专利名称：一类新的苯并噻吩类化合物在防治妇女绝经后综合症和其它与雌激素相关疾病中的用途的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及药物化学和有机化学领域，属新药创新研究。具体地说，涉及一类具有选择性雌激素受体调节活性的苯并噻吩类新化合物的设计、合成及其防治妇女绝经后综合症和其它与雌激素相关疾病的用途。
妇女绝经后综合症的防治是目前国内外医药界最关注的热门课题之一。该综合症主要包括骨质疏松症，心血管病和雌激素相关的肿瘤，尤其是乳腺癌、子宫癌和卵巢癌。
在绝经后妇女群体中，骨质疏松症是一种常见病、多发病。60岁以上的白人妇女发病率为25-60％，中国妇女约为40％。骨质疏松症通过单位骨体积的骨质净丢失介定，骨质丢失导致骨脆弱并增加骨折的危险。大多数妇女在绝经后3至6年间丢失小梁骨质(所谓“网状”或“海绵状”骨质)约20-60％。在绝经后骨质疏松症中，主要是小梁骨质的净吸收和丢失导致骨衰退和骨折，因此高度依赖小梁支持的脊椎、股骨、前臂等最易发生骨折。事实上，脊椎粉碎性骨折(47％)，髋骨骨折(20％)和腕部骨折(13％)是绝经后骨质疏松症的特点。虽然一般不认为骨质疏松症威胁生命，但老年妇女死亡率的20％-30％与该病所致的髋部骨折有关。绝经后骨质疏松症最普遍接受的疗法是雌激素替代疗法。虽然该法一般尚属成功，但患者对该法的依从性差，主要是雌激素刺激子宫内膜增生，有时引起周期性出血，甚至怀疑有诱发子宫内膜癌和乳腺癌的危险。
绝经后综合症的第二种主要病症是心血管疾病。大多数妇女在绝经前比同龄男子受心血管病的影响小，然而绝经后妇女的心血管病发病率逐渐增加至与男子相同。这与雌激素水平降低有关。据文献报道，接受雌激素替代疗法的绝经后妇女有血脂水平恢复到绝经前水平的情况，但很多妇女不能耐受雌激素替代疗法的副作用，从而限制了该疗法的用途。
绝经后综合症的第三种主要病症是雌激素相关的肿瘤，尤其是乳腺癌、子宫癌和卵巢癌。虽然这类赘生物并不仅限于在绝经后妇女中发病，但它们在老年的绝经后妇女群体中发病率更高。这类肿瘤最流行的化疗方法是依靠抗雌激素药，例如他莫昔芬，虽然该药兼有对雌激素拮抗和激动作用，有助于乳腺癌的治疗，但因其在子宫中对雌激素的激动性对子宫的癌细胞群体有刺激作用，从而不能用于子宫癌的治疗。
其它与雌激素相关的疾病是子宫纤维性疾病，子宫内膜异位等。
子宫纤维性疾病是一种古老的痼疾。其名称很多，包括子宫肥大、子宫肌瘤、子宫肌层肥大、子宫纤维化、纤维化子宫炎等。实际上，子宫纤维性疾病是一种子宫壁上产生不恰当纤维组织沉积物的疾病。该病是妇女痛经和不育的根源。虽对该病的病因学尚缺乏了解，但已有证明提示，其病因是纤维组织对雌激素反应异常所致。该病最普通的疗法是外科手术，但代价昂贵，术后还可能再长纤维瘤。有时手术还造成腹部粘连或感染。子宫切除虽能根除纤维瘤，但也结束了患者的生殖生命。此外，也可给予促生殖激素释放激素拮抗剂治疗，但应适可而止，因这类药物可能导致骨质疏松症。所以需要提出治疗子宫纤维化疾病的新疗法。
子宫内膜异位是一种严重的痛经病。该病在剧烈疼痛的同时伴有子宫内膜或腹膜腔出血，并常致不育。该病的病因是子宫内膜对正常的激素控制产生异常反应，以致在不适当的组织中异位生长，于是启动局部炎性反应，并引起巨噬细胞浸润等一系列连锁反应，从而启动疼痛。该病的主要疗法是连续使用低剂量激素治疗。连续低剂量雌激素治疗有导致子宫内膜癌的危险。连续低剂量孕激素治疗诱导闭经并导致子宫内膜生长退化，甚至抑制卵巢功能而导致不育。采用弱的雄激素连续治疗虽对控制子宫内膜异位有效，但诱导严重的男性化作用。因此，这类疗法皆存在效果差而副作用大的弊端。
