专利名称：新的哌啶－4－磺酰胺化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及新的哌啶-4-磺酰胺化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物。
本发明的化合物可用于治疗已知的由内皮功能不良引起和/或恶化的疾病。这些疾病是动脉粥样硬化、存在血管危险因素疾病(障碍性脂血症(dyslipidaemia)、糖尿病、系统性动脉高血压)、有关心肌缺血或外周缺血的各种临床疾病、心功能不全和各种肺动脉高血压疾病。这些化合物也可用于正在进行心脏移植或血管再通透例如分流术、血栓溶解或用或不用支架进行动脉扩张的病人的治疗。
血管获得一氧化氮(NO)的减少构成了在上述疾病中观察到的内皮功能不良的主要机制，并且解释了其致病作用(Cardiovasc.Res.,1999,43,572；Coronary.Art.Dis.1999,10,277；Coronary.Art.Dis.1999,10,301；Coronary.Art.dis 1999,10,287；Coronary.Art.Dis.1999,10,295)。
在这些疾病中，内皮功能不良事实上产生于两个主要机制1)与内皮NO合成酶被内源性抑制剂例如ADMA(不对称二甲基精氨酸)抑制有关的NO生产的不足，在存在心血管危险因素的病人血浆中该抑制剂浓度增大(Cardiovasc.Res.,1999,43,542；Hypertension,1997,29,242；Circulation,1997,95,2068),2)NO被超氧阴离子(O2-)灭活，超氧阴离子的产生加重了疾病(Cardiovasc.Res.,1999,43,562；Eur.J.Biochem.1997,245,541；J.Clin.Invest.,1993,91,2546)。
在正常情况下，NO主要发挥下列作用1)通过其血管扩张作用调控动脉血管舒缩能力(N.Engl.J.Med.,1993,329,2002；Nature,1980,288,373),2)限制血小板粘附和聚集(Trends Pharmacol.Sci.,1991,12,87),3)控制白细胞和单核细胞粘附到内皮细胞上(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1991,88,4651),4)抑制血管平滑肌细胞的增殖(Cardiovasc.Res.,1999,43,580,Circulation,1993,87,V51)，这解释了为什么动脉血管壁中缺乏NO时易于导致病理现象如血管收缩、血栓形成、脂质积累和血管平滑肌细胞增殖。
体外试验表明，本发明的化合物能限制内皮功能不良和血管获得NO减少的发生，其由涉及已经提到的两种生理病理机制的试验引起抑制内皮NO合成酶和由于产生O2-而形成的氧化性应激反应(oxidative stress)。
因此，除了本发明的化合物是新的这个事实之外，由于它们具有特定的药理活性，使得它们能限制内皮功能不良的发展，可用于预防动脉粥样损伤的发展、扩散和并发，特别是用于具有血管危险因素疾病(障碍性脂血症、糖尿病、动脉高血压)的患者，用于治疗有关心肌缺血或外周缺血的各种临床疾病、心功能不全和各种肺动脉高血压疾病。这些化合物也可用于预防正在进行分流术、用或不用支架进行血管扩张或者进行其它形式的血管再通透以及心脏移植的病人发生血管并发症(痉挛、血栓形成、再狭窄、加速动脉粥样硬化)。
文献中已经描述了具有相似结构的化合物，事实上，更具体地，专利申请WO94/13659要求保护特定的哌啶苯并呋喃化合物。这些化合物可用于治疗和/或预防心率失常。它们的化学结构与本发明的化合物明显不同，特别是不含有磺酰胺官能团，它们的药理性能也与本发明的化合物不同。
专利说明书EP526342描述了新的(异喹啉-5-基)磺酰胺，并且要求保护这些化合物在治疗和预防因组织疼痛而引起的疾病。
更具体地，本发明涉及式(Ⅰ)的化合物、其异构体、其水合物、其溶剂化物及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐 其中R1代表H或者线性或支化的(C1-C6)烷基，R2a和R2b相同或不同，相互独立地代表选自H、卤原子、线性或支化的(C1-C6)烷基、OH、线性或支化的(C1-C6)烷氧基、线性或支化的(C1-C6)三卤代烷基、CN、硝基、氨基、线性或支化的(C1-C6)烷基氨基和其中每个烷基是线性或支化的二(C1-C6)烷基氨基的基团，R3代表H或OH，X代表O或亚甲基V代表线性或支化的任选含有一个或多个不饱和度并且任选被一个或多个相同或不同的选自卤原子、OH和线性或支化的(C1-C6)烷氧基的基团取代的(C1-C6)亚烷基链，U代表一条键或线性或支化的(C1-C6)亚烷基链，W代表选自芳基和杂芳基的基团，每个芳基和杂芳基任选被一个或多个相同或不同的选自卤原子、线性或支化的(C1-C6)烷基、OH、线性或支化的(C1-C6)烷氧基、线性或支化的(C1-C6)三卤代烷基、氧代、CN、硝基、氨基、线性或支化的(C1-C6)烷基氨基、其中每个烷基是线性或支化的二(C1-C6)烷基氨基、吡啶基、线性或支化的(C1-C6)烷基羰基、氨基羰基(氨基任选被一个或两个相同或不同的线性或支化的(C1-C6)烷基取代)、线性或支化的(C1-C6)烷氧基羰基、线性或支化的(C1-C6)三卤代烷基羰基、线性或支化的(C1-C6)烷基磺酰基和线性或支化的(C1-C6)三卤代烷基磺酰基的基团取代，应当明白的是-“芳基”应当被理解为代表选自苯基、联苯基、萘基、二氢萘基、四氢萘基2,3-二氢茚基和茚基的基团，-“杂芳基”应当被理解为代表含有5-12个环原子并且含有1-3个相同或不同的选自O、N和S的杂原子的单环芳香体系或双环体系，在双环体系的情况下，一个环具有芳香性，另一个环可以是芳香环或者是部分氢化的。
在杂芳基中，可以举出的非限定性的例子是吡啶基、吡唑基、异噁唑基、二氢异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋咱基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、2,1,3-苯并噁二唑基、2,1,3-苯并噻二唑基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基等。
在药学上可接受的碱中，可以提到的非限定性的例子为氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁基胺等。
在药学上可接受的酸中，可以提到的非限定性的例子为盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、谷氨酸、富马酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。
本发明的优选取代基X是O。
本发明的优选取代基R1是H和甲基。根据优选的实施方式，优选的本发明化合物是式(Ⅰ/A)的化合物 其中W、U、V、R2a和R2b如式(Ⅰ)所定义。
优选地，本发明的优选取代基W是异喹啉-5-基。根据本发明的另一种实施方式，优选的取代基W是任选在2-位被式-C(O)-A的基团取代的基团1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-基，其中A代表选自线性或支化的(C1-C6)烷基、氨基(它本身任选被一个或两个相同或不同的线性或支化的(C1-C6)烷基取代)、线性或支化的(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、线性或支化的(C1-C6)烷基磺酰基和三氟甲基磺酰基的基团。
