专利名称：用于预防和治疗神经变性疾病的含二苯并环辛烷木酚素衍生物的药物制剂的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及以下通式(I)的二苯并环辛烷木酚素衍生物用于预防和治疗神经变性紊乱的用途和含有这种活性组份的药物制剂。 其中R1是H或C1-4低级烷基，R2、R3、R4和R5各自是H、OH、C1-4低级烷基、C1-4低级烷氧基，或者R2和R3或R4和R5分别结合形成基团-OCH2O-。
在上面通式(I)的化合物中，R1是H，R2、R3、R4和R5是去氧五味子素的化合物化合物1)；R1是H，R2和R3结合形成基团-OCH2O-，并且R4和R5各自是甲氧基的化合物是戈米辛N化合物2)；R1是H，并且R2和R3以及R4和R5各自结合形成基团-OCH2O-的化合物是五味子素C化合物3)。上述组份是五味子中所含的已知化合物。
当脑组织受损时，脑神经细胞死亡。神经细胞死亡的机理分为两种不同形式。一种是因中枢兴奋性神经递质中存在的谷氨酸盐。正常状态的谷氨酸盐起神经递质的作用。当其过量分泌时，导致神经细胞死亡。这种因谷氨酸盐引起的神经毒性分成急性和慢性响应形式(Choi DW(1988)Glutamate neurotoxicity and disease of the nervous system.Neuron 1623-634)。急性神经毒性显示是因Na和K进入神经元导致细胞肿胀从而导致细胞死亡引起的。在延迟毒性中，N-甲基-D-天冬氨酸盐，谷氨酸盐的受体被激活，Ca流入细胞，Ca依赖性酶过度激活导致细胞死亡。(Rothman SM、Thurston JH和Hauhart RE(1987)Delayedneurotoxicity of excitatory amino acids in vitro.Neuroscience 221884-1891；Strijbos PJLM，Leach MJ和Garthwaite J(1996)Viciouscycle involving Na+channels.glutamate release and NMDA receptorsmediates delayed neurodegeneration through nitric oxide formation.J.Neurosci.165004-5013；和Coyle JT和Purrfarcken P(1993)Oxidative stress，glutamate and neurodegenerative disorders.Science 262689-695)。第二种是因直接氧化应力损伤。在脑中，不饱和脂肪酸的含量和氧的消耗高。形成的氧自由基高并且抗氧化酶的含量相当低。因包括氧基的自由基引起的损伤的破坏非常高。全世界都在积极地对与神经变性紊乱有关的神经细胞死亡机理进行研究。
本发明所要解决的技术内容我们实验室的主要研究是显示干五味子果(五味子)的甲醇提取物减少L-谷氨酸盐诱导的大鼠皮层细胞原代培养物中的神经毒性。因此，我们试图分离出该果子的甲醇提取物的活性组份。在本研究中，我们报道5个木酚素是从该果子中获得的并且证实分别是去氧五味子素、戈米辛N、戈米辛N、五味子素和五味子素C。我们还报道了去氧五味子素、戈米辛N和五味子素C在大鼠皮层细胞的原代培养物中具有抗谷氨酸盐诱导的神经毒性的神经保护活性。由于在东方较早时期，五味子果(五味子)已用作补药并且用于保护肝并具有二苯并环辛烷木酚素的化合物。已对这些化合物的活性进行了各种研究。(Nakajima K，Taguchi H，Ikeya Y，Endo Y and Yosioka I(1983)The constituents of Schizandra chinensisBaill.XIII.Quantitative analysis of ligans in the fruits ofSchizandra chinensis Baill.by high performance liquidchromatography.Yakugaku Zasshi 103743-749；Liu GT(1985)InAdvances in Chinese medical materials research(Chang HM等编辑)第257-268页，World Scientific Publishing Co.Singapore)。