包含聚醋酸乙烯酯和聚乙烯基吡咯烷酮的含活性成分漂浮形式及其用途与制备的利记博彩app

专利名称：包含聚醋酸乙烯酯和聚乙烯基吡咯烷酮的含活性成分漂浮形式及其用途与制备的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及一种包含聚醋酸乙烯酯和聚乙烯基吡咯烷酮的含活性成分剂型，服用后，它漂浮在胃内流体上，从而导致活性成分的延迟释放。这些剂型可采用简单方法生产并且表现出卓越的机械强度。
缓释剂型正变得越来越重要，首先是因为投药频率可以减少，其次是由于它们可降低血液中的浓度波动。血液中最高浓度水平的降低可减轻剂量依赖性副作用的严重程度，因此对于例如药物产品来说，可改善耐受性。较高的最低血浆浓度可提高药效，尤其对于那些其浓度不允许降低到某一特定阈值以下的活性成分。
服用缓释剂型后，它便到达胃，在胃中它通常要移动0.5～3h才进入小肠。通过小肠的时间一般介于3～6h。其结果是，活性成分的吸收必须在约3～6h内完成，因为大多数活性成分在结肠的吸收程度几乎可忽略不计或者根本不吸收。因此，即便能够调节到较长的缓释周期，也非常困难。这期间尚未完全被吸收的活性成分的生物利用率将由于部分剂量的损失而降低。另一个因素是，某些活性成分具有一定吸收区间，当以传统剂型服用后在小肠内它们将非常快地通过。
一种在胃内停留较长时间并连续释放活性成分的系统将能克服这些缺点，因为活性成分将以溶解形式连续地通过幽门并可在小肠内被吸收。这样一来，一方面可以提高生物利用率，另一方面又可延长作用时间，例如对一种药物产品来说。
另外，某些活性成分旨在局部作用于胃内。对这样的成分来说，也常常希望延长作用时间。
经常有人尝试通过一种在胃内溶胀从而变得非常大以致它们不再能通过幽门的片剂，来延长停留时间。此种形式公开在美国专利4,871,548、4,767,627、5,443,843、5,007,790、5,582,873、4,851,232、WO 99/07342中。在绝大多数这些文献中，采用羟烷基化纤维素作为溶胀剂。所有这些形式存在的共同缺点是，它们会堵塞胃的出口并会造成健康问题。另外，溶胀作用在很大程度上依赖于胃内物质以及介质的渗透性。这些最终也将影响到缓释作用和停留时间。
另一种延长胃内停留时间的可能是生产漂浮形式。它们漂浮在胃内物质上并且，由于幽门位于胃的底部，故长时间不会被排入到小肠中。
已知有各种各样的方法来生产此种形式。譬如，可以结合进自身密度低的物质，例如，脂肪、油类或蜡。此类形式描述在申请号EP198769(Forest实验室公司)、US 4,424,235、US 8,343,47、US3,014,98、BE 839604(Hoffmann-LaRoche)中。但为此需要较大用量并因此增加了剂型的体积，使得它们更难以吞咽，另外，这类物质对成形产品的强度具有非常不利的影响。压片得到的片剂硬度很低，而且片剂经常在生产期间粘附在冲头(阳模)上。申请号DE3527852(Nippon Shinyaku KK)描述了一种含脂肪混合物，它包装成胶囊并且必须加热才能固化。这样做既复杂，又根本不适合温度敏感活性成分。美国专利申请US 4,814,179(圣约翰大学)通过冷却、胶凝并干燥生产一种成形制品。该方法更加繁琐。