特别优选地，本发明的优选化合物是前面所定义的式(Ⅰ/A)化合物，其中U、V、R2a和R2b如式(Ⅰ)所定义，而W代表异喹啉-5-基。
根据另一种特别优选的实施方式，本发明的优选化合物是前面所定义的式(Ⅰ/A)化合物，其中U、V、R2a和R2b如式(Ⅰ)所定义，而W代表任选在2-位被式-C(O)-A的基团取代的基团1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基，其中A如前面所定义。
本发明的优选化合物是N-{1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-(异喹啉-5-基)磺酰胺、5-{[({(1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}甲基)-(甲基)氨基]-磺酰基}-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸乙酯、N-({2-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-羟基-4-哌啶基}乙基)-5-异喹啉磺酰胺、N-({1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-羟基-4-哌啶基}甲基)-N-甲基-2,1,3-苯并噁二唑-4-磺酰胺，和5-{[({1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}甲基)-(甲基)氨基]-磺酰基}-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸异丙基酯。
优选化合物的异构体、水合物、溶剂化物及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐构成了本发明的完整部分。
本发明还涉及一种制备式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于使用式(Ⅱ)的化合物作为原料 其中X、R2a和R2b如式(Ⅰ)所定义，V1代表一条键或者任选含有一个或多个不饱和度的线性或支化的(C1-C5)亚烷基链，R5代表H、Cl、OH或线性或支化的(C1-C6)烷氧基，使式(Ⅱ)的化合物·与式(Ⅲ/A)的化合物反应 得到式(Ⅳ)的化合物 其中R2a、R2b、X和V1如前面所定义，按照有机合成的常规技术使式(Ⅳ)化合物的缩酮官能团脱保护，然后在还原胺化条件下与式(Ⅴ)的化合物反应R’1-NH2(Ⅴ)其中R’1代表线性或支化的(C1-C6)烷基，得到式(Ⅵ/A)的化合物 其中R’1、R2a、R2b、X和V1如前面所定义，·或者与式(Ⅲ/B)的化合物反应 其中Boc代表叔丁氧基羰基，得到式(Ⅶ)的化合物 其中Boc、R2a、R2b、X和V1如前面所定义，把式(Ⅶ)化合物的末端胺官能团脱保护，得到式(Ⅵ/B)的化合物 其中R2a、R2b、V1和X如前面所定义，式(Ⅵ/A)和(Ⅵ/B)化合物的总和构成了式(Ⅵ)的化合物 其中R1如式(Ⅰ)所定义，而R2a、R2b、V1和X如前面所定义，用有机合成中现在常用的还原剂之一处理式(Ⅵ)的化合物，把酰胺官能团还原，得到式(Ⅷ)的化合物 其中R1、V1、X、R2a和R2b如前面所定义，用式(Ⅸ)的化合物处理式(Ⅷ)的化合物W-SO2Cl(Ⅸ)其中W如式(Ⅰ)所定义，得到式(Ⅰ/a)的化合物-式(Ⅰ)化合物的一种特例 其中W、R1、V1、X、R2a和R2b如前面所定义，·或者与式(Ⅲ/C)的化合物反应 其中U1代表一条键或线性或支化的(C1-C5)亚烷基链，得到式(Ⅹ)的化合物 其中U1、V1、X、R2a和R2b如前面所定义，用氢氧化铵或者用前面所定义的式(Ⅴ)化合物在一种偶合剂例如二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑或1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷存在下处理式(Ⅹ)的化合物，得到式(Ⅺ)的化合物 其中R1如式(Ⅰ)所定义，而U1、V1、X、R2a和R2b如前面所定义，按照有机合成的常规条件还原式(Ⅺ)的化合物，得到式(Ⅻ)的化合物 其中U2代表线性或支化的(C1-C6)亚烷基链，而R1、V1、X、R2a和R2b如前面所定义，式(Ⅻ)的化合物与前面说定义的式(Ⅸ)的化合物反应，得到式(Ⅰ/b)的化合物-式(Ⅰ)化合物的一个特例 其中W、R1、U2、V1、X、R2a和R2b如前面所定义，·或者把式(Ⅱ)化合物的末端羰基还原，该羰基被R’5取代，R’5的定义除“Cl”外与前面所定义的R5相同，然后用卤原子例如Cl、Br或I，使用有机化学的常规技术替换所得产物的羟基，得到式(Ⅱ/B)的化合物 其中X和V如式(Ⅰ)所定义，Hal代表卤原子，把式(Ⅱ/B)的化合物加到式(Ⅲ/D)的化合物中 其中U2如前面所定义，得到式(ⅩⅢ)的化合物 其中U2、V、X、R2a和R2b如前面所定义，把式(ⅩⅢ)的化合物用还原剂处理或者用强碱处理，得到式(ⅩⅣ)的化合物 其中R1a代表H或甲基，而U2、V、X、R2a和R2b如前面所定义，把式(ⅩⅣ)的化合物用一种式(Ⅸ)的化合物处理，得到式(Ⅰ/c)的化合物-式(Ⅰ)化合物的一种特例 其中W、R1a、U2、V、X、R2a和R2b如前面所定义，·或者用碘化三甲基氧化锍在氢化钠存在下在二甲基亚砜中处理式(Ⅱ)的化合物的一个特例，其中R5代表H,V1的定义与V’1相同，代表线性或支化的(C1-C4)亚烷基链，得到式(Ⅱ/C)的化合物 其中R2a、R2b、X和V’1如前面所定义，式(Ⅱ/C)的化合物与式(Ⅲ/A)、(Ⅲ/B)和(Ⅲ/C)化合物中的任何一个反应，然后把所得的中间体脱保护，并且按照前面所述的相应方法官能化，得到式(ⅩⅤ)的化合物 其中R1、U、X、R2a和R2b如前面所定义，V’1如前面所定义，·或者使在特定情况下代表式(Ⅱ/D)化合物的式(Ⅱ)化合物 其中R2a、R2b和X如式(Ⅰ)所定义，与式(Ⅲ/A)、(Ⅲ/B)和(Ⅲ/C)化合物中的任何一个反应，然后把所得的中间体脱保护，并且按照前面所述的相应方法官能化，得到式(ⅩⅥ)的化合物 其中R1、U、X、R2a和R2b如前面所定义，按照常规方法把式(ⅩⅥ)的化合物还原，得到式(ⅩⅦ)的化合物 式(ⅩⅤ)和(ⅩⅦ)化合物的总和构成了式(ⅩⅧ)的化合物 其中R1、U、X、R2a和R2b如前面所定义，V’1a代表一条键或线性或支化的(C1-C4)亚烷基链，如果需要的话，用卤原子在有机合成的常规条件下替换式(ⅩⅧ)化合物的羟基，得到式(ⅩⅨ)的化合物 其中Hal代表卤原子，而R1、U、V’1a、X、R2a和R2b如前面所定义，式(ⅩⅧ)和(ⅩⅨ)化合物的总和与前面所述的式(Ⅸ)化合物反应，得到式(Ⅰ/d)的化合物-式(Ⅰ)化合物的一个特例 其中W、R1、U、X、R2a和R2b如式(Ⅰ)所定义，V’1a如前面所定义，而R6代表羟基或卤原子，当R6代表羟基时，式(Ⅰ/d)化合物的一个特例与一种烷基化剂在有机化学的常规条件下作用，得到式(Ⅰ/e)的化合物-式(Ⅰ)化合物的一个特例 其中W、R1、U、V’1a、X、R2a和R2b如前面所定义，R7代表线性或支化的(C1-C6)烷基，式(Ⅰ/a)-(Ⅰ/e)的化合物构成了本发明化合物的总和，如果需要的话，可以按照常规的纯化技术把这些化合物纯化，如果需要的话，可以按照常规的分离技术把纯化后的产物分离成不同的异构体，使用芳香烃化学领域中常用的有机合成方法把本发明化合物的取代基R2a和R2b和基团W的取代基转化，当本发明化合物的W基团是双环体系时，如果需要的话，可以把它还原，得到其中一个环被部分氢化的双环W基团，然后在有机化学的常规条件下把该W基团取代，如果需要的话，把所得的产物转变为与药学上可接受的酸或碱的加成盐，该加成盐可以是水合物或溶剂化物形式。