二苯并环辛烷木酚素的重要活性是肝保护活性(Hikino H，Kiso Y，Taguchi Hand Ikeya Y(1984)Antihepatotoxic actions of lignoids fromSchizandra chinensis Fruits.Planta Med.50213-218；Kiso Y，Tohkin M，Hikino H，Ikeya Y and Taguchi H(1985)Mechanism ofantihepatotoxic activity of wuweizisu C and戈米辛A.Planta Med.51331-334；and Yamada S，Murawaki Y and Kawasaki H(1993)Preventive effect of戈米辛A，alignan component of Schizandrafruits，on acetaminophen-induced hepatotoxicity in rats.Biochem.Pharmacol.461081-1085)、抗癌活性(Yasukawa K，Ikeya Y，Mitsuhashi，Iwasaki M，Abursda M，Nakagawa S，Takeuchi M and TakidoM(1992)戈米辛A inhibits tumor promotion by12-o-tetra-decanoylphorbol-13-acetate in two-stagecarcinogenesis in mouse skin.Oncology 4968-71)、消炎活性(WangJP，Raung SL，Hsu MF and Chen CC(1994)Inhibitory by戈米辛C(alignan from Schizandra chinensis)of the respiratory burst of ratneutrophils.Brit.J.Pharmacol.113；945-953)、抗病毒活性(Fujihashi T，Hara H，Sakata T，Mori K，Higuchi H，Tanaka A，KajiH and Kaji A(1995)Anti-human immunodeficiency virus(HIV)activities of halogenated戈米辛J derivatives，new nonnucleotideinhibitors of HIV type 1 reverse transcriptase.Antimicrob.AgentsChemother.392000-2007)。然而，没有报道显示这些化合物具有神经系统的生理活性。
我们研究二苯并环辛烷木酚素(五味子果的重要组份)的神经保护活性和机理并确定二苯并环辛烷木酚素具有神经保护活性，因此可以将该化合物用作预防和治疗神经变性紊乱如中风或早老性痴呆的药物。
发明构成通过以下实施例和试验更详细地描述本发明。
实施例二苯并环辛烷木酚素的制备干五味子果用80％甲醇提取并将提取物浓缩获得总提取物。将总甲醇提取物悬浮于蒸馏水中并用正己烷提取获得正己烷馏分。将该正己烷馏分在硅胶柱(溶剂∶己烷∶乙酸乙酯＝100∶1-50∶1-10∶1)上经色谱分析获得馏分。对每个分离化合物进行研究并通过分光光度法如MS、1H-NMR和13C-NMR鉴定得到化合物s1、2和3。
可以通过已知方法制备本发明所用的其它二苯并环辛烷木酚素化合物(Chem.Pham.Bull.28(8)2414-2421(1980)；Chem.Pham.Bull.27(6)1383-1394(1979)。试验实施例试验方法1.动物将从汉城大学饲养站获得的Sprague-Dawley小鼠在汉城大学药学院的饲养站饲养。饲养站保持在22±5℃，光照时间为7AM至7PM，喂食含有粗蛋白23.2％、粗脂4.0％、粗纤维6.0％、粗灰分10.0％、粗钙0.6％和粗磷0.4％的固体饲料(Seoul，Samyangsa)。
2.皮层细胞培养物含有神经元和神经胶质细胞的混合皮层细胞原代培养物是由前面所述的大鼠胎儿制备的(Kim YC，Kim SR，Markelonis GJ and Oh TH(1998)Ginsenosides Rb1 and Rg3 protect cultured rat cortical cells fromglutamate-induced neurodegeneration.J.Neurosci.Res.53426-432)。
