲酰胺，为固体产物。
IR(KBr)cm-11707，1685，16541H-NMR(DMSO-d6)δ5.60(1H，brs)，8.10(1H，brs)，8.35(1H，brs)，8.96(1H，s)
参考例II-4在55-60℃下，向400mL磷酰氯中加入88.7g 3-羟基-6-硝基-2-吡嗪甲酰胺。使混合物在上述相同温度下反应15分钟后，在40-60℃下向其中滴加150mL吡啶。将反应混合物首先在60℃下搅拌一小时，然后在80℃下搅拌一小时，最后在100℃下搅拌4小时，与600mL甲苯混合，然后恢复至室温。滤出所沉积的沉淀后，在减压下浓缩滤液至干。向所得残余物连续加入500mL甲苯和1L水，将所得混合物在40℃下搅拌30分钟，分离有机层。将有机层首先用两份500mL水洗涤，然后用一份200mL氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。所得残余物经过硅胶色谱法纯化(洗脱剂正己烷∶甲苯＝1∶1)，得到64.5g3，6-二氯-2-吡嗪甲腈，为固体产物。
IR(KBr)cm-12236，22521H-NMR(CDCl3)δ8.60(1H，s)参考例II-5在1.19L水中溶解80.0g 3-羟基-6-硝基-2-吡嗪甲酰胺和47.5g氢氧化钠。在回流下加热1.5小时后，在40℃下加入400mL乙醇，搅拌30分钟，然后在30℃下加入400mL乙醇，搅拌30分钟。另外在20℃下加入400mL乙醇后，将混合物冷却至10℃，过滤收集沉积物。将所收集的物质用160mL乙醇洗涤，在40℃下干燥15小时，得到78.8g固体产物。将固体产物(78.5g)悬浮在1.5L甲醇中，向其中引入干燥的氯化氢气体达一小时直至饱和。将混合物在回流下加热一小时，冷却，滤出所沉积的盐，在减压下浓缩滤液至干。向残余物加入乙醇(500mL)，在减压下浓缩至干，将残余物用250mL异丙醇洗涤，得到48.8g 6-硝基-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪羧酸甲酯，为固体产物。
IR(KBr)cm-117361H-NMR(CDCl3)δ2.45(1H，brs)，3.87(3H，s)，8.98(1H，s)参考例II-6
在2.0L二噁烷中悬浮48.7g 6-硝基-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪羧酸甲酯，向其中连续加入42.4mL N-乙基二异丙胺和9.9mL甲醇。然后，在室温下加入122mL 2.0mol/L三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液，将所得混合物在上述相同温度下搅拌15小时，在减压下除去溶剂。然后，向上述所得残余物加入500mL乙酸乙酯和250mL水，用6mol/L盐酸调pH至1.5，分离有机层。其余含水层用两份200mL乙酸乙酯萃取。合并所有有机层，连续用200mL水和200mL氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。所得残余物经过硅胶色谱法纯化(洗脱剂正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到24.3g 3-甲氧基-6-硝基-2-吡嗪羧酸甲酯，为固体产物。
IR(KBr)cm-117291H-NMR(DMSO-d6)δ4.03(3H，s)，4.22(3H，s)，9.25(1H，s)参考例II-7在室温和1大气压下，向24.3g 3-甲氧基-6-硝基-2-吡嗪羧酸甲酯、480mL乙酸与1.2g铅中毒的钯-碳酸钙的混合物中引入氢气，直至混合物不再进一步吸收氢。从反应混合物中滤出不溶物后，在减压下除去溶剂，所得固体产物用乙酸乙酯和二乙醚洗涤。于是，得到15.0g 6-氨基-3-甲氧基-2-吡嗪羧酸甲酯，为固体产物。此外，在减压下从滤液中除去溶剂，得到固体产物，该固体产物用乙酸乙酯洗涤，得到2.3g 6-氨基-3-甲氧基-2-吡嗪羧酸甲酯，为固体产物。
IR(KBr)cm-117171H-NMR(CDCl3)δ3.97(3H，s)，3.99(3H，s)，4.38(2H，brs)，7.79(1H，s)参考例II-8在80mL四氢呋喃中溶解4.0g按照美国专利No.3341540所述操作合成的3-氨基-6-溴-2-吡嗪甲腈。在用冰冷却溶液的同时，连续加入1.2g60％氢化钠和2.8mL苯甲酰氯，进一步加入0.8g 60％氢化钠。将所得混合物在冰冷却的温度下搅拌一小时，然后在室温下搅拌30分钟。然后，另外加入0.4g 60％氢化钠，将所形成的混合物在室温下搅拌30分钟。用冰冷却反应混合物后，将混合物倒入由50mL乙酸乙酯与100mL水组成的液体混合物，用6mol/L盐酸调pH至5。过滤收集沉积物，将所得残余物溶于50mL乙酸乙酯与100mL四氢呋喃的混合物，用活性炭处理，过滤，然后在减压下除去溶剂。将所得残余物用二异丙醚洗涤，得到1.7g N-(5-溴-3-氰基-2-吡嗪基)苯甲酰胺，为浅黄色固体产物。此外，从上述所得滤液中分离有机层，将该有机层连续用水和氯化钠的饱和水溶液洗涤，用活性炭处理，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。所得残余物用二异丙醚洗涤，得到2.9g N-(5-溴-3-氰基-2-吡嗪基)苯甲酰胺，为黄色固体产物。
IR(KBr)cm-12238，16671H-NMR(CDCl3)δ7.41-7.64(3H，m)，8.04-8.15(2H，m)，8.76(1H，s)，11.31(1H，brs)参考例II-9在10mL四氢呋喃中溶解0.50g 3-氨基-6-溴-2-吡嗪甲腈。加入0.15g60％氢化钠后，将混合物在室温下搅拌15分钟。然后，连续加入0.7mL二碳酸二叔丁酯和0.10g 60％氢化钠，将所形成的混合物在室温下搅拌一小时。将反应混合物加入到由30mL乙酸乙酯与60mL水组成的混合物中，用2mol/L盐酸调pH至5，分离有机层。将有机层连续用水和氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。所得残余物经过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到0.30g 5-溴-3-氰基-2-吡嗪基氨基甲酸叔丁酯，为白色固体产物。
IR(KBr)cm-12239，17081H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ1.57(9H，s)，7.41(1H，brs)，8.62(1H，s)参考例II-10在10mL二甲基甲酰胺中溶解1.0g 3，6-二氯-2-吡嗪甲腈。加入0.7g氢醌和1.74g碳酸钾后，将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倒入10mL乙酸乙酯与30mL水的混合物，用2mol/L盐酸调pH至7，分离有机层。将有机层连续用水和氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到1.0g 6-氯-3-(4-羟基苯氧基)-2-吡嗪甲腈，为黄色固体产物。