综上所述，无论是妇女绝经后综合症还是其它与雌激素相关的疾病均尚需提出疗效肯定，副作用更小的治疗药物。选择性雌激素受体调节剂(Selective EstrogenReceptor Modulators，SERMs)是一类能与不同组织中的雌激素受体(ERα和ERβ)以高亲和力相互作用的药物。它们根据靶组织和激素环境的不同而对雌激素显示组织选择性激动或拮抗作用。这类药物在骨组织和血清脂质中模拟雌激素的作用，但在乳腺、子宫和卵巢中却拮抗雌激素的激动作用。因此公认选择性雌激素受体调节剂是防治妇女绝经后综合症和其它雌激素相关疾病的对症良药。目前选择性激素受体调节剂类药物已发展到第三代。美国Lilly公司已上市的雷诺昔芬(Raloxifenehydrochloride，专利号US4418068)和正进行三期临床试验的阿佐昔芬(Arzoxifenehydrochloride，专利号EP0729956A1)分属于第二代和第三代选择性雌激素受体调节剂类药物。雷诺昔芬已被美国FDA批准用于防治妇女绝经后骨质疏松症和乳腺癌等。已证明该药可使绝经后高危妇女患乳腺癌的危险减少70％。阿佐昔芬在某些方面的作用还超过雷诺昔芬。但这两种药物均有增加深度静脉栓塞危险的倾向。
本发明的目的是提供一类具有选择性雌激素受体调节作用的新的苯并噻吩化合物及以其为活性成分的药物组合物。这类药物用于防治妇女绝经后综合症和其它与雌激素相关的疾病效果确切，作用时间长，副作用小。发明简述本发明第一方面涉及通式I代表的苯并噻吩类化合物。 式中R1为OH，O(C1-C4烷基)或OPO(OH)2；R2为C1-C4烷基，O(C1-C4烷基)或OPO(OH)2；R1和R2可以相同或不同。条件是R1和R2不能同时为O(C1-C4烷基)；R1为OH时，R2不能为O(C1-C4烷基)。R3为1-哌啶基，1-吡咯烷基或N-吗啉基；Z为O或C＝O；n为2或3；及其可作药用的盐。
本发明第二方面涉及应用通式I代表的化合物的选择性雌激素受体调节活性，防治妇女绝经后综合症及其它与雌激素相关的疾病。
本发明第三方面涉及用于防治妇女绝经后综合症及其它与雌激素相关疾病的药物组合物，其包含通式I化合物及与之混合的药用载体。
本发明第四方面涉及通式I化合物在制备用于防治妇女绝经后综合症的药物和防治其它与雌激素相关疾病的药物中的用途。
根据本发明，通式I代表的苯并噻吩类化合物均来自化学合成。本发明详细描述根据本发明，首先涉及通式I代表的苯并噻吩类化合物。 式中R1为OH，O(C1-C4烷基)或OPO(OH)2；R2为C1-C4烷基，O(C1-C4烷基)或OPO(OH)2；R1和R2可以相同或不同。条件是R1和R1不能同时为O(C1-C4烷基)；R1为OH时，R2不能为O(C1-C4烷基)。
R3为1-哌啶基，1-吡咯烷基或N-吗啉基；Z为O或C＝O；n为2或3；及其可作药用的盐。用于描述通式I结构的缩写具有如下定义OH代表羟基；C1-C4烷基代表含有1至4个碳原子的直链或支链饱和烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基；O(C1-C4烷基)代表上述任何一种C1-C4烷基通过一个氧原子与苯并噻吩分子连接，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基异丙养基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基；OPO(OH)3代表取代磷酸酯的磷酸根；Z为O或C＝O代表Z为氧原子或羰基；n为2或3表示(CH2)n为-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；可作药用的盐代表取代磷酸酯的一价阳离子盐或通式I分子中的叔胺部分与无机酸或有机酸所成的盐。根据本发明，优选的通式I化合物为Z＝0，n＝2，R1＝OH，R2＝CH(CH3)2，R3＝1-哌啶基；及其盐酸盐。根据本发明，优选的通式I化合物为Z＝0，n＝2，R1＝OPO(OH)2，R2＝HC(CH3)2，R3＝1-哌啶基；及其单取代磷酸酯二哌啶鎓盐。根据本发明，优选的通式I化合物为Z＝0，n＝2，R1＝OPO(OH)2，R2＝OCH3，R3＝1-哌啶基；及其6位-单取代磷酸酯二哌啶鎓盐。根据本发明，优选的通式I化合物为Z＝0，n＝2，R1＝R2＝OPO(OH)2，R3＝1-哌啶基；及其双-取代磷酸酯二哌啶鎓盐。