将这些皮层细胞以1×106个细胞/ml的密度涂布到涂敷有胶原的平皿中。将这些培养细胞在补充有10％热失活的胎牛血清、1mM丙酮酸钠、100IU/ml青霉素和100μg/ml链霉素的DMEM中于37℃和95％空气/5％CO2的湿化环境下生长。在用于试验之前将培养物成熟2周。
3.化学物质的剂量将研究是否具有神经保护性的木酚素化合物溶于DMSO(在最终培养浓度内，0.1％)，用蒸馏水稀释，并将该溶液通过微孔膜(0.22μm，Millex-GV，USA)过滤使其无菌。该溶液按不同浓度培养并分配给神经元细胞。
4.通过谷氨酸盐诱导神经毒性将直接从小鼠胎儿分离的皮层细胞培养14天。待测样品以不同浓度处理培养细胞。1小时之后，通过用100μM谷氨酸盐处理来诱导神经毒性。24小时之后，通过MTT试验测定存活细胞的比例以测定样品的神经保护活性。
5.MTT测定在培养过程中向皮层细胞的培养肉汤中加入10％培养肉汤的MTT(5mg/ml)。将该肉汤培养3个多小时。形成的甲被DMSO溶解并测定540nm下的吸收(Mosmann T(1983)Rapid colorimetric assay forcellular growth and survivalApplication to proliferation andcytotoxicity assays.J.Immuno.Methods 6555-61)。
6.细胞中Ca2+浓度的测定通过计量待测定的样品来测定原代培养皮层细胞中的Ca2+浓度，并在1小时之后用谷氨酸盐诱导神经毒性，使用Fura-2 AM测定(GrynkiewiczG.Poenie M and Tsien RY(1985)A new generation of calciumindicators with greatly improved fluorescence properties.J.Biol.Chem.2603440-3450)。
7.亚硝酸盐的测定从原代培养皮层细胞中分离到培养肉汤中的亚硝酸盐的含量是使用Griess试剂通过Dawson’s法测定的(Dawson VL，Brahbhatt HP，Mong JAand Dawson TM(1994)Expression of inducible nitric oxide synthasecauses delayed neurotoxicity in primary neuronal-glial corticalcultures.Neuropharmacology 331425-1430)。
8.细胞的细胞上清液的制备通过向从原代培养皮层细胞除去培养肉汤的剩余物中加入0.1M磷酸钾缓冲液(pH7.4)收集细胞。收集的细胞通过超声波处理20秒钟并在4℃、3,000g下离心20分钟以获得上清液。
9.谷胱甘肽过氧化物酶活性的测定(GSH-px)制备1ml含有100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)、1mM还原谷胱甘肽(GSH)、0.2mM NADPH、0.5mM H2O2和1.5U/ml的GSSG-还原酶(GSSG-r)的试管液并加入10μl细胞上清液使其反应。测定340nm下吸收的损失并测定GSH-px的活性。GSH-px活性是通过使用吸收系数(6.22μmol cm)以μmol氧化的NADPH/mg蛋白质/min显示的(Flohe L，Gunzler WA，1984，Assaysof glutathone peroxidase，Methods Enzymol 105114-121)。
10.总GSH的测定(GSH+GSSG)在试管中，准备70μl含有0.3mM NADPH和5mM DTNB的溶液。加入100μl细胞上清液并向其中加入最终含量5U/ml的GSSG-R并且反应。测定412nm下1分钟吸附的增加。通过将GSH和GSH标准的含量比较转换并获得GSH的含量。(Tietze F，Enzymatic method for quantativedetermination of nanogram amounts of total and oxidizedglutathione，Anal Biochem 27502-522)。