另一种方法利用碳酸盐释放气体的作用。该方法要求将这些盐连同凝胶生成剂一起结合到剂型中，在遇到胃酸时产生二氧化碳，从而使该形式膨胀并导致漂浮。为了不依赖于胃酸，常常加入生理容许的酸，例如柠檬酸或酒石酸。这类制剂对潮湿非常敏感，因此生产期间湿度必须很低，而且不能使用含水赋形剂。该剂型使用的包装材料必须密封得非常好，以保证即使在贮存期间该形式也不冒泡。像这样一接触酸便释放气体的性质，还常常影响到剂型的结构，而且缓释作用也会降低。由于这类制剂通常难以压缩，得不到具有充足机械稳定性的片剂，故而此种制剂通常包装在硬或软明胶胶囊中，很不不方便。其例子描述在申请号GB 2283172(Scherer有限公司)、GB 2283171(Reckitt & Colman Prod有限公司)中。
WO 99/45887(Temple(坦普尔)大学)、US 4,167,558(Hoffmann-LaRoche)描述片剂的生产，US 4140755(Hoffmann-LaRoche)描述双层片剂的生产。除了上面已经提到的缺点之外，这类片剂还在释放的重现性方面存在严重问题。众所周知，多糖的凝胶生成能力和凝胶强度，由于链长和取代度不同而在批与批之间存在差异，又由于二氧化碳的释放干扰凝胶结构，此种差异就变得更加严重。另外，凝胶生成剂对释放介质的渗透性差异反应得非常灵敏，也导致释放量的变化。
更加精致和复杂的还有在芯上施加能够释放二氧化碳的包衣层的制剂，其中。在某些情况下，包衣本身包含碳酸盐。这样的包衣必须利用有机溶剂施涂。此种制剂描述在EP 235718(Eisai KK)、US4,101,650(微生物化学研究基金会)、WO 99/49868(Yuhan公司)中。
US 5169638(Squibb & Sons公司)描述了一种包含活性成分、水胶体、pH-依赖性聚合物以及粘合剂、包装在胶囊中的粉末。然而，其胶凝和释放均在很大程度上依赖于周围条件。
US 5,232,704描述了一种形式，由2层组成，二层之一包含活性成分，另一层负责漂浮。生产过程复杂而且无法加工成高剂量药物。
类似地，在WO 96/25950(Hoechst公司)、EP 326816(LTSLohmann)、WO 95/05809(Nippon Shinyaku)中，描述了含气溶胶、泡沫体和气体的微胶囊，但是这些微胶囊的缺点是，所用材料常常未经药理学检验批准，加工过程复杂或者难以压片。活性成分或添加剂通过冷冻干燥生产多孔成形制品的方法非常费时且成本高。
采用多孔成形制品作为原料并在其上施加活性成分或其他赋形剂，相应地增加了剂型的体积。
加之，生产中若采用溶剂会增加成本，另外对环境也不利。
本发明的目的是研发一种克服了上述缺点、适合缓释剂型的组合物。
我们发现这一目的可由一种口服剂型来达到，该剂型包含a)1种或多种活性成分，b)一种聚醋酸乙烯酯与聚乙烯基吡咯烷酮的配制混合物，c)合适的话，生产剂型惯用的其他赋形剂，其中它漂浮在胃内流体上并表现出延迟释放活性成分。
该剂型优选用于药物活性成分。
然而，它们也可用于任何其他要求延迟释放的活性成分。
这些剂型可采用简单方法生产并显示优异的机械强度。令人惊奇的是，由聚醋酸乙烯酯和聚乙烯基吡咯烷酮竟然可以生产延迟释放的漂浮形式，尽管N.Rouge,E.T.Cole,E.Doelker和P.Buri，在《S.T.P.药物科学》7(5)，386～92(1997)中发现，漂浮形式无法通过与诸如乙基纤维素和乙酸纤维素之类的惰性基质成形剂一起压制来生产。只有溶胀基质成形剂才能这样。聚醋酸乙烯酯和聚乙烯基吡咯烷酮同样在压制后构成惰性基质，即，在胃或肠流体中不发生溶胀、无侵蚀作用。
这一组合的格外好的压缩性使得有可能生产一种机械上非常稳定的口服剂型，特别是即便在极低压力下仍能大大延缓释放的片剂。该组合的塑性行为使之能够保持高孔隙率，致使该剂型漂浮在胃内流体上。尽管通常预计大孔隙体积将导致快速释放，但存在着一种压倒了高孔隙率效应的强有力缓释效应。
即便在胃内流体渗入其中以后，该剂型仍能漂浮最长达48h而不沉没，尽管因此而造成其重量增加。