式(Ⅱ)、(Ⅲ/A)、(Ⅲ/B)、(Ⅲ/C)、(Ⅲ/D)、(Ⅴ)和(Ⅸ)的化合物是商品或者可以按照已知的有机合成的常规方法得到。
本发明的化合物可用于治疗已知的涉及内皮功能不良的疾病。由于本发明的化合物具有特异性的药理活性，因此可用于预防动脉粥样损伤的发展、扩散和并发，用于治疗心肌缺血或外周缺血、心功能不全、肺动脉高血压，用于预防在进行血管分流术、血管扩张、血管再通透和心脏移植之后发生血管并发症。
本发明还涉及单独含有至少一种式(Ⅰ)的化合物、其旋光异构体、其水合物、其溶剂化物或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐作为活性组份或者还含有一种或多种惰性、无毒的药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。
在本发明的药物组合物中，可以提到的更特别优选的是适用于口服、非肠胃给药(静脉内、肌肉内或皮下给药)、经皮或透皮给药、鼻腔给药、直肠给药、舌下给药、眼球给药或呼吸道给药的组合物，特别优选片剂或锭剂、舌下用片剂、明胶胶囊、胶囊、栓剂、霜剂、软膏、皮用凝胶、可注射或可饮用的制剂、气雾剂、滴眼或滴鼻液等。
使用剂量将随病人的年龄和体重、给药方式、疾病的性质和严重程度以及是否进行相关的治疗而变化，变化范围从1mg至200mg/天，分一次或多次给药。
下列实施例说明本发明但是不以任何方式限制本发明。所用的原料是已知的或者可以按照已知的方法制备。使用各种制备方法都能得到用于制备本发明化合物的合成中间体。
实施例中所述的化合物的结构按照常用的光谱技术(红外、核磁共振、质谱等)测定。
熔点使用Kofler热板(K.)测定，或者使用热板在显微镜(M.K.)下测定。当化合物以盐形式存在时，给出的熔点对应于盐的熔点。制备1N-{1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}甲基)-N-甲基胺步骤A:1-(苯并呋喃-3-基乙酰基)-4-哌啶甲酸乙酯把22g羰基二咪唑分批加入23.9g苯并呋喃-3-基乙酸在250ml二氯甲烷中的溶液中。当不再逸出气体后，搅拌反应混合物1小时，然后滴加21ml哌啶-4-基甲酸乙酯。在室温下搅拌反应混合物12小时后，用1N氢氧化钠溶液洗涤，然后用1N盐酸洗涤。倾滗并且干燥，在减压下浓缩，分离出预期的化合物。
步骤B:1-(苯并呋喃-3-基乙酰基)-4-哌啶甲酸把200ml 1N氢氧化钠溶液加入42.1g步骤A中得到的产物在200ml乙醇中的溶液中。在室温下搅拌8小时后，蒸馏除去乙醇，用乙醚洗涤混合物，用1N盐酸酸化水相。用二氯甲烷萃取后，倾滗并且干燥，在减压下浓缩，分离出预期的产物。
步骤C:1-(苯并呋喃-3-基乙酰基)-N-甲基-4-哌啶甲酰胺把19g羰基二咪唑分批加入33g步骤B中得到的产物在350ml二氯甲烷中的溶液中。当不再逸出气体后，在室温下搅拌反应混合物1小时，然后通入循环的甲胺气。搅拌混合物12小时后，用水稀释，倾滗，用1N氢氧化钠溶液洗涤，然后用1N盐酸洗涤。倾滗，干燥，蒸发，分离出预期的化合物。
步骤D:N-{1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}甲基)-N-甲基胺在60℃下，把7.6g氢化铝锂分批加入28.7g步骤C中得到的产物在1.5升四氢呋喃中的溶液中。回流18小时后，通过加入5.24ml水、4.2ml 20％的氢氧化钠溶液，然后加入19.2ml水来水解反应混合物，过滤，干燥并减压浓缩分离出预期的产物。其盐酸盐在甲醇中重结晶。熔点(M.K.):270-280℃(分解)制备2N-{1-[2-(苯并呋喃-2-基)乙基]-4-哌啶基}甲基)-N-甲基胺按照制备1的方法，使用苯并呋喃-2-基乙酸作为步骤A的底物，得到该产物。制备3{1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-甲胺按照制备1的方法，使用氨气代替步骤C中的甲胺气，得到该产物。制备4N-({1-[2-(1H-茚-3-基)乙基]-4-哌啶基}甲基)-N-甲基胺按照制备1的方法，使用1H-茚-3-基乙酸作为步骤A的底物，得到该产物。制备5N-({1-[(2E)-3-(苯并呋喃-2-基)--2--丙烯基]-4-哌啶基}甲基)-N-甲基胺步骤A:3-(苯并呋喃-2-基)丙烯酸在100℃下加热20g苯并呋喃-2-基甲醛和14.25g丙二酸在13.8ml哌啶中的混合物，直到不再逸出气体为止。冷却后，用1N盐酸把预期的产物沉淀出来。过滤分离出预期的产物，用盐酸洗涤，然后用水洗涤，并且干燥。
步骤B:1-[(2E)-3-(苯并呋喃-2-基)-2-丙烯酰基]-4-哌啶甲酸乙酯在室温下，把25mg步骤A中得到的产物的酰氯(通过用亚硫酰氯作用而得到)缓慢加入19g哌啶-4-基甲酸乙酯和9.75ml吡啶在250ml乙腈中的溶液中。搅拌1小时后，浓缩反应混合物，用乙酸乙酯萃取，用1N盐酸洗涤，然后用0.1N氢氧化钠溶液洗涤，干燥并且过滤。在减压下浓缩，分离出预期的产物。
步骤C:N-({1-[(2E)-3-(苯并呋喃-2-基)-2-丙烯基]-4-哌啶基}甲基)-N-甲基胺按照制备1步骤B-D的方法，使用前一步骤B中分离出的产物作为步骤B的底物，得到该产物。制备61-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-N-甲基-4-哌啶基胺步骤A:8-(苯并呋喃-3-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷按照制备1的步骤A的方法，使用1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷作为试剂，得到产物。
步骤B:1-(苯并呋喃-3-基乙酰基)-哌啶-4-酮把50ml 1N盐酸加入5g步骤A中得到的产物在200ml丙酮中的溶液中。在室温下搅拌1小时30分钟后，再次加入50ml 1N盐酸，在50℃加热混合物2小时。冷却后，通过加入100ml 10％碳酸氢钠溶液来中和反应混合物，然后浓缩，用二氯甲烷萃取，用水洗涤，倾滗并且干燥，在减压下浓缩，分离出预期的产物。
步骤C:1-(苯并呋喃-3-基乙酰基)-N-甲基-4-哌啶基胺把33％甲胺的乙醇溶液滴加到13.7g步骤B中得到的产物在130ml异丙醇中的溶液中。在10℃搅拌2小时，加入3.5g氢氧化钠，在室温下持续搅拌1小时，然后把反应混合物冷却到10℃，加入2.8g硼氢化钠。在室温下搅拌12小时后，浓缩反应混合物，用水和二氯甲烷溶解，倾滗，干燥并蒸发。在硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵=95/5/0.5)上纯化，分离出预期的化合物。