11.丙二醛(MDA)含量的测定向500μl细胞上清液中加入500μl的10％三氯乙酸(TCA)并静置10分钟。通过离心除去沉淀的蛋白质。向上清液中加入最终浓度为0.2％的硫代巴比土酸以制备1ml溶液并在100℃下反应1小时。测定535nm下的吸附并通过比较MDA和1，1，3，3-四乙氧基丙烷作为标准的含量转换并获得MDA的含量。(Yagi KA，1976，Simple fluorometric assay forlipoperoxide in blood plasma，Biochem Med 15212-216)。
12.统计分析对每个试验组用数量3(n＝3)进行统计显著性研究。使用方差分析评价数据的统计显著性(ANOVA试验)。以5％的概率值设定统计显著性的置信度。
13.结果和讨论通过用神经毒素，谷氨酸盐处理后评定培养皮层神经元的生存力来评价去氧五味子素、戈米辛N、五味子素和五味子素C(五味子果中重要的二苯并环辛烷木酚素)。结果示于表1。
将皮层细胞培养14天之后，以不同浓度分配试验化合物并在1小时之后通过100μM谷氨酸盐诱导神经毒性。培养24小时之后，测定神经保护活性。通过MTT试验测定琥珀酸脱氢酶的活性来测定化合物的神经保护活性。当细胞中毒时，细胞中线粒体受伤害并且存在于线粒体中的琥珀酸脱氢酶的活性也降低。并且甲的含量也降低。通过利用该现象，可以测定细胞存活率。通过测定神经保护活性，通式(I)的化合物具有显著的神经保护活性。当分配1μM浓度时，去氧五味子素、戈米辛N和五味子素C具有最显著的神经保护活性并且与正常状态相比分别保持46.2％、51.3％和63.9％的神经元水平。
我们调查去氧五味子素、戈米辛N和五味子素C的保护机理，试图确定在哪一种状态下这些木酚素保护神经元防止谷氨酸盐诱导毒性。暴露于谷氨酸盐中24小时之前用这些木酚素预处理培养物(预处理)。此外，在没有木酚素的情况下将一些培养物在谷氨酸盐的DMEM中暴露24小时(后处理)。结果示于表2。
五味子素C在预处理但是没有后处理的情况下具有抗谷氨酸盐诱导毒性的神经保护性。这暗示该木酚素对谷氨酸盐毒性的早期状态起作用。但是，当不经预处理但是经过后处理时，去氧五味子素具有显著神经保护活性。此外，戈米辛N当其经过预处理和后处理时保持其活性。因此，根据上面的结果，去氧五味子素、戈米辛N和五味子素C，根据不同机理，分别具有抗谷氨酸盐的神经保护活性。因此，五味子素C被认为在谷氨酸盐诱导神经毒素的第一阶段具有神经保护活性。根据一系列反应，在谷氨酸盐受体过度显性之后，去氧五味子素被认为具有神经保护活性。此外，戈米辛N被认为具有所有五味子素C和去氧五味子素具有的神经保护活性。
谷氨酸盐受体分为被NMDA激活的NMDA受体和被α氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑和红藻氨酸(KA)激活的非-NMDA受体。对原代培养皮层细胞分别经过上面化合物处理。在NMDA、NMDA受体兴奋剂或KA、非-NMDA受体兴奋剂诱导毒性之后，测定化合物的神经保护活性。结果，五味子素C具有抗NMDA诱导的毒性的神经保护活性。去氧五味子素选择性地具有抗KA诱导的毒性的神经保护活性。此外，戈米辛N具有相对较好的抗NMDA诱导的毒性而不是KA诱导的毒性的神经保护活性。然而，证实其选择性次于去氧五味子素或五味子素C。结果示于表3。
已知谷氨酸盐引起的神经毒性是通过谷氨酸盐受体过度显性诱导的Ca2+流入介导的。这使得Ca2+含量增加，自由基和NO累积。(Peter等，1995Kriegistein，1997)。细胞中的Ca2+起着细胞的信号传导和功能的重要作用。因此，Ca2+的内环境稳定受全身调节。Ca2+内环境稳定的破坏导致细胞死亡并且是各种疾病的根源。神经元内环境稳定的破坏的根源之一是谷氨酸盐使细胞中Ca2+增加。当谷氨酸盐受体被激活时，Ca2+流入到细胞中并且Ca2+升高导致NO合成酶NOS、蛋白激酶C、磷脂酶和蛋白酶、Ca2+-依赖性酶激活。(Choi，1985Lipton and Rosenberg 1994)。当这些酶被激活时，各种毒性以一系列反应为基础出现。
因此，调查了去氧五味子素、戈米辛N和五味子素C对于谷氨酸盐引起的Ca2+流入的影响。戈米辛N和五味子素C显著降低了流入到细胞中的Ca2+浓度。当戈米辛N和五味子素C分别用1μM浓度处理时，降低了由谷氨酸盐增加的细胞中Ca2+含量的50.3％和67.9％。但是，去氧五味子素不显著地影响Ca2+流入。结果示于表4。