IR(KBr)cm-13384，22501H-NMR(CDCl3)δ6.82-7.05(4H，m)，8.27(1H，s)，8.88(1H，s)参考例II-11在15mL二甲基甲酰胺中溶解1.5g 3，6-二氯-2-吡嗪甲腈。加入1.2g4-甲氧基苯酚和1.8g碳酸钾后，将所得混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入20mL乙酸乙酯与60mL水的混合物，分离有机层。将有机层连续用水和氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。所得残余物经过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到2.1g 6-氯-3-(4-甲氧基苯氧基)-2-吡嗪甲腈，为黄色固体产物。
IR(KBr)cm-122361H-NMR(CDCl3)δ3.83(3H，s)，6.95(2H，d，J＝9.2Hz)，7.11(2H，d，J＝9.2Hz)，8.26(1H，s)参考例II-12在25mL二甲基甲酰胺中溶解2.5g 3，6-二氯-2-吡嗪甲腈。加入3.2g4-(苄氧基)苯酚和3.0g碳酸钾后，将所得混合物在室温下搅拌一小时。向反应混合物中加入25mL乙酸乙酯与100mL水的混合物，分离有机层。将有机层连续用水和氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。向残余物加入二异丙醚，滤出不溶物，浓缩滤液。所得残余物用正己烷洗涤，得到3.84g 3-[4-(苄氧基)苯氧基]-6-氯-2-吡嗪甲腈，为浅褐色固体产物。
IR(KBr)cm-122381H-NMR(CDCl3)δ5.12(2H，s)，7.03-7.48(9H，m)，8.65(1H，s)
参考例II-13在8mL二甲基甲酰胺中溶解0.4g 6-氯-3-(4-羟基苯氧基)-2-吡嗪甲腈。加入0.5mL碘代甲烷和0.89g碳酸钾后，将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物加入到10mL乙酸乙酯与30mL水的混合物中，分离有机层。将有机层连续用水和氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。于是，得到0.43g 6-氯-3-(4-甲氧基苯氧基)-2-吡嗪甲腈，为黄褐色固体产物。
IR(KBr)cm-122361H-NMR(CDCl3)δ3.83(3H，s)，6.95(2H，d，J＝9.2Hz)，7.11(2H，d，J＝9.2Hz)，8.26(1H，s)参考例II-14在5mL二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛中溶解1.0g 3-氨基-6-溴-2-吡嗪甲腈。将溶液在回流下加热3小时。反应混合物恢复至室温，加入5mL正己烷与5mL二异丙醚的混合物，在室温下搅拌10分钟。过滤收集所沉积的沉淀，用5mL正己烷与5mL二异丙醚的混合物洗涤，得到1.0g N’-(5-溴-3-氰基-2-吡嗪基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺，为黄褐色固体产物。
IR(KBr)cm-122341H-NMR(CDCl3)δ3.21(6H，s)，8.32(1H，s)，8.60(1H，s)参考例II-15在50mL N，N-二甲基甲酰胺中溶解10.0g 3，6-二氯-2-吡嗪甲腈。连续加入6.49mL苯硫酚和11.91g碳酸钾后，将所得混合物在40℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入100mL乙酸乙酯与100mL水的混合物，用6mol/L盐酸调pH至2。分离有机层，连续用水和氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后在减压下除去溶剂。所得残余物经过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂甲苯∶正己烷＝1∶3)，得到3.80g 6-氯-3-(苯硫基)-2-吡嗪甲腈，为浅黄色油性产物。
IR(neat)cm-122381H-NMR(CDCl3)δ7.00-7.70(5H，m)，8.39(1H，s)实施例II-1
(a)在20mL乙腈中溶解2.0g 3，6-二氯-2-吡嗪羧酸甲酯。加入2.8g氟化钾和0.51g 18-冠-6-醚后，在氮气氛中将所得混合物在回流下加热9.5小时。冷却后，在减压下除去溶剂，残余物经过硅胶色谱法纯化(洗脱剂正己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)，得到1.1g 3，6-二氟-2-吡嗪羧酸甲酯，为无色油性产物。
IR(neat)cm-117431H-NMR(CDCl3)δ4.05(3H，s)，8.28(1H，dd，J＝1.6Hz，8.4Hz)(b)在2.0mL二氯甲烷中悬浮0.2g 3，6-二氯-2-吡嗪羧酸。然后，在冰冷却的温度下连续加入0.001mL N，N-二甲基甲酰胺和0.14mL草酰氯，将所形成的混合物在室温下搅拌40分钟。将反应混合物在减压下浓缩至干，然后溶于3.0mL乙腈。然后，加入0.3g氟化钾和0.056g 18-冠-6-醚，在氮气氛中将所形成的混合物在60℃下搅拌2.5小时。将反应混合物倒入3.0mL甲醇中，滤出不溶物，然后将滤液在减压下浓缩至干。残余物经过硅胶色谱法纯化(洗脱剂正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到0.15g 3，6-二氟-2-吡嗪羧酸甲酯，为无色油性产物。
该化合物的物理性质与实施例II-1(a)所得化合物一致。
实施例II-2在3.0mL N，N-二甲基甲酰胺中溶解0.3g 3，6-二氟-2-吡嗪羧酸甲酯。在冰冷却的温度下加入0.16g乙酸钠后，将所得混合物在50℃下搅拌2.5小时。将反应混合物倒入50mL乙酸乙酯与30mL水的混合物，分离有机层。其余含水层用三份25mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，连续用15mL水和15mL氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。残余物经过硅胶色谱法纯化(洗脱剂正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)，得到0.03g 6-氟-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪羧酸甲酯，为无色固体产物。
IR KBr cm-116771H-NMR(CDCl3δ4.09(3H，s)，8.35(1H，d，J＝8.3Hz)，11.1(1H，brs)实施例II-3