步骤D:1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-N-甲基-4-哌啶基胺把7.2g步骤C中得到的产物加入2g氢化铝锂在210ml四氢呋喃中的悬浮液中，在室温下搅拌反应混合物48小时，用1.4ml水、1.1ml 20％氢氧化钠溶液和5ml水水解。过滤并且浓缩后，在硅胶色谱上纯化，分离出预期的产物。熔点(M.K.):＜50℃制备71-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基胺步骤A:1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基氨基甲酸叔丁基酯依次把13ml乙酸和61g三乙酰氧基硼氢化钠加入33g 2-(苯并呋喃-3-基)乙醛和41.3g 4-哌啶基氨基甲酸叔丁基酯在1.4升二氯甲烷中的溶液中。在室温下搅拌24小时后，加入20％的氢氧化钠溶液。10分钟后，倾滗反应混合物，洗涤有机相，干燥并且浓缩。通过硅胶色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯=30/70)，分离出预期的产物。
步骤B:1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基胺把235ml 2.9N氯化氢的乙醇溶液加入21g步骤A中得到的产物在786ml乙醇中的溶液中，在70℃搅拌3小时，然后在室温下搅拌16小时，在减压下浓缩反应混合物。残留物用150ml水溶解，通过加入20％氢氧化钠溶液而沉淀出预期的产物。熔点(K.):64-66℃制备81-[2-(1H-茚-3-基)乙基]-4-哌啶胺步骤A:1-(1H-茚-3-基乙酰基)哌啶-4-酮按照制备6步骤A-B的方法，使用1H-茚-3-基乙酸作为步骤A的底物，得到预期的产物。
步骤B:1-(1H-茚-3-基乙酰基)-4-哌啶酮肟把11.5g步骤A中得到的产物、12.5g羟基胺盐酸盐、13.3g乙酸钠和100ml乙醇的混合物加热回流1小时，然后过滤反应混合物，浓缩，用水溶解，用二氯甲烷萃取。然后干燥并且蒸发有机相，分离出预期的产物。
熔点:190-192℃步骤C:1-[2-(1H-茚-3-基)乙基]-4-哌啶基胺在室温下，把6.8g步骤B中得到的产物在123ml四氢呋喃中的溶液加入4g氢化铝锂在12ml四氢呋喃中的悬浮液中。在室温下搅拌12小时后，用2.8ml水、2.2ml 20％氢氧化钠溶液和10.1ml水进行水解，然后过滤并且减压浓缩反应混合物，分离出预期的产物。制备91-[2-(5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙基]-4-哌啶基胺按照制备8的方法，使用(5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙酸作为步骤A的底物，得到该产物。制备101-[2-(6-氟-1H-茚-3-基)乙基]-4-哌啶基胺按照制备8的方法，使用(6-氟-1H-茚-3-基)乙酸作为步骤A的底物，得到该产物。制备111-[3-(苯并呋喃-2-基)丙基]-N-甲基-4-哌啶基胺步骤A:8-[3-(苯并呋喃-2-基)丙基]-1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷把5g 3-(苯并呋喃-2-基)-1-溴丙烷、3g 1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷和5.8g碳酸钾在200ml丙酮中的溶液回流24小时，然后蒸发至干。用乙酸乙酯浸取残留物，用水洗涤，干燥，蒸发，得到预期的产物。
步骤B:1-[3-(苯并呋喃-2-基)丙基]-4-哌啶酮在50℃下，把6g步骤A的产物、60ml 10％硫酸和30ml四氢呋喃的溶液加热12小时。用乙醚浸取残留物，用20％氢氧化钠溶液碱化，用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸发，分离出预期的产物。
步骤C:1-[3-(苯并呋喃-2-基)丙基]-N-甲基-4-哌啶基胺按照制备6的步骤C的方法，使用前一步骤B中得到的产物作为底物，得到该产物。制备121-[3-(苯并呋喃-3-基)丙基]-4-哌啶基胺在第一步中使用制备11的步骤A的方法，用3-(苯并呋喃-3-基)-1-溴丙烷作为底物，然后使用制备6的步骤B的方法，再然后使用制备8的步骤C和D的方法，总共用4步得到产物。制备131-[(4-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲基]-4-哌啶基胺步骤A:1-(4-甲氧基苯并呋喃-3-羰基)-4-哌啶基氨基甲酸叔丁基酯在0℃下，把2.9g 4-甲氧基苯并呋喃-3-基甲酰氯在4ml二氯甲烷中的溶液加入4.3ml二异丙基乙胺和2.75g N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁基酯在43ml二氯甲烷中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物12小时后，用水洗涤，倾滗，干燥，然后蒸发，分离出预期的产物。
步骤B:1-(4-甲氧基苯并呋喃-3-羰基)-4-哌啶基胺按照制备7的步骤B的方法，使用前一步骤A中得到的产物作为底物，得到该产物。
步骤C:1-[3-(苯并呋喃-3-基)丙基]-4-哌啶基胺按照制备8的步骤C的方法，使用前一步骤B中得到的产物作为底物，得到该产物。制备141-[(苯并呋喃-3-基)甲基]-4-哌啶基胺按照制备13的步骤A-C的方法，使用苯并呋喃-3-基甲酰氯作为步骤A中的底物，得到该产物。制备151-[2-(6-甲氧基苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基胺按照制备13的步骤A-C的方法，使用(6-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲酰氯作为步骤A中的底物，得到该产物。制备16:1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-[(甲基氨基)甲基]-4-哌啶醇步骤A:N-(1-苄基-4-羟基-4-哌啶基)甲基氨基甲酸乙酯在0℃下，把14.75g氯代甲酸乙酯在125ml二氯甲烷中的溶液加入30g 1-苄基-4-氨基甲基哌啶-4-醇和13.8g三乙胺在250ml二氯甲烷中的溶液中。反应10分钟后，用0.1N氢氧化钠溶液洗涤反应混合物，然后通过硫酸镁干燥，减压浓缩，分离出预期的产物。
步骤B:N-(4-羟基-4-哌啶基)甲基氨基甲酸乙酯把47.7g步骤A中得到的产物、51.4g甲酸铵、9.5g 10％的钯/炭和1600ml甲醇的溶液回流1小时。冷却并且过滤，在减压下浓缩，分离出预期的产物。
步骤C:N-({1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-羟基-4-哌啶基}-甲基)氨基甲酸乙酯在室温下，把15g 2-(苯并呋喃-3-基)-1-溴代乙烷、13.5g步骤B中得到的产物、73.5g氨基甲酸钾、21.5g四丁基溴化铵和150ml乙腈的混合物剧烈搅拌4天，然后浓缩反应混合物，用乙酸乙酯溶解，用水洗涤，通过硫酸镁干燥，然后蒸发。残留物通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/乙醇/氢氧化铵=95/5/0.5)，分离出预期的产物。