令人惊奇的是，聚醋酸乙烯酯/聚乙烯基吡咯烷酮组合集下列特性于一身1．通过在片剂内产生高孔隙率从而产生浮力，2．粘合作用，通常可构成一种不必要的附加粘合剂，3．流动助剂作用，因为它能大大改善粉末混合物的流动性，4．缓释效应。
聚醋酸乙烯酯与聚乙烯基吡咯烷酮的比例优选介于6∶4～9∶1，尤其优选8∶2。
上述各种效果的组合通常意味着，该剂型不需要其他赋形剂，或者其他赋形剂的数量可选择得非常少。结果导致体积非常小，口服起来变得容易。
不需要加入碳酸盐，也不需要加入其他多孔成形制品、中空珠粒等。当然，原则上也可以加入这类物质，而加入的话，其数量也应很少，因为数量较大的话，特别是碳酸盐，对结构有害。碳酸盐的数量应低于10％，优选低于5％，而多孔成形制品的用量应低于30％，优选低于20％。
漂浮剂型可通过直接压片而极其简单地制成，为此目的通常仅需要活性成分、聚醋酸乙烯酯与聚乙烯基吡咯烷酮的组合以及润滑剂。该配方非常简单、非常容易重现并且非常结实。当然，也可以加入其他传统压片赋形剂，例如流动调节剂、粘合剂、崩解剂、着色剂或填充剂。为掩盖不愉快味道或气味，可加入调味剂或甜味剂。
可使用的润滑剂是铝、钙、镁和锡的硬脂酸盐以及硅酸镁、硅氧烷之类。
可能的流动助剂的例子是滑石粉、胶体二氧化硅、淀粉或自由流动微晶纤维素。
粘合剂的例子是淀粉、藻酸盐、羧甲基纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮。可能的崩解剂是淀粉或淀粉糊或者微晶纤维素。稳定剂。
可加入的填充剂例如是无机填充剂，例如镁、铝、硅的氧化物或者碳酸钛或碳酸钙。
着色剂的例子是氧化铁、二氧化钛、三苯甲烷染料、偶氮染料、喹啉染料、靛蓝染料、类胡萝卜素，用于给剂型着色；不透明剂，例如二氧化钛或滑石粉，用以提高对光的透明度并节省染料。
还可使用干造粒方法以及湿造粒方法。对此，必须小心，所选择的方法不得造成大的压实。因此，为此目的流化床造粒是理想的，因为机械能量输入小。
本发明剂型适合用作口服剂型，例如作为片剂或胶囊，优选用于生产片剂。
为生产机械上稳定的片剂，一般需要使用150～800MPa的压力。为生产漂浮形式所需要的压力应低于100，优选低于60MPa。而传统压片赋形剂在如此低的压力下，不是生产不出片剂--从模具出来的压缩材料呈粉末状，就是片剂强度非常低以致无法进一步加工。该片剂必须足够稳定才能经受涂布加工和包装，而不损坏。而这通常相当于--强度，以断裂面积为基准，超过1N/mm2，优选2N/mm2，并且脆性小于2.0％，优选小于1.0％的情况。
在漂浮形式成形过程中，压力逐渐升高直至，一方面，片剂仍然漂浮，而另一方面，硬度达到最大，而脆性很低。脆性应小于3％，优选小于1.5％，尤其优选小于1％。
复杂的加工，例如冷冻干燥、给片剂成分涂层或者要用到有机溶剂的加工步骤，都不需要。
如此压制的片剂还可以一种微片剂形式引入到胶囊中。
本发明的剂型还可包含任何要求缓慢释放的活性成分。
优选使用的活性成分是食品增补剂或添加剂、维生素、矿物质或者痕量元素，然而尤其优选药物活性成分。
上述类型的药物制剂可通过本发明化合物与药物活性成分按传统方法加工获得，其中可采用已知的或者新颖的活性成分。而且，该活性成分可来自任何指出的领域。