(a)在1.1L二甲基亚砜中悬浮90.1g 3，6-二氯-2-吡嗪甲腈。加入180.5g氟化钾和66.8g溴化四正丁铵后，将混合物在50-55℃下搅拌6小时。反应混合物恢复至室温，加入到1.1L乙酸乙酯与2.2L水的混合物中，分离有机层。向有机层加入水(1L)，用1mol/L盐酸调pH至2.5，分离有机层。将有机层用氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。残余物经过硅胶色谱法纯化(洗脱剂正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到58.3g 3，6-二氟-2-吡嗪甲腈，为无色固体产物。
IR(KBr)cm-122501H-NMR (CDCl3)δ8.34(1H，dd，J＝1.3，7.9Hz)(b)在4mL二甲基亚砜中溶解0.40g 6-氟-3-(苯磺酰基)-2-吡嗪甲腈。加入0.44g氟化钾和0.10g溴化四正丁铵后，将所得混合物在60℃下搅拌1.5小时。将反应混合物倒入20mL乙酸乙酯与20mL水的混合物中，分离有机层。将有机层连续用水和氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)，得到0.06g 3，6-二氟-2-吡嗪甲腈，为无色固体产物。
实施例II-4在570mL 12mol/L盐酸与57mL四氢呋喃的混合物中悬浮57.3g 3，6-二氟-2-吡嗪甲腈。将悬液在30-35℃下搅拌6.5小时。将反应混合物在减压下浓缩至干，加入100mL乙醇，然后在减压下除去溶剂和盐酸。将所得残余物用乙醇和二异丙醚洗涤，得到53.7g 3，6-二氟-2-吡嗪甲酰胺，为无色固体产物。
IR(KBr)cm-11708，16921H-NMR(DMSO-d6)δ8.00(1H，brs)，8.25(1H，brs)，8.57(1H，dd，J＝1.7，8.1Hz)实施例II-5(a)在10mL N，N-二甲基甲酰胺中溶解1.0g 3，6-二氟-2-吡嗪甲腈。在冰冷却的温度下，加入0.64g乙酸钠，搅拌6小时。将反应混合物加入到20mL乙酸乙酯与20mL水的混合物中，用6mol/L盐酸调pH至1.5，分离有机层。将有机层用氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。所得残余物经过硅胶色谱法纯化(洗脱剂正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到0.45g 6-氟-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪甲腈，为黄色固体产物。
IR(KBr)cm-12238，16551H-NMR(DMSO-d6)δ8.52(1H，d，J＝7.6Hz)，12.70(1H，brs)(b)在10mL甲苯中溶解1.0g 3-(苄氧基)-6-氟-2-吡嗪甲腈。然后，在冰冷却的温度下向溶液中加入0.64g氯化铝，将所形成的混合物在室温下搅拌2小时。然后，向反应混合物中加入10mL水，分离含水层，有机层用两份2mL水萃取。合并含水层，用两份5mL乙酸乙酯萃取。将所得有机层用氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。于是，得到0.51g 6-氟-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪甲腈，为黄色固体产物。
该化合物的物理性质与实施例II-5(a)所得化合物一致。
(c)在5mL甲苯中溶解1.0g 3-(烯丙氧基)-6-氟-2-吡嗪甲腈。加入0.82g氯化铝后，将混合物在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物加入水(5mL)，分离含水层，将有机层首先用3mL水萃取，然后用2mL水萃取。合并含水层，用5mL甲苯洗涤，用15mL乙酸乙酯萃取。将所得有机层用3mL水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。于是，得到0.45g6-氟-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪甲腈，为黄色固体产物。
该化合物的物理性质与实施例II-5(a)所得化合物一致。
(d)在30mL乙腈与20mL水的混合物中溶解1.0g 6-氟-3-(4-甲氧基苯氧基)-2-吡嗪甲腈。加入11.2g硝酸二铵铯后，将混合物在回流下加热3小时。反应混合物恢复至室温，向反应混合物中加入由50mL甲苯、50mL水与10mL 5％硫代硫酸钠水溶液组成的混合物，分离含水层。向所得含水层加入乙酸乙酯(50mL)，分离有机层。将所得有机层用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用活性炭处理，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。于是，得到6-氟-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪甲腈，为黄色固体产物。
(e)在30mL乙腈与15mL水的混合物中溶解1.0g 3-[4-(苄氧基)苯氧基]-6-氟-2-吡嗪甲腈。加入8.5g硝酸二铵铯后，将所得混合物在回流下加热3小时。反应混合物恢复至室温，加入由50mL乙酸乙酯、5mL水与5mL 5％硫代硫酸钠水溶液组成的混合物，分离有机层。将所得有机层用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用活性炭处理，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。于是，得到6-氟-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪甲腈，为黄色固体产物。
(f)在7.5mL乙腈与3mL水的混合物中溶解0.45g 6-氟-3-(4-羟基苯氧基)-2-吡嗪甲腈。然后，在室温下加入1.17g硝酸二铵铯，在上述相同温度下搅拌15分钟。向反应混合物中加入10mL乙酸乙酯与5mL 5％硫代硫酸钠水溶液的混合物，分离有机层。将所得有机层用氯化钠的饱和水溶液洗涤，用活性炭处理，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。于是，得到6-氟-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪甲腈，为黄色固体产物。
(g)在5mL 6mol/L盐酸与1mL二噁烷的混合物中悬浮0.5g 6-氟-3-[(2-甲基-3-氧代-1-环戊烯-1-基)氧基]-2-吡嗪甲腈。将悬液在50℃下搅拌15分钟。反应混合物恢复至室温，加入10mL乙酸乙酯，分离有机层。将所得有机层用氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。于是，得到0.25g 6-氟-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪甲腈，为黄色固体产物。