步骤D:1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-[(甲基氨基)甲基]-4-哌啶醇在20℃的反应混合物的温度下，把13.4g步骤C中得到的产物在130ml四氢呋喃中的溶液加入3.63g氢化铝锂在20ml四氢呋喃中的悬浮液中，回流9小时，然后在室温下保持12小时后，水解反应混合物，过滤然后在减压下浓缩，分离出预期的产物。制备174-(氨基甲基)-1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶醇把2g制备16的步骤C中得到的产物、0.65g氢氧化钾、23ml乙醇和17ml水的溶液加热回流。24小时后，加入0.65g氢氧化钾，继续回流3天，然后浓缩反应混合物，用二氯甲烷稀释，用水洗涤，中和，干燥，然后在减压下浓缩，分离出预期的产物。熔点78℃制备181-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]-4-[(甲基氨基)甲基]-4-哌啶醇按照制备16的步骤A-D的方法，在步骤C中使用2-(5-氟苯并呋喃-3-基)-1-溴代乙烷，得到该产物。制备194-(氨基甲基)-1-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶醇按照制备17的方法，使用N-{1-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]-4-羟基-4-哌啶基甲基}氨基甲酸乙酯作为底物，得到该产物，该底物如制备16的步骤C的产物一样以2-(5-氟苯并呋喃-3-基)-1-溴代乙烷为原料而制得的。制备201-[2-(7-甲氧基苯并呋喃-3-基)乙基]-4-[(甲基氨基)甲基]-4-哌啶醇按照制备16的步骤A-D的方法，在步骤C中使用2-(7-甲氧基苯并呋喃-3-基)-1-溴代乙烷，得到该产物。制备214-(氨基甲基)-1-[2-(5-甲氧基苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶醇按照制备17的方法，使用N-{1-[2-(5-甲氧基苯并呋喃-3-基)乙基]-4-羟基-4-哌啶基}甲基}氨基甲酸乙酯作为底物，得到该产物，该底物是按照制备16的步骤A-C的方法，在步骤C中使用2-(5-甲氧基苯并呋喃-3-基)-1-溴代乙烷而制得的。制备224-(氨基甲基)-1-[2-(1H-茚-3-基)乙基]-4-哌啶醇按照制备17的方法，使用N-{1-[2-(1H-茚-3-基)乙基]-4-羟基-4-哌啶基}甲基}氨基甲酸乙酯作为底物，得到该产物，该底物是按照制备16的步骤A-C的方法，在步骤C中使用2-(1H-茚-3-基)-1-溴代乙烷而制得的。制备231-[2-(5-甲氧基苯并呋喃-3-基)乙基]-4-[(甲基氨基)甲基]-4-哌啶醇按照制备16的步骤A-D的方法，在步骤C中使用2-(5-甲氧基苯并呋喃-3-基)-1-溴代乙烷作为底物，得到该产物。制备244-(氨基甲基)-1-[2-(7-甲氧基苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶醇按照制备17的步骤的方法，使用制备20的步骤C中得到的产物作为底物，得到该产物。制备251-[2-(1H-茚-3-基)乙基]-4-[(甲基氨基)甲基]-4-哌啶醇按照制备16的步骤A-D的方法，在步骤C中使用2-(1H-茚-3-基)-1-溴代乙烷作为底物，制得该产物。制备264-(2-氨基乙基)-1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶醇在步骤A中使用4-(2-氨基乙基)-1-苄基-4-哌啶醇作为底物，按照制备16的步骤A-D的方法进行反应，然后使得到的产物按照制备17的方法进行反应，得到该产物。制备271-[2-(5-羟基苯并呋喃-3-基)乙基]-4-[(甲基氨基)甲基]-4-哌啶醇在-5-10℃的温度下，把6.46ml 1M三溴化硼的二氯甲烷溶液加入3.23mmol制备23的产物在14.3ml氯仿中的溶液中。在室温下反应12小时，水解反应混合物，用碳酸氢钠粉末碱化，通过萃取分离出预期的产物，并且纯化。制备282-(4-氨基-1-哌啶基)-1-(苯并呋喃-3-基)-乙醇步骤A:1[2-(苯并呋喃-3-基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基氨基甲酸叔丁基酯把10g 1-(苯并呋喃-3-基)-2-溴代乙酮加入8.4g N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯、17.3g碳酸钾和80ml乙腈的悬浮液中。在室温下反应1小时45分钟后，用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取，然后通过硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到预期的产物。
步骤B:1-[2-(苯并呋喃-3-基)-2-羟基乙基]-4-哌啶基氨基甲酸叔丁基酯把1.2g硼氢化钠分批加入7.7g步骤A中得到的产物在100ml乙醇中的溶液中，反应1小时后，蒸发溶液，用水溶解，用乙酸乙酯萃取，干燥，然后在减压下浓缩。在硅胶色谱上纯化(二氯甲烷/乙醇=95/5)，分离出预期的产物。
步骤C:2-(4-氨基-1-哌啶基)-1-(苯并呋喃-3-基)-乙醇按照制备7的方法，使用前一步骤B中得到的产物作为底物，得到该产物。制备291-(4-氨基-1-哌啶基)-3-(苯并呋喃-3-基)-2-丙醇步骤A:1-[3-(苯并呋喃-3-基)--2-羟基丙基]-4-哌啶基氨基甲酸叔丁基酯在80℃下加热2.9g 3-(2-环氧乙烷基甲基)苯并呋喃、4g 4-哌啶基氨基甲酸叔丁基酯和35ml异丙醇的溶液5小时，蒸发至干后，在硅胶色谱上纯化，分离出预期的产物。熔点(K.):118-120℃步骤B:1-(4-氨基-1-哌啶基)-3-(苯并呋喃-3-基)-2-丙醇按照制备7的步骤B的方法，使用前一步骤A的产物作为底物，得到该产物。制备301-[3-(苯并呋喃-3-基)-2-氟代丙基]-4-哌啶基胺步骤A:1-[3-(苯并呋喃-3-基)-2-氟丙基]-4-哌啶基氨基甲酸叔丁基酯在氩气气氛和0℃下，把0.85ml二乙基氨基三氟化硫在10ml二氯甲烷中的溶液滴加到2g制备29的步骤A中得到的产物在25ml二氯甲烷中的溶液中。在0℃下反应2小时，然后在室温下反应1小时后，用10％的碳酸氢钠水溶液在0℃下水解反应混合物。倾滗，干燥，蒸发后，通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/乙醇=95/5)，分离出预期的产物。熔点118-120℃步骤B:1-[3-(苯并呋喃-3-基)-2-氟代丙基]-4-哌啶基胺使氯化氢气流循环通入3.64g步骤A中得到的产物在70ml乙醇中的溶液中。在50℃下搅拌反应混合物2小时后，在减压下浓缩，残留物用水和20％的氢氧化钠溶液溶解，用二氯甲烷萃取，干燥，然后蒸发，分离出预期的产物。制备311-[2-(苯并呋喃-3-基)-1-(氟代甲基)乙基]-4-哌啶基胺按照制备30的步骤B的方法，使用在制备30的步骤A中进行的硅胶色谱纯化中分离出的第一个产物作为底物，得到该产物。制备327-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-磺酰氯步骤A:(2-甲氧基-3-硝基-4-吡啶基)乙腈在低于-15℃的温度下，用45分钟的时间，把68.8g冷却到-30℃的叔丁醇钾在250ml二甲基甲酰胺中的溶液加入40g 2-甲氧基-3-硝基吡啶和48.8g4-氯苯氧基乙腈在350ml二甲基甲酰胺中的溶液中。在-20℃-10℃的温度下反应1小时30分钟后，把反应混合物倒入2升1N的盐酸中，然后在-10℃下搅拌溶液30分钟。把所得的沉淀物过滤出来，干燥，在无水乙醇中重结晶，分离出预期的产物。熔点(K.):110-114℃。