根据本发明，优选的通式I化合物为Z＝C＝0，n＝2，R1＝OH，R2＝HC(CH3)2，R3＝1-哌啶基；及其盐酸盐。根据本发明，优选的通式I化合物为Z＝C＝0，n＝2，R1＝OPO(OH)2，R2＝HC(CH3)2，R3＝1-哌啶基；及其6位-单取代磷酸酯的二哌啶鎓盐。根据本发明，优选的通式I化合物为Z＝C＝0，n＝2，R1＝OPO(OH)2，R2＝OCH3，R3＝1-哌啶基；及其6位-单取代磷酸酯的二哌啶鎓盐。根据本发明，优选的通式I化合物为Z＝C＝0，n＝2，R1＝R2＝OPO(OH)2，R3＝1-哌啶基；及其盐酸盐。根据本发明，具体优选如下通式I化合物2-(4-异丙苯基)-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-6-羟基-苯并[b]噻吩；2-(4-异丙苯基)-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-6-羟基-苯并[b]噻吩盐酸盐；2-(4-异丙苯基)-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-磷酸酯；2-(4-异丙苯基)-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-磷酸酯二哌啶鎓盐；2-(4-甲氧基)-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-磷酸酯；2-(4-甲氧基)-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-磷酸酯二哌啶鎓盐；3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-磷酸苯酯)-6-磷酸酯-苯并[b]噻吩；3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-磷酸苯酯二哌啶鎓盐)-6-磷酸酯二哌啶鎓盐-苯并[b]噻吩；3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酰基]-2-(4-异丙苯基)-6-羟基-苯并[b]噻吩；3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酰基]-2-(4-异丙苯基)-6-羟基-苯并[b]噻吩盐酸盐；3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酰基]-2-(4-异丙苯基)-苯并[b]噻吩-6-磷酸酯；3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酰基]-2-(4-异丙苯基)-苯并[b]噻吩-6-磷酸酯二哌啶鎓盐；3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酰基]-2-(4-甲氧基)-苯并[b]噻吩-6-磷酸酯；3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酰基]-2-(4-甲氧基)-苯并[b]噻吩-6-磷酸酯二哌啶鎓盐；3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酰基]-2-(4-磷酸苯酯)-6-磷酸酯-苯并[b]噻吩；3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酰基]-2-(4-磷酸苯酯)-6-磷酸酯-苯并[b]噻吩盐酸盐；根据本发明，第二方面涉及利用通式I化合物的选择性雌激素受体调节活性防治妇女绝经后综合症，包括绝经后骨质疏松症，高血脂症有关的心血管疾病，雌激素相关的肿瘤，尤其是乳腺癌，子宫癌和卵巢癌。通式I化合物的选择性雌激素受体调节活性也被利用于防治与雌激素相关的妇科疾病，如子宫纤维化疾病，子宫内膜异位。此外，还被利用于防治主动脉平滑肌细胞增生，尤其是心瓣再狭窄。