在此可举出的例子是下列活性成分苯并二氮杂类、抗高血压药、维生素、细胞生长抑制剂、麻醉剂、精神抑制药、抗抑郁药、抗生素、抗霉菌剂、杀真菌剂、化学疗法药、泌尿科药、血小板凝结抑制剂、磺胺、解痉药、荷尔蒙、免疫球蛋白、血清、甲状腺治疗药、精神药物、抗帕金森剂以及其他抗运动功能亢进药(antihyperkinetics)、眼科药、神经病产品(neuropathy products)、钙代谢调节剂、肌肉松弛剂、降脂剂、治肝病药、冠状(coronary)药剂、强心剂、免疫疗法药(immunotherapeutics)、调节肽及其抑制剂、催眠药、镇静剂、妇产科药、抗痛风剂(antigout agents)、纤维蛋白溶解药(fibrinolytics)、酶制品和转运蛋白、酶抑制剂、催吐药、灌注促进剂、利尿药、诊断剂、类皮质激素、胆碱能药(cholinergics)、胆汁疗法、抗气喘药、支气管痉挛药、β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、ACE抑制剂、动脉硬化药、抗炎剂、抗凝剂、抗低血压药、抗低血糖药(antihypoglycemics)、抗纤维蛋白溶解剂(antifibrinolytics)、抗颠痫药、止吐药、解毒药、抗糖尿病药、抗心律不齐药、抗贫血药、抗过敏药、抗蠕虫药、止痛剂、兴奋剂、醛甾酮拮抗药、减体重剂。
活性成分的释放通过聚醋酸乙烯酯/聚乙烯基吡咯烷酮的用量来调节。该组合的数量越大，释放越慢。为达到漂浮和延迟释放所需要的数量比例，以片剂总重量为基准，介于10～99％，优选20～70％。除了聚醋酸乙烯酯与聚乙烯基吡咯烷酮的配制混合物之外，还可采用其他缓释赋形剂，其加入可在造粒之前或以后。
释放可通过加入自由地溶解于水的聚合物而加速；但也可通过加入非常亲脂或者在水中溶胀的物质而延缓。后者导致在惰性基质孔隙内形成凝胶，从而阻止药物向外扩散。此种凝胶生成剂的例子是藻酸盐、果胶、半乳甘露聚糖、角叉菜胶、葡聚糖、凝胶多糖、出芽短梗孢糖、gellan、几丁质、明胶、黄原胶、半纤维素、纤维素衍生物，例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素，淀粉衍生物，例如羧甲基淀粉、降解淀粉、麦芽糖糊精，聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯醇、高分子量聚乙二醇类、聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物、高分子量聚乙烯基吡咯烷酮类以及它们的衍生物。
亲脂物质例如包括，脂肪醇，例如十八烷醇，脂肪酸，例如硬脂酸，甘油酯、脂肪酸酯和脂肪醇酯，亲脂聚合物，例如乙基纤维素、乙酸纤维素、丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸酯共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。
水溶性聚合物，例如包括聚乙二醇类、聚乙烯基吡咯烷酮或乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物。
这些添加剂的加入量可介于0.1～30％，优选0.5～20％。
片剂的形状可在宽范围内变化。譬如，可制成两面凸、双平面、圆形或多角形片剂，也可制成椭圆或足球的形状。尺寸的上限取决于可吞咽性，而下限则取决于机器的设计极限。传统片剂尺寸介于1～16mm，优选2～13mm直径。
也可制成两层片剂，其中一层包含全部剂量活性成分，或者至少具有非常高的活性成分含量，而另一层则具有非常高含量聚醋酸乙烯酯/聚乙烯基吡咯烷酮组合。这两层之间也可在孔隙率上不同。高含量聚醋酸乙烯酯/聚乙烯基吡咯烷酮的层一般孔隙率较大，因此主要负责浮力。