该化合物的物理性质与实施例II-5(a)所得化合物一致。
实施例II-6在2.0mL N，N-二甲基甲酰胺中溶解0.20g 3，6-二氟-2-吡嗪甲腈。在5℃下，加入0.11g叠氮化钠，在上述相同温度下搅拌10分钟。将反应混合物加入到20mL乙醚与20mL水的混合物中，分离有机层。将所得有机层连续用20mL水和20mL氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。于是，得到0.25g 3-叠氮基-6-氟-2-吡嗪甲腈，为黄色油性产物。
IR(neat)cm-121401H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H，d，J＝8.2Hz)实施例II-7
(a)在1.5mL 25％氨水与500mL二噁烷的混合物中溶解1.0g 3，6-二氟-2-吡嗪甲腈。将所得溶液在室温下搅拌6小时。然后，向反应混合物中加入20mL水，搅拌20分钟，同时用冰冷却混合物。过滤收集所沉积的物质，连续用5mL冷水和5mL乙醇洗涤，得到0.84g 3-氨基-6-氟-2-吡嗪甲腈，为浅黄色固体产物。
IR(KBr)cm-13405，22301H-NMR(DMSO-d6)δ7.34(2H，brs)，8.42(1H，d，J＝7.8Hz)(b)在5.0mL甲醇中溶解0.24g 3-叠氮基-6-氟-2-吡嗪甲腈。在室温下加入0.075g铅中毒的钯-碳酸钙后，在室温和1大气压下向混合物引入氢气直至混合物不再进一步吸收氢。从反应混合物中滤出不溶物后，在减压下浓缩滤液。所得残余物经过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂氯仿)，得到0.078g 3-氨基-6-氟-2-吡嗪甲腈，为黄色固体产物。
该化合物的物理性质与实施例II-7(a)所得化合物一致。
(c)在10.5ml二甲亚砜中溶解0.35g 5-溴-3-氰基-2-吡嗪氨基甲酸叔丁酯。加入0.17g氟化钾，将混合物先于70℃搅拌30分钟，再于90℃搅拌30分钟，在反应体系中形成3-氰基-5-氟-2-吡嗪氨基甲酸叔丁酯。然后，加入0.17g氟化钾，于90℃搅拌40分钟。将反应混合物恢复至室温并加入30ml乙酸乙酯和60ml水的混合物中，用碳酸氢钠饱和水溶液调节pH至8，分离有机层。将获得的水机层用氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。所得残余物经过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到20mg 3-氨基-6-氟-2-吡嗪甲腈，为黄色固体产物。
(d)在2mL 6mol/L盐酸中悬浮60mg N’-(3-氰基-5-氟-2-吡嗪基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺。将所形成的悬液在80-90℃下搅拌5.5小时。反应混合物恢复至室温，加入5mL水，用2mol/L氢氧化钠水溶液调pH至9。然后，加入5mL乙酸乙酯，分离有机层，用氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。于是得到20mg 3-氨基-6-氟-2-吡嗪甲腈，为黄色固体产物。
(e)在15mL乙腈中溶解0.3g 3-氨基-2-吡嗪甲腈。在用冰冷却溶液的同时，按45mL每分钟的速率向溶液引入10％氟气(用氮气稀释的氟气)达20分钟。然后，在温度从冰冷却的温度升至室温的同时，引入氮气达一小时。在减压下浓缩反应混合物，所得油性产物经过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到0.01g 3-氨基-6-氟-2-吡嗪甲腈，为黄色固体产物。
实施例II-8(a)在冰冷却的温度下，在140mL 70％氟化氢的吡啶溶液中溶解17.3g6-氨基-3-甲氧基-2-吡嗪羧酸甲酯。然后，在-50℃下分三份加入7.8g亚硝酸钠。发泡停止后，缓慢升高温度，将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倒入300mL冰与200mL氯仿的混合物中，滤出所沉积的不溶物，然后分离有机层。其余含水层用十份氯仿萃取，其条件是液体的总量达到500mL。合并所得有机层，用碳酸氢钠的饱和水溶液调pH至7，分离有机层。将所得有机层用氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。所得残余物经过硅胶色谱法纯化(洗脱剂正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到14.3g 6-氟-3-甲氧基-2-吡嗪羧酸甲酯，为固体产物。
IR(KBr)cm-117341H-NMR(CDCl3)δ3.98(3H，s)，4.08(3H，s)，8.17(1H，d，J＝8.5Hz)(b)在4mL甲醇中溶解0.2g 3，6-二氟-2-吡嗪羧酸甲酯。然后，在-25℃下加入28％甲醇钠的甲醇溶液，将所得混合物在0℃下搅拌10分钟。将反应混合物倒入30mL乙酸乙酯与30mL水的混合物中，分离有机层。将所得有机层连续用15mL水和15mL氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。所得残余物经过硅胶色谱法纯化(洗脱剂正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到0.09g 6-氟-3-甲氧基-2-吡嗪羧酸甲酯，为无色固体产物。
该化合物的物理性质与实施例II-8(a)所得化合物一致。
实施例II-9在2.0mL乙腈中溶解0.1g 6-氯-3-硝基-2-吡嗪羧酸甲酯。连续加入40mg氟化钾和61mg 18-冠-6-醚后，将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。然后，加入10mL乙酸乙酯与10mL水的混合物，用碳酸氢钠的饱和水溶液调pH至7.0，分离有机层。将所得有机层用氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。所得残余物经过硅胶色谱法纯化(洗脱剂正己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)，得到0.03g 6-氟-3-硝基-2-吡嗪羧酸甲酯，为浅黄色油状产物。
IR(KBr)cm-11752，15601H-N-MR(CDCl3)δ4.06(3H，s)，8.50(1H，d，J＝8.3Hz)实施例II-10(a)在1.0mL乙酸中溶解20mg 6-氟-3-硝基-2-吡嗪羧酸甲酯。加入6mg铅中毒的钯-碳酸钙后，在室温和1大气压下向混合物引入氢气直至混合物不再进一步吸收氢气。从反应混合物中滤出不溶物，在减压下浓缩滤液。所得残余物经过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到2mg 3-氨基-6-氟-2-吡嗪羧酸甲酯，为浅黄色固体产物。