根据本发明，第三方面涉及防治妇女绝经后综合症和其它与雌激素相关疾病的药物组合物，其包括作为活性成分的通式I化合物及与之混合的药用载体，如制剂常用的稀释剂(例如填料、疏松填料、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂)或赋形剂等配制而成。
根据本发明，第四方面涉及通式I化合物在制备用于防治妇女绝经后综合症及其它与雌激素相关疾病的药物中的用途。
本发明所用术语“妇女绝经后综合症”是指绝经后骨质疏松症，高血脂症有关的心血管疾病和雌激素相关的肿瘤，尤其是乳腺癌，子宫癌和卵巢癌；本发明所用术语“与雌激素相关的疾病”是指妇女的子宫纤维化疾病，子宫内膜异位。此外还包括主动脉平滑肌细胞增生，尤其是心瓣再狭窄。
根据本发明，通式I代表的苯并噻吩类化合物来自化学合成，系分别对阿佐昔芬(Arzoxifene，专利号EPO729956A1)和雷诺昔芬(Raloxifene，专利号US4418068)的结构进行改造而得。本发明对合成方案进行了简化和改进。
本发明涉及的通式I代表的化合物，分别根据其结构类型按以下方案合成方案(I)合成具有式(A)结构的化合物 式中R3为1-哌啶基，1-吡咯烷基或N-吗啉基；R4为OPO(OH)2；R5为O(C1-C4烷基)；Z为O或C＝O；n为2或3；及其可作药用的盐方案(I) 方案(I)首先以6-甲氧基苯并[b]噻吩(Aa)为原料，以三溴化硼去甲基得中间体6-羟基苯并[b]噻吩(Ab)，随即引入6-位羟基的苄基保护基得中间体(Ac)。然后(Ac)在惰性气体下与正丁基锂和硼酸三异丙酯在四氢呋喃中反应得6-苄氧基-苯并[b]噻吩-2-硼酸(Ad)，后者在甲苯及惰性气体中，以四(三苯瞵)钯为催化剂，并在Na2CO3存在下与4-取代芳卤烷反应，于是在(Ad)的2-位引入4-取代苯基，得中间体(Ae)。以(Ae)为重要中间体，分别按路线A1和A2制备式(A)中Z为O或Z为C＝O的两类化合物。 注(A1j)(A1k)(A2h)和(A2i)均为目标化合物。
方案(I)的特点是在第二步即引入苯并噻吩6-位羟基的苄基保护基，得中间体(Ac)。在第四步通过(Ad)与相应的4-卤代芳烃反应得中间体(Ae)，从而直接引入了R5取代基，并可将T5一直保留到目标分子合成完毕。方案(I)在合成目标分子的全过程中，只动用了甲基和苄基两种羟基保护基，共计有三次“保护-去保护”反应，而原法(EP0729956)在合成类似中间体(A1i)和(A2g)结构分子的过程中，动用了甲基、苄基和甲磺酰基三种羟基保护基，其间多达五次“保护-去保护”反应。因此，本发明的方案(I)较原法缩短了中间体(A1i)及(A2g)的合成过程。
分别对(A1i)及(A2g)的6-位羟基进行磷酰化，即获得目标化合物6-取代磷酸酯(A1j)和(A2h)。若有必要，可进一步将(A1j)和(A2h)与派啶反应，分别形成它们的磷酸酯二派啶鎓盐(A1k)和(A2i)。三氯氧磷(POCl3)是较合适的磷酰化试剂，凡是能活化磷酰化剂又不参与反应的溶剂均可作为反应溶剂，例如吡啶、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二氯甲烷等都可作反应溶剂。反应温度以-20～+10为好。有机碱和无机碱均可作磷酰化反应的催化剂。若有必要可将磷酸酯与有机胺反应生成相应磷酸酯的鎓盐。
方案(II)合成具有式(B)结构的化合物 式中R3为1-哌啶基，1-吡咯烷基或N-吗啉基；R6为OPO(OH)2；Z为O或C＝O；n为2或3；及其可作药用的盐。
