专利名称：抗菌药植入缓释剂型及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，是关于抗菌药的一种可降解植入缓释剂型及其制备方法。
背景技术：
通常外科手术后都要使用一定时间的抗菌药来预防病人手术切口的感染，尤其是创伤大的手术、内植物植入手术、开放性创伤的手术等。抗菌药的传统给药途径是静脉、口服、肌肉注射等。这些全身用药方式具有明显的不足1.存在全身的毒、副作用；2.局部药物浓度不足；3.使用不便等。因而，抗菌药的局部植入剂型日益受到临床医生的关注。目前，国外已有不同抗菌药的植入缓释剂型应用于临床，如抗菌药珠链(Majid SA，etal. Gentamicin PMMA beads in the treatment of chronic osteomeylitis.Acta Orthop Scand 1985)、抗菌药明胶海绵(Vogel P，et al.Prospective randomised study of gentacoll plus metronidazole versusdalacin in the treatmet of infected pilonidal sinus.Interal Report 1992)、抗菌药骨水泥(Hoff SF，etal.The dept administration of penicillin G and gentamicin in acrylic bone cement.J Bone Joint Surg1981)。这些剂型虽然解决了全身应用抗菌药的诸多缺点，但因缓释辅料不能降解，故抗菌药珠链必须二次手术取出；明胶海绵和骨水泥主要被用于填充骨组织缺损，应用局限，而且片状或块状缓释载体的长时间存留往往遮挡了组织间的修复。因此，这些抗菌药的植入缓释剂型不能用于手术切口，特别是软组织切口。
发明内容
本发明采用可降解生物材料羧甲基壳聚糖作为缓释辅料，制成抗菌药缓释微球，在手术结束时将其植入切口来预防术后切口感染。因为缓释辅料可以降解，故不需二次手术取出；又因缓释剂型体积小，故植入后也不存在组织修复遮挡的问题。本发明为临床治疗提供一种微型可降解植入缓释抗菌药剂型。
本发明的制备方法如下1.制备羧甲基壳聚糖和抗菌药混合盐溶液(简称溶液A)首先，使用1％(W/V)氯化钠双蒸水溶液，制备2％(W/V)羧甲基壳聚糖溶液，在烧杯中以100转/分的速度搅拌5小时，使溶液呈均质状态。然后加入一定量的相应抗菌药制成溶液A，100转/分搅拌2小时，使溶液A呈均质状态。
2.制备乳化体系将吐温80(Tween80)加入到反应瓶中的液体石蜡，配成Tween80∶液体石蜡＝3∶40(V∶V)的液体石蜡悬液，以500转/分的速度搅拌5分钟后得混合均匀的悬液。在500转/分速度的搅拌下，以溶液A∶液体石蜡＝1∶4(V∶V)的比例将一定量的溶液A倒入上述悬液，在30℃下以800转/分的速度搅拌30分钟，即得均质状态的乳化体系。
3.固化将反应瓶中的乳化体系温度降至5℃～8℃，根据乳化体系中羧甲基壳聚糖的含量，按照戊二醛∶羧甲基壳聚糖＝1∶1(W∶W)的比例，在300转/分速度的搅拌下，将戊二醛溶液滴加入乳化体系，继续以300转/分的速度搅拌3小时。然后将此体系静置30分钟，在反应瓶底可出现浅黄色的微球沉淀。此过程即为固化。
4.洗脱将微球沉淀置于砂芯滤器中真空滤除液体。然后使用适量的石油醚洗涤3次，再用适量的无水乙醇脱水三次，得浅黄色的微球。将其置于真空干燥器中干燥12小时，即得本发明抗菌药缓释微球。
临床使用在关闭手术切口前，将适量的抗菌药微球撒入手术切口，尤其是内植物周围、残留空腔内、潜在污染性较大部位，例如肠、阑尾切口周围等，并使其分布均匀，然后关闭手术切口。这样使得微球在局部缓慢释放抗菌药，保持局部高浓度，直至手术切口愈合。经试用证实安全、有效。
本发明的优点在于将抗菌药微球植入手术切口，使得局部的药物浓度维持在最低抑菌浓度(MIC90)以上5～7天，明显降低了抗菌药全身性应用的毒副作用。以可吸收生物相容性高分子材料羧甲基壳聚糖作为缓释辅料，使病人免受二次手术的痛苦。由于微球具有体积小的特点，大大减低了植入物对机体生物修复的遮挡。本剂型为一次性局部应用抗菌药物，既给病人减少了痛苦，也给临床医护带来方便，并且大大降低手术后抗菌药的使用量。
具体实施例方式