IR(KBr)cm-117001H-NMR(CDCl3)δ3.98(3H，s)，6.29(2H，brs)，8.15(1H，d，J＝8.3Hz)(b)在10mL乙酸中溶解0.5g 3-氨基-2-吡嗪羧酸甲酯。在室温下，按23mL每分钟的速率向溶液引入10％氟气(用氮气稀释的氟气)达32分钟。将溶液在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物加入到50mL碳酸氢钠的饱和水溶液与50mL乙酸乙酯的混合物中，分离有机层。将所得有机层连续用10mL水和10mL氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。所得残余物经过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到0.01g 3-氨基-6-氟-2-吡嗪羧酸甲酯，为浅黄色固体产物。
该化合物的物理性质与实施例II-10(a)所得化合物一致。
实施例II-11(a)在1mL甲醇中溶解10mg 3-氨基-6-氟-2-吡嗪羧酸甲酯。在室温下加入1mL 25％氨水后，将所形成的混合物搅拌4.5小时。在减压下除去溶剂后，向残余物加入二乙醚，滤出所沉积的沉淀。于是得到4mg 3-氨基-6-氟-2-吡嗪甲酰胺，为浅黄色固体产物。
IR(KBr)cm-116851H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ3.85(4H，brs)，8.10(1H，d，J＝7.3Hz)(b)在2.0mL二氯甲烷中悬浮0.2g 3，6-二氯-2-吡嗪羧酸。然后，在冰冷却的温度下连续加入0.001mL N，N-二甲基甲酰胺和0.14mL草酰氯，将所形成的混合物在室温下搅拌一小时。将反应混合物在减压下浓缩至干，将残余物溶于3.0mL乙腈，加入0.35g氟化钾和0.054g 18-冠-6-醚，将所得混合物在60℃下搅拌3小时。然后在室温下向反应混合物中加入3.0mL 25％氨水，将所得混合物在50℃下搅拌2.5小时。将反应混合物倒入30mL乙酸乙酯与30mL水的混合物中，分离有机层。将所得有机层连续用15mL水和15mL氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。将所沉积的产物用二乙醚洗涤，得到0.12g 3-氨基-6-氟-2-吡嗪甲酰胺，为黄色固体产物。
该化合物的物理性质与实施例II-11(a)所得化合物一致。
(c)在9mL三氟乙酸中溶解0.3g 3-氨基-2-吡嗪甲酰胺。在冰冷却的温度下，按45mL每分钟的速率向溶液引入10％氟气(用氮气稀释的氟气)达22分钟。将混合物在冰冷却的温度下搅拌17分钟后，温度升至室温。将反应混合物加入到30mL碳酸氢钠的饱和水溶液与30mL乙酸乙酯的混合物中，分离有机层。将其余含水层用6mol/L盐酸酸化，然后用20mL乙酸乙酯萃取。合并所得有机层，连续用10mL水和10mL氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。所得残余物经过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到0.015g 3-氨基-6-氟-2-吡嗪甲酰胺，为浅黄色固体产物。
该化合物的物理性质与实施例II-11(a)所得化合物一致。
(d)在5mL三氟乙酸中溶解100mg 3-氨基-2-吡嗪甲酰胺。在冰冷却的温度下，按45mL每分钟的速率引入10％氟气(用氮气稀释的氟气)达36分钟。然后，在温度从冰冷却的温度升至室温的同时，引入氮气达一小时。在减压下浓缩反应混合物，得到305mg油性产物。在所得油性产物中，取251mg溶于9.3mL水，在回流下加热4小时。将液体反应混合物冷却至室温，滤出所沉积的沉淀。在减压下浓缩滤液，所得固体产物经过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到9mg 3-氨基-6-氟-2-吡嗪甲酰胺，为固体产物。
该化合物的物理性质与实施例II-11(a)所得化合物一致。
实施例II-12在200mL水中悬浮1.0g 3-羟基-2-吡嗪甲酰胺。在室温下，按45mL每分钟的速率引入10％氟气(用氮气稀释的氟气)达25分钟。然后引入氮气达45分钟，液体反应混合物用碳酸钙中和，滤出所沉积的沉淀，在减压下浓缩滤液，所得固体产物经过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到0.008g 6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺，为白色固体产物。
该化合物的物理性质与制备例1所得化合物一致。
实施例II-13在5mL甲苯中溶解0.5g 3，6-二氟-2-吡嗪甲腈。连续加入0.41mL苯甲醇和0.74mL三乙胺后，将所得混合物在80℃下搅拌一小时。将反应混合物冷却至室温，然后经过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到0.58g 3-(苄氧基)-6-氟-2-吡嗪甲腈，为白色固体产物。
IR(KBr)cm-122361H-NMR(CDCl3)δ5.53(2H，s)，7.3-7.6(5H，m)，8.20(1H，d，J＝8.1Hz)实施例II-14在30mL二甲基亚砜中溶解10.0g 3，6-二氟-2-吡嗪甲腈。连续加入50mL烯丙醇和14.8mL三乙胺后，将所得混合物在60℃下搅拌40分钟。将反应混合物冷却至室温，倒入50mL甲苯与50mL水的混合物中，分离有机层。将所得有机层连续用十份50mL水和氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。所得残余物经过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到11.5g 3-(烯丙氧基)-6-氟-2-吡嗪甲腈，为浅黄色油性产物。
IR(neat)cm-122381H-NMR(CDCl3)δ4.98(2H，d，J＝5.6Hz)，5.33(1H，dd，J＝1.5，7.1Hz)，5.48(1H，dd，J＝1.5，13.9Hz)，5.9-6.2(1H，m)，8.20(1H，d，J＝8.1Hz)实施例II-15在25mL甲醇中溶解2.5g 3，6-二氟-2-吡嗪甲腈。然后，在5-15℃下滴加2.4g 28％甲醇钠的甲醇溶液，将所形成的混合物在冰冷却的温度下搅拌2小时。将反应混合物倒入50mL乙酸乙酯与50mL水的混合物中，分离有机层。将所得有机层连续用水和氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。所得残余物经过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到0.45g 6-氟-3-甲氧基-2-吡嗪甲腈，为无色油性产物。