一种特定的实施方案是压制-包衣片剂的生产，其中芯具有非常高的活性成分含量或者甚至可含全部数量的活性成分，而外包覆层则由高含量聚醋酸乙烯酯/聚乙烯基吡咯烷酮组合构成。这将导致释放在很大程度上减慢。此种形式特别适合能非常自由地溶解于水但又希望非常缓慢地释放的活性成分。
本发明片剂也可通过熔融挤塑，随后压延来生产。
该片剂可按传统方式施涂薄膜涂层。该涂层可溶解于水，因此不过是用来改善视觉外观或掩盖不愉快气味或味道罢了，但也可不溶于水，并且用于降低活性成分的释放。于是在要求作用时间非常长的情况下就是必须的了。原则上，可以使用所有药理学上允许的涂布材料，例如羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 603或606,Shin-Etsu供应)、羟丙基纤维素、乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、氨甲基(ammonio)丙烯酸盐共聚物(USP)、甲基丙烯酸共聚物C型(USP)、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸(2-二甲氨基乙基酯)/甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯基吡咯烷酮。
下面的例子旨在详细说明本发明，然而不拟对其做出限制。
实例1漂浮咖啡因片剂1.6kg咖啡因，聚醋酸乙烯酯与聚乙烯基吡咯烷酮按8∶2比例配制的1.6kg混合物(Kollidon SR)以及0.02kg硬脂酸镁通过0.8mm的筛子，在Turbula混合机中混合10min，然后在Korsch EKO偏心压片机上压制成双平面片剂，直径等于10mm，重量322mg。压缩力为2.04kN。
从粉末和片剂上测得数据如下休止(repose)角23°流动时间 7.7s硬度 54N脆性 0.94％该片剂在加入到模拟胃内流体之后立即漂浮。漂浮持续了48h(表1)。
表1漂浮咖啡因片剂的释放
实例2漂浮地尔硫(diltiazem)片剂1.2kg盐酸地尔硫、聚醋酸乙烯酯与聚乙烯基吡咯烷酮按8∶2比例配制的2.0kg混合物(Kollidon SR)、0.03kg Aerosil 200以及0.03kg硬脂酸镁通过0.8mm的筛子，在Turbula混合机中混合10min，然后在Korsch PH106旋转压片机上压制成双平面片剂，直径等于10mm，重量326mg。压缩力为3.76kN。
从粉末和片剂上测得数据如下休止角 29°流动时间 15.5s硬度 111N脆性 0.26％该片剂在加入到模拟胃内流体之后立即漂浮。漂浮持续了48h(表2～4)。
表2漂浮盐酸地尔硫片剂的释放
表3有不同压缩力制成的漂浮盐酸地尔硫片剂的活性成分释放
表4漂浮盐酸地尔硫片剂的硬度以及压缩力对漂浮行为的影响
实例3漂浮曲马朵片剂1.0kg盐酸曲马朵、聚醋酸乙烯酯与聚乙烯基吡咯烷酮按8∶2比例配制的1.5kg混合物(Kollidon SR)、0.1kg黄原胶、0.03kgAerosil 200以及0.03kg硬脂酸镁通过0.8mm的筛子，在Turbula混合机中混合10min，然后在Korsch PH 106旋转压片机上压制成双平面片剂，直径等于10mm，重量276mg。压缩力为3.76kN。
从粉末和片剂上测得数据如下休止角 24.6°流动时间9.2s硬度62N脆性0.24％该片剂在加入到模拟胃内流体之后立即漂浮。漂浮持续了48h(表5)。
表5曲马朵释放