步骤B:7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶把3.1g 10％Pd/C加入30.8g步骤A中得到的产物在600ml无水乙醇和150ml乙酸中的溶液中。在室温下在4巴的压力下氢化混合物6小时，然后过滤，在减压下浓缩。残留物用50ml饱和的碳酸氢钠溶液溶解，用乙酸乙酯稀释，通过加入碳酸氢钠把pH调节到8，倾滗，用水洗涤，干燥，然后减压浓缩，得到预期的产物。熔点(K.):129-132℃。
步骤C:3-溴-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶用5分钟的时间把19.7g N-溴代丁二酰亚胺加入16.5g步骤B中得到的产物在340ml无水乙醇中的溶液中。在室温下搅拌12小时后，真空浓缩反应混合物，用水和乙醚溶解，洗涤，干燥，浓缩。通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/环己烷=80/20-100/0)，分离出预期的产物。熔点(K.):130-134℃。
步骤D:3-溴-1-(叔丁基二甲基)甲硅烷基-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶把22.7ml 1.6M正丁基锂的四氢呋喃溶液加入7.5g冷却到-76℃的步骤C中得到的产物在200ml四氢呋喃中的溶液中，在该温度下搅拌20分钟后，加入5.5g叔丁基二甲基甲硅烷基氯在50ml四氢呋喃中的溶液中，并且在-76℃下继续搅拌3小时。温热到室温后，加入15ml水、200ml饱和的氯化钠溶液和600ml乙醚。倾滗溶液，干燥，然后在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷100％)，分离出预期的产物。
步骤E:7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-磺酰氯把11ml叔丁基锂加入3g冷却到-80℃的步骤D中得到的产物在80ml乙醚中的溶液中，在该温度下搅拌30分钟后，让二氧化硫气流通过反应混合物10分钟，然后加入2.3gN-氯代丁二酰亚胺在40ml四氢呋喃中的溶液中，把反应混合物温热到室温。通过减压浓缩和纯化残留物而分离出预期的产物。制备334-溴-5-异喹啉磺酰氯盐酸盐步骤1:4-溴-5-硝基-异喹啉把11g 4-溴异喹啉加入45ml硫酸中，然后滴加9.1g硝酸钾在45ml硫酸中的溶液，同时在冰浴中冷却。在室温下搅拌反应混合物2小时30分钟，然后倒入冰上。用氢氧化铵碱化所得的溶液后，过滤结晶，洗涤并且干燥，得到预期的产物。熔点(K):176-178℃步骤2:5-氨基-4-溴异喹啉把100ml浓盐酸加入16g步骤1中得到的化合物在55ml乙醇中的悬浮液中。用冰冷却混合物并且搅拌，同时加入62.6g SnCl2·2H2O在100ml中的溶液，然后再搅拌3小时。蒸发除去溶剂后，用140ml冰-冷水稀释，用2N氢氧化钠溶液碱化。所得的水相用二氯甲烷萃取3次，每次用350ml二氯甲烷。合并后的有机相通过硫酸镁干燥，蒸发。残留物通过闪蒸色谱纯化(二氯甲烷/甲醇=98/2)，得到预期的产物。熔点(K):151-153℃步骤3:4-溴-5-异喹啉磺酰氯在-5℃下，把3.45g亚硝酸钠在14ml水中的溶液滴入5.4g步骤2中得到的产物在66ml浓盐酸中的悬浮液中，在室温下搅拌溶液30分钟(溶液A)。
另外制备1.95g CuCl2·2H2O的水溶液(8.5m1)，把它加入42ml饱含亚硫酸酐的乙酸溶液中，把所得的溶液滴入溶液A中，然后在室温下搅拌反应混合物1小时，在30℃的水浴中温热30分钟。通过用氯仿萃取，倾滗，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤和常规处理而分离出预期的产物。熔点(K):84-86℃制备344-氟-5-异喹啉磺酰氯按照制备33步骤1-3的方法，但是在该制备的步骤1中使用4-氟异喹啉代替4-溴异喹啉，得到预期的产物。关于4-氟异喹啉的制备在J.Am.Chem.Soc.,1951,pp687-688中有描述。熔点(K):88-89℃
C H N S测定值％61.295.637.275.31计算值％61.585.527.435.67
按照实施例8的方法，使用1-甲氧基-5-异喹啉磺酰氯代替5-异喹啉磺酰氯作为试剂，得到该产物。熔点(M.K.):124-128℃元素微量分析C H N S测定值％64.436.039.076.99计算值％64.505.859.036.89
按照实施例8的方法，使用制备32的产物代替5-异喹啉磺酰氯作为试剂，得到该产物。熔点(M.K.):251-255℃元素微量分析C H N S测定值％59.705.4412.417.18计算值％59.985.4912.727.28
步骤C:N-{1-[2-苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-(3-吡啶基)苯磺酰胺按照实施例49步骤B的方法，使用前一步骤B中得到的产物作为底物，得到该产物。
步骤D:N-{1-[2-苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-2-(3-吡啶基)苯磺酰胺及其富马酸盐把1.7g步骤C中得到的产物在50ml乙醇和50ml 6N盐酸中的溶液回流2小时，然后在室温下放置12小时。然后蒸发反应混合物，用水稀释，通过加入10％的碳酸氢钠水溶液把pH调节到7，用乙酸乙酯萃取，蒸发，得到预期的产物，把该产物转变为其富马酸盐。熔点(M.K.):189-191℃元素微量分析C H N S测定值％62.345.527.265.46计算值％62.385.417.275.55
步骤B:N-{1-[2-苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-2-[3-氨基苯基]苯磺酰胺及其富马酸盐按照实施例55步骤D的方法，使用前一步骤A中得到的产物作为底物，得到该产物。熔点(M.K.):97-102℃元素微量分析
C H N S测定值％62.715.896.715.02计算值％62.935.627.105.42
C H N S测定值％59.395.966.464.73计算值％59.896.136.555.00
C H N S Cl测定值％57.016.397.785.7813.39计算值％57.036.327.986.0913.47
C H N S测定值％65.316.708.316.14计算值％65.436.718.486.47
步骤B:N-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]-N-甲基1,2,3,4-四氢-5-异喹啉磺酰胺按照实施例70的方法，使用前一步骤A中得到的产物，得到该产物。
步骤C:5-{[[(1-苄基-4-哌啶基)甲基](甲基)氨基]磺酰基}-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸甲酯按照实施例60的方法，使用前一步骤B中得到的产物，并且使用氯代甲酸甲酯作为试剂，得到该产物。
步骤D:5-{[[4-哌啶基)甲基](甲基)氨基]磺酰基}-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸甲酯把5.6g步骤C中得到的产物、3.7g甲酸铵和0.56g 10％Pd/C在120ml甲醇中的混合物回流3小时，然后通过硅藻土过滤，蒸发至干，分离出预期的产物。