IR(neat)cm-122371H-NMR(CDCl3)δ4.12(3H，s)，8.22(1H，d，J＝8.1Hz)实施例II-16在140mL乙腈与280mL甲苯的混合物中悬浮58g氟化钾(喷雾干燥)和8.7g 18-冠-6-醚。在氮气氛中将悬液在回流下加热一小时后，在大气压下蒸馏除去乙腈和甲苯。将所得残余物悬浮在280mL乙腈中，加入23g按照Acta Poloniae Pharmaceutica(波兰药学学报)，33卷153-161页(1976)所述方法合成的6-氯-2-吡嗪甲腈，在氮气氛中将所得混合物在回流下加热一小时。将反应混合物冷却至室温，加入280mL乙酸乙酯和280mL水，分离有机层。将所得有机层连续用水和氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到10g 6-氟-2-吡嗪甲腈，为白色固体产物。
IR(KBr)cm-122441H-NMR(CDCl3)δ8.72(1H，d，J＝8.1Hz)，8.88(1H，d，了＝3.7Hz)
实施例II-17在10mL浓盐酸中溶解1.6g 6-氟-2-吡嗪甲腈。将所得溶液在40℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，加入25mL乙酸乙酯与10mL水的混合物，分离有机层。含水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。所得残余物经过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到0.75g6-氟-2-吡嗪甲酰胺，为浅褐色固体产物。
IR(KBr)cm-117131H-NMR(DMSO-d6)δ7.90(1H，brs)，8.22(1H，brs)，8.92(1H，d，J＝8.0)，9.14(1H，d，J＝4.4)实施例II-18(a)在1.5mL三氟乙酸中溶解0.50g 6-氟-2-吡嗪甲酰胺。加入0.40mL30％过氧化氢后，将所得混合物在50-60℃下搅拌一小时。冷却反应混合物至5℃后，加入5mL异丙醇。过滤收集所沉积的产物，用5mL异丙醇和5mL二乙醚洗涤，得到0.35g 3-(氨基羰基)-5-氟吡嗪-1-鎓-1-油酸盐，为白色固体产物。
IR(KBr)cm-117081H-NMR(DMSO-d6)δ8.03(1H，brs)，8.25(1H，brs)，8.53(1H，brs)，8.70(1H，dd，J＝1.2，3.9Hz)(b)在1.95mL磷酰氯中悬浮0.39g 3-(氨基羰基)-5-氟吡嗪-1-鎓-1-油酸盐。将混合物在100℃下搅拌1.5小时。将反应混合物在减压下浓缩至干后，将残余物悬浮在20mL乙酸乙酯中，倒入20mL冰水中，分离有机层。向所得有机层中加入20mL说，然后用碳酸氢钠的饱和说溶液调pH至8，分离有机层，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。所得残余物经过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂甲苯∶正己烷＝3∶1)，得到3-氯-6-氟-2-吡嗪甲腈，为油性产物。
(c)在15mL乙腈中溶解0.3g 3-氯-2-吡嗪甲腈。在冰冷却的温度下，按45mL每分钟的速率向溶液引入10％氟气(用氮气稀释的氟气)达20分钟。然后，在温度从冰冷却的温度升至室温的同时，历经一小时引入氮气。在减压下浓缩反应混合物，所得油性产物经过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到0.12g 3-氯-6-氟-2-吡嗪甲腈，为无色油性产物。
IR(KBr)cm-122321H-NMR(CDCl3)δ8.50(1H，d，J＝8.1Hz)实施例II-19在26mL二甲基亚砜中溶解1.30g N’-(5-溴-3-氰基-2-吡嗪基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺。加入2.97g氟化钾后，将所得混合物在145-150℃下搅拌1.5小时。反应混合物恢复至室温，加入30mL乙酸乙酯与100mL水的混合物，分离有机层。将所得有机层用氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。所得残余物经过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂甲苯∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到0.75g N’-(3-氰基-5-氟-2-吡嗪基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺，为黄色固体产物。
IR(KBr)cm-122301H-NMR(CDCl3)δ3.19(6H，s)，8.18(1H，d，J＝8.1Hz)，8.54(1H，s)实施例II-20在86mL二甲基亚砜中溶解4.3g N-(5-溴-3-氰基-2-吡嗪基)苯甲酰胺。加入8.3g氟化钾后，将所得混合物在110-115℃下搅拌一小时。反应混合物恢复至室温，加入100mL乙酸乙酯与200mL水的混合物，分离有机层。将所得有机层连续用水和氯化钠的饱和水溶液洗涤，用活性炭处理，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。所得残余物经过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂甲苯∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到0.47g N-(3-氰基-5-氟-2-吡嗪基)苯甲酰胺，为白色固体产物。
IR(KBr)cm-12238，16701H-NMR(CDCl3)δ7.4 8-7.80(3H，m)，8.03-8.21(2H，m)，9.01(1H，d，J＝8.1Hz)，11.67(1H，s)实施例II-21在39mL二甲基亚砜中溶解1.95g 6-氯-3-(4-甲氧基苯氧基)-2-吡嗪甲腈。加入2.16g氟化钾后，将所得混合物在100-110℃下搅拌3小时。反应混合物恢复至室温，加入40mL乙酸乙酯与200mL水的混合物，分离有机层。将所得有机层用氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。所得残余物经过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到1.45g 6-氟-3-(4-甲氧基苯氧基)-2-吡嗪甲腈，为黄色固体产物。
IR(KBr)cm-122381H-NMR(CDCl3)δ3.83(3H，s)，6.95(2H，d，J＝9.2Hz)，7.12(2H，d，J＝9.2Hz)，8.15(1H，d，J＝8.4Hz)实施例II-22在70mL二甲基亚砜中溶解3.50g 3-[4-(苄氧基)苯氧基]-6-氯-2-吡嗪甲腈。加入3.01g氟化钾后，将所得混合物在100-110℃下搅拌3小时。反应混合物恢复至室温，加入70mL乙酸乙酯与350mL水的混合物，分离有机层。将所得有机层用氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。所得残余物经过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂甲苯∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到1.88g 3-[4-(苄氧基)苯氧基]-6-氟-2-吡嗪甲腈，为白色固体产物。
