采用蛙皮素拮抗剂治疗性功能障碍的利记博彩app

专利名称：采用蛙皮素拮抗剂治疗性功能障碍的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及治疗性功能障碍的方法并且涉及治疗性功能障碍的药物的制备。
背景技术：
男性和女性都可能患有性功能障碍。性功能障碍在公众中是常见的(见O′Donohue W，等，Clin.Psychol.Rev.1997；17537-566)。该疾病可能涉及寻求性行为(性本体感受性(proceptivity))和/或伴随着性欲唤醒的接受性行为(性感受性(receptivity))。性的问题在接收药物，特别是抗抑郁药和抗高血压药的人口中更普遍。对于性功能障碍的药物疗法的需要日益增加，然而从事探索治疗性功能障碍的药物的研究力量微乎其微。
性功能障碍包括器质性和心理性的勃起功能障碍(Benet A.E andMelman A，1995，Urol.Clin.N.Amer.22699-709)以及性欲活动减退疾病，性欲唤醒障碍，性快感缺失和性疼痛疾病(Berman等，1999，Urology 54385-391)。
在男性中，阳萎可以定义为不能实现阴茎的勃起或射精。据称，阳萎在男性人口中的发病率为2～7％，随着年龄的增加而增加到50几岁，且在55至80岁之间达到18～80％。例如仅在美国，据估计就有1000万患有阳萎的男性，且大多数人的问题是器质性的而不是心理性的。虽然已经给出了许多不同的诱导阴茎勃起的药物，但是它们仅在直接通过例如尿道内或海绵体内(i.c.)注入阴茎之后才是有效的，而且尚未批准用于勃起的功能障碍。US-A-5576290公开了据称可以诱导勃起的肽，然而它们毫无疑问是通过皮下，例如通过注射给药的，而且如果过量给药，它们将产生过大的勃起反应和胃部的不适。通过意想不到地发现cGMP PDE抑制剂，例如吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮可以治疗勃起功能障碍，阳痿治疗得到了革命性的改变，并且可以经口给药，从而消除了与i.c.给药有关的缺点。目前正在制造的这种化合物之一是西地那非(伟哥)。
30～50％的美国妇女抱怨性功能障碍。衰老，更年期和雌激素循环水平的下降显著地增加了性疾病的发病率。在Berman J.R.等人的最近出版物(Int.J.Impot.Res.，1999，11S31-38)中，描述了在临床环境中评价女性性反应的生理和主观因素并确定年龄和雌激素状态对其作用的方法。低下或缺少性冲动/愿望构成女性人口中最常见的问题(Laumann等，1999 JAMA 281537-544)，然而除了心理疗法或实验方法之外没有任何疗法可供使用。在另一出版物(Bonney R.C等，Scrip′s Complete Guide to Women′s Healthcare，PJBPublications Ltd，London，2000)中，讨论了女性性功能障碍的原因和治疗方法，包括使用模拟雌激素作用且已经报导具有温和的雄激素性质的合成类固醇替勃龙(Livial；Organon)，以及睾丸激素的使用。
迄今为止，英国和美国的卫生部没有许可任何治疗女性性功能障碍的药物，因此，在女性性功能障碍，特别是性冲动问题的治疗中存在未得到满足的药物需求。
发明概述本发明基于起蛙皮素受体拮抗剂作用的物质的认识，所述蛙皮素受体拮抗剂可用于治疗男性和女性患者的性功能障碍，包括其行为因素。换言之，它们可以为器质性和心理性的勃起功能障碍以及性欲活动减退疾病，性欲唤醒障碍，性快感缺失和性疼痛疾病提供治疗。
因此，本发明提供治疗性功能障碍的方法，包括将有效量的蛙皮素受体拮抗剂给药于患有性功能障碍且需要治疗的患者。
本发明还提供蛙皮素受体拮抗剂在制备预防或治疗男性性功能障碍或女性性功能障碍的药物中的用途。
此外，本发明的许多化合物兼具结合蛙皮素受体的性质和可经口给药有效量的性质。
附图简要说明

图1(S)3-(1H-吲哚-3-基)-N-[1-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基-甲基]-2-甲基-2-[3-(4-硝基-苯基)-脲基]-丙酰胺(化合物(1))对雌性大鼠性本体感受性的影响。
图2化合物(1)对雌性大鼠性感受性的影响。
图3重复给药化合物(1)对雌性大鼠性本体感受性的影响。
图4脑室内给药化合物(1)对雌性大鼠性本体感受性的影响。
图5NMB对雌性大鼠性本体感受性的抑制作用以及化合物(1)对这种抑制作用的拮抗性。
图6显示化合物(1)对雌性性行为的影响是否是通过黄体酮介导的研究结果。
图7显示化合物(1)对雌性性行为的影响是否是通过雌二醇介导的研究结果。
图8显示化合物(1)对雌性性行为的影响是否是通过促乳激素介导的研究结果。
图9显示化合物(1)对雌性性行为的影响是否是通过LH介导的研究结果。
图10显示化合物(1)对雌性性行为的影响是否是通过FSH介导的研究结果。
图11化合物(1)对正常雄性大鼠(交配反应时间)性行为的影响。
图12化合物(1)对正常雄性大鼠(插入反应时间)性行为的影响。
图13化合物(1)对正常雄性大鼠(交配+插入的次数)性行为的影响。
图14化合物(1)对正常雄性大鼠(射精反应时间性行为的影响。
图15化合物(1)对正常雄性大鼠(不应期)性行为的影响。
图16化合物(1)对患有性功能障碍的雄性大鼠(交配反应时间)的性行为的影响。
图17化合物(1)对患有性功能障碍的雄性大鼠(射精反应时间)的性行为的影响。
图18化合物(1)对患有性功能障碍的雄性大鼠(射精的动物％)的性行为的影响。
图19于PEG 200中的(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-[1-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基甲基]-2-甲基-2-[4-(4-硝基-苯基)-噁唑-2-基氨基]-丙酰胺(化合物(2))对雌性大鼠性本体感受性的影响。
图20于甲基纤维素中的化合物(2)对雌性大鼠性本体感受性的影响。
图21于PEG 200中的化合物(2)对雌性大鼠性感受性的影响。
优选实施方案的说明蛙皮素受体存在于下丘脑区。我们已经发现，它们可以对性行为施加神经调节作用。
女性性功能障碍可以分为四类(Scrip′s Complete Guide to Women′sHealthcare，p.194-205，2000)，其包括性欲活动减退疾病，性欲唤醒障碍，性欲高潮障碍或性快感缺失及性疼痛疾病。性欲活动减退疾病可以表现为持久或经常地缺乏性思维/幻想，并且对性活动缺乏感受性，同时导致个人苦恼。常见的问题包括性反感疾病。性欲唤醒障碍可以表现为不能持久或经常实现或维持足够的性冲动，导致个人苦恼。常见的问题包括缺乏或减少阴道润滑，阴蒂和阴唇感觉降低，阴蒂和阴唇充血减少，及缺乏阴道平滑肌松弛。性欲高潮障碍可以表现为持久或经常地在足够的性刺激和唤醒之后难于或推迟达到性高潮，导致个人苦恼。性疼痛疾病表现为性交疼痛(经常或持久的与性交有关的生殖器疼痛)，阴道痉挛(经常或持久的阴道外侧第三肌肉的无意识痉挛，其妨碍阴道的渗透，导致个人苦恼)及其它的疼痛疾病(非性交的性刺激引起的经常或持久的生殖器疼痛)。
本发明的化合物可用于治疗女性性功能障碍，这包括与性欲活动减退疾病，性欲唤醒障碍，性欲高潮障碍或性快感缺失或性疼痛疾病有关的女性性功能障碍。
男性性功能障碍的心理性因素已经由国际阳萎研究协会(TheInternational Society for Impotence Research)命名委员会进行了分类(见SachsB.D.，Neuroscience and Biobehavioral Review，2000，24 541-560)，分为全身型，表现为全身性无反应或原发性缺乏性欲唤醒，以及与衰老有关的性唤醒能力下降，表现为全身性抑制或者性亲密的慢性疾病。本发明人相信，男性和女性的心理性性功能障碍存在共同的病理学机制。
本发明的化合物可用于治疗男性性功能障碍，特别是药物引起的男性性功能障碍，以及与全身性无反应有关的心理性男性性功能障碍和与衰老相关的性唤醒能力下降。
我们已经利用所精选的动物模型试验了蛙皮素受体拮抗剂化合物，并且认为其是可靠的和有预见性的，尤其是对雌性的预见能力。在啮齿类中，本体感受行为是受激素控制的，黄体酮对于与雌激素共同诱导本体感受行为是不可缺少的(Johnson M and Everitt B.，Essential Reproduction(3rd edn)，B1ackwell，Oxford，1988)。在灵长目中激素控制本体感受行为的证据是矛盾的，但是从整体来看，雌激素和/或雄激素看起来似乎可以提高本体感受行为(Baum M.J.，J.Biosci.，1983；33578-582)。在大鼠中，本体感受行为表现包括“跳跃和飞奔”运动，及迅速的耳朵振动。评价寻求性接触(性刺激)的渴望的试验已经以最合适的测量本体感受性的方式进行了报告(MeyersonB.J，Lindstrom L.H.，Acta Physiol.Scand.，1973；389(Suppl.)1-80)。当雌性采取脊柱前凸的位置时，在大鼠中的感受性得到了证实。这在交配时当雄性将其前蹄压在接受的雌性的侧翼时发生。对这种行为实施神经控制的主要部位是腹内侧核(VMN)和中脑中央的灰质区(MCG)(参见Wilson C.A.，InSexual Pharmacology，Riley A.J.等，(Eds)，Clarendon Press，Oxford，19931-58)。
蛙皮素是14个氨基酸的肽，最初是从欧洲蛙Bombina bombina的皮肤中分离出来的(Anastasi A.等，Experientia，1971；27166)。它属于肽类，该类肽在其C-末端的十肽区中具有结构同源性(Dutta A.S.，Small Peptides；Chemistry，Biology，and Clinical Studies，Chapter 2，pp 66-82)。目前，已经鉴定出两种类哺乳动物蛙皮素的肽，十肽的神经介肽B(NMB)和23个氨基酸，胃泌激素释放肽(GRP)。
蛙皮素通过对异质受体群的作用激起许多中枢作用。BB1受体与神经介肽B(NMB)结合，其亲合力高于与胃泌激素有关的肽(GRP)和神经介肽C(NMC)，BB2受体以比NMB更大的亲合力与GRP和NMC结合。近来，已经获得了两个分别由BB3和BB4表示的受体亚型的证据，然而由于药理学的限制，目前对它们的功能几乎一无所知。BB1和BB2受体在中枢神经系统内具有不均匀的分布，这表明这些受体的内源配体可以区别地调节神经传递。在其它区域中，BB1受体存在于腹内侧的下丘脑中(Ladenheim E.E等，Brain Res.，1990；537233-240)。
已经在哺乳动物大脑中检出类蛙皮素的免疫反应性和mRNA(Braun M.，等，Life.Sci.，1978；232721)(Battey J.，等，TINS，1991；14524)。据认为NMB和GRP调解各种生物作用(参见WO 98/07718)。
下列专利申请公开了可以拮抗蛙皮素受体的NMB和/或GRP的作用的化合物CA 2030212，EP 0309297，EP 0315367，EP 0339193，EP 0345990，EP0402852，EP 0428700，EP 0438519，EP 0468497，EP 0559756，EP 0737691，EP0835662，JP 07258081，UK 2231051，US 4943561，US 5019647，US 5028692，US 5047502，US 5068222，US 5084555，US 5162497，US 5244883，US 5439884，US 5620955，US 5620959，US 5650395，US 5723578，US 5750646，US 5767236，US 5877277，US 5985834，WO 88/07551，WO 89/02897，WO 89/09232，WO90/01037，WO 90/03980，WO 91/02746，WO 91/04040，WO 91/06563，WO92/02545，WO 92/07830，WO 92/09626，WO 92/20363，WO 92/20707，WO93/16105，WO 94/02018，WO 94/02163，WO 94/21674，WO 95/00542，WO96/17617，WO 96/28214，WO 97/09347，WO 98/07718，WO 00/09115，WO00/09116。我们认为这些申请中所公开的化合物可以用于预防或治疗男性和/或女性性功能障碍，这是前述申请或实际上现有涉及蛙皮素受体的科学出版物中均没有公开也未暗示。
优选的化合物本发明可以使用的蛙皮素受体拮抗剂包括非肽化合物和肽化合物。优选可以配制成经口给药(特别是人经口给药)又基本上不损失活性的化合物。很多具有所需性质的非肽化合物落入该范畴。
A)非肽蛙皮素受体拮抗剂一类优选的用于本发明的化合物包括下面式(I)化合物及其药学上可接受的盐的蛙皮素受体拮抗剂 其中·j为0或1；·k为0或1；·l为0，1，2或3；·m为0或1；·n为0，1或2；
·Ar为苯基，吡啶基或嘧啶基，每个基团为未取代的或者被1～3个选自下列的取代基所取代烷基，卤素，烷氧基，乙酰基，硝基，氨基，-CH2NR10R11，氰基，-CF3，-NHCONH2，及-CO2R12；·R1为氢或者具有1～7个碳原子的直链，支链或环状的烷基；·R8为氢或者与R1形成具有3～7个碳原子的环；·R2为氢或者具有1～8个碳原子的直链，支链或环状的烷基，其还可以包含1或2个氧原子或氮原子；·R9为氢或者与R2形成3～7个碳原子的环，其可包含氧原子或氮原子；或者R2和R9可以一起为羰基；·Ar1可以独立地选自Ar并且可以包括吡啶基-N-氧化物，吲哚基，咪唑基，及吡啶基；·R4，R5，R6，及R7各自独立地选自氢和低级烷基；R4还可以与R5形成2～3个原子的共价连接链(covalent link)，其可以包括氧原子或氮原子；·R3可以独立地选自Ar或者为氢，羟基，-NMe2，N-甲基-吡咯基，咪唑基，N-甲基-咪唑基，四唑基，N-甲基-四唑基，噻唑基，-CONR13R14，烷氧基， 或 其中p为0，1或2且Ar2为苯基或吡啶基；·R10，R11，R12，R13和R14各自独立地选自氢或具有1～7个碳原子的直链，支链或环状的烷基。
优选的化合物是下面式(Ia)的化合物 其中·Ar为苯基，其是未取代的或者被1或2个选自异丙基，卤素，硝基，及氰基的取代基所取代；·R4，R5，及R6为氢；·R7为甲基或氢；·R3为2-吡啶基或羟基；及·Ar1为吲哚基，吡啶基，吡啶基-N-氧化物，或咪唑基。
其它优选的化合物是式I的化合物，其中·Ar为未取代的苯基；·R1为环戊基或叔丁基；·R4和R5为氢；·R7为甲基；·R6为氢；·R3为具有两个异丙基取代基的苯基，未取代的苯基，或者 和Ar1为吲哚基。
其它优选的化合物是式I的化合物，其中·Ar为2，6-二异丙基-苯基，4-硝基-苯基，及4-氰基-苯基；·R4，R5，及R6为氢；·R7为甲基；·R2为氢或者环己基；及
·R3为羟基，吡啶基， 或 目前，最优选的式(I)化合物为(S)3-(1H-吲哚-3-基)-N-[1-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基甲基]-2-甲基-2-[3-(4-硝基-苯基)-脲基]-丙酰胺(也称之为化合物1)及其药学上可接受的盐。
其它的优选的式(I)化合物列举如下，并且还包括其药学上可接受的盐(S)N-环己基甲基-2-[3-(2，6-二异丙基-苯基)-脲基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酰胺；N-环己基甲基-2-[3-(2，6-二异丙基-苯基)-脲基]-3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基-丙酰胺；N-环己基甲基-2-[3-(2，6-二异丙基-苯基)-1-甲基-脲基]-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰胺；2-[3-(2，6-二异丙基-苯基)-脲基]-2-甲基-3-(1-氧基-吡啶-2-基)-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；2-[3-(2，6-二异丙基-苯基)-脲基]-2-甲基-3-吡啶-2-基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；2-[3-(2-叔丁基-苯基)-脲基]-N-环己基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酰胺；N-环己基甲基-2-[3-(2，6-二氯-苯基)脲基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酰胺；N-环己基甲基-2-[3-(2，6-二甲氧基-苯基)脲基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酰胺；N-环己基甲基-2-[3-(2，6-二甲基氨基-苯基)-脲基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酰胺；(S)N-环己基甲基-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-[3-(4-硝基-苯基)-脲基]-丙酰胺；
N-环己基甲基-2-[3-(2，2-二甲基-1-苯基)丙基)-脲基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酰胺；[S-(R*，R*)]3-(1 H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-{3-[1-(4-硝基-苯基)-乙基]-脲基}-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；N-(2，2-二甲基-4-苯基-[1，3]二噁烷-5-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-[3-(1-苯基-环戊基甲基)脲基]-丙酰胺；(S)-N-(2，6-二异丙基-苯基)-2-[3-(2，2-二甲基-1-苯基-丙基)-脲基]-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰胺；(R)-N-(2，6-二异丙基-苯基)-2-[3-(2，2-二甲基-1-苯基-丙基)-脲基]-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰胺；2-[3-(2，6-二异丙基-苯基)-脲基]-N-(2，2-二甲基-4-苯基-[1，3]二噁烷-5-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酰胺；N-环己基-2-[3-(2，6-二异丙基-苯基)-脲基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酰胺；N-(2-环己基-乙基)-2-[3-(2，6-二异丙基-苯基)-脲基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酰胺；2-[3-(2，6-二异丙基-苯基)-脲基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酰胺；2-[3-(2，6-二异丙基-苯基)-脲基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(3-甲基-丁基)-丙酰胺；2-[3-(2，6-二异丙基-苯基)-脲基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(3-苯基-丙基)-丙酰胺；2-[3-(2，6-二异丙基-苯基)-脲基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)-丙酰胺；2-[3-(2，6-二异丙基-苯基)-脲基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(2-苯基-环己基)-丙酰胺；2-[3-(2，6-二异丙基-苯基)-脲基]-N-茚满-1-基-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酰胺；2-[3-(2，6-二异丙基-苯基)-脲基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酰胺；2-[3-(2，6-二异丙基-苯基)-脲基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；