步骤E:5-{[({1-[2-(5-氟苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}甲基)-(甲基)氨基]磺酰基}-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸甲酯及其富马酸盐在50℃下，把2g步骤D中得到的产物、1.26g 2-(5-氟苯并呋喃-3-基)-1-溴乙烷、1.4g碳酸钾和30ml乙腈的混合物加热2小时。蒸发至干后，残留物用水和乙酸乙酯溶解，按照常规方式处理，通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯)，分离出预期的产物，把它转变为它的富马酸盐。熔点(M.K.):110-115℃元素微量分析C H N S测定值％58.315.656.354.58计算值％58.265.816.374.86
分别在涉及与病理学中观察到的内皮功能不良有关的两种不同机制的两个模型中试验了本发明的化合物-第一种模型包括通过阻断负责生产NO的酶活性(内皮NOS)而诱发对因ACh引起的松驰的抑制。-第二种模型包括体外使用能产生O2-的酶体系(黄嘌呤氧化酶-XO和次黄嘌呤-Hypo)诱发氧化性应激反应。
稳定90分钟的时间后，用苯福林(PHE 10-6M)收缩主动脉环，通过加入10-5M的乙酰胆碱而使其松驰，以证实内皮层的完整性。如果证实内皮层是完整的，则冲洗主动脉环，向介质中加入一定浓度的试验产物(或其溶剂)，然后加入3×10-7M的NG-硝基-L-精氨酸(LNA)。再次用苯福林收缩主动脉环，30分钟后，在吲哚美辛(10-5M)存在下评估由乙酰胆碱(ACh-10-8M-10-5M)引起的松驰。
松驰值表示为相对于由PHE引起的最大收缩的百分数。化合物针对内皮功能不良的保护作用对应于在有或没有产物存在时观察到的最大松驰百分数的差值。
例如，3×10-9M的实施例8的化合物抑制了23％的由LNA引起的内皮功能不良。
例如，3×10-9M的实施例8的化合物抑制了28.3％的由XO-Hypo混合物引起的内皮功能不良。
因此测定了大鼠主动脉环中该媒介物的水平以此来证明化合物针对内皮功能不良的保护作用是由NO获得性的增加介导的。
大鼠主动脉环按照前述的方法制备。在LNA(3×10-6M)存在下，温育不同浓度的本发明的化合物30分钟，就其对由ACh(10-5M-1分钟)激发的cGMP生产的影响作出评估。试验在异丁基甲基黄嘌呤(10-5M)存在下进行，以避免cGMP被磷酸二酯酶降解。把环放在液氮中冷冻并且维持在-80℃直到试验进行。cGMP的含量通过放射免疫测定法估测，相对于组织中包含的蛋白质的数量来表示(通过Bradford方法测定)。
例如，在LNA存在下，3×10-9M的实施例8的化合物把由ACh激发的cGMP的生产提高了142.7％。
用于制备含有10mg剂量的1000个片剂的配方实施例8的化合物 10g羟丙基纤维素 2g聚乙烯基吡咯烷酮 2g小麦淀粉 10g乳糖 100g硬脂酸镁 3g
权利要求
1．式(Ⅰ)的化合物、其异构体、其水合物、其溶剂化物及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐 其中R1代表H或者线性或支化的(C1-C6)烷基，R2a和R2b相同或不同，相互独立地代表选自H、卤原子、线性或支化的(C1-C6)烷基、OH、线性或支化的(C1-C6)烷氧基、线性或支化的(C1-C6)三卤代烷基、CN、硝基、氨、线性或支化的(C1-C6)烷基氨基和其中每个烷基是线性或支化的二(C1-C6)烷基氨基的基团，R3代表H或OH，X代表O或亚甲基，V代表线性或支化的任选含有一个或多个不饱和度并且任选被一个或多个相同或不同的选自卤原子、OH和线性或支化的(C1-C6)烷氧基的基团取代的(C1-C6)亚烷基链，U代表一条键或线性或支化的(C1-C6)亚烷基链，W代表选自芳基和杂芳基的基团，每个芳基和杂芳基任选被一个或多个相同或不同的选自卤原子、线性或支化的(C1-C6)烷基、OH、线性或支化的(C1-C6)烷氧基、线性或支化的(C1-C6)三卤代烷基、氧代、CN、硝基、氨基、线性或支化的(C1-C6)烷基氨基、其中每个烷基是线性或支化的二(C1-C6)烷基氨基、吡啶基、线性或支化的(C1-C6)烷基羰基、氨基羰基(氨基任选被一个或两个相同或不同的线性或支化的(C1-C6)烷基取代)、线性或支化的(C1-C6)烷氧基羰基、线性或支化的(C1-C6)三卤代烷基羰基、线性或支化的(C1-C6)烷基磺酰基和线性或支化的(C1-C6)三卤代烷基磺酰基的基团取代，应当明白的是-“芳基”应当被理解为代表选自苯基、联苯基、萘基、二氢萘基、四氢萘基、2,3-二氢茚基和茚基的基团，-“杂芳基”应当被理解为代表含有5-12个环原子并且含有1-3个相同或不同的选自O、N和S的杂原子的单环芳香体系或双环体系，在双环体系的情况下，一个环具有芳香性，另一个环可以是芳香环或者是部分氢化的。
2．权利要求1的式(Ⅰ)化合物、其异构体、其水合物、其溶剂化物及其与药学上可接受的酸的加成盐，其特征在于X代表O。
3．权利要求1的式(Ⅰ)化合物、其异构体、其水合物、其溶剂化物及其与药学上可接受的酸的加成盐，其特征在于R1代表H或甲基。
4．权利要求1-3的任意一项的式(Ⅰ)化合物、其异构体、其水合物、其溶剂化物及其与药学上可接受的酸的加成盐，其特征在于它们代表式(Ⅰ/A)的化合物 其中W、U、V、R2a和R2b如式(Ⅰ)所定义。
5．权利要求1的式(Ⅰ)化合物、其异构体、其水合物、其溶剂化物及其与药学上可接受的酸的加成盐，其特征在于W代表异喹啉-5-基。
6．权利要求1的式(Ⅰ)化合物、其异构体、其水合物、其溶剂化物及其与药学上可接受的酸的加成盐，其特征在于W代表任选在2-位被式-C(O)-A的基团取代的基团1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-基，其中A代表选自线性或支化的(C1-C6)烷基、氨基(它本身任选被一个或两个相同或不同的线性或支化的(C1-C6)烷基取代)、线性或支化的(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、线性或支化的(C1-C6)烷基磺酰基和三氟甲基磺酰基的基团。
7．权利要求4的式(Ⅰ)化合物、其异构体、其水合物、其溶剂化物及其与药学上可接受的酸的加成盐，其特征在于它们代表前面所定义的式(Ⅰ/A)化合物，其中U、V、R2a和R2b如式(Ⅰ)所定义，而W代表异喹啉-5-基。
8．权利要求4的式(Ⅰ)化合物、其异构体、其水合物、其溶剂化物及其与药学上可接受的酸的加成盐，其特征在于它们代表前面所定义的式(Ⅰ/A)化合物，其中U、V、R2a和R2b如式(Ⅰ)所定义，而W代表任选在2-位被式-C(O)-A的基团取代的基团1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基，其中A如前面所定义。
9．权利要求1的式(Ⅰ)化合物，为N-{1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}-(异喹啉-5-基)磺酰胺、5-{[({(1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}甲基)-(甲基)氨基]-磺酰基}-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸乙酯、N-({2-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-羟基-4-哌啶基}乙基)-5-异喹啉磺酰胺、N-({1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-羟基-4-哌啶基}甲基)-N-甲基-2,1,3-苯并噁二唑-4-磺酰胺，和5-{[({1-[2-(苯并呋喃-3-基)乙基]-4-哌啶基}甲基)-(甲基)氨基]-磺酰基}-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸异丙基酯。