如上所述，谷氨酸盐使得细胞中的Ca2+含量增加激活了Ca2+-依赖性酶。NOS、Ca-依赖性酶之一的激活增加了NO形成并呈现毒性。这是谷氨酸盐毒性机理之一。(Masanori等，1998)。当磷脂酶A2被激活时，形成花生四烯酸。因此，在花生四烯酸代谢过程中形成各种自由基。已知氧化应力是谷氨酸盐的另一代谢机理。神经系统具有各种抗氧化应力的抗氧化剂机理。典型的抗氧化剂机理是抗氧化剂酶如谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶和过氧化氢酶，并且谷胱甘肽是典型的抗氧化剂材料。
当谷氨酸盐对小鼠的原代培养皮层细胞处理时，形成的NO增加。戈米辛N和五味子素C显著降低由谷氨酸盐引起的过量形成的NO的含量。当用1μM浓度处理时，与正常状态相比这些降低60.2％和65.8％。当以1μM五味子素浓度处理时，它降低因谷氨酸盐引起增加的NO含量。但是，与正常状态相比该影响是40.2％水平，并且该影响次于戈米辛N和五味子素C。结果示于表5。
当去氧五味子素、戈米辛N和五味子素C以1μM浓度对谷氨酸盐毒性诱导的原代培养皮层细胞处理时，这些保持GSH-px的正常状态活性的约50％，并且谷胱甘肽随谷氨酸盐降低并且对抗氧化剂酶的活性具有保护活性。结果示于表6和7。
因谷氨酸盐而过量形成的NO和超氧化物阴离子各自组合形成过氧亚硝酸盐(Almeida等，1998)。这些因谷氨酸盐毒性形成的具有自由基的过氧亚硝酸盐对神经元诱导氧化应力并诱导细胞的脂质过氧化。五味子素C抑制67％的谷氨酸盐诱导的脂质过氧化。戈米辛N和去氧五味子素显著抑制谷氨酸盐诱导的脂质过氧化。结果示于表8。
由上面的试验结果可知，去氧五味子素、戈米辛N和五味子素C显著具有抗谷氨酸盐诱导的神经毒性的保护活性。
从上面的试验结果可知，本发明首先证实了五味子素C、去氧五味子素和戈米辛N，这三种五味子果的木酚素通过使用小鼠的原代培养皮层细胞及其机理具有皮层细胞的保护活性。
表1.在谷氨酸盐破坏的原代培养大鼠皮层细胞中去氧五味子素、戈米辛N和五味子素C对细胞存活力的影响。
大鼠脑培养物用化合物处理1小时，之后暴露于100M谷氨酸盐中，然后保持24小时。通过MTT试验测定细胞存活力。对照和谷氨酸盐处理过的光密度(OD)分别为1.18±0.09和0.75±0.07。存活力是以下式计算的100×(谷氨酸盐与化合物处理过的OD-谷氨酸盐处理过的OD)/(对照的OD-谷氨酸盐处理过的OD)。所得值代表平均SD(n＝3)。平均值与谷氨酸盐处理过的值明显不同；*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。
表2.在预处理的谷氨酸盐破坏的原代培养大鼠皮层细胞中去氧五味子素、戈米辛N和五味子素C对细胞存活力的影响。
大鼠脑培养物用化合物以1M浓度处理1小时，之后暴露于100M谷氨酸盐中(15分钟)，然后在没有化合物的情况下在DMEM中保持24小时(预处理)。一部分脑培养物在谷氨酸盐中暴露15分钟，洗涤并在有化合物的情况下在DMEN中保持24小时(后处理)。通过MTT试验测定细胞存活力。对照和谷氨酸盐处理过的光密度(OD)分别为1.18±0.09和0.75±0.07。存活力的计算与表1的相同。所得值代表平均SD(n＝3)。平均值与谷氨酸盐处理过的值明显不同；*p＜0.05，**p＜0.01。
表3.在NMDA-或KA-破坏的原代培养大鼠皮层细胞中去氧五味子素、戈米辛N和五味子素C对细胞存活力的影响。
大鼠脑培养物用化合物以1M浓度处理1小时。然后将这些培养物暴露于50M NMDA或者50M KA中并保持另外24小时谷氨酸盐，然后保持24小时。通过MTT试验测定细胞存活力。对照、NMDA-和KA-处理过的光密度分别为1.20±0.10、0.77±0.05和0.85±0.08。存活力的计算与表1的相同。所得值代表平均SD(n＝3)。平均值与NMDA-或KA-处理过的值明显不同；*p＜0.05，**p＜0.01。
表4.在谷氨酸盐破坏的原代培养大鼠皮层细胞中去氧五味子素、戈米辛N和五味子素C对细胞内Ca2+([Ca2+]i)的影响。
大鼠脑培养物用化合物以1M浓度处理1小时，之后暴露于100M谷氨酸盐中，然后保持24小时。所得值代表平均SD(n＝3)。平均值与谷氨酸盐处理过的值明显不同；***p＜0.001。
表5.在谷氨酸盐破坏的原代培养大鼠皮层细胞中去氧五味子素、戈米辛N和五味子素C对一氧化氮(NO)含量的影响。
大鼠脑培养物用化合物以1M浓度处理1小时，之后暴露于100M谷氨酸盐中，然后保持24小时。所得值代表平均SD(n＝3)。平均值与谷氨酸盐处理过的值明显不同；***p＜0.001。