IR(KBr)cm-122371H-NMR(CDCl3)δ5.07(2H，s)，6.95-7.40(9H，m)，8.13(1H，d，J＝8.1Hz)实施例II-23在15mL乙腈中溶解0.3g 3-氯-2-吡嗪羧酸甲酯。在冰冷却的温度下，按45mL每分钟的速率引入10％氟气(用氮气稀释的氟气)达18分钟。然后，在温度从冰冷却的温度升至室温的同时，引入氮气达一小时，在减压下浓缩反应产物。所得油性产物经过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到0.03g 3-氯-6-氟-2-吡嗪羧酸甲酯，为无色油性产物。
IR(neat)cm-117361H-NMR(CDCl3)δ4.04(3H，s)，8.43(1H，d，J＝8.3Hz)
实施例II-24在30mL二甲基甲酰胺中溶解3.0g 3，6-二氟-2-吡嗪甲腈。然后，在冰冷却的温度下加入2.6g氢醌，然后加入6.5g碳酸钾，将所得混合物在室温下搅拌15分钟。向反应混合物中加入30mL乙酸乙酯与60mL水的混合物，用6mol/L盐酸调pH至5，分离有机层。将有机层连续用水和氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到0.75g 6-氟-3-(4-羟基苯氧基)-2-吡嗪甲腈，为黄色固体产物。
IR(KBr)cm-13398，22371H-NMR(DMSO-d6)δ6.82(2H，d，J＝9.2Hz)，7.05(2H，d，J＝9.2Hz)，7.40(1H，s)，8.68(1H，d，J＝8.1Hz)实施例II-25在3.6mL二甲基亚砜中溶解0.20g 6-氯-3-(苯硫基)-2-吡嗪甲腈。连续加入0.42g氟化钾和0.16g溴化四正丁铵后，将所得混合物在50-60℃下搅拌2.5小时。将反应混合物倒入20mL乙酸乙酯与20mL水的混合物中，分离有机层。将有机层连续用水和氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。所得残余物经过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂甲苯∶正己烷＝1∶2)，得到0.10g 6-氟-3-(苯硫基)-2-吡嗪甲腈，为浅黄色油性产物。
IR(neat)cm-122331H-NMR(CDCl3)δ7.10-7.70(5H，m)，8.34(1H，d，J＝8.1Hz)实施例II-26在10mL二氯甲烷中溶解1.00g 6-氟-3-(苯硫基)-2-吡嗪甲腈。然后，在冰冷却的温度下加入1.00g间-氯过苯甲酸，将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入20mL氯仿与20mL水的混合物中，用碳酸钾调pH至10，分离有机层。将所得有机层连续用水和氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。所得残余物经过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到0.42g 6-氟-3-(苯亚磺酰基)-2-吡嗪甲腈，为浅黄色油性产物。
IR(neat)cm-122371H-NMR(CDCl3)δ7.35-7.75(3H，m)，7.75-8.10(2H，m)，8.68(1H，d，J＝8.1Hz)实施例II-27在20mL二氯甲烷中溶解1.00g 6-氟-3-(苯硫基)-2-吡嗪甲腈。在冰冷却的温度下加入3.70g间-氯过苯甲酸后，将所得混合物在室温下搅拌4小时。从反应混合物中滤出不溶物，将滤液倒入50mL二氯甲烷与50mL水的混合物中，用碳酸氢钠的饱和水溶液调pH至7.5，分离有机层。将所得有机层连续用水和氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。向所得残余物加入二异丙醚，过滤收集固体产物，得到0.66g 6-氟-3-(苯磺酰基)-2-吡嗪甲腈，为无色油性产物。
IR(KBr)cm-122431H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.90(3H，m)，7.95-8.30(2H，m)，8.65(1H，d，J＝8.3Hz)实施例II-28在5.0mL甲磺酸中溶解0.50g 3-氨基-6-氟-2-吡嗪甲腈。在7-9℃下加入0.30g亚硝酸钠后，将所形成的混合物在冰冷却的温度下搅拌2.0小时。在保持温度在10℃或以下的同时，将反应混合物滴加到15mL冰水与15mL乙酸乙酯的混合物中。所形成的混合物用两份10mL乙酸乙酯萃取。将所得有机层用氯化钠的饱和水溶液洗涤两次，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。将所得残余物溶于100mL正己烷与50mL乙酸乙酯的混合物，将所得溶液用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤三次，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。于是得到0.12g 3-氰基-5-氟-2-吡嗪基甲磺酸酯，为无色油性产物。
IR(neat)cm-122461H-NMR(DMSO-d6)δ3.40(3H，s)，8.95(1H，d，J＝7.8Hz)实施例II-29在60mL二甲基亚砜中溶解3.0g 3，6-二氯-2-吡嗪甲腈。加入3.0g氟化钾后，将所得混合物在90-100℃下搅拌2小时。反应混合物恢复至室温，向其中连续加入2.1g 2-甲基-1，3-环戊烷二酮和7.2mL三乙胺。将所得混合物在室温下搅拌一小时。将反应混合物加入到50mL乙酸乙酯与200mL水的混合物中，分离有机层。将所得有机层连续用水和氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。所得残余物经过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到1.7g 6-氟-3-[(2-甲基-3-氧代-1-环戊烯-1-基)氧基]-2-吡嗪甲腈，为黄色固体产物。