2-[3-(2，6-二异丙基-苯基)-脲基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基)-丙酰胺；2-[3-(2，6-二异丙基-苯基)-脲基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-苯基-丙酰胺；N-(1-羟基-环己基甲基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-[3-(4-硝基-苯基)-脲基]-丙酰胺；2-[3-(4-氰基-苯基)-脲基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-[3-(4-硝基-苯基)-脲基]-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-丙酰胺；(S)4-(3-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-脲基)-苯甲酸乙酯；2-[3-(2，6-二异丙基-苯基)-脲基]-3-(1H-咪唑-4-基)-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；2-[3-(2，6-二异丙基-苯基)-脲基]-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酰胺；2-[3-(2，6-二异丙基-苯基)-脲基]-2-甲基-3-(2-硝基-苯基)-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)3-(1H-吲哚-3-基)-N-[1-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基甲基]-2-甲基-2-[3-(4-硝基-苯基)-脲基]-丙酰胺；及N-环己基甲基-2-[3-(2，6-二异丙基-苯基)-脲基]-2-甲基-3-吡啶-2-基-丙酰胺。
另一类优选的可以用于本发明的化合物是式(II)的化合物，并包括其药学上可接受的盐 其中·j为0，1或2；·k为0或1；·l为0，1，2或3；·m为0或1；·n为0，1或2；·q为0或1；·r为0或1；当r为0时，Ar被氢替换；·Ar为苯基，吡啶基，嘧啶基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡咯基或噻唑基，每个基团为未取代的或者被1～3个选自下列的取代基所取代乙酰基，烷氧基，烷基，氨基，氰基，卤素，羟基，硝基，氨磺酰基，磺酰基，-CF3，-OCF3，-CO2H，-CH2CN，-SO2CF3，-CH2CO2H和-(CH2)sNR7R8，其中s为0，1，2或3，且R7和R8各自独立地选自H，高达6个碳原子的直链或支链烷基，或者R7和R8可以与其相连的氮原子一起形成5～7员脂环，其可以包含1或2个氧原子；·R1为氢，高达6个碳原子的直链或支链烷基或者5～7个碳原子的环烷基，其可以包含1或2个氮原子或氧原子；·R6为氢，甲基，或者与R1形成3～7个原子的脂环，其可以包含氧原子或氮原子，或者与R1一起为羰基；·Ar1独立地选自Ar或者为吲哚基或吡啶基-N-氧化物；·R3，R4，及R5各自独立地选自氢和低级烷基；·R2独立地选自Ar或者为氢，羟基，烷氧基，-NMe2，-CONR9R10，其中R9和R10各自独立地选自氢，高达6个碳原子的直链或支链烷基，或者R9和R10与它们相连的氮原子一起形成5～7员脂环，其可以包含1或2个氧或氮原子，或者R2为 或 其中p为0，1或2且Ar2为苯基或吡啶基；·X为由下列任意化合物衍生的二价基团 其中环氮原子上可以连接有低级烷基，R11和R12独立地选自H，卤素，羟基，烷氧基，乙酰基，硝基，氰基，氨基，CF3和-(CH2)tNR13R14，其中t可以为0或1，R13和R14各自独立地选自氢，高达6个碳原子的直链或支链烷基，或者5～7个碳原子的环烷基，其包含多达2个氧或氮原子。
在式(II)所定义的种类中，优选的化合物种类由式(IIa)表示，并且包括其药学上可接受的盐 其中·n为0或1；·Ar为苯基或吡啶基，其可以是未取代的或者被1～3个选自卤素，烷氧基，硝基及氰基的取代基所取代；·Ar1独立地选自Ar或者为吡啶基-N-氧化物或吲哚基；·R6与R1形成3～7个原子的脂环，其可以包含氧原子或氮原子，或者与R1一起为羰基；·R2独立地选自Ar或者为氢，羟基，烷氧基，二甲基氨基，四唑基或-CONR9R10，其中R9和R10各自独立地选自氢或甲基或者R2为下列的任何一个基团 或 其中p为0，1或2且Ar2为苯基或吡啶基；·R3，R4和R5各自独立地选自氢和甲基；及·X选自 R11和R12独立地选自H，卤素，羟基，烷氧基，乙酰基，硝基，氰基，氨基，CF3和(CH2)tNR13R14，其中t为0或1，且R13和R14独立地选自氢和甲基。
在通式(II)内，优选化合物的子类具有下列式(IIb)或(IIc) 其中Ar和R2独立地代表苯基或吡啶基，其可以是未取代的或者被1～3个选自卤素，烷氧基，硝基和氰基的取代基所取代，及其药学上可接受的盐。
特别优选的式(II)的化合物是(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-[1-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基甲基]-2-甲基-2-[4-(4-硝基-苯基)-噁唑-2-基氨基]-丙酰胺(也称之为化合物2)及其药学上可接受的盐。
其它优选的式(II)的化合物如下，并且还包括其药学上可接受的盐(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-甲氧基甲基-环己基甲基)-2-甲基-2-[4-(4-硝基-苯基)-噁唑-2-基氨基]-丙酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-[4-(4-硝基-苯基)-噁唑-2-基氨基]-N-(2-氧代-2-苯基-乙基)-丙酰胺；(S)-N-[1-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基甲基]-2-甲基-2-[4-(4-硝基-苯基)-噁唑-2-基氨基]-3-苯基-丙酰胺；(S)-2-[4-(4-氰基-苯基)-噁唑-2-基氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-N-[1-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基甲基]-2-甲基-丙酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-[1-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基甲基]-2-甲基-2-(4-苯基-噁唑-2-基氨基)-丙酰胺；(S)-2-(4-乙基-噁唑-2-基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-[1-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基甲基]-2-甲基-丙酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-[1-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基甲基]-2-甲基-2-[4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-丙酰胺；(S)-2-(苯并噁唑-2-基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-(吡啶-4-基氨基)-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(异喹啉-4-基氨基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-2-(嘧啶-5-基氨基)-丙酰胺；(S)-2-(联苯基-2-基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-2-间甲苯氨基-丙酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(R)-3-苯基-2-苯基氨基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-苯基乙基氨基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；及(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-(4-硝基-苄基氨基)-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺。
根据本发明的第三种蛙皮素受体拮抗剂具有下列式(III)，并且包括其药学上可接受的盐 其中·k为0，1或2；·l为0，1，2或3；·m为0或1；·n为0，1或2；·X为-CO-，-OCO，-SO-和-SO2-；·Ar为苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻二唑基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，苯并吡嗪基，苯并三唑基，苯并噁二唑基，呋喃基，咪唑基，茚满基，吲哚基，异喹啉基，异噁唑基，萘基，噁唑基，苯基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡咯基，喹啉基，1，2，3，4-四氢化萘基，四唑基，噻唑基，噻吩基或三唑基，每个基团均为未取代的或者被1～3个选自下列的取代基所取代氨基，乙酰基，烷基(直链或支链的，具有1～6碳原子)，烷氧基，氰基，卤素，羟基，硝基，苯基，吡啶基，吡咯基，异噁唑基，苯氧基，甲苯氧基，-CF3，-OCF3，-SO2CF3，-NHCONH2，-CO2H，-CH2CO2H，-CH2CN，SO2Me，SO2NH2，SO2Ph，-(CH2)qNR7R8，-CONR9R10，及CO2R11，其中q为0，1或2，且R7，R8，R9，R10，R11各自独立地选自氢或高达6个碳原子的直链或支链烷基，或者5～7个原子的环烷基，其可以包含1或2个氧或氮原子，或者R7和R8或R9和R10与其所连接的氮原子一起可形成5～7员脂环，其可以包含1或2个氧或氮原子；·Ar1独立地选自Ar，并且还可以为吡啶基-N-氧化物；·R1为氢或者高达6个碳原子的直链或支链烷基或者为5～7个原子的环烷基，其可以包含1或2个氧或氮原子；·R2独立地选自Ar或者为氢，羟基，烷氧基，-NMe2，-CONR12R13， 或 其中p为0，1或2，Ar2为苯基或吡啶基；及R12和R13各自独立地选自氢，高达6个碳原子的直链或支链烷基，或者5～7个碳原子的环烷基；·R3，R4和R5各自独立地选自氢和低级烷基；及·R6为氢，甲基，或者与R1形成3～7个碳原子的环，其可以包含氧原子或氮原子，或者R1和R6可以一起为羰基。
在式(III)化合物的优选组中·k为0或1；·l为1；·m为0或1；·n为0或1；·X为C(O)-，-OC(O)-，或者-SO2-；·Ar为苯并呋喃基，呋喃基，吲哚基，异喹啉基，萘基，苯基，吡啶基，喹啉基或噻吩基，每个基团是未取代的或者被1或2个选自烷氧基，氰基，卤素，硝基，苯基，苯氧基，-CF3，-(CH2)qNR7R8的取代基所取代，其中R7和R8可以形成5～7原子的环，其可包含1或2个氧或氮原子，或者R7和R8可以独立地选自氢，高达4个碳原子的直链或支链烷基或者5个碳原子的环烷基；·Ar1独立地选自Ar，优选吲哚基，并且可以为吡啶基-N-氧化物；·R1和R6可以形成5～7个碳原子的环烷基，或者R1和R6一起为羰基；·R2独立地选自未取代的或取代的吡啶基或者为氢，羟基，烷氧基，-NMe2，-CONR12R13，其中R12和R13各自独立地选自H和CH3；·R3，R4和R5各自独立地选自氢和甲基。
在式(III)化合物的另一优选组中·l为1；·m为1；·n为0；·R2为2-吡啶基；·R6与R1形成环己基。
特别优选的化合物组为式(IIIa)的化合物组 其中Ar，k和X的意义与第一化合物中的相同，且吡啶环任选被1或2取代基所取代，R和R′独立地选自烷氧基，氰基，卤素，硝基，苯基，苯氧基，-CF3，-(CH2)qNR7R8，其中R7和R8与其相连的氮原子一起可形成5～7员脂环，其可以包含1或2个氧或氮原子，或者R7和R8可以独立地选自氢或5～7个碳原子的环烷基，及其药学上可接受的盐。
在另一组化合物(IIIa)中，Ar为苯并呋喃基，呋喃基，吲哚基，异喹啉基，萘基，苯基，吡啶基，喹啉基或噻吩基，每个基团是未取代的或者被1或2选自下列的取代基所取代烷氧基，氰基，卤素，硝基，苯基，苯氧基，-CF3，-(CH2)qNR7R8，其中R7和R8可以形成5～7个原子的环，其可包含1或2个氧或氮原子，或者R7或R8可以独立地选自氢或者5个碳原子的环烷基，且X为-C(O)-，-OC(O)-或SO2。
优选的式(III)化合物的N-末端的酰胺衍生物在N-末端的酰胺衍生物即其中X为-C(O)-的式(III)化合物中，最优选下列化合物
N-{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-4-硝基-苯甲酰胺；C-二甲基氨基-N-{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-苯甲酰胺；1H-吲哚-2-羧酸{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；苯并[b]噻吩-2-羧酸{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；1H-吲哚-5-羧酸{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；及1H-吲哚-2-羧酸((S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-{[1-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基甲基]-氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-酰胺。
其他优选的式(III)化合物的N-末端酰胺衍生物如下N-{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-苯甲酰胺；N-{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-4-甲基-苯甲酰胺；4-氯-N-{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-苯甲酰胺；N-{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-4-甲氧基-苯甲酰胺；N-{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-4-甲磺酰基-苯甲酰胺；3-氰基-N-{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-苯甲酰胺；3-氯-N-{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-苯甲酰胺；N-{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-3-甲氧基-苯甲酰胺；
N-{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-3-甲磺酰基-苯甲酰胺；二甲基氨基-N-{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-苯甲酰胺；N-{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-3-甲基-苯甲酰胺；2-氯-N-{(S)-2-(1 H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-苯甲酰胺；N-{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-2-硝基-苯甲酰胺；N-{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-2-甲氧基-苯甲酰胺；N-{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-2-甲基-苯甲酰胺；2-氟-N-{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-苯甲酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-2-(2-对甲苯基-乙酰基氨基)-丙酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-2-(2-邻甲苯基-乙酰基氨基)-丙酰胺；(S)-2-[2-(4-羟基-苯基)-乙酰基氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-2-[2-(3-羟基-苯基)-乙酰基氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-2-(2-间甲苯基-乙酰基氨基)-丙酰胺；(S)-2-[2-(2-氟-苯基)-乙酰基氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-2-(2-噻吩-3-基-乙酰基氨基)-丙酰胺；