实例4漂浮盐酸萘心安片剂1.0kg盐酸萘心安、聚醋酸乙烯酯与聚乙烯基吡咯烷酮按8∶2比例配制的1.6kg混合物(Kollidon SR)通过0.8mm的筛子，然后在流化床造粒器中进行造粒，其中在进口空气温度等于50℃条件下喷洒0.7kg去离子水。在Turbula混合机中，0.03kg硬脂酸镁混入到干燥的粒料中，混合时间10min。然后该混合物在Korsch PH 106旋转压片机上压制成双平面片剂，直径等于10mm，重量320mg。压缩力为3.14kN。
从粉末和片剂上测得数据如下休止角 29.5°流动时间9.8s硬度59N脆性0.49％该片剂在加入到模拟胃内流体之后立即漂浮。漂浮持续了48h(表6)。
表6漂浮萘心安片剂的释放
实例5漂浮地尔硫涂履片剂1.2kg盐酸地尔硫、聚醋酸乙烯酯与聚乙烯基吡咯烷酮按8∶2比例配制的2.0kg混合物(Kollidon SR)与0.03kg硬脂酸镁通过0.8mm的筛子，在Turbula混合机中混合10min，然后在Korsch PH106旋转压片机上压制成两面凸片剂，直径等于9mm，重量323mg。压缩力为3.54kN。
该片剂在卧式转鼓涂布机(Accela Cora,Manesty出品)中，进口空气温度50℃条件下涂以160 g羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat606)溶于2.0kg去离子水的溶液。
从片剂测得数据如下硬度124N脆性0.11％该片剂在加入到模拟胃内流体之后立即漂浮。漂浮持续了48h。
实例6漂浮茶碱微片剂1.6kg茶碱、聚醋酸乙烯酯与聚乙烯基吡咯烷酮按8∶2比例配制的1.6kg混合物(Kollidon SR)与0.02kg硬脂酸镁通过0.8mm的筛子，在Turbula混合机中混合10min，然后在Korsch EKO偏心压片机上压制成两面凸片剂，直径等于2mm，重量6mg。在使用5-倍工具(5-fold tool)所施加的压缩力为0.4kN。50粒微片剂包装在一个0号尺寸的大号胶囊中。
片剂表现出0.5％的脆性，在胶囊溶解于模拟胃内流体之后立即漂浮。漂浮持续了24h。
实例7漂浮咖啡因片剂1.6kg咖啡因、聚醋酸乙烯酯与聚乙烯基吡咯烷酮按7∶3比例配制的1.6kg混合物、0.2kg羟丙基甲基纤维素(Methocel K 100)以及0.02kg硬脂酸镁通过0.8mm的筛子，在Turbula混合机中混合10min，然后在Korsch EKO偏心压片机上压制成双平面片剂，直径等于10mm，重量322mg。压缩力为2.82kN。
从粉末和片剂上测得数据如下休止角 28°流动时间13.6s硬度56N脆性0.82％该片剂在加入到模拟胃内流体之后立即漂浮。漂浮持续了48h。
实例8漂浮地尔硫片剂1.6kg盐酸地尔硫、聚醋酸乙烯酯与聚乙烯基吡咯烷酮按8∶2比例配制的1.6kg混合物、0.03kg精细分散的碳酸氢钠以及0.02kg硬脂酸镁通过0.8mm的筛子，在Turbula混合机中混合10min，然后在Korsch EKO偏心压片机上压制成双平面片剂，直径等于10mm，重量325mg。压缩力为4.15kN。
从粉末和片剂上测得数据如下休止角 30°流动时间15.9s硬度139N脆性0.09％该片剂在加入到模拟胃内流体之后立即漂浮。漂浮持续了48h。
实例9漂浮比哌立登片剂0.04kg盐酸比哌立登、聚醋酸乙烯酯与聚乙烯基吡咯烷酮按8∶2比例配制的1.6kg混合物、0.34kg微晶纤维素以及0.02kg硬脂酸镁通过0.8mm的筛子，在Turbula混合机中混合10min，然后在Korsch EKO偏心压片机上压制成双平面片剂，直径等于8mm，重量200mg。压缩力为1.9kN。
从粉末和片剂上测得数据如下休止角 24°流动时间7.3s硬度78N脆性0.04％该片剂在加入到模拟胃内流体之后立即漂浮。漂浮持续了48h。