IR(KBr)cm-12238，1707，16761H-NMR(CDCl3)δ1.72(3H，t，J＝1.8Hz)，2.58-2.68(2H，m)，2.76-2.91(2H，m)，8.29(1H，d，J＝8.1Hz)制备例1在3.0mL甲醇中溶解0.12g 6-氟-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪羧酸甲酯。然后，在冰冷却的温度下向溶液引入氨气达10分钟，然后将所得混合物在室温下放置2天。在减压下除去溶剂，将所得残余物加入到30mL乙酸乙酯与30mL水的混合物中，用碳酸氢钠的饱和水溶液调pH至7.5，分离有机层。向其余含水层中加入30mL乙酸乙酯后，用1mol/L盐酸调pH至1.0，全体混合物用两份15mL乙酸乙酯萃取。合并所得有机层，连续用15mL水和15mL氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。所得固体产物用二异丙醚洗涤，得到0.015g 6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺，为黄色固体产物。
IR(KBr)cm-11685，1671，16551H-NMR(DMSO-d6)δ8.46(1H，brs)，8.50(1H，d，J＝7.8Hz)8.70(1H，brs)，13.3 9(1H，s)制备例2在3.44mL水与0.5mL二噁烷的混合物中悬浮0.17g 3，6-二氟-2-吡嗪甲酰胺。加入0.45g碳酸氢钠后，将所得混合物在50℃下搅拌8.5小时。然后，向反应混合物中加入0.95mL 6mol/L盐酸，调节pH至1.0，过滤收集所沉积的固体产物，得到89mg 6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺，为固体产物。
该化合物的物理性质与制备例1所得化合物一致。
制备例3在用冰冷却保持285mL 97％硫酸在5-12℃的同时，向其中加入28.5g3-氨基-6-氟-2-吡嗪甲酰胺，形成均匀的溶液。在5-12℃下向溶液中加入18.9g亚硝酸钠后，将所得混合物搅拌1.5小时，同时用冰冷却。在保持反应混合物的温度不超过10℃的同时，将反应混合物滴加到1.4L冰水中，将所形成的混合物首先用一份850mL、然后用两份200mL乙酸乙酯萃取。合并所得有机层，加入400mL水，然后加入160mL碳酸氢钠的饱和水溶液，调节pH至3.0，分离有机层。将所得有机层用氯化钠的饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。将所得残余物用二异丙醚与乙酸乙酯的混合物洗涤，得到22.4g 6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺，为固体产物。
该化合物的物理性质与制备例1所得化合物一致。
制备例4在水冷却的温度下，将2.2g 6-氟-3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪甲腈溶于从1.27g氢氧化钠和24.2mL水制成的氢氧化钠水溶液。在上述相同温度下加入2.75mL 30％过氧化氢后，将所形成的混合物在40℃下搅拌1.5小时。在用冰冷却的同时，向上述所得反应混合物中滴加2.77mL浓硫酸后，将所形成的混合物冷却至10℃。过滤收集所沉积的结晶产物，用2mL冷水洗涤，得到2.2g 6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺，为浅黄色固体产物。
该化合物的物理性质与制备例1所得化合物一致。
工业实用性本发明的吡嗪衍生物或其盐、也就是本发明的化合物具有优异的抗病毒活性，可用作药物。进而，本发明的中间体、也就是由通式[21]代表的化合物可用作本发明吡嗪衍生物或其盐、也就是本发明化合物的制备中间体，和已知可用作病毒感染、尤其是流感病毒感染预防与治疗剂的化合物的制备中间体。
权利要求
1.由下列通式代表的吡嗪衍生物或其盐 其中R1代表氢原子或卤原子；R2代表氢原子或保护或未保护的一磷酸、二磷酸或三磷酸根；R3、R4、R5和R6可以是相同或不同的，代表氢原子、卤原子、叠氮基、取代或未取代的保护或未保护的羟基或氨基，或者R4和R6联合代表键合单元；A代表氧原子或亚甲基；n代表0或1；Y代表氧原子、硫原子或NH基。
2.根据权利要求1的吡嗪衍生物或其盐，其中R3、R4、R5和R6可以是相同或不同的，代表氢原子、卤原子、取代或未取代的保护或未保护的羟基，或者R4和R6联合代表键合单元。
3.根据权利要求1-2的吡嗪衍生物或其盐，其中R2代表氢原子或保护或未保护的一磷酸或三磷酸根。
4.根据权利要求1-3任意一项的吡嗪衍生物或其盐，其中R2代表氢原子或保护或未保护的一磷酸根；R3、R4、R5和R6可以是相同或不同的，代表氢原子或保护或未保护的羟基；A代表氧原子；n代表0。
5.根据权利要求1-4任意一项的吡嗪衍生物或其盐，其中R2是氢原子。
6.根据权利要求1-5任意一项的吡嗪衍生物或其盐，其中Y是氧原子。
7.药物组合物，包含根据权利要求1-6任意一项的化合物或其盐。
8.根据权利要求7的药物组合物，其中所述药物组合物是抗病毒剂。
9.根据权利要求8的药物组合物，其中该病毒是流感病毒、RS病毒、AIDS病毒、乳头瘤病毒、腺病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、脊髓灰质炎病毒、埃可病毒、柯萨奇病毒、肠病毒、鼻病毒、轮状病毒、新城病病毒、腮腺炎病毒、水疱性口炎病毒和日本脑炎病毒。
10.根据权利要求9的药物组合物，其中所述病毒是流感病毒。
11.由下列通式代表的氟吡嗪衍生物或其盐 其中R21代表氢原子、甲基、卤代甲基、被保护或未保护的巯基取代的甲基、甲酰基、腈基、卤代羰基、或保护或未保护的羟甲基、氨基甲基、氨基甲酰基或羧基；R22代表氢原子、卤原子、保护或未保护的羟基或氨基、硝基、叠氮基或取代或未取代的苯硫基、苯亚磺酰基或苯磺酰基；其条件是其中R21是氨基甲酰基或被酰基取代的氨基甲酰基且R22是羟基的化合物和其中R21是氢原子且R22是氢原子的化合物除外。
12.根据权利要求11的氟吡嗪衍生物或其盐，其中R21是氢原子、甲基、卤代甲基、甲酰基、腈基、卤代羰基或保护或未保护的羟甲基、氨基甲酰基或羧基。
13.根据权利要求11或12的氟吡嗪衍生物或其盐，其中R22是保护或未保护的羟基或氨基、卤原子、硝基或叠氮基。
14.根据权利要求11-13任意一项的氟吡嗪衍生物或其盐，其中R21是甲基、卤代甲基、甲酰基、氨基甲酰基、腈基、卤代羰基或保护或未保护的羟甲基或羧基。
15.根据权利要求11-14任意一项的氟吡嗪衍生物或其盐，其中R21是卤代甲基、甲酰基、氨基甲酰基、腈基、卤代羰基或保护或未保护的羟甲基或羧基。
16.根据权利要求11-15任意一项的氟吡嗪衍生物或其盐，其中R21是氨基甲酰基、保护或未保护的羧基、腈基或卤代羰基。
全文摘要
通式[1]的吡嗪衍生物或其盐表现优异的抗毒活性，可用作病毒感染的药物。式[1]中，各符号是如说明书所定义的。进而，通式[2]的氟吡嗪衍生物或其盐不仅可用作化合物[1]的制备中间体，而且可用作具有抗病毒作用的氟吡嗪甲酰胺衍生物、例如6－氟－3－羟基－2－吡嗪甲酰胺的工业生产中间体。或[2]中，各符号是如说明书所定义的。
文档编号A61P31/12GK1418220SQ01806768
公开日2003年5月14日 申请日期2001年2月14日 优先权日2000年2月16日
发明者江川裕之, 古田要介, 杉田淳, 上原小百合, 濱元昭一, 米泽健治 申请人:富山化学工业株式会社