方案(II) 方案(II)按US4133814所述，首先以间-甲氧基硫酚与对-甲氧基-α-溴代乙酰苯在乙醇溶液中于KOH作用下发生取代反应形成中间体(Ba)，后者在多聚磷酸(PPA)作用下，发生环化反应并同时互变异构化成为中间体(Bb)。以(Bb)为重要中间体，分别按路线B1和B2制备式(B)中Z为O或Z为C＝O的两类化合物。 注(B1h)、(B1i)和(B2e)、(B2f)均为目标化合物。方案(II)自中间体(Bb)合成后，分别按路线B1和B2合成中间体(B1g)和(B2d)。随后对它们分子中的羟基进行磷酰化，分别形成目标化合物双-取代磷酸酯(B1h)和(B2e)。若有必要，可进一步将(B1h)与哌啶反应，形成其相应的双-取代磷酸酯二哌啶鎓盐(B1i)。此外，也可将(B2e)与氯化氢的乙醇溶液反应生成相应的盐酸盐(B2f)。
方案(III)合成具有式(C)结构的化合物 式中R3为1-哌啶基，1-吡咯烷基或N-吗啉基；R7为OH或OPO(OH)2；R8为C1-C4烷基；Z为O或C＝O；n为2或3；及其可作药用的盐。方案(III) 注(C1i)、(C1j)、(C1k)、(C1i.HCl)和(C2f)、(C2f.HCl)、(C2g)、(C2h)均为目标化合物。
下面结合附图
进一步说明本发明实施例有益效果
权利要求
1.通式I代表的苯并噻吩类化合物及以其为活性成分的药物组合物用于防治妇女绝后综合症和其它与雌激素相关疾病的用途。 式中R1为OH，O(C1-C4烷基)或OPO(OH)2；R2为C1-C4烷基，O(C1-C4烷基)或OPO(OH)2；R1和R2可以相同或不同。条件是R1和R2不能同时为O(C1-C4烷基)；R1为OH时，R2不能为O(C1-C4烷基)。R3为R3为1-哌啶基，1-吡咯烷基或N-吗啉基；Z为O或C＝O；n为2或3；及其可作药用的盐。
2.根据权利要求1所述化合物，其R3为1-哌啶基；n为2，及其可作药用的盐。
3.根据权利要求2所述化合物，其Z为O，及其可作药用的盐。
4.根据权利要求3所述化合物，其R1为OH，R2为HC(CH3)2烷基，及其可作药用的盐是盐酸盐。
5.根据权利要求3所述化合物，其R1为OPO(OH)2，R2为HC(CH3)2，及其可作药用的盐是6位-单取代磷酸酯的二哌啶鎓盐。
6.根据权利要求3所述化合物，其R1为OP(OH)2，R2为OCH3，其可作药用的盐是6位-单取代磷酸酯的二哌啶鎓盐。
7.根据权利要求3所述化合物，其R1和R2均为OPO(OH)2，其可作药用的盐是双-取代磷酸酯的二哌啶鎓盐。
8.根据权利要求2所述化合物，其Z为C＝O，及其可作药用的盐。
9.根据权利要求8所述化合物，其R1为OH，R2为HC(CH3)2烷基，其可作药用的盐是盐酸盐。
10.根据权利要求8所述化合物，其R1为OPO(OH)2，R2为HC(CH3)2，其可作药用的盐是6位-单取代磷酸酯的二哌啶鎓盐。
11.根据权利要求8所述化合物，其R1和R2均为OPO(OH)2，其可作药用的盐是双-取代磷酸酯的二哌啶鎓盐。
12.根据权利要求1的用途，权利要求1-11所述任何一种通式I代表的化合物在制备用于防治妇女绝经后综合症和其它与雌激素相关疾病的药物中的用途。
13.根据权利要求1的用途，权利要求1-11所述任何一种通式I代表的化合物作为活性成分与制药领域常用的载体制备成的药物组合物，及其用于防治妇女绝经后综合症和其它与雌激素相关疾病的用途。
14.根据权利要求1的用途，其中妇女绝经后综合症是指骨质疏松症，高血脂症有关的心血管疾病和雌激素相关的肿瘤，尤其是乳腺癌、子宫癌和卵巢癌等。
15.根据权利要求1的用途，其中其它与雌激素相关的疾病是指妇女的子宫纤维化疾病，子宫内膜异位，以及主动脉平滑肌细胞增生，尤其是心瓣再狭窄。
全文摘要
本发明涉及通式I代表的苯并噻吩类化合物作为选择性雌激素受体调节剂,及其防治女性绝经后综合症和其它与雌激素相关疾病的用途。式中R
文档编号A61K31/4535GK1370533SQ0110443
公开日2002年9月25日 申请日期2001年2月27日 优先权日2001年2月27日
发明者陈正英, 高企秀, 袁丽珍, 唐仲雄, 吴祖泽 申请人:中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所, 北京鲁银利华医药科技发展有限公司