对比例采用羟丙基甲基纤维素的咖啡因片剂1.6kg咖啡因、1.6kg羟丙基甲基纤维素(Methocel K 100)以及0.02kg硬脂酸镁通过0.8mm的筛子，在Turbula混合机中混合10min，然后在Korsch EKO偏心压片机上压制成双平面片剂，直径等于10mm，重量322mg。压缩力为2.06kN。
从粉末和片剂上测得数据如下休止角 42°流动时间 停止流动硬度 7N脆性 100％(碎裂)该片剂在加入到模拟胃内流体之后立即漂浮，但机械性能全然不够。
当采用6.48kN的压缩力时，测定的硬度是49N，但是该片剂不再漂浮在模拟胃内流体上了。
对比例采用丙烯酸酯共聚物的咖啡因片剂1.6kg咖啡因、1.6kg Eudragit RS以及0.02kg硬脂酸镁通过0.8mm的筛子，在Turbula混合机中混合10min，然后在KorschEKO偏心压片机上压制成双平面片剂，直径等于10mm，重量322mg。压缩力为3.03kN。
从粉末和片剂上测得数据如下休止角 41°流动时间10.4s硬度5N脆性100％(碎裂)该片剂在加入到模拟胃内流体之后立即沉底，并且机械性能全然不够。
即便采用6.04kN的压缩力，测定的硬度也只有14N。
权利要求
1．一种口服剂型，该剂型包含a)1种或多种活性成分，b)一种聚醋酸乙烯酯与聚乙烯基吡咯烷酮的配制混合物，c)合适的话，生产剂型惯用的其他赋形剂，其中它漂浮在胃内流体上并表现出延迟释放活性成分。
2．权利要求1的剂型，其中聚醋酸乙烯酯与聚乙烯基吡咯烷酮的比例介于6∶4～9∶1。
3．权利要求1或2的剂型，其中口服剂型是片剂、胶囊或涂履片剂。
4．权利要求1～3中任何一项的剂型，其中剂型是片剂。
5．权利要求1～4中任何一项的剂型，其中聚醋酸乙烯酯与聚乙烯基吡咯烷酮配制混合物在片剂总重量中所占比例介于10～99％，优选20～70％。
6．权利要求1～5中任何一项的剂型，其中脆性小于3％。
7．权利要求1～6中任何一项的剂型，其中一种溶于水或不溶于水的缓释涂层被施涂到该口服剂型上。
8．权利要求1～7中任何一项的剂型，其中释放是通过加入可自由地溶解于水、可溶于水、高度溶胀或者亲脂的物质来调节的。
9．权利要求8的剂型，其中可溶于水的高度溶胀物质选自藻酸盐、果胶、半乳甘露聚糖、角叉菜胶、葡聚糖、凝胶多糖、出芽短梗孢糖、gellan、几丁质、明胶、黄原胶、半纤维素、纤维素衍生物，例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素，淀粉衍生物，例如羧甲基淀粉、降解淀粉、麦芽糖糊精，聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯醇、高分子量聚乙二醇类、聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物、高分子量聚乙烯基吡咯烷酮类以及它们的衍生物；以及作为亲脂物质，例如，脂肪醇，例如十八烷醇，脂肪酸，例如硬脂酸，甘油酯、脂肪酸酯和脂肪醇酯，亲脂聚合物，例如乙基纤维素、乙酸纤维素、丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸酯共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。
10．权利要求8的剂型，其中可溶于水的物质选自聚乙二醇类、聚乙烯基吡咯烷酮或乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物。