表6.在谷氨酸盐破坏的原代培养大鼠皮层细胞中去氧五味子素、戈米辛N和五味子素C对GSH-px活性的影响。
大鼠脑培养物用化合物以1M浓度处理1小时，之后暴露于100M谷氨酸盐中，然后保持24小时。所得值代表平均SD(n＝3)。平均值与谷氨酸盐处理过的值明显不同；*p＜0.05，**p＜0.01。
表7.在谷氨酸盐破坏的原代培养大鼠皮层细胞中去氧五味子素、戈米辛N和五味子素C对GSH含量的影响。
大鼠脑培养物用化合物以1M浓度处理1小时，之后暴露于100M谷氨酸盐中，然后保持24小时。所得值代表平均SD(n＝3)。平均值与谷氨酸盐处理过的值明显不同；**p＜0.01。
表8.在谷氨酸盐破坏的原代培养大鼠皮层细胞中去氧五味子素、戈米辛N和五味子素C对MDA含量的影响。
大鼠脑培养物用化合物以1M浓度处理1小时，之后暴露于100M谷氨酸盐中，然后保持24小时。所得值代表平均SD(n＝3)。平均值与谷氨酸盐处理过的值明显不同；**p＜0.01，***p＜0.001。
通式(I)的本化合物可以每天1mg-200mg，每天1-3次给药。它可以随患者的体重、性别、年龄和疾病程度而变化。
本发明的通式(I)的化合物可用于预防和治疗神经变性紊乱。本发明的化合物可以与常规载体经常规方法配制成药物制剂如注射液、溶液、糖浆、片剂或胶囊。
通过以下制备实施例更详细地解释本发明。
制备实施例1化合物1 10mg注射用蒸馏水 QSpH调节剂 QS将化合物1溶于一部分注射用蒸馏水中并用pH调节剂将该混合物调整至约pH7.6。将注射用蒸馏水倒入混合物中制得2ml并将其填充到2ml安瓿中。
制备实施例2化合物2 2mg注射用蒸馏水 QSpH调节剂将化合物2溶于一部分注射用蒸馏水中并用pH调节剂将该混合物调整至约pH7.6。将注射用蒸馏水倒入混合物中制得2ml并将其填充到2ml安瓿中。
制备实施例3化合物3 10mg乳糖 100mg淀粉 100mg硬脂酸镁 QS将上述组份混合并通过常规压片方法制成片剂。
制备实施例4化合物1 10mg乳糖 100mg淀粉 50mg硬脂酸镁 QS将上述组份混合并通过常规压片方法制成片剂。
制备实施例5化合物2 5mg乳糖 50mg淀粉 50mg滑石粉 2mg硬脂酸镁 QS将上述组份混合并通过常规胶囊方法填充到明胶胶囊中。
制备实施例6化合物15mg乳糖 100mg淀粉 93mg滑石粉 2mg硬脂酸镁 QS将上述组份混合并通过常规胶囊方法填充到明胶胶囊中。
制备实施例7化合物350mg蔗糖 20g异构化蔗糖 20g柠檬香精 QS蒸馏水 至100ml将上述组份混合并通过常规溶液方法填充到100ml瓶中并灭菌。
制备实施例8化合物1 50mg蔗糖 20g异构化蔗糖20g柠檬香精 QS蒸馏水至100ml将上述组份混合并通过常规溶液方法填充到100ml瓶中并灭菌。
工业实用性1.通式(I)的化合物显著降低了大鼠皮层细胞的原代培养物中通过L-谷氨酸盐诱导的神经毒性。
2.通式(I)的化合物显著降低了谷氨酸盐诱导的Ca2+过量流入神经元的Ca2+浓度。
3.通式(I)的化合物显著增加了谷胱甘肽过氧化物酶的活性和谷氨酸盐诱导的谷胱甘肽的含量并抑制了谷氨酸盐诱导的NO过量形成和抑制了脂质过氧化。
4.从上面的试验结果可知，本发明的通式(I)化合物可以用作预防和治疗神经变性紊乱如脑震荡和老化、如循环紊乱的继发症状引起的结构性神经变性、和用作预防和治疗象交通事故、操作事故、CO中毒的各种物理或机械因素引起的神经变性紊乱的药物制品。
权利要求
1.通式(I)的化合物用于预防和治疗神经变性紊乱的用途 其中R1是H或C1-4低级烷基，R2、R3、R4和R5各自是H、OH、C1-4低级烷基、C1-4低级烷氧基，或者R2和R3或R4和R5能够各自结合形成基团-OCH2O-。
2.用于预防和治疗神经变性紊乱的含有通式(I)的化合物作为活性组份的药物制剂 其中R1是H或C1-4低级烷基，R2、R3、R4和R5各自是H、OH、C1-4低级烷基、C1-4低级烷氧基，或者R2和R3或R4和R5能够各自结合形成基团-OCH2O-；其中所述活性组份与常规载体混合并形成药物制剂。
全文摘要
本发明涉及含有二苯并环辛烷木酚素衍生物的用于预防和治疗神经变性的药物制剂。
文档编号A61K31/09GK1394137SQ01803217
公开日2003年1月29日 申请日期2001年10月19日 优先权日2000年10月19日
发明者金荣中, 成相泫, 李美敬, S·R·金, 具敬娥, 郑媛朱 申请人:艾尔康姆生物技术株式会社