N-{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-异烟酰胺；呋喃-3-羧酸{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；呋喃-2-羧酸{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；5-甲基-异噁唑-3-羧酸{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；噻吩-2-羧酸{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；噻吩-3-羧酸{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；1H-吲哚-6-羧酸{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；1H-吲哚-5-羧酸{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；1H-吲哚-4-羧酸{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基1-乙基}-酰胺；1H-吲哚-7-羧酸{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；苯并噻唑-6-羧酸{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；1H-苯并三唑-5-羧酸{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；3-甲基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；
5-甲基-噻吩-2-羧酸{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；6-甲基-吡啶-2-羧酸{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；异喹啉-3-羧酸{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；喹喔啉-2-羧酸{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；喹啉-8-羧酸{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；5-苯基-噁唑-4-羧酸{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-2-[2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰基氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-[2-(2-硝基-苯基)-乙酰基氨基]-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；及N-{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-2-吡咯-1-基-苯甲酰胺。
优选的式(III)化合物的N-末端尿烷衍生物在N-末端尿烷衍生物即其中X为-OC(＝O)-的式III化合物中，特别优选下列化合物{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸萘-1-基甲基酯；{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸3，4-二氯-苄基酯；{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸3-硝基-苄基酯；
{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸3-三氟甲基-苄基酯；{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸喹啉-6-基甲基酯；{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸4-硝基-苄基酯；及{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸3-氰基-苄基酯。
其它优选的式(III)化合物的N-末端尿烷衍生物如下{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸3，4-二甲氧基-苄基酯；{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸萘-2-基甲基酯；{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸茚满-2-基酯；{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸4-甲氧基-苄基酯；{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸4-氯-苄基酯；{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸2-氟-苄基酯；{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸2-氯-苄基酯；{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸4-硝基-苄基酯；{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸2-甲基-苄基酯；{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸4-叔丁基-苄基酯；{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸2-甲氧基-苄基酯；
{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸4-三氟甲基-苄基酯；{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸3-乙氧基-苄基酯；{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸3-氰基-苄基酯；{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸2，4-二氯-苄基酯；{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸3-甲基-苄基酯；{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸3-苯氧基-苄基酯；{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸4-甲基-苄基酯；及{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸2，3-二氯-苄基酯。
优选的式(III)化合物的N-末端磺酰胺衍生物在式(III)化合物(其中X为-SO2-的式(III)化合物)的N-末端磺酰胺衍生物中，特别优选下列化合物(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-苯基甲磺酰基氨基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-2-(2-氯-苯磺酰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-(萘-1-磺酰基氨基)-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-丙酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-2-(2-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-丙酰胺；(S)-2-(联苯基-2-磺酰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；
(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-(5-甲基-2-苯氧基-苯磺酰基氨基)-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；及(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-2-(2-对-甲苯氧基-苯磺酰基氨基)-丙酰胺。
进一步优选的式(III)化合物的N-末端磺酰胺衍生物如下(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-丙酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲磺酰基氨基-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-2-(2-氟-苯磺酰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-2-(4-氯-苯磺酰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-2-(2，2，2-三氟乙磺酰基氨基)-丙酰胺；(S)-2-(5-二甲基氨基-萘-1-磺酰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-(萘-2-磺酰基氨基)-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-2-(噻吩-2-磺酰基氨基)-丙酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-(3-硝基-苯磺酰基氨基)-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-2-(4-氟-苯磺酰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-(4-硝基-苯磺酰基氨基)-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-2-(3-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-丙酰胺；(S)-2-(3，4-二氯-苯磺酰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；
(S)-2-(3-氟-苯磺酰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-2-(4-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-丙酰胺；(S)-2-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-2-(3-氯-苯磺酰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-2-(甲苯-3-磺酰基氨基)-丙酰胺；(S)-2-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-2-(4-氰基-苯磺酰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-2-(2-氰基-苯磺酰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-2-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氨基)-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-2-(苯并[1，2，5]噁二唑-4-磺酰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；3-{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基氨磺酰基}-噻吩-2-羧酸甲酯；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(5-is噁唑-3-基-噻吩-2-磺酰基氨基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-(2-硝基-苯基甲磺酰基氨基)-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；
(S)-2-(3-氰基-苯磺酰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-2-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(3-甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-(8-硝基-萘-1-磺酰基氨基)-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-2-(2-氯-5-硝基-苯磺酰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-2-(2，4，6-三氯-苯磺酰基氨基)-丙酰胺；(S)-2-(4-氯-2-硝基-苯磺酰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-2-(5-苯磺酰基-噻吩-2-磺酰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-2-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-丙酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-(5-甲基-2-苯氧基-苯磺酰基氨基)-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-2-(2-对甲苯氧基-苯磺酰基氨基)-丙酰胺；2-{(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基氨磺酰基}-苯甲酸甲酯；(S)-2-(3-氯-4-氟-苯磺酰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-2-(2，5-二氯-噻吩-3-磺酰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-2-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(2-甲氧基-4-甲基-苯磺酰基氨基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；
(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-2-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基氨基)-丙酰胺；(S)-2-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-2-(2，4-二硝基-苯磺酰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(4-甲磺酰基-苯磺酰基氨基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-2-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-2-(2，4-二氯-5-甲基-苯磺酰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-2-(2-氯-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-(2-硝基-4-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺；及(S)-2-(4-丁基-苯磺酰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺。
上述通式化合物是旋光的。因此本发明的范围还包括·上述通式化合物的所有立体异构体。
·上述通式化合物的溶剂化物，水合物和多晶型物(不同晶格描述符)。
·上述通式化合物的的药物组合物。
·上述通式化合物的前药，如本领域的技术人员可能想到的；详见Bundgaard等，Acta Pharm.Suec.，1987；24233-246。
本发明涉及的烷基包括1～8个碳原子的直链，支链，或者环状的碳链，除非另有说明。其代表性的基团是甲基，乙基，丙基，异丙基，正丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，2-甲基己基，正戊基，1-甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2-甲基戊基，2，2-二甲基丙基，正己基等。
低级烷基包括最多含有6个碳原子的碳链。本发明涉及的环烷基包括那些具有3～7个碳原子的环烷基，包括环戊基和环己基。它们可以被1～3个选自卤素，硝基，烷基，及烷氧基的基团所取代。
本发明涉及的烷氧基包括具有1～6个碳原子的直链和支链碳链，除非另有说明。其代表性的基团是甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，叔丁氧基，及己氧基。
术语“卤素”包括氟，氯，溴和碘。术语“胺”包括游离的胺，烷基化的胺，及酰基化的胺。
术语“患者(subject)”包括动物，特别是哺乳动物，尤其是人。