10．制备权利要求1的式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于使用式(Ⅱ)的化合物作为原料 其中X、R2a和R2b如式(Ⅰ)所定义，V1代表一条键或者任选含有一个或多个不饱和度的线性或支化的(C1-C5)亚烷基链，R5代表H、Cl、OH或线性或支化的(C1-C6)烷氧基，使式(Ⅱ)的化合物·与式(Ⅲ/A)的化合物反应 得到式(Ⅳ)的化合物 其中R2a、R2b、X和V1如前面所定义，按照有机合成的常规技术使式(Ⅳ)化合物的缩酮官能团脱保护，然后在还原胺化条件下与式(Ⅴ)的化合物反应R’1NH2(Ⅴ)其中R’1代表线性或支化的(C1-C6)烷基，得到式(Ⅵ/A)的化合物 其中R’1、R2a、R2b、X和V1如前面所定义，·或者与式(Ⅲ/B)的化合物反应 其中Boc代表叔丁氧基羰基，得到式(Ⅶ)的化合物 其中Boc、R2a、R2b、X和V1如前面所定义，把式(Ⅶ)化合物的末端胺官能团脱保护，得到式(Ⅵ/B)的化合物 其中R2a、R2b、V1和X如前面所定义，式(Ⅵ/A)和(Ⅵ/B)化合物的总和构成了式(Ⅵ)的化合物 其中R1如式(Ⅰ)所定义，而R2a、R2b、V1和X如前面所定义，用有机合成中现在常用的还原剂之一处理式(Ⅵ)的化合物，把酰胺官能团还原，得到式(Ⅷ)的化合物 其中R1、V1、X、R2a和R2b如前面所定义，用式(Ⅸ)的化合物处理式(Ⅷ)的化合物W-SO2Cl(Ⅸ)其中W如式(Ⅰ)所定义，得到式(Ⅰ/a)的化合物-式(Ⅰ)化合物的一种特例 其中W、R1、V1、X、R2a和R2b如前面所定义，·或者与式(Ⅲ/C)的化合物反应 其中U1代表一条键或线性或支化的(C1-C5)亚烷基链，得到式(Ⅹ)的化合物 其中U1、V1、X、R2a和R2b如前面所定义，用氢氧化铵或者用前面所定义的式(Ⅴ)化合物在一种偶合剂例如二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑或1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷存在下处理式(Ⅹ)的化合物，得到式(Ⅺ)的化合物 其中R1如式(Ⅰ)所定义，而U1、V1、X、R2a和R2b如前面所定义，按照有机合成的常规条件还原式(Ⅺ)的化合物，得到式(Ⅻ)的化合物 其中U2代表线性或支化的(C1-C6)亚烷基链，而R1、V1、X、R2a和R2b如前面所定义，式(Ⅻ)的化合物与前面说定义的式(Ⅸ)的化合物反应，得到式(Ⅰ/b)的化合物-式(Ⅰ)化合物的一个特例 其中W、R1、U2、V1、X、R2a和R2b如前面所定义，·或者把式(Ⅱ)化合物的末端羰基还原，该羰基被R’5取代，R’5的定义除“Cl”外与前面所定义的R5相同，然后用卤原子例如Cl、Br或I，使用有机化学的常规技术替换所得产物的羟基，得到式(Ⅱ/B)的化合物 其中X和V如式(Ⅰ)所定义，Hal代表卤原子，把式(Ⅱ/B)的化合物加到式(Ⅲ/D)的化合物中 其中U2如前面所定义，得到式(ⅩⅢ)的化合物 其中U2、V、X、R2a和R2b如前面所定义，把式(ⅩⅢ)的化合物用还原剂处理或者用强碱处理，得到式(ⅩⅣ)的化合物 其中R1a代表H或甲基而U2、V、X、R2a和R2b如前面所定义，把式(ⅩⅣ)的化合物用一种式(Ⅸ)的化合物处理，得到式(Ⅰ/c)的化合物-式(Ⅰ)化合物的一种特例 其中W、R1a、U2、V、X、R2a和R2b如前面所定义，·或者用碘化三甲基氧化锍在氢化钠存在下在二甲基亚砜中处理式(Ⅱ)的化合物的一个特例，其中R5代表H,V1的定义与V’1相同，代表线性或支化的(C1-C4)亚烷基链，得到式(Ⅱ/C)的化合物 其中R2a、R2b、X和V’1如前面所定义，式(Ⅱ/C)的化合物与式(Ⅲ/A)、(Ⅲ/B)和(Ⅲ/C)化合物中的任何一个反应，然后把所得的中间体脱保护，并且按照前面所述的相应方法官能化，得到式(ⅩⅤ)的化合物 其中R1、U、X、R2a和R2b如前面所定义，V’1如前面所定义，·或者使在特定情况下代表式(Ⅱ/D)化合物的式(Ⅱ)化合物 其中R2a、R2b和X如式(Ⅰ)所定义，与式(Ⅲ/A)、(Ⅲ/B)和(Ⅲ/C)化合物中的任何一个反应，然后把所得的中间体脱保护，并且按照前面所述的相应方法官能化，得到式(ⅩⅥ)的化合物 其中R1、U、X、R2a和R2b如前面所定义，按照常规方法把式(ⅩⅥ)的化合物还原，得到式(ⅩⅦ)的化合物 式(ⅩⅤ)和(ⅩⅦ)化合物的总和构成了式(ⅩⅧ)的化合物 其中R1、U、X、R2a和R2b如前面所定义，V’1a代表一条键或线性或支化的(C1-C4)亚烷基链，如果需要的话，用卤原子在有机合成的常规条件下替换式(ⅩⅧ)化合物的羟基得到式(ⅩⅨ)的化合物 其中Hal代表卤原子，而R1、U、V’1a、X、R2a和R2b如前面所定义，式(ⅩⅧ)和(ⅩⅨ)化合物的总和与前面所述的式(Ⅸ)化合物反应，得到式(Ⅰ/d)的化合物-式(Ⅰ)化合物的一个特例 其中W、R1、U、X、R2a和R2b如式(Ⅰ)所定义，V’1a如前面所定义，而R6代表羟基或卤原子，当R6代表羟基时，式(Ⅰ/d)化合物的一个特例与一种烷基化剂在有机化学的常规条件下作用，得到式(Ⅰ/e)的化合物-式(Ⅰ)化合物的一个特例 其中W、R1、U、V’1a、X、R2a和R2b如前面所定义，R7代表线性或支化的(C1-C6)烷基，式(Ⅰ/a)-(Ⅰ/e)的化合物构成了本发明化合物的总和，如果需要的话，可以按照常规的纯化技术把这些化合物纯化，如果需要的话，可以按照常规的分离技术把纯化后的产物分离成不同的异构体，使用芳香烃化学领域中常用的有机合成方法把本发明化合物的取代基R2a和R2b和基团W的取代基转化，当本发明化合物的W基团是双环体系时，如果需要的话，可以把它还原，得到其中一个环被部分氢化的双环W基团，然后在有机化学的常规条件下把该W基团取代，如果需要的话，把所得的产物转变为与药学上可接受的酸或碱的加成盐，该加成盐可以是水合物或溶剂化物形式。
11．单独含有至少一种权利要求1-9的任意一项的式(Ⅰ)化合物作为活性组份或者还含有一种或多种惰性、无毒的药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。
12．权利要求11的包含至少一种权利要求1-9的任意一项的活性组份的药物组合物，用作治疗已知的涉及内皮功能不良的疾病的药物。
13．权利要求11的包含至少一种权利要求1-9的任意一项的活性组份的药物组合物，用作用于预防动脉粥样损伤的发展、扩散和并发，用于预防在进行血管分流术、血管扩张、血管再通透和心脏移植之后发生血管并发症以及用于治疗心肌缺血或外周缺血、心功能不全、肺动脉高血压的药物。
全文摘要
式(Ⅰ)的化合物、其异构体、水合物、溶剂化物及其与药学上可接受的酸的加成盐:其中:R
文档编号A61K31/4427GK1314345SQ0111233
公开日2001年9月26日 申请日期2001年1月23日 优先权日2000年1月31日
发明者J－L·佩格里昂, A·迪辛格斯, C·波特温, J－P·维莱恩, N·维兰尤夫, C·索隆, M－P·伯谷格诺 申请人:阿迪尔公司