11．权利要求8的剂型，其中亲脂物质选自脂肪醇，例如十八烷醇，脂肪酸，例如硬脂酸，甘油酯、脂肪酸酯和脂肪醇酯，亲脂聚合物，例如乙基纤维素、乙酸纤维素、丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸酯共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。
12．权利要求1～11中任何一项的剂型，它包含，作为其他赋形剂c)的润滑剂、粘合剂、崩解剂、流动调节剂、稳定剂、着色剂或填充剂。
13．权利要求1～12中任何一项的剂型，它包含，作为活性成分a)的食品增补剂或添加剂、维生素、矿物质或痕量元素或者药物活性成分。
14．权利要求1～13中任何一项的剂型，它包含，作为活性成分a)的药物活性成分。
15．权利要求1～14中任何一项的剂型，其中药物活性成分选自苯并二氮杂类、抗高血压药、维生素、细胞生长抑制剂、麻醉剂、精神抑制药、抗抑郁药、抗生素、抗霉菌剂、杀真菌剂、化学疗法药、泌尿科药、血小板凝结抑制剂、磺胺、解痉药、荷尔蒙、免疫球蛋白、血清、甲状腺治疗药、精神药物、抗帕金森剂以及其他抗运动功能亢进药(antihyperkinetics)、眼科药、神经病产品(neuropathyproducts)、钙代谢调节剂、肌肉松弛剂、降脂剂、治肝病药、冠状(coronary)药剂、强心剂、免疫疗法药(immunotherapeutics)、调节肽及其抑制剂、催眠药、镇静剂、妇产科药、抗痛风剂(antigoutagents)、纤维蛋白溶解药(fibrinolytics)、酶制品和转运蛋白、酶抑制剂、催吐药、灌注促进剂、利尿药、诊断剂、类皮质激素、胆碱能药(cholinergics)、胆汁疗法、抗气喘药、支气管痉挛药、β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、ACE抑制剂、动脉硬化药、抗炎剂、抗凝剂、抗低血压药、抗低血糖药(antihypoglycemics)、抗纤维蛋白溶解剂(antifibrinolytics)、抗颠痫药、止吐药、解毒药、抗糖尿病药、抗心律不齐药、抗贫血药、抗过敏药、抗蠕虫药、止痛剂、兴奋剂、醛甾酮拮抗药、减体重剂。
16．权利要求1～15中任何一项的剂型，其中存在2或更多个层，它们之间的区别在于活性成分及聚醋酸乙烯酯与聚乙烯基吡咯烷酮配制混合物的含量。
17．权利要求1～16中任何一项的剂型，它是一种压制-包衣片剂，其芯具有非常高的活性成分含量。
18．权利要求1～17中任何一项的口服剂型的生产方法，该方法包括压制时采用低于100MPa的压力。
19．权利要求18的生产口服剂型的方法，其中初始混合物直接地进行压片，或者在压片前初始混合物或其一部分进行湿造粒或干压实。
20．一种用于延迟释放活性成分的药物产品，它是权利要求1～17中任何一项的口服剂型。
21．权利要求1～17中任何一项的口服剂型用于生产治疗疾病的活性成分缓释药物产品的应用。
22．权利要求1～17中任何一项的口服剂型用于诸如食品增补剂或添加剂、维生素、矿物质或痕量元素之类的活性成分延迟释放的应用。
全文摘要
本发明涉及一种口服剂型,该剂型包含:a)1种或多种活性成分,b)一种聚醋酸乙烯酯与聚乙烯基吡咯烷酮的配制混合物,c)合适的话,生产剂型惯用的其他赋形剂,其中它们漂浮在胃内流体上并表现出延迟释放活性成分,还涉及该剂型的使用和生产。
文档编号A61K9/52GK1319391SQ0111207
公开日2001年10月31日 申请日期2001年3月27日 优先权日2000年3月27日
发明者K·科尔特, M·舍恩黑尔, H·阿舍尔 申请人:Basf公司