旋光异构体和盐根据其结构，所有上述通式化合物具有至少一个手性中心，一些具有多个手性中心。具体地，本发明的化合物可以非对映异构体，非对映异构体的混合物，或者以混合或单独的光学对映体的形式存在。本发明包括所有这些化合物形式。非对映异构体的混合物一般是通过下面将要详述的反应而得到的。单独的非对映异构体可以通过常规技术如柱色谱或重结晶从非对映异构体的混合物中分离出来。单独的对映体可以通过本领域中公知的常规方法进行分离，如将旋光化合物转化成盐，然后通过色谱法或重结晶进行分离，并重新转化成非盐形式。
如果适合成盐，则药学上可接受的盐包括乙酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，碳酸氢盐，酒石酸氢盐，溴化物，乙酸钙，右旋樟脑磺酸盐，碳酸盐，氯化物，柠檬酸盐，二盐酸盐，乙二胺四乙酸盐，乙二磺酸盐，丙酸酯十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，延胡索酸盐，葡庚糖酸盐，葡糖酸盐，谷氨酸盐，乙醇酰阿散酸酯，hexylresorcinate，哈胺，氢溴酸盐，盐酸盐，羟基萘甲酸盐，碘化物，羟乙基磺酸盐，乳酸盐，乳糖醛酸盐，苹果酸盐，马来酸盐、扁桃酸盐，甲磺酸盐，甲基溴，硝酸甲酯，粘酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐，双羟萘酸盐，泛酸盐，磷酸盐/二磷酸盐，多聚半乳糖醛酸，水杨酸盐，硬脂酸盐，碱式醋酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，丹宁酸盐，酒石酸盐，8-氯茶碱，三乙基碘化物，苄星，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，乙二胺，葡甲胺，普鲁卡因，铝，钙，锂，镁，钾，钠，及锌。
优选的盐由强酸制成。这种盐包括盐酸盐，甲磺酸盐，，及硫酸盐。
其它非肽蛙皮素拮抗剂其它适用于本发明的非肽蛙皮素拮抗剂在下列文件中所描述和所要求保护的，这些文件的内容引入本文作为参考WO 00/09115，WO 00/09116，WO 92/07830，JP 07258081和WO 98/07718。
式(I)的化合物的制备方法式(I)化合物的制备详见WO 98/07718，其公开内容引入本文作为参考。
式(II)的化合物的制备方法在整个该申请中，下列缩写的意义列举如下NEt3三乙胺THF 四氢呋喃HBTUO-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸盐DIPEA N，N-二异丙基乙胺DMF N，N-二甲基甲酰胺TEBA苄基三乙基氯化铵BOC2O 焦碳酸二叔丁酯TFA 三氟乙酸DMA N，N-二甲基乙酰胺EtOAc 乙酸乙酯MeOH甲醇Trp 色氨酸Ph 苯基HPLC高压液相色谱NP 正常相RP 逆相DMAPN，N-二甲基-4-氨基吡啶OAc 乙酸根OB 雌二醇苯甲酸酯其中X是噁唑基的式(II)化合物的制备见方案1，其阐明了在四个步骤中通过中间产物4a或4b合成实施例9～12的化合物的方法。这些步骤为·对硝基苯基氨基甲酸甲酯(中间产物1)的生成及后续的得到初级脲(中间产物2)的氨水处理。
·初级脲与2-溴-1-(4-硝基-苯基)-乙酮环化，形成噁唑环(中间产物3)。
·甲酯-保护基的水解，得到中间产物4a或4b。
·利用HBTU使中间产物4a或4b与胺Z2反应，形成酰胺键，得到所需的化合物。
方案1 实施例9，Z1＝CH2吲哚，Z2＝ 中间产物4，a-ba.Z1＝CH2吲哚b.Z1＝CH2Ph实施例10，Z1＝CH2吲哚，Z2＝ 实施例11，Z1＝CH2吲哚，Z2＝ 实施例12，Z1＝CH2Ph，Z2＝ 在上述方案中i)a)氯甲酸4-硝基苯基酯，NEt3，THF b)NH3水ii)2-溴-1-(4-硝基-苯基)-乙酮于甲苯/二噁烷中回流(3a)或于1，2-二氯乙烷中回流(3b)iii)LiOH，二噁烷，H2Oiv)HBTU，DIPEA，DMF，Z2
iv)HBTU，DIPEA，DMF，Z2方案2描述了从中间产物2a合成实施例13-15的化合物。
·初级脲2a与适宜的包含Z3基团的溴甲基酮环化，形成唑环(中间产物5)。
·所得中间产物5a，5b或5c的甲酯保护基的水解，得到中间产物6a-c。
＋中间产物6a，6b或6c与[1-(5-甲氧基-2-吡啶基)环己基]甲胺在HBTU存在下反应，形成酰胺键，得到所需的化合物。
方案2 在上述方案中i)DMF于30℃ii)LiOH，二烷，H2Oiii)HBTU，DIPEA，DMF，[1-(5-甲氧基-2-吡啶基)环己基]甲胺(见WO98/07718)方案3描述了两步法合成实施例16-23的化合物。优选反应以“一锅(one-pot)”的工艺方式进行，其中·利用铜催化反应，将化合物Z5-Br或Z5-Cl的芳环连接在所示氨基酸的N-末端上。
·在HBTU存在下，于所得的酸与[1-(5-甲氧基-2-吡啶基)环己基]甲胺或者[1-(2-吡啶基)环己基]甲胺之间形成酰胺键，得到所需的化合物。
方案3 中间产物7实施例16 Z4＝OMe Z5＝ 实施例17 Z4＝H Z5＝ 实施例18 Z4＝H Z5＝ 实施例19 Z4＝H Z5＝ 实施例20 Z4＝H Z5＝ 实施例21 Z4＝H Z5＝ 实施例22 Z4＝H Z5＝ 实施例23 Z4＝H Z5＝ 在上述方案中i)a)10％CuI，K2CO3，DMF，130℃b)HBTU，DIPEA，DMF，及[1-(5-甲氧基-2-吡啶基)环己基]甲胺(见WO98/07718)或者[1-(2-吡啶基)环己基]甲胺(见WO 98/07718)ii)a)5-10％CuI，K2CO3，TEBA，Pd(P(邻甲苯基)3)Cl2，DMF，130℃98/07718)或者[1-(2-吡啶基)环己基]甲胺(见WO 98/07718)*表示连接点方案4描述了两步一锅法合成实施例24的化合物·利用铜催化反应将芳环连接到氨基酸的N-末端(中间产物8)，然后是就地的HBTU酰胺键形成反应，得到所需的化合物。
方案4 中间产物8 实施例24在上述方案中i)10％CuI，K2CO3，DMA，90℃ii)HBTU，NEt3，DMA，[1-(2-吡啶基)环己基]甲胺(见WO 98/07718)方案5描述了通过如下步骤由中间产物10合成实施例25-27的化合物·氨基酸(中间产物7)的N-BOC保护，其提供基团R5和Ar1。
·利用HBTU，使经保护的氨基酸与提供基团R1，R2，R4和R6的胺反应，形成酰胺键，由此得到中间产物9。
·中间产物9的N-BOC去保护，得到中间产物10。
·中间产物10与适宜醛Z6CHO的还原胺化，得到所需化合物。
方案5 在上述方案中i)BOC2O，K2CO3，二噁烷，水ii)HBTU，DIPEA，[1-(2-吡啶基)环己基]甲胺(见WO 98/07718)，DMFiii)TFA，CH2Cl2iv)NaBH(OAc)3，1，2-二氯乙烷。
*表示连接点方案6描述了中间产物13的合成。
·利用氢化钠使醇11甲基化。
·在氢气氛下利用Raney镍将所得的腈还原。
方案6 中间产物11 中间产物12 中间产物13在上述方案中i)NaH，CH3I，THFii)Raney镍，氨乙醇溶液(ethanolic ammonia)，H2，345kPa
中间产物13C-(1-甲氧基甲基-环己基)-甲胺 中间产物13上述化合物按方案6所示制备。
1.在0℃和氩气氛下，将氢化钠(862mg，21.5mmol，60％于油中)溶解于THF(50ml)中。于45分钟内，向其中滴加碘甲烷(1.34ml，21.6mmol)和1-羟基-环己烷腈(1.0g，7.18mmol；见J.Frhlich等，Heterocycles 1994，37，1879-91)于THF(30ml)中的溶液。加完之后，将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用异丙醇接着用水(100ml)将反应淬灭。然后将混合物用二氯甲烷(2×150ml)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，并在减压除去溶剂。剩余物通过色谱进行纯化，使用庚烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱。在减压下除去溶剂，得到1-甲氧基甲基-环己烷腈(1.1g，88％)，其为淡黄色的油状物。
IR(薄片)2934，2861，2832，2235，1476，1452，1385，1211，1187，1185，1126，1102，978，932，901，849cm-1；1H NMR(CDCl3)δ＝1.13-1.33(3H，m)，1.57-1.78(5H，m)，1.94-2.02(2H，m)，3.36(1H，s)，3.42(3H，s)；2.向1-甲氧基甲基-环己烷腈(1.1g，7.2mmol)的氨乙醇溶液(60ml)中加入Raney镍催化剂(0.55g，用水和乙醇预洗过)。在30℃和氢气氛(345kPa)下将反应混合物摇动16小时。通过硅藻土垫极小心地滤出催化剂并用乙醇洗涤。在减压下除去溶剂，得到中间产物13(1.12g，99％)，其为黄色的油状物。
MS m/e(ES+)158.2(M++H，100％)；IR(薄片)2926，2857，1572，1452，1378，1316，1190，1140，966cm-1；1H NMR(CDCl3)δ＝1.20-1.60(12H，m)，2.62(2H，s)，3.23(2H，s)，3.32(3H，s)
式(III)的化合物的制备方法其中X为-CO-的式(III)的化合物可以通过在适宜催化剂存在下的质子惰性的极性溶剂中缩合式(III-1)的酸或其衍生物Ar-(CH2)k-COOH(III-1)与式(III-2)的胺而制备， 取代基Ar，Ar1及R1至R6以及参数k至n如同上述式(III)中的定义，并任选将所得产物转化成药学上可接受的盐。例如，缩合可以在二甲基甲酰胺中利用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸盐(HBTU)和N，N-二异丙基-乙胺(DIPEA)作为催化剂进行。
其中X为-OC(＝O)的式(III)的化合物可以通过由式(III-3)的醇形成碳酸酯Ar-(CH2)k-OH(III-3)并将该碳酸酯与式(III-2)的胺在碱存在下的质子惰性的极性溶剂中反应而制备 取代基Ar，Ar1及R1至R6以及参数k至n如同上述式(III)的定义，并任选将所得产物转化成药学上可接受的盐。例如，式(III-3)的化合物可与氯甲酸4-硝基苯基酯于二氯甲烷中反应，采用吡啶作为催化剂，且所得的碳酸酯可与式(III-2)的胺于二甲基甲酰胺中反应，采用N，N-二甲基-4-氨基吡啶作为催化剂。
其中X为-SO2-的式(III)的化合物可以通过于存在催化剂碱的质子惰性的极性溶剂中缩合下面式(III-4)的磺酰氯Ar-(CH2)k-SO2Cl (III-4)与下面式(III-2)的胺制备 取代基Ar，Ar1及R1至R6以及参数k至n的如同上述的式(III)定义，并任选将所得产物转化成药学上可接受的盐。例如，缩合可以在N，N-二异丙基乙胺和N，N-二甲基-4-氨基吡啶存在下于二甲基甲酰胺中进行。
在上述方法中，优选式(III-2)的胺为手性的式(III-5)的胺 其中吡啶环任选被1或2取代基R和R′所取代，所述取代基选自烷氧基，氰基，卤素，硝基，苯基，苯氧基，-CF3，-(CH2)qNR7R8，其中R7和R8可以形成5～7个原子的环，其可以包含1或2个氧或氮原子，或者R7和R8可以独立地选自氢或具有1～5个碳原子的环烷基，甲氧基是特别优选的取代基，如(III-6)的手性胺所示
B)肽蛙皮素受体拮抗剂本身为肽且据信适用于本发明的蛙皮素拮抗剂在下列文件中说明，其内容引入本文作为参考

药物组合物为了由本发明的化合物制备药物组合物，惰性的、药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂，片剂，可分散的颗粒，胶囊，囊剂(sachet)，及栓剂。
固体载体可以是一种或多种还可以充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或者片剂崩解剂的物质，它还可以是封装材料。在粉剂中，载体是细碎的固体，其为与细碎的活性组分的混合物。在片剂中，活性组分与具有必要粘合性的载体以适当的比例混合，并压制成所需的形状和尺寸。粉剂和片剂优选包含5％至约70％的活性组分。合适的载体是碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，乳糖，糖，果胶，糊精，淀粉，黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠盐，低熔点蜡，可可脂等。
液态制剂包括溶液，悬浮液，及乳液。作为适于肠胃外给药的液体制剂的实例，可以提及活性物质的无菌水或水-丙二醇溶液。液体药剂还可以聚乙二醇的水溶液形式配制。经口给药的水溶液可以通过将活性组分溶解于水中并根据需要加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂及增稠剂而制备。经口使用的水悬浮液可以通过将细碎的活性组分分散于水和粘性材料如天然的合成树胶，树脂，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠盐，及其它药物配制领域公知的悬浮剂中而制备。
优选的药物制剂是单位剂型的制剂。在这种剂型中，制剂被分成包含适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装含有离散量的制剂，例如包装的片剂，胶囊，及小瓶或安瓿中的粉剂。单位剂型还可以是胶囊，袋剂或片剂本身，它也可以是适宜数量的这种包装的任何形式。
对于栓剂的制备，首先将低熔点的蜡(如脂肪酸甘油酯与可可脂的混合物)熔化，并通过例如搅拌将活性成分分散于其中。然后将熔化的均匀混合物倒入适宜尺寸的模中，并使之冷却固化。
优选适合于经口给药于人的组合物，特别是单位剂型的这种组合物。
组合治疗不想受任何特定的理论或学说的束缚，发明人相信蛙皮素受体拮抗剂可以作为药物的一部分与一种或多种血管扩张剂，激素药物或神经递质调节剂组合使用。将这种制品用于或试验于性功能障碍的治疗中。治疗器质性(而不是心理性)起源的性功能障碍的血管扩张剂影响阴茎，阴蒂或阴道的局部血流或润滑液分泌的水平。可用于治疗性功能障碍的血管扩张剂包括前列地尔或酚妥拉明，NO(氧化一氮)强化剂如L-精氨酸，及PDE5抑制剂如西地那非或其药学上可接受的盐(Scrip′s Complete Guide to Women′sHealthcare，p.194-205，2000)(Sachs B.D.，Neuroscience and BiobehavioralReview，2000，24 541-560，Benet and Melman，1995，Urol.Clin.N.Amer.22699-709)，VIP(血管肠内肽)强化剂(Scrip′s Complete Guide to Women′sHealthcare，p.194-205，2000)或者血管紧张素-2受体拮抗剂如洛沙坦(American Heart Association meeting，New Orleans，2000)。
用于治疗器质性和精神性起源的性功能障碍的激素药物包括类固醇激素调节剂，类固醇激素或激素制品(包括合成激素)，其包括雌激素(Scrip′sComplete Guide to Women′s Healthcare，p.194-205，2000)或者雄激素如睾酮(Scrip′s Complete Guide to Women′s Healthcare，p.194-205，2000，Sachs B.D.，Neuroscience and Biobehavioral Review，2000，24 541-560)，其作用于与性欲和性欲唤醒有关的CNS区(Wilson CA.Pharmacological targets for the controlof male and female sexual behavior.InSexual Pharmacology，Riley AJ，Peet M，Wilson CA(Eds)，Clarendon Press，Oxford.1 9931-58)。
用于治疗器质性和精神性的性功能障碍的神经递质调节剂包括神经递质激动剂和拮抗剂如儿茶酚胺激动剂如D2激动剂喹来洛朗，5HT2拮抗剂如利坦色林，一元胺合成调节剂如降低内源性5HT活性的治疗剂，包括采用对氯苯丙氨酸抑制5HT的合成，抑制儿茶酚胺代谢和溶解的一元胺代谢或溶解调节剂，如三环抗抑郁症药，例如丙咪嗪(Wilson CA.Pharmacologicaltarges for the control of male and female sexual behavior.InSexualPharmacology，Riley AJ，Peet M，Wilson CA(Eds)，Clarendon Press，Oxford.19931-58)。
这种组合治疗的用途包括允许双药物组分给药的治疗制剂，即一剂药物中的蛙皮素受体拮抗剂与血管扩张剂，激素治疗药物或神经递质调节剂药物。优选的剂型允许经口给药。然而，通过栓剂、乳膏、皮肤贴剂或注射剂给药也是本发明的一部分。作为选择，发明人设计了通过与血管扩张剂，激素治疗药物或神经递质调节剂药物分开的途径给用蛙皮素受体拮抗剂。这种途径可以包括例如蛙皮素受体拮抗剂的经口给药和血管扩张剂的皮肤贴剂应用。如此可以提供一种试剂盒，其中单位剂量的蛙皮素受体拮抗剂与单位剂量的血管扩张剂、激素治疗药物或神经递质调节剂共存。例如，在这样的试剂盒中将蛙皮素受体拮抗剂配制成经口给药的片剂胶囊或其它单位剂量形式，血管扩张剂以贴剂的形式提供，两种剂量形式可以两排撕条的形式提供，其中包含片剂等的隔室位于包含贴剂隔室的上面。其中两种剂型在空间上相关联使患者容易共同取得并且在作完时容易提醒的其它形式的包装，是本领域的技术人员容易想到的。试剂盒还将包含有关试剂盒的个别组分应当何时和如何给药的指示。
现在将参照以下实施例，仅以举例方式描述如何才能实施本发明，其中一些实施例是制备例，另一些则用于描述生物试验的结果。
实施例1(S)3-(1H-吲哚-3-基)-N-[1-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基-甲基]-2-甲基-2-[3-(4-硝基-苯基)-脲基]-丙酰胺(化合物(1))对雌性大鼠性本体感受性的影响 将卵巢切除的成年雌性Sprague Dawley大鼠(180-200g，来源于CharlesRiver)6个一组收养在颠倒的光照系统中，光照黑暗为12小时(7.00-19.00时关灯)。卵巢切除术两周之后，将它们用于性活动试验。实验开始至少5小时才进入黑暗期。
试验在直径90cm，四周围绕30cm高围墙的圆形台进行。将两个前面为金属丝网(15×15cm)的小笼固定在上述墙上，使得笼的前面与墙壁《齐平(flush)》且两个笼子彼此相对。它们装有两个刺激动物无性经历的雄性和感受的雌性(卵巢切除的，给用5μg溶解于玉米油中的雌二醇苯甲酸酯，并在试验前48小时皮下注射，且在试验前4小时注射0.5mg的黄体酮)。使用自然性试验和对照动物。试验前48小时，将试验和对照动物给用5g的雌二醇苯甲酸酯。对于用作阳性对照的动物，将黄体酮(0.5mg/0.1ml)溶解于玉米油，并于试验前4小时皮下给药(s.c.)。将试验和对照动物一次一只引入圆形台10分钟。在10分钟试验期间，记录试验或阳性对照动物探查每个刺激动物所用的时间。将圆形台在动物之间彻底清理。将雄性/雌性刺激盒的位置在动物间随机分布，以避免位置偏爱。从探查刺激动物消耗的总时间中，计算出探查雄性减去雌性刺激物所花时间的百分数的差异。
将化合物(1)溶解于100％β-环糊精，然后用盐水稀释至最终50％的2-羟丙基-β-环糊精溶液。试验前1小时，以3和10mg/kg的剂量，按1ml/kg的给药体积腹膜内给药(i.p.)。试验前4小时，将黄体酮(0.5mg/0.1ml)溶解于玉米油并皮下(s.c.)给药，作为阳性对照。
化合物(1)剂量依赖性地(3mg/kg-10mg/kg)增加探查雄性刺激物所花费的时间的百分数，MED为10mg/kg(见图1)。该剂量的作用类似于黄体酮(prog)的作用。(*P＜0.05，**P＜0.01 Kruskal-Wallis试验，然后Mann-Whitney试验，与载体比较)实施例2化合物(1)对雌性大鼠性感受性将卵巢切除的成年雌性Sprague Dawley大鼠(180-200g，来源于CharlesRiver)6个一组收养在颠倒的光照系统中，光照黑暗为12小时(7.00-19.00时关灯)。卵巢切除术两周之后，将它们用于性活动试验。实验开始至少在5小时才进入黑暗期。
将化合物(1)溶解于100％β-环糊精，然后用盐水稀释至最终50％的2-羟丙基-β-环糊精溶液。以10mg/kg的剂量，按1ml/kg的给药体积腹膜内给药(i.p.)。将喹来洛朗(6.25μg/kg)溶解于水并s.c.给药，作为阳性对照。试验前48小时，将卵巢切除的大鼠(如上所述)皮下给药5μg溶解于玉米油的雌二醇苯甲酸酯。这是低剂量的雌激素，其不在卵巢切除的雌性中重新建立性行为，但却为刺激性行为的药理学药剂提供最小的激素背景。将雌性大鼠与一系列健壮的雄性大鼠放在一起并进行10次交配。
如前所述记录动物的脊柱前凸反应并表示为交配的百分数(即脊柱前凸商数，LQ)。LQ＜20的动物被认为是非感受性的，并被归入研究中。在给用所述化合物之前对每个大鼠进行试验，然后同样地在注射后进行试验。预处理的时限对于化合物(1)和载体(50％β-环糊精，i.p.)为1小时，对于喹来洛朗为90分钟。
如图2所示，单独给药喹来洛朗(6.25μg/kg，s.c.)显著地(P＜0.01)增加LQ，给药90分钟之后与给药以前的LQ相比(成对的t检验)。单独给药化合物(1)(10mg/kg，i.p.)对LQ同样具有显著的(P＜0.05)刺激作用，给药1小时之后与给药之前LQ相比(成对的t检验)。
实施例3重复给药化合物(1)对雌性大鼠性本体感受性的影响在本研究中，我们已经研究了反复给药较高剂量的化合物(1)(15mg/kg)是否仍然导致对性本体感受性的刺激。
将卵巢切除的成年雌性Sprague Dawley大鼠5个一组收养在颠倒的光照系统中，光照黑暗为12小时(5.00-17.00时关灯)。卵巢切除术两周之后，将它们用于试验。试验之前48小时，将动物给用雌二醇苯甲酸酯(5μg/0.1ml于玉米油中，s.c.)。在第一天，于试验前4小时，将黄体酮(0.5mg/0.1ml，于玉米油中，s.c.)给药于一组，作为阳性对照。试验前1小时，将50％2-羟丙基-β-环糊精中的化合物(1)(15mg/kg，i.p.)给药。试验持续10分钟，并如前述那样进行。从探查刺激动物花费的总时间中，计算出探查雄性减去雌性刺激物所花费时间的百分数的差异。将动物在第1天和第15天进行试验。从第2天至第14天，化合物(1)组每天接受化合物注射(15mg/kg，i.p.)，而载体和黄体酮组接受载体注射。在第15天，再次进行如第1天所述的试验。
在第1天，黄体酮和化合物(1)均对性本体感受性具有刺激作用，与载体组相比(**P＜0.01，ANOVA然后Dunnett试验)。在第15天，观察到类似的刺激作用(**P＜0.01，ANOVA然后Dunnett试验)(见图3)。对于每个处理组，在第1天和第15天的效果间未观察到显著性差异(成对的t检验)。黄体酮和化合物(1)在统计学上的效果是相似的。随着实验的进行，在各组之间不存在体重或一般行为的变化。
从该研究中我们可以得出结论与黄体酮相比化合物(1)(15mg/kg，i.p.)对雌性大鼠性本体感受性具有刺激作用，以及这种作用不受化合物的重复给药的影响，其看起来是耐受性良好的。
实施例4化合物(1)的脑室内给药对雌性大鼠性本体感受性的影响为了阐述位置对这种效果的作用，我们将化合物(1)进行了脑室内给药(i.c.v.)。
将卵巢切除的雌性大鼠(Sprague Dawley，得自Charles River，UK)进行脑功能区定位植入(坐标为前囱后0.89mm，横向1.3mm和纵向2.5mm)，采用不锈钢套管(6mm长，O.D.0.75mm)，并就地用牙科粘固剂固定。将动物3个一组进行圈养并返回颠倒的12小时白天黑夜的光照系统(5.00-17.00时关灯)。Mortem之后，确定套管的正确放置。大鼠在卵巢切除两周之后(植入套管一周之后)用于试验。实验开始至少5小时才进入黑暗期。试验前48小时，将动物给药5μg的雌二醇苯甲酸酯(s.c，于玉米油中)，并在试验前第2连续日使动物在仪器中(在没有刺激动物的情况下)适应10分钟。按如前所述进行10分钟的试验。从探查刺激动物花费的总时间中，计算出探查雄性减去雌性刺激物所花费时间的百分数的差异。
将化合物(1)溶解于盐水中的50％的2-羟丙基-β-环糊精中。借助于泵，于30秒内将其i.c.v.给药，以10μl/分钟的流量提供。给药的体积为5μl/大鼠。化合物在试验前10分钟给药。将黄体酮(0.5mg/0.1ml)溶解于玉米油并在试验前4小时皮下给药(s.c.)，作为阳性对照。如图4所示，化合物(1)剂量依赖地(3-30μg/大鼠)增加探查雄性刺激物所花费的时间的百分数，MED为10μg。该剂量的作用类似于黄体酮的作用。
从该研究我们可以得出结论化合物(1)对雌性大鼠的性本体感受性的影响是通过中枢介导的。
在图4中，条形代表探查雄性所花费的时间的百分数，减去探查雌性刺激物所花费的时间的百分数±SEM，(n＝7-8每组)。*P＜0.05，**P＜0.01，与载体比较(Kruskal-Wallis ANOVA试验，然后Mann-Whitney试验)。
实施例5NMB对雌性大鼠性本体感受性的抑制作用及化合物(1)对这种作用的拮抗作用我们已经研究了BB1激动剂神经介素B(NMB)对雌性大鼠性本体感受性的可能的抑制作用。
将卵巢切除的大鼠(Sprague Dawley，得自Charles River，UK)进行脑功能区定位植入(坐标为前囱后0.89mm，横向1.3mm和纵向2.5mm)，采用不锈钢套管(6mm长，O.D.0.75mm)，并就地用牙科粘固剂固定。将动物3个一组进行圈养并返回颠倒的12小时白天黑夜的光照系统(5.00-17.00时关灯)。Mortem之后，确定套管的正确放置。大鼠在卵巢切除两周之后(植入套管一周之后)用于试验。实验开始至少5小时才进入黑暗期。试验前48小时，将动物给药5μg的雌二醇苯甲酸酯(OB)(s.c，于玉米油中)，并在试验前第2连续日使动物在仪器中(在没有刺激动物的情况下)适应10分钟。按如前所述进行10分钟的试验。从探查刺激动物花费的总时间中，计算出探查雄性减去雌性刺激物所花费时间的百分数的差异。
黄体酮(Prog，0.5mg/0.1ml)溶解于玉米油并于试验前4小时皮下给药(s.c.)，以诱导本体感受行为。将化合物(1)(15mg/kg，i.p.)溶解于盐水中的50％的2-羟丙基-β-环糊精中并于试验前1小时i.c.v.给药。神经介素B得自Bachem，英国。将其溶解于等渗的盐水中并在试验前10分钟借助于泵于30秒内i.c.v.给药，以10μl/分钟的流速提供。给药的体积为5μl/大鼠。每个大鼠的接受总量为100ng。
如图5所示，与载体组相比，黄体酮(Prog)增加探查雄性刺激物所花费的时间的百分数，从而表明刺激本体感受行为。NMB(100ng，i.c.v.)显著地降低黄体酮-处理的大鼠的本体感受性。而且，用化合物(1)(充当拮抗剂)(15mg/kg，i.p.)预处理防止了NMB的抑制作用。然而，用该剂量的化合物(1)所获得的阻断作用不是完全的。
从该研究我们可以得出结论激动剂对BB1受体的刺激导致本体感受行为的抑制。这种抑制作用可以通过拮抗剂例如化合物(1)来阻止。在图5中，条形代表探查雄性所花费的时间的百分数，减去探查雌性刺激物所花费的时间的百分数±SEM，(n＝8-12每组)。***P＜0.001，与黄体酮比较(One-way ANOVA，然后Dunnett试验)。
实施例6化合物(1)对雌性性行为的影响不是通过性激素介导的证明前述实施例已经表明化合物(1)(纳摩尔亲合力“混合的”BB1/BB2受体拮抗剂)对雌性大鼠的性活动，性本体感受性和性感受性均具有剂量依赖的刺激作用。尽管在该研究中使用的动物是卵巢切除的，并因此不可能期望发生响应化合物的类固醇激素释放，但是肾上腺仍可能响应化合物(1)而分泌类固醇激素。如果情况是这样，则通过黄体酮的刺激作用的介导对啮齿动物是相关的，而对于灵长类则是相关的。在本研究中，我们已经研究了蛙皮素受体拮抗剂化合物(1)对黄体酮分泌的作用。此外，还分析了相同动物中的雌二醇和垂体激素(Luteinising激素(LH)，卵泡刺激激素(FSH)和促乳激素)。
将卵巢切除的成年雌性Sprague Dawley大鼠(180-200g)6个一组圈养于12小时白天黑夜(7.00-19.00时关灯)的颠倒的光照系统中。它们至少在卵巢切除之后两周用于实验。试验前48小时，将动物给用雌二醇苯甲酸酯(5μg/0.1ml，于玉米油中，s.c.)。在采血前4小时，将黄体酮(0.5mg/0.1ml，于玉米油中，s.c.)给药，作为阳性对照。在采血前1小时，将50％2-羟丙基-β-环糊精中的化合物(1)(3-10mg/kg，i.p.)给药。斩首后，从躯干中采血。将其立即离心(3500r.p.m.，4℃，5分钟)并将血浆冷冻直至分析激素含量为止，使用商业上可得到的放射性免疫法测定雌二醇，黄体酮，LH，FSH和促乳激素的试剂盒(125I-标定的激素)。
单独给用黄体酮导致黄体酮血浆水平显著增加(P＜0.05)，及LH血浆水平显著降低(P＜0.01)，与注射了载体的动物相比(Kruskal-Wallis，然后Mann-Whitney试验)。然而，化合物(1)(3-10mg/kg，i.p.)对黄体酮的血浆水平无作用(图6，其中动物在试验前48小时用5μg的雌二醇苯甲酸酯预处理，s.c.。它们分别在注射化合物(1)(3-10mg/kg，p.o.)或黄体酮(0.5mg/0.1ml，s.c.)之后1小时或4小时进行试验。数值代表平均值±SEM，(n＝9每组)。*P＜0.05，与载体比较(Kruskal-Wallis，然后Mann-Whitney试验，与载体比较))，雌二醇(图7，其中动物在试验前48小时用5μg/的雌二醇苯甲酸酯预处理，s.c.。它们分别在注射化合物(1)(3-10mg/kg，p.o.)或黄体酮(0.5mg/0.1ml，s.c.)之后1小时或4小时进行试验。数值代表平均值±SEM，(n＝6-7每组))，促乳激素(图8，其中动物在试验前48小时用5μg的雌二醇苯甲酸酯预处理，s.c.。它们分别在注射化合物(1)(3-10mg/kg，p.o.)或黄体酮(0.5mg/0.1ml，s.c.)之后1小时或4小时进行试验。数值代表平均值±SEM，(n＝10每组))，LH(图9，其中动物在试验前48小时用5μg的雌二醇苯甲酸酯预处理，s.c.。它们分别在注射化合物(1)(3-10mg/kg，p.o.)或黄体酮(0.5mg/0.1ml，s.c.)之后1小时或4小时进行试验。数值代表平均值±SEM，(n＝10每组)。**P＜0.01，与载体比较(Kruskal-Wallis，然后Mann-Whitney test，与载体比较))，或者FSH(图10，其中动物在试验前48小时用5μg的雌二醇苯甲酸酯预处理，s.c.。它们分别在注射化合物(1)(3-10mg/kg，p.o.)或黄体酮(0.5mg/0.1ml，s.c.)之后1小时或4小时进行试验。数值代表平均值±SEM，(n＝10每组)。
从该研究我们可以得出结论化合物(1)对性激素的分泌没有作用，因而暗示该化合物对雌性性活动的作用一定是通过不同机制介导的，可能涉及神经递质。
实施例7化合物(1)对正常的雄性大鼠性行为的影响已经就化合物(1)对性充沛大鼠的性行为的潜在刺激作用进行了试验。将Sprague Dawley雄性大鼠(Charles River，英国)每笼4只大鼠保存在颠倒的光照系统(12:12小时，5.00时关灯)中，可以自由获得食物和水。通过与感受性雌性接触对大鼠进行预选，时间间隔为4天，即每个第三天(在出现之间具有2个完整的工作日)直到完成6-7天的基线测定。选择始终表现出旺盛的行为(射精反应时间＜300秒)的动物用于进一步的实验(n＝24)。将动物随机分为三组。所有动物在拉丁方格(latin-square)图案之后都接受全部的三种药物处理。药物处理每周进行一次，在药物处理之间进行基线试验(基线与试验日的间隔为4天)。用于处理的药物为化合物(1)(15mg/kg，溶解于盐水中的50％的2-羟丙基-β-环糊精中)，载体，或者氟西汀(20mg/kg，溶解于100％的DMSO中)。所有处理药物均在试验前1小时，以1ml/kg的量i.p.给药。
对于所有性行为试验，将雄性大鼠放置在观察台(直径50-60cm)上，开始5小时进入黑暗循环并在红色照明下观察。将雄性大鼠放置在观察台3～4分钟之后，将感受的雌性大鼠(卵巢切除的，带有7mm的雌二醇苯甲酸酯硅橡胶植入物)引入观察台并记录下列参数交配反应时间即引入雌性到第一次交配的时间(秒)。允许的最大时间为15分钟(900秒)，如果在该时间未记录到交配，则终止试验(图11)；插入反应时间即引入雌性到第一次插入的时间(秒)(图12)；交配次数达到射精。当射精未达到时，不分析交配次数，插入次数实现射精。当射精未达到时，不分析插入次数(图13是交配+插入的次数)，射精反应时间从第一次插入到射精的时间(秒)。将最大时间设定为30分钟(1800秒)，如果在该时间未实现射精则终止试验(图14)，及不应期从射精到下一次性活动的第一次交配的时间(秒)。在达到射精的那些动物中，试验在不应期结束时终止，其标志是下一次性循环的第一次交配(图15)。
对于所有性行为参数，用一步法的ANOVA和随后的Dunnett′s t试验比较处理组与载体组的每一天试验(*P＜0.05，**P＜0.01；n＝15-16)。
与载体组相比，氟西汀处理组的交配反应时间和插入反应时间显著增加。该组的射精反应时间和不应期也增加，表明性能力下降，性唤醒也下降。在实现射精所需的交配次数和插入次数中无任何变化。与氟西汀不同，剂量表明可以刺激性功能障碍的雄性大鼠的化合物(1)对所研究的任何参数均无作用(见实施例9)。从该研究我们可以得出结论化合物(1)对性旺盛的雄性的性行为没有任何作用。
实施例8化合物(1)对性功能障碍的雄性大鼠的性行为的影响氟西汀导致人类射精延迟，性快感缺失和性欲的丧失(Crenshaw andGoldberg，1996)。诱导大鼠的雄性性功能障碍模型，通过每日给用氟西汀，直到显著的对性行为(唤醒和射精)有害的作用建立为止。检查化合物(1)对这些患有性功能障碍的雄性大鼠的雄性性行为的潜在作用。将化合物(1)的作用与育亨宾的作用相比。临床前及临床研究表明，育亨宾可以有效地治疗SSRI引起的性副作用(Hollander，E.，McCarley，A.(1993)J.Clin.Psychiatry53207-209.and Jacobsen)。
将Sprague Dawley雄性大鼠(Charles River，英国)每笼4只大鼠保存在颠倒的光照系统(12:12小时，5.00时关灯)中，可以自由获得食物和水。通过与感受的雌性接触对大鼠进行预选，时间间隔为4天，即每个第三天(在出现之间具有2个完整的工作日)直到完成6-7天的基线测定。选择始终表现出旺盛的行为(射精反应时间＜300秒)的动物用于进一步的实验。将动物用载体(水)或氟西汀(20mg/kg，i.p.，给药体积2ml/kg)连续处理3天。在第4天，用水处理的动物接受载体(载体+载体)，用氟西汀处理的动物接受下列三种处理药物中的一种化合物(1)(15mg/kg，溶解于盐水中的50％的2-羟丙基-β-环糊精中)，载体(环糊精)，或者育亨宾(2mg/kg，溶解于水)。所有处理药物均在试验前1小时，以1ml/kg的量给药。
对于所有性行为试验，将雄性大鼠放置在观察台(直径50-60cm)，开始5小时进入黑暗循环并在红色照明下观察。将雄性大鼠放置在观察台3～4分钟之后，将感受的雌性大鼠(卵巢切除的，带有7mm的雌二醇苯甲酸酯硅橡胶植入物)引入观察台并记录下列参数交配反应时间即引入雌性到第一次交配的时间(秒)。允许的最大时间为15分钟(900秒)，如果在该时间未记录到交配，则终止试验(图16)；射精反应时间从第一次插入到射精的时间(秒)。将最大时间设定为30分钟(1800秒)，如果在该时间未实现射精则终止试验(图17)，并计算雄性大鼠在30分钟内实现射精的百分数(图18)。
用一步法ANOVA及随后的Dunnett′s t检验比较氟西汀+载体组与其它组的交配和射精反应时间。利用Chi-平方检验及随后的Fisher检验分析动物射精的百分数(*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；n＝15-19)。
与载体+载体组相比，氟西汀-处理组的交配反应时间和射精反应时间显著增加，表明这些组中的性欲下降，性能力也下降。在氟西汀-处理组中，动物射精的次数显著降低，表明性快感缺失。化合物(1)显著地降低交配和射精反应时间，同时增加通过氟西汀处理而患有性功能障碍的动物的射精百分数，以至于达到可与正常动物(veh+veh)相比的程度。育亨宾遵循类似的趋势，但是没有达到显著的程度。
从该研究我们可以得出结论化合物(1)对患有性功能障碍的雄性大鼠的性行为，在性欲、性能力和性快感缺失水平上具有刺激作用。
实施例9(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-[1-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基甲基]-2-甲基-2-[4-(4-硝基-苯基)-噁唑-2-基氨基]-丙酰胺 1.0℃下，于1小时内向搅拌着的氯甲酸对硝基苯基酯(9.27g，46mmol)的THF(200ml)溶液中滴加H-(S)-αMeTrp-OMe(1a)(10.7g，46mmol)和三乙胺(6.4ml，46mmol)的THF(100ml)溶液。另外加入氨水(15ml)之后，在室温下继续搅拌30分钟。10分钟之后，IR显示出1732和1660cm-1谱带。减压除去THF，并将剩余物溶解于EtOAc中，用1N HCl(x2)，Na2CO3溶液洗涤(直至强烈的黄色减退为止，～x8)，盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。在减压下除去溶剂，得到2a，其为泡沫状物(10.3g，82％)MS m/e(AP+)276.16(M++H，100％)；MS m/e(AP-)274.11(M--H，100％)；IR(薄片)3383，1724，1657，1600，1539，1456，1374，1256，1108，743cm-1；1H NMR(CDCl3)δ＝1.70(3H，s)，3.38(1H，d，J＝14.7Hz)，3.59(1H，d，J＝14.7Hz)，3.71(3H，s)，4.22(2H，s)，5.16(1H，s)，6.99(1H，d，J＝2.2Hz)，7.08-7.20(2H，m)，7.34(1H，d，J＝8.1Hz)，7.59(1H，d，J＝7.8Hz)，8.09(1H，s)。
2.将脲(2a)(6.4g，23nmol)和2-溴-1-(4-硝基-苯基)-乙酮(6.0g，23mmol)搅拌于甲苯(500ml)/二噁烷(100ml)中并保持回流30小时，其后减压除去溶剂，剩余物通过色谱进行纯化，使用90g Biotage柱。10％EtOAc的庚烷溶液洗脱溴化物原料。20％EtOAc洗脱所需产物。在减压下除去溶剂，得到3a，其为泡沫状物(840mg，9％)MS m/e(ES+)420.56(M+，100％)；IR(薄片)3394，1732，1632，1605，1574，1515，1456，1334，1253，1210，1108，1072，940，854，734cm-1；1H NMR(CDCl3)δ＝1.91(3H，s)，3.46(1H，d，J＝14.6Hz)，3.69(3H，s)，3.78(1H，d，J＝14.6Hz)，5.57(1H，s)，6.89(1H，d，J＝2.2Hz)，7.03-7.08(1H，m)，7.14-7.18(1H，m)，7.34(1H，d，J＝8.1Hz)，7.41(1H，d，J＝8.1Hz)，7.63(1H，s)，7.85(2H，d，J＝9.0Hz)，8.05(1H，s)，8.24(2H，d，J＝8.6Hz)。
3.将酯(3a)(840mg，2mmol)溶解于二噁烷(50ml)并加入LiOH·H2O(336mg，8mmol)的H2O(25ml)溶液。将混合物剧烈搅拌过夜，然后用1M HCl(8ml，8mmol)中和。减压下除去大部分二噁烷使产物结晶，过滤，用水洗涤并减压干燥得到纯的4a(668mg，82％)MS m/e(ES+)407(M++H)；IR(薄片)1633cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.49(3H，s)，3.30-3.35(1H，m，masked by H2O)，3.59(1H，d，J＝14.7Hz)，6.86-6.90(1H，m)，6.99-7.03(2H，m)，7.30-7.36(2H，m)，7.48(1H，s)，7.94(2H，d，J＝9.0Hz)，8.27-8.30(3H，m)，10.88(1H，s)，(CO2H未发现)。
4.将酸(4a)(1.148g，2.8mmol)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸盐(HBTU，1.06g，2.8mmol)，及N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，490μl，2.8mmol)在DMF(10ml)中搅拌5分钟，然后加入DIPEA(490μl，2.8mmol)和[1-(5-甲氧基-2-吡啶基)环己基]-甲胺(见WO 98/07718，678mg，3.1mmol)。HPLC指示反应在1小时内完成。减压除去溶剂并将剩余物溶解于EtOAc中。有机层用盐水，饱和的NaHCO3(x3)，盐水洗涤并干燥(MgSO4)，其后减压除去溶剂。剩余物通过色谱进行纯化，使用RP二氧化硅，并用65％的MeOH的H2O溶液作为洗脱剂。蒸发纯净的馏分，得到所需的产物，其为无定形的固体(1.12g，66％)MPt100-105℃；MS m/e(ES+)609.63(M++H，100％)；IR(薄片)3359，3272，3054，2932，2857，1628，1606，1573，1515，1488，1393，1336，1268，1232，1181，1150，1131，1097，1028，1012，962，939，900，853，831，737cm-1；1H NMR(CDCl3)δ＝1.10-1.60(8H，m)，1.72(3H，s)，1.95-2.02(2H，m)，3.31-3.42(2H，m)，3.41(1H，d，J＝14.6Hz)，3.50(1H，d，J＝14.6Hz)，3.69(3H，s)，5.34(1H，s)，6.90-6.97(2H，m)，7.04-7.09(2H，m，)7.14-7.19(1H，m)，7.33(1H，d，J＝8.1Hz)，7.46(1H，d，J＝7.8Hz)，7.54(1H，s)，7.77(2H，d，J＝8.8Hz)，8.00(1H，d，J＝2.9Hz)，8.04(1H，s)，8.21(2H，d，J＝8.8Hz)；(amide masked byCHCl3)HPLC ARt.11.86分钟，99.8/100％纯度，20-100％CH3CN于H2O中(+0.1％TFA)在15分钟内，速度1ml分钟-1，Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM，215和254nm；HPLC BRt.14.32分钟，100/100％纯度，80∶20甲醇/Tris缓冲液，pH9，1ml分钟-1，Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM，215和254nm。
实施例10(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-甲氧基甲基-环己基甲基)-2-甲基-2-[4-(4-硝基-苯基)-噁唑-2-基氨基]-丙酰胺 由中间产物4a和中间产物13合成上述化合物，采用与实施例9相同的方法。酸(4a)(203mg，0.5mmol)，HBTU(190mg，0.5mmol)，及DIPEA(87μl，0.5mmol)在DMF(10ml)中搅拌5分钟，然后加入DIPEA(87μl×2，1.0mmol)和中间产物13(94mg，0.5mmol，方案6)。4小时之后，减压除去溶剂并将剩余物溶解在EtOAc中。有机层用盐水，饱和的NaHCO3(x3)，盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压除去溶剂。将剩余物在甲醇中加热至60℃并滤除产物。减压干燥，得到所需产物，其为黄色的结晶固体(214mg，78％)MPt189-192℃；MS m/e(ES+)546.49(M++H，100％)；IR(薄片)3285，2928，2849，1637，1604，1516，1453，1334，1260，1108，1077，860，743，729cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.10-1.35(10H，m)，1.44(3H，s)，2.91-3.01(3H，m)，3.06-3.12(1H，m)，3.07(3H，s)，3.26-3.31(1H，m)，3.64(1H，d，J＝14.4Hz)，6.87-6.93(2H，m)，7.01(1H，t，J＝7.4Hz)，7.29-7.37(3H，m)，7.44(1H，s)，7.94(2H，d，J＝9.0Hz)，8.26(2H，d，J＝8.8Hz)，8.34(1H，s)，10.84(1H，s)；HPLC ARt.17.07分钟，100/100％纯度，20-100％CH3CN于H2O中(+0.1％TFA)在15分钟内，速度1ml分钟-1，Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM，215和254nm；HPLC BRt.14.35分钟，100/100％纯度，80∶20甲醇/Tris缓冲液，pH9，1ml分钟-1，Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM，215和254nm。
实施例11(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-[4-(4-硝基-苯基)-噁唑-2-基氨基]-N-(2-氧代-2-苯基-乙基)-丙酰胺。 由中间产物4a合成上述化合物，采用与实施例9相同的方法。酸(4a)(203mg，0.5mmol)，HBTU(190mg，0.5mmol)，及DIPEA(87μl，0.5mmol)在DMF(10ml)中搅拌5分钟，然后加入DIPEA(87μl，0.5mmol)和2-氨基-1-苯基-乙酮(103mg，0.6mmol)。4小时之后，减压除去溶剂并将剩余物溶解在EtOAc中，用盐水，饱和的NaHCO3(x3)，盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压除去溶剂。剩余物通过色谱进行纯化，使用NP 20g Mega Bond Elut柱及40％乙酸乙酯的庚烷溶液作为洗脱剂。蒸发纯净的馏分，得到所需的产物，其为黄色的无定形固体(170mg，65％)MPt80-90℃；MS m/e(AP+)525.83(16％)，524.44(M++H，100％)；IR(薄片)3396，3059，2983，2932，1694，1628，1605，1575，1514，1449，1336，1284，1264，1225，1181，1154，1096，1072，1010，1001，940，853，737cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.50(3H，s)，3.39(1H，d，J＝14.7Hz)，3.64(1H，d，J＝14.6Hz)，4.53(1H，d.d，J＝18.1 and 5.4Hz)，4.66(1H，d.d，J＝18.1 and 5.5Hz)，6.87(1H，t，J＝7.4Hz)，6.95(1H，d，J＝2.2Hz)，7.00(1H，t，J＝7.4Hz)，7.30(1H，d，J＝8.1Hz)，7.34(1H，d，J＝8.1Hz)，7.41(1H，s)，7.50-7.55(2H，m)，7.62-7.67(1H，m)，7.94-7.99(4H，m)，8.24(1H，t，J＝5.4Hz)，8.27(2H，d，J＝9.0Hz)，8.31(1H，s)，10.86(1H，s)；HPLC ARt.20.83分钟，98.3/99.6％纯度，20-100％CH3CN于H2O中(+0.1％TFA)在25分钟内，速度1ml分钟-1，Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM，215和254nm；HPLC BRt.6.82分钟，100/100％纯度，80∶20甲醇/Tris缓冲液，pH9，1ml分钟-1，Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM，215和254nm。
实施例12(S)-N-[1-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基甲基]-2-甲基-2-[4-(4-硝基-苯基)-噁唑-2-基氨基]-3-苯基-丙酰胺 由1b和4b合成上述化合物，采用与实施例9相同的方法。酸(4b)(120mg，0.33mmol)，HBTU(124mg，0.33mmol)，及DIPEA(114μl，0.66mmol)，及[1-(5-甲氧基-2-吡啶基)环己基]-甲胺(86mg，0.4mmol)在DMF(4ml)中搅拌18小时。减压除去溶剂并将剩余物溶解在EtOAc中。有机层用盐水，饱和的NaHCO3(x3)，盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压除去溶剂。剩余物通过色谱进行纯化，采用NP二氧化硅与10-80％的乙酸乙酯的庚烷溶液。蒸发纯净的的馏分，得到所需的化合物，其为黄色的无定形固体(90mg，49％)MS m/e(AP+)570.23(M++H，100％)；IR(薄片)3363，2930，2856，1658，1651，1628，1574，1515，1488，1334，1268，1232，1073，1030，938，852cm-1；
1H NMR(DMSO-d6)δ＝0.94-1.46(11H，m)，1.98-2.10(2H，m)，3.04-3.14(2H，m)，3.25-3.32(1H，m)，3.57(1H，d，J＝13.6Hz)，3.73(3H，s)，6.95-7.00(3H，m)，7.10-7.24(5H，m)，7.44(1H，s)，7.93(2H，d，J＝8.8Hz)，8.14(1H，d，J＝2.8Hz)，8.27(2H，d，J＝9.2Hz)，8.36(1H，s)；HPLC ARt.5.49分钟，99.76％纯度，20-100％CH3CN于H2O中(+0.1％TFA)在7分钟内，速度1.5ml分钟-1，Prodigy ODSIII 150×4.6mm 3μM在40℃，200-300nm；HPLC BRt.5.72分钟，99.46％纯度，20-90％CH3CN/Tris(1mM)在7分钟内，速度2ml分钟-1，Prodigy苯基-乙基，100×4.6mm 5μM在30℃，200-300nm。
实施例13(S)-2-[4-(4-氰基-苯基)-噁唑-2-基氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-N-[1-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基甲基]-2-甲基-丙酰胺 由2a通过方案2概述的6a合成上述化合物，采用类似于实施例9的方法。将酸(6a)(309mg，0.8mmol)，HBTU(303mg，0.8mmol)，DIPEA(140μl，0.8mmol)在DMF(5ml)中搅拌5分钟，然后加入DIPEA(140μl，0.8mmol)和[1-(5-甲氧基-2-吡啶基)环己基]-甲胺(WO 98/07718)(185mg，0.84mmol)。HPLC指示反应在1小时内完成。减压除去溶剂并将剩余物溶解在EtOAc中。用盐水，饱和的NaHCO3(x3)，盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压除去溶剂。剩余物通过色谱进行纯化，采用RP二氧化硅与65％的MeOH的H2O溶液。蒸发纯净的馏分，得到实施例13化合物，其为白色的无定形固体(320mg，68％)MPt105-108℃；MS m/e(ES+)589.32(M++H，100％)，590.18(62％)；
IR(薄片)3355，2932，2857，2225，1628，1572，1521，1489，1456，1328，1269，1232，1096，1072，1029，938，844，741cm-1；1H NMR(CDCl3)δ＝1.20-1.60(8H，m)，1.70(3H，s)，1.93-2.03(2H，m)，3.30-3.52(4H，m)，3.68(3H，s)，5.30(1H，s)，6.89(1H，d，J＝2.4Hz)，6.94(1H，d.d，J＝8.8 and 2.9Hz)，7.03-7.09(2H，m，)7.14-7.19(1H，m)，7.20-7.25(1H，m)，7.33(1H，d，J＝8.1Hz)，7.46(1H，d，J＝7.8Hz)，7.50(1H，s)，7.63(2H，d，J＝8.5Hz)，7.72(2H，d，J＝8.3Hz)；8.00(1H，d，J＝2.9Hz)，8.05(1H，s)；HPLC ARt.11.63分钟，97.7/100％纯度，20-100％CH3CN于H2O中(+0.1％TFA)在15分钟内，速度1ml分钟-1，Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM，215和254nm；HPLC BRt.9.20分钟，100/100％纯度，80∶20甲醇/Tris缓冲液，pH9，1ml分钟-1，Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM，215和254nm。
实施例14(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-[1-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基甲基]-2-甲基-2-(4-苯基-噁唑-2-基氨基)-丙酰胺 由2a通过方案2概述的6b合成上述化合物，采用类似于实施例9的方法。将酸(6b)(57mg，0.148mmol)，HBTU(56mg，0.148mmol)，DIPEA(26μl，0.148mmol)在DMF(5ml)中搅拌5分钟，然后加入DIPEA(26μl，0.148mmol)和[1-(5-甲氧基-2-吡啶基)环己基]-甲胺(见WO 98/07718，34mg，0.148mmol)。HPLC指示反应在2小时内完成。减压除去溶剂，剩余物溶解于EtOAc中，用盐水，饱和的NaHCO3(x3)，盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压除去溶剂。剩余物通过色谱进行纯化，采用RP二氧化硅，并用70％的MeOH的H2O溶液作为洗脱剂。再次纯化，采用NP 8g Biotage柱，并用与45％的乙酸乙酯的庚烷溶液作为洗脱剂，得到所需的产物，其为玻璃状物(20mg，24％)MPt85-90℃；MS m/e(ES+)564.06(M+，87％)，564.96(M++H，100％)；IR(薄片)3289，2931，2857，1627，1569，1520，1488，1456，1337，1267，1233，1072，1072，1030，939，739cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ＝0.95-1.45(11H，m)，2.00-2.10(2H，m)，3.10-3.25(2H，m)，3.21(1H，d，J＝14.6Hz)，3.59(1H，d，J＝14.6Hz)，3.71(3H，s)，6.84-7.14(7H，m)，7.24-7.40(5H，m，)，7.70(2H，d，J＝7.6Hz)，8.05(1H，s)，8.15(1H，d，J＝2.9Hz)，10.82(1H，s)；HPLC ARt.12.01分钟，96.8/95.3％纯度，20-100％CH3CN于H2O中(+0.1％TFA)在15分钟内，速度1ml分钟-1，Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM，215和254nm；HPLC BRt.17.27分钟，100/100％纯度，80∶20甲醇/Tris缓冲液，pH9，1ml分钟-1，Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM，215和254nm。
实施例15(S)-2-(4-乙基-噁唑-2-基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-[1-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基甲基]-2-甲基-丙酰胺 由2a通过方案2概述的6c合成上述化合物，采用类似于实施例9的方法。将酸(6c)(188mg，0.6mmol)，HBTU(228mg，0.6mmol)，及DIPEA(105μl，0.6mmol)在DMF(10ml)中搅拌5分钟，然后加入DIPEA(105μl，0.6mmol)和[1-(5-甲氧基-2-吡啶基)环己基]-甲胺(见WO 98/07718，150mg，0.65mmol)。HPLC指示反应在4小时内完成。减压除去溶剂并将剩余物溶解在EtOAc中，用盐水，饱和的NaHCO3(x3)，盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压除去溶剂。剩余物通过色谱进行纯化，采用RP二氧化硅与65％的MeOH的H2O溶液。纯化产物，利用20g MegaBond Elut二氧化硅柱与45％的乙酸乙酯的庚烷溶液作为洗脱剂。蒸发纯净的馏分，得到上述化合物，其为玻璃状物(30mg，10％)MPt60-65℃；MS m/e(ES+)516.24(M++H，47％)，517.01(100％)，538.10(M++Na，25％)；IR(薄片)3272，3054，2931，2856，1651，1622，1596，1573，1520，1489，1457，1358，1268，1232，1206，1131，1083，1028，949，830，740cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.10-1.50(8H，m)，1.11(3H，t，J＝7.4Hz)，1.29(3H，s)，2.05-2.15(2H，m)，2.28-2.34(2H，m)，3.08-3.18(3H，m)，3.48(1H，d，J＝14.4Hz)，3.79(3H，s)，6.80-6.90(3H，m)，6.97-7.04(2H，m，)，7.10-7.20(3H，m)，7.27-7.30(2H，m)，8.17(1H，d，J＝2.9Hz)，10.80(1H，s)；LCMSRt.1.36分钟，100％纯度，5-100％CH3CN于H2O中(+0.1％Formic acid)在2分钟内，速度4ml分钟-1，Prodigy ODSIII 50×4.6mm 5μM，215nm，MS m/e(ES+)515.95(100％)；HPLC BRt.12.29分钟，100/100％纯度，80∶20甲醇/Tris缓冲液，pH9，1ml分钟-1，Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM，215和254nm；实施例16(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-[1-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基甲基]-2-甲基-2-[4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-丙酰胺 利用方案3所述之一步法合成上述化合物。将H-S-αMeTrp-OH(中间产物7)(437mg，2mmol)，2-氯-4-(4-硝基-苯基)-噻唑(见Peet，Norton P.；Sunder，Shyam.报导的3-(4-硝基苯基)噻唑并[2，3-c][1，2，4]三氮杂瘐因制备的重新研究，J.Heterocycl.Chem.(1986)，23(2)，593-5；481mg，2mmol)，碘化铜(I)(38mg，0.2mmol)，及K2CO3(415mg，3mmol)于DMF(12ml)中的悬浮液在氮气氛下于130℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温然后加入HBTU(759mg，2mmol)和[1-(5-甲氧基-2-吡啶基)环己基]-甲胺(见WO 98/07718；441mg，2mmol)。将混合物搅拌过夜，然后真空浓缩，其后将剩余物分配于水(20ml)与二氯甲烷(30ml)之间。分出有机相，并通过二氧化硅(3×12cm)过滤，使用500ml的二氯甲烷及随后的500ml二氯甲烷-乙醚(1∶1)。减压浓缩含产物的馏分。剩余物吸附在3.5g二氧化硅上并通过色谱进行纯化(3×11cm)，采用庚烷-乙酸乙酯(1∶1.1)。再次纯化产物，采用RP色谱(Biotage KP-C18-HS Flash 12M，15ml.分钟-1，60-100％甲醇的水溶液)。减压浓缩得到所需的化合物，其为淡黄色的无定形固体(27mg，2％)MPt110-114℃；MS m/e(AP+)624.88(M+，100％)，625.70(M++H，52％)；IR(薄片)3385，3279，2931，2855，1654，1595，1542，1509，1456，1341，1268，1231，1108，1058，908，844，731cm-1；1H NMR(CDCl3)δ＝1.15-1.55(8H，m)，1.71(3H，s)，1.90-2.00(2H，m)，3.16-3.42(2H，m)，3.46(1H，d，J＝14.9Hz)，3.60(1H，d，J＝14.6Hz)，3.70(3H，s)，5.51(1H，s)，6.89-6.93(3H，m)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，7.05-7.10(1H，m)，7.15-7.25(2H，m)，7.34(1H，d，J＝8.3Hz)，7.47(1H，d，J＝7.8Hz)，7.90(2H，d，J＝9.0Hz)，7.98(1H，d，J＝2.9Hz)，9.05(1H，s)，8.21(2H，d，J＝8.8Hz)；HPLC ARt.12.30分钟，99.4％纯度，20-100％CH3CN于H2O中(+0.1％TFA)在15分钟内，速度1ml分钟-1，Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM，200-300nm；HPLC BRt.15.38分钟，99.5％纯度，80∶20甲醇/Tris缓冲液，pH9，1ml分钟-1，Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM，200-300nm。
实施例17
(S)-2-(苯并噁唑-2-基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺 1.将下列试剂按所列顺序混合中间产物7(545mg，2.5mmol)，2-氯苯并噁唑(384mg，2.5mmol)，碳酸钾(346mg，2.5mmol)，苄基三乙基氯化铵(TEBA，114mg，0.5mmol)，三乙胺(1.04ml，7.5mmol)，DMF(12.5ml)，去氧水(1.25ml)，碘化铜(I)(24mg，0.125mmol)，反式二氯二(三邻甲苯基膦)合钯(II)(99mg，0.125mmol)。在氮气氛下于100℃加热24小时之后，减压除去DMF。剩余物溶解于乙酸乙酯/水中，水相用柠檬酸酸化至pH6-6.5。用三份乙酸乙酯进一步萃取水相。将合并的有机层干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。剩余物通过色谱进行纯化，采用10g NP二氧化硅与0-100％的乙酸乙酯的庚烷溶液。用二氯甲烷结晶，得到(S)-2-(苯并噁唑-2-基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酸(245mg，29％)。MS m/e(ES+)335.97(M++H，100％)，336.69(85％)。
2.将上述丙酸(234mg，0.7mmol)，HBTU(265mg，0.7mmol)，及DIPEA(122μl，0.7mmol)在DMF(10ml)中搅拌5分钟，然后加入DIPEA(122μl，0.7mmol)和[1-(2-吡啶基)环己基]甲胺(WO 98/07718；140mg，0.74mmol)。4小时之后，在环境温度下减压除去溶剂。剩余物通过色谱进行纯化，采用NP二氧化硅，并用50％的乙酸乙酯的庚烷溶液作为洗脱剂。蒸发纯净的的馏分，得到所需的化合物，其为精细的针状物(44mg，3％)MPt198-200℃；MS m/e(ES+)508.59(100％，M++H)，509.92(10％)；IR(薄片)3381，3222，3048，2929，2856，1635，1581，1552，1519，1458，1353，1241，1096，742cm-1；1H NMR(CDCl3)δ＝1.20-1.60(8H，m)，1.76(3H，s)，1.95-2.05(2H，m)，3.34(1H，d.d，J＝13.2 and 4.9Hz)，3.45(1H，d.d，J＝13.2 and 5.6Hz)，3.50(2H，s)，5.67(1H，s)，6.78-6.82(1H，m)，6.89(1H，d，J＝2.2Hz)，6.99-7.35(10H，m)，7.43(1H，d，J＝8.1Hz)，8.01(1H，s)，8.24(1H，d，J＝4.6Hz)；HPLC ARt.10.54分钟，100/100％纯度，20-100％CH3CN于H2O中(+0.1％TFA)在15分钟内，速度1ml分钟-1，Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM，215和254nm；HPLC BRt.10.67分钟，100/100％纯度，80∶20甲醇/Tris缓冲液，pH9，1ml分钟-1，Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM，215和254nm；实施例18(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-(吡啶-4-基氨基)-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺 以同样的比例采用类似于实施例17的方法制备上述化合物。
1.重复实施例17的方法，只是使用4-溴吡啶盐酸盐(486mg，2.5mmol)。
2.将步骤1的酸(30mg，0.1mmol)，HBTU(38mg，0.1mmol)，及DIPEA(18μl，0.1mmol)在DMF(10ml)中搅拌5分钟，然后加入DIPEA(18μl，0.1mmol)和[1-(2-吡啶基)环己基]甲胺(WO 98/07718；19mg，0.1mmol)。在环境温度下2小时之后减压除去溶剂。剩余物溶解于乙酸乙酯，并用碳酸氢钠溶液(x2)，盐水洗涤并干燥(MgSO4)。减压除去溶剂。粗产物通过色谱进行纯化，使用10g ISCO Redisep柱，用乙酸乙酯作为洗脱剂。再次纯化，采用20gRP-C18与70％的甲醇的水溶液，然后蒸发得到所需的结晶状产物(6mg，13％)MPt180-195℃；
MS m/e(AP+)468.12(M++H，100％)，469.59(M++2H，20％)；MS m/e(AP-)467.56(M-’45％)，466.60(M--H，100％)，465.64(M--2H，88％)；IR(薄片)3316，2930，1651，1602，1515，1430，1106，997，816，741cm-1；NMR(CDCl3)δ＝1.25-1.70(8H，m)，1.46(3H，s)，2.00-2.10(2H，m)，3.27(1H，d，J＝14.9Hz)，3.30-3.48(2H，m)，3.36(1H，d，J＝14.9Hz)，4.43(1H，s)，6.22(2H，d，J＝5.6Hz)，6.85(1H，d，J＝2.0Hz)，6.89-6.93(1H，m)，7.11-7.37(5H，m)，7.46-7.54(2H，m)，8.08-8.13(4H，m)；HPLC ARt.7.21分钟，96.1/96.5％纯度，20-100％CH3CN于H2O中(+0.1％TFA)在15分钟内，速度1ml分钟-1，Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM，215和254nm；HPLC BRt.6.02分钟，99.1/100％纯度，80∶20甲醇/Tris缓冲液，pH9，1ml分钟-1，Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM，215和254nm。
实施例19(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(异喹啉-4-基氨基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺 以相同的比例采用类似于实施例17的方法制备实施例19化合物。
1.按照实施例17的方法，只是使用4-溴异喹啉(520mg，2.5mmol)。
2.将步骤1的酸(40mg，0.12mmol)，HBTU(46mg，0.12mmol)，及DIPEA(21μl，0.12mmol)在DMF(10ml)中搅拌5分钟，然后加入DIPEA(21μl，0.12mmol)和[1-(2-吡啶基)环己基]甲胺(WO 98/07718；23mg，0.12mmol)。2小时之后，在环境温度下减压除去溶剂。剩余物溶解于乙酸乙酯中并用碳酸氢钠溶液(x2)和盐水洗涤并干燥(MgSO4)。减压除去溶剂。粗产物通过色谱进行纯化，使用10g ISCO Redisep柱，用80％的乙酸乙酯的庚烷溶液作为洗脱剂。再次纯化，使用20g RP-C18与70％甲醇的水溶液，然后蒸发，得到所需的产物，其为玻璃状物(9mg，14％)MPt98-101℃；MS m/e(AP+)518.28(100％，M++H)，517.40(M+，50％)；MS m/e(AP-)516.53(75％，M-)，515.63(100％，M--H)；IR(薄片)3385，3278，3052，2927，2849，1651，1585，1520，1455，1403，1343，781，740cm-1；NMR(CDCl3)δ＝1.20-1.65(11H，m)，1.93-2.10(2H，m)，3.35(1H，d，J＝14.6Hz)，3.39-3.52(2H，m)，3.48(1H，d，J＝14.9Hz)，4.62(1H，s)，6.55-6.59(1H，m)，6.90(1H，d，J＝2.0Hz)，7.00(1H，d，J＝8.1Hz)，7.17-7.28(4H，m)，7.37-7.55(4H，m)，7.62(1H，s)，7.70(1H，d，J＝7.6Hz)，7.74-7.76(1H，m)，7.87(1H，d，J＝8.1Hz)，8.15(1H，s)，8.63(1H，s)HPLC ARt.7.52分钟，100/100％纯度，20-100％CH3CN于H2O中(+0.1％TEA)在15分钟内，速度1ml分钟-1，Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM，215和254nm；HPLC BRt.8.33分钟，99.7/100％纯度，80∶20甲醇/Tris缓冲液，pH9，1ml分钟-1，Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM，215和254nm；实施例20(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-2-(嘧啶-5-基氨基)-丙酰胺 以相同的比例采用类似于实施例17的方法制备上述化合物。
1.按照实施例17的方法，只是使用5-溴嘧啶(397mg，2.5mmol)。
2.将步骤1的酸(150mg，0.5mmol)，HBTU(190mg，0.5mmol)，及DIPEA(87μl，0.5mmol)在DMF(10ml)中搅拌5分钟，然后加入DIPEA(87μl，0.5mmol)和[1-(2-吡啶基)环己基]甲胺(WO 98/07718；95mg，0.5mmol)。2小时之后，在环境温度下减压除去溶剂。剩余物溶解于乙酸乙酯并用碳酸氢钠溶液(x2)和盐水洗涤并干燥(MgSO4)。减压除去溶剂。粗产物通过色谱进行纯化，使用10g ISCO Redisep柱，用90％的乙酸乙酯的庚烷溶液作为洗脱剂。在减压下除去溶剂，得到所需的产物，其为泡沫状物(135mg，58％)MPt95-98℃；MS m/e(AP+)470.60(25％)，469.58(M++H，100％)，468.77(M+，92％)；MS m/e(AP-)467.60(M--H，70％)，466.85(100％)；IR(薄片)3291，3052，2931，2857，1651，1575，1519，1470，1455，1427，1357，1306，1265，1237，1194，1156，1106，1010，848，788，739cm-1；NMR(CDCl3)δ＝1.20-1.65(8H，m)，1.48(3H，s)，2.00-2.10(2H，m)，3.24-3.48(4H，m)，4.14(1H，s)，6.88-6.92(2H，m)，7.13-7.24(3H，m)，7.37(1H，d，J＝8.1Hz)，7.48-7.55(3H，m)，7.86(2H，s)，8.08-8.10(1H，m)，8.16(1H，s)，8.57(1H，s)；HPLC ARt.8.94分钟，99.3/99.4％纯度，20-100％CH3CN于H2O中(+0.1％TFA)在15分钟内，速度1ml分钟-1，Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM，215和254nm；HPLC BRt.5.76分钟，95.1/98.7％纯度，80∶20甲醇/Tris缓冲液，pH9，1ml分钟-1，Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM，215和254nm。
实施例21(S)-2-(联苯基-2-基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺 以相同的比例采用类似于实施例17的方法制备上述化合物。
1.按照实施例18的方法，只是使用2-溴联苯(583mg，2.5mmols)。
2.将步骤1的酸(350mg，0.95mmol)，HBTU(400mg，1mmol)，NEt3(0.5ml，3.5mmol)，及1-(2-吡啶基)环己基]甲胺(WO 98/07718；200mg，1mmol)于DMF(15ml)中搅拌。1小时之后，在环境温度下将反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用碳酸氢钠溶液(x2)洗涤并干燥(MgSO4)。减压除去溶剂。粗产物通过色谱进行纯化，使用0-50％的乙酸乙酯的庚烷溶液及随后0-30％的二氯甲烷的乙醚溶液作为洗脱剂。在减压下除去溶剂，得到所需的产物，其为泡沫状物(98mg，19％，步骤2)MS m/e(AP+)565(M++Na，100％)，564(80％)，542(M+，30％)IR(KBr disc)3404，2928，2855，1650，1584，1508，1489，1458，1432cm-1；NMR(DMSO-d6)δ＝1.10-1.52(8H，m)，1.27(3H，s)，1.95-2.05(2H，m)，2.95(1H，d，J＝14.4Hz)，3.02-3.08(1H，m)，3.08(1H，d，J＝14.6Hz)，3.28-3.34(1H，m)，4.36(1H，s)，6.37(1H，d，J＝8Hz)，6.49(1H，d，J＝2.2Hz)，6.71-6.75(1H，m)，6.82-6.86(1H，m)，6.95-7.43(13H，m)，7.52-7.57(1H，m)，8.33(1H，d，J＝3.7Hz)，10.81(1H，s)；HPLC ARt.12.65分钟，99.65％纯度，20-100％CH3CN于H2O中(+0.1％TFA)在15分钟内，速度1ml分钟-1，Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM，200-300nm；HPLC BRt.33.05分钟，99.89％纯度，80∶20甲醇/Tris缓冲液，pH9，1ml分钟-1，Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM，200-300nm。
实施例22
(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-2-间甲苯氨基-丙酰胺 采用类似于实施例16的一步法制备上述化合物。合成以1mmol规模进行，使用1-溴-3-甲基苯(171mg，1mmol)。粗产物通过色谱进行纯化，使用25g NP二氧化硅，用25％的乙酸乙酯的庚烷溶液作为洗脱剂。在减压下除去溶剂，得到所需的化合物，其为玻璃状物(260mg，54％)MPt70-75℃；MS m/e(AP+)481.33(100％，M++H)，482.37(40％)；IR(薄片)3385，3291，3049，2929，2857，1652，1607，1590，1513，1456，1431，1341，1302，1264，1237，1177，1155，1104，1010，774，741cm-1；NMR(DMS0-d6)δ＝1.08-1.50(8H，m)，1.19(3H，s)，2.00-2.10(2H，m)，2.16(3H，s)，3.03(1H，d.d，J＝12.9 and 5.1Hz)，3.10(1H，d，J＝14.7Hz)，3.22(1H，d，J＝14.6Hz)，3.24-3.30(1H，m)，5.43(1H，s)，6.29(1H，s)，6.30 and 6.44(each1H，each d，J＝7.6Hz)，6.87-7.07(6H，m)，7.15-7.19(1H，m)，7.29(1H，d，J＝8.0Hz)，7.33(1H，d，J＝7.8Hz)，7.48-7.54(1H，m)，8.31-8.33(1H，m)，10.81(1H，s)；HPLC ARt.11.04分钟，98.3％纯度，20-100％CH3CN于H2O中(+0.1％TFA)在15分钟内，速度1m1分钟-1，Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM，200-300nm；HPLC BRt.16.87分钟，99.5％纯度，80∶20甲醇/Tris缓冲液，pH9，1ml分钟-1，Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM，200-300nm。
实施例23(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺 采用类似于实施例16的一步法制备上述化合物。合成以0.4mmol规模进行，使用2-溴-6-苯基-吡啶(95mg，0.4mmol)。粗产物通过色谱进行纯化，使用25g NP二氧化硅，用55％的乙酸乙酯的庚烷溶液作为洗脱剂。在减压下除去溶剂，得到所需的产物，其为泡沫状物(260mg，54％)MS m/e(AP+)544.31(100％，M++H)，545.35(35％)；MS m/e(AP-)542.29(100％，M--H)，543.31(M-’40％)；IR(薄片)3407，3276，3056，2930，2857，1651，1595，1576，1519，1486，1467，1455，1439，1339，1264，1180，1157，1105，1028，1009，991，804，763，739cm-1；NMR(CDCl3)δ＝1.03-1.60(8H，m)，1.53(3H，s)，1.90-2.03(2H，m)，3.32-3.45(3H，m)，3.65(1H，d，J＝14.6Hz)，4.67(1H，s)，6.13(1H，d，J＝8.3Hz)，6.77-7.50(14H，m)，7.97(2H，d，J＝7.1Hz)，8.02(1H，s)，8.23-8.25(1H，m)；HPLC ARt.4.21分钟，96.8％纯度，20-100％CH3CN于H2O中(+0.1％TFA)在7分钟内，速度1.5ml分钟-1，Prodigy ODSIII 150×4.6mm 5μM，200-300nm。
实施例24(R)-3-苯基-2-苯基氨基-N-[1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺 按方案4所示之两步法由中间产物8合成上述化合物。
1.在氮气氛下，向中间产物8(0.5g，3mmol)与溴苯(0.35ml，3.3mmol)的DMA(5ml)溶液中加入碳酸钾(0.6g，4.3mmol)和碘化铜(I)(50mg，0.26mmol)，其后，将该混合物在90℃加热1.5小时。减压除去溶剂，剩余物通过色谱进行纯化，洗脱剂为5％甲醇的二氯甲烷溶液。在减压下除去溶剂，得到(R)-3-苯基-2-苯基氨基-丙酸，其为油状物(0.41g，56％)MS m/e(AP+)242(M++H，100％)。
2.将步骤1的酸(0.40g，1.66mmol)，HBTU(0.6g，1.8mmol)，NEt3(0.5ml，3.5mmol)，及1-(2-吡啶基)环己基]甲胺(WO 98/07718；0.35mg，1.8mmol)于DMF(15ml)中搅拌。1小时之后，在环境温度下将反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用碳酸氢钠溶液(x2)洗涤并干燥(MgSO4)。减压除去溶剂。粗产物通过色谱进行纯化，使用50％的乙酸乙酯的庚烷溶液，及随后用RP C18二氧化硅，并用70％甲醇的水溶液作为洗脱剂。在减压下除去溶剂，得到所需的产物，其为白色的无定形固体(0.15g，22％)MPt113-115℃；MS m/e(AP+)414.22(M++H，100％)；IR(KBr disc)3300，2931，2858，1649，1605，1589，1523，1498，1432，1318，748cm-1；NMR(CDCl3)δ＝1.20-1.70(8H，m)，1.90-2.15(2H，m)，2.91(1H，d.d，J＝14.2 and 8.8Hz)，3.27(1H，d.d，J＝14.2 and 4.4Hz)，3.38(1H，d.d，J＝13.2 and5.5Hz)，3.48(1H，d.d，J＝13.2 and 6.1Hz)，3.80(1H，d，J＝3.4Hz)，3.88-3.93(1H，m)，6.44(2H，d，J＝7.8Hz)，6.74(1H，t，J＝11.3Hz)，6.90-7.45(11H，m)，8.28(1H，d，J＝3.6Hz)；HPLC ARt.4.51分钟，100％纯度，20-100％CH3CN于H2O中(+0.1％TFA)在10分钟内，速度1.5ml分钟-1，Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM，200-300nm；HPLC BRt.13.15分钟，99.14％纯度，80∶20甲醇/Tris缓冲液，pH9，1ml分钟-1，Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM，200-300nm。
实施例25(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-苯基乙基氨基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺 如方案5所示，由中间产物10制备上述化合物。
1.向搅拌着的H-(S)-αMeTrp-OH(7)(10g，46mmol)与焦碳酸二叔丁基酯(10g，46mmol)的二噁烷(100ml)溶液中加水(20ml)和碳酸钾(10g，74mmol)。4小时之后，将反应混合物用2N盐酸(150ml)酸化，产物用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并减压蒸发。剩余物通过快速色谱进行纯化，以乙酸乙酯为洗脱剂。在减压下除去溶剂，得到Boc-(S)-αMeTrp-OH，其为橙色的油状物(14.5g，99％)。向搅拌着的Boc-(S)-αMeTrp-OH(7g，22mmol)的DMF(100ml)溶液中加入HBTU(8.0g，22mmol)，三乙胺(5ml，35mmol)，及[1-(2-吡啶基)环己基]甲胺(WO 98/07718；4.2g，22mmol)。1小时之后，将反应混合物用乙酸乙酯(300ml)稀释，用2N盐酸(2×200ml)洗涤，干燥(MgSO4)并在60℃下减压蒸发。剩余物通过快速色谱进行纯化。洗脱液为5％甲醇的二氯甲烷溶液，随后在减压下除去溶剂，得到中间产物9，其为黄色的油状物(8.3g，77％)MS m/e(AP+)491(M++H，100％)，513(M++Na，20％)；IR(薄片)3339，2929，2858，1704，1659，1651，1589，1519，1487，1366，1249，1164，1070，908，737cm-1；NMR(CDCl3)δ＝1.20-1.70(20H，m)，2.00-2.12(2H，m)，3.25-3.50(4H，m)，5.05-5.20(1H，br.s)，6.92(1H，d，J＝2.0Hz)，7.02-7.32(6H，m)，7.51(1H，d，J＝8.0Hz)，7.59-7.64(1H，m)，8.03(1H，s)，8.48(1H，d，J＝4Hz)。
2.向搅拌着的中间产物9(8.2g，16.5mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入三氟乙酸(3.0ml，39mmol)。18小时之后，在60℃下减压除去溶剂。剩余物用饱和的碳酸钠溶液(200ml)小心处理，然后用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并在60℃下减压蒸发。剩余物通过快速色谱进行纯化。洗脱液为0-5％的甲醇的二氯甲烷溶液，然后在减压下除去溶剂，得到中间产物10，其为白色的泡沫状物(4.85g，75％)MPt65-68℃；
MS m/e(AP+)391(M++H，100％)；IR(KBr disc)3367，2926，2855，1648，1589，1569，1522，1455，1430，1366，1341，1234，842，784，742cm-1；NMR(CDCl3)δ＝1.20-1.80(13H，m)，1.98-2.20(2H，m)，2.83(1H，d，J＝14.2Hz)，3.33(1H，d，J＝14.2Hz)，3.38(2H，d，J＝5.6Hz)，6.98-7.20(6H，m)，7.50-7.75(3H，m)，8.05-8.15(1H，s)，8.49-8.51(1H，m)；3.向搅拌着的中间产物10(293mg，0.75mmol)与苯乙醛(90mg，0.75mmol)的1，2-二氯乙烷(20ml)溶液中加入固体三乙酰氧基硼氢化钠(316mg，1.5mmol)。搅拌过夜之后，加入饱和的碳酸氢钠溶液-观察到发泡现象。水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。剩余物通过色谱进行纯化，使用20g RP-C18与0-50％甲醇的水溶液，及随后用20gNP二氧化硅与45％的乙酸乙酯的庚烷溶液。在减压下除去溶剂，得到所需的化合物，其为玻璃状物(60mg，16％)MS m/e(ES+)496.56(28％)，495.5(52％，M++H)，364.43(22％)，269.34(51％)，268.90(88％)，248.37(100％)；IR(薄片)3274，3058，2928，2856，1651，1588，1568，1519，1469，1454，1431，1355，1263，1236，1155，1117，1053，1030，1009，992，930，782，742cm-1；1H NMR(CDCl3)δ＝1.20-1.65(11H，m)，2.00-2.20(2H，m)，2.40-2.75(4H，m)，2.94 and 3.05(each 1H，each d，J＝14.4Hz)，3.41(2H，d，J＝6.1Hz)，6.74(1H，d，J＝2.2Hz)，7.04-7.25(9H，m)，7.32(1H，d，J＝7.8Hz)，7.55-7.60(3H，m)，7.90(1H，s)，8.55-8.58(1H，m)；HPLC ARt.8.52分钟，99.0/98.6％纯度，20-100％CH3CN于H2O中(+0.1％TFA)在15分钟内，速度1ml分钟-1，Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM，215和254nm；HPLC BRt.23.84分钟，99.6/100％纯度，80∶20甲醇/Tris缓冲液，pH9，1ml分钟-1，Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM，215和254nm。
实施例26(S)-2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺 按方案5所示，由中间产物10制备上述化合物。
向搅拌着的中间产物10(150mg，0.38mmol)与苯并呋喃-2-醛(56mg，0.38mmol)的1，2-二氯乙烷(5ml)溶液中加入固体的三乙酰氧基硼氢化钠(162mg，0.77mmol)。在室温下搅拌48小时之后，加入饱和的碳酸氢钠溶液-观察到发泡现象。水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并在减压除去溶剂。剩余物通过色谱进行纯化，使用60％乙酸乙酯的庚烷溶液。在减压下除去溶剂，得到所需的产物，其为无定形的白色固体(29mg，15％)MS m/e(ES+)521.08(M++H，100％)，391.06(50％)；IR(薄片)3268，3056，2930，2856，1656，1588，1569，1519，1469，1454，1431，1355，1342，1255，1171，1105，1052，1009，909，788，740cm-1；1H NMR(CDCl3)δ＝1.20-2.20(14H，m)，3.08(1H，d，J＝14.4Hz)，3.14(1H，d，J＝14.8Hz)，3.45-3.49(2H，m)，3.66(1H，d，J＝14.4Hz)，3.76(1H，d，J＝14.8Hz)，6.33(1H，s)，6.84-6.88(1H，m)，7.00-7.65(12H，m)，8.32(1H，s)，8.39(1H，d，J＝4.0Hz)；HPLC ARt.8.86分钟，99.7/99.1％纯度，20-100％CH3CN于H2O中(+0.1％TFA)在15分钟内，速度1ml分钟-1，Prodigy ODSIII 250×4.6mm 5μM，215和254nm。
实施例27(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-(4-硝基-苄基氨基)-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺 按方案5所示，由中间产物10制备上述化合物。向搅拌着的中间产物10(150mg，0.38mmol)与4-硝基苯甲醛(58mg，0.38mmol)的1，2-二氯乙烷(5ml)溶液中加入固体的三乙酰氧基硼氢化钠(114mg，0.54mmol)。在环境温度下搅拌24小时之后，加入饱和的碳酸氢钠溶液-观察到发泡现象。水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并在减压除去溶剂。剩余物通过色谱进行纯化，使用60％乙酸乙酯的庚烷溶液。再次纯化，采用RP二氧化硅与45％的甲醇于水中(+1％乙酸)，得到产物。合并纯净的馏分，碱化(碳酸钠)，并用乙酸乙酯萃取。在减压下除去溶剂，得到所需的化合物，其为玻璃状物(10.5mg，5％)MPt58-60℃；MS m/e(ES+)526.15(M++H，100％)，527.14(33％)；IR(薄片)3365，2924，2856，1652，1513，1429，1346，1257，1048cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ＝1.10-1.55(8H，m)，1.19(3H，s)，1.88-2.08(2H，m)，2.25-2.30(1H，m)，2.95-3.02(2H，m)，3.10-3.20(1H，m)，3.17-3.27(1H，m)，3.50-3.80(2H，m)，6.93-7.63(11H，m)，8.12(2H，d，J＝8.8Hz)，8.42(1H，d，J＝3.6Hz)，10.86(1H，s)。
实施例28BB1和BB2结合试验在下列的实验中，BB1与BB2结合的测量如下。将稳定表达克隆的人类NMB(用于BB1试验)和GRP受体(用于BB2试验)的CHO-K1细胞常规培养于Ham′s F12培养基中，其中补充了10％的胎牛血清和2mM的谷氨酰胺。对于结合试验，通过胰蛋白酶作用收获细胞，并在-70℃冷冻贮存于包含5％DMSO的Ham′s F12培养基中，直到使用为止。在使用日，将细胞迅速解冻，用过量的培养基稀释，并在2000g离心5分钟。将细胞重新悬浮于50mM Tris-HCl试验缓冲液(pH7.4，于21℃，含0.02％BSA，40μg/mL杆菌肽，2μg/mL糜蛋白酶，4μg/mL亮肽素，及2μM膦酰二肽)中，计数，及polytronned(设定5，10秒)，然后在28000g下离心10分钟。将最终的团粒再悬浮于试验缓冲液至最终的细胞浓度为1.5×105/mL。对于结合试验，200μL膜等分试样用[125I][Tyr4]蛙皮素(＜0.1nM)在存在或不存在试验化合物(最终试验体积250μL)的情况下，对NMB和GRP受体分别培养60分钟和90分钟。通过1μM蛙皮素确定非特异性结合。通过于WhatmanGF/C过滤器上在真空下迅速过滤使试验终止，并用50mM Tris-HCl(pH6.9，21℃；6×1mL)洗涤，所述过滤器在0.2％PEI中预浸渍＞2小时。利用伽马计数器测定放射性范围。
通过采用Prism(GraphPad Software Inc.，San Diego，美国)中的迭代曲线拟合程序的非线性回归，分析所有竞争数据。利用Cheng-Prusoff方程(Cheng Y.，Ptusoff W.H.，Biochem.Pharmacol.223099-3108，1973)将IC50值修正为Ki值。
所得结果列于表1中。
表1人类NMB和GRP受体结合的亲和性

实施例29PEG200中的(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-[1-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基甲基]-2-甲基-2-[4-(4-硝基-苯基)-噁唑-2-基氨基]-丙酰胺(化合物(2))对雌性大鼠性本体感受性的影响将卵巢切除的成年雌性Sprague Dawley大鼠(180-200g，来源于CharlesRiver)6个一组圈养于12小时光