实施例一制备盐酸环丙沙星缓释微球1.将1克氯化钠溶于100毫升双蒸水，加入2克羧甲基壳聚糖，在烧杯中以100转/分的速度搅拌5小时。再加入2克盐酸环丙沙星，以100转/分的速度搅拌2小时，即得溶液A2.将30毫升Tween80加入到反应瓶中的400毫升液体石蜡，以500转/分的速度搅拌5分钟，即得悬液。在500转/分搅拌下，将100毫升溶液A缓缓倒入上述悬液，在30℃下以800转/分的速度搅拌30分钟。即得乳化体系。
3.将反应瓶中的乳化体系温度降至5℃～8℃，在300转/分的速度搅拌下将含2克戊二醛的溶液滴入乳化体系，继续以300转/分的速度搅拌3小时。然后，静置30分钟，在反应瓶底可出现浅黄色的微球沉淀。
4.将反应瓶中的上层液倒出，将微球沉淀取出后置于砂芯滤器中真空滤除液体。然后分别用50毫升石油醚洗涤3次，分别用100毫升无水乙醇脱水3次，得浅黄色微球。将其置于真空干燥器中干燥12小时，即得缓释型环丙沙星微球。
实施例二制备庆大霉素缓释微球1.将2克氯化钠溶于200毫升双蒸水，加入4克羧甲基壳聚糖，在烧杯中以100转/分的速度搅拌5小时。再加入10克庆大霉素，以100转/分的速度搅拌2小时，即得溶液A2.将60毫升Tween80加入到反应瓶中的800毫升液体石蜡，以500转/分的速度搅拌5分钟，即得悬液。在500转/分搅拌下，将200毫升溶液A缓缓倒入上述悬液，在30℃下以800转/分的速度搅拌30分钟。即得乳化体系。
3.将反应瓶中的乳化体系温度降至5℃～8℃，在300转/分的速度搅拌下将含4克二醛的溶液滴入乳化体系，继续以300转/分的速度搅拌3小时。然后，静置30分钟，在反应瓶底可出现浅黄色的微球沉淀。
4.将反应瓶中的上层液倒出，将微球沉淀取出后置于砂芯滤器中真空滤除液体。然后分别用100毫升石油醚洗涤3次，用200毫升无水乙醇脱水3次，得浅黄色微球。将其置于真空干燥器中干燥12小时，即得缓释型庆大霉素微球。
实施例三制备氧氟沙星缓释微球1.将10克氯化钠溶于1000毫升双蒸水，加入20克羧甲基壳聚糖，在烧杯中以100转/分的速度搅拌5小时。再加入20克氧氟沙星，以100转/分的速度搅拌2小时，即得溶液A2.将300毫升Tween80加入到反应瓶中的液体石蜡4000毫升中，以500转/分的速度搅拌5分钟，即得悬液。在500转/分搅拌下，将1000毫升溶液A缓缓倒入上述悬液，在30℃下以800转/分的速度搅拌30分钟。即得乳化体系。
3.将反应瓶中的乳化体系温度降至5℃～8℃，在300转/分的速度搅拌下将含20克戊二醛的溶液滴加入乳化体系，继续以300转/分的速度搅拌3小时。然后，静置30分钟，在反应瓶底可出现浅黄色的微球沉淀。
4.将反应瓶中的上层液倒出，将微球沉淀取出后置于砂芯滤器中真空滤除液体。然后分别用500毫升石油醚洗涤3次，用1000毫升无水乙醇脱水3次，得浅黄色微球。将其置于真空干燥器中干燥12小时，即得缓释型氧氟沙星微球。
权利要求
1.一种抗菌药植入缓释剂型，由抗菌药和缓释辅料组成，其特征在于所说的缓释辅料为羧甲基壳聚糖。
2.按权利要求1所述的抗菌药植入缓释剂型，其特征在于所说的抗菌药为盐酸环丙沙星。
3.权利要求1所述抗菌药植入缓释剂型的制备方法，包括如下步骤<1>制备含羧甲基壳聚糖和抗菌药的溶液A以1％的氯化钠双蒸水溶液配制含2％(W/V)羧甲基壳聚糖和相应含量抗菌剂的均质溶液A；<2>制备乳化体系按Tween80∶液体石蜡＝3∶40(V∶V)的比例配置液体石蜡悬液，再按溶液A∶液体石蜡悬液＝1∶4的比例制备均质的乳化体系；<3>固化在5～8℃下，按戊二醛∶羧甲基壳聚糖＝1∶1(W∶W)的比例将戊二醛滴入乳化体系，搅拌均匀，静置，得浅黄色的微球沉淀；<4>洗脱将微球沉淀置于砂芯滤器中真空抽滤，用石油醚洗涤，用无水乙醇脱水，置于真空干燥器中干燥。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域,是一种关于抗菌药的可降解植入缓释剂型及其制备方法。它以羧甲基壳聚糖为缓释辅料,以抗菌药为载药,通过乳化交联工艺制备成一种可降解缓释微球,用于植入手术切口来预防手术后切口局部的感染。本发明的缓释剂型具有可降解吸收和体积小的特点,避免了对机体生物修复的遮挡。
文档编号A61K31/535GK1351868SQ0113221
公开日2002年6月5日 申请日期2001年11月15日 优先权日2001年11月15日
发明者侯春林, 尹承慧, 顾其胜 申请人:中国人民解放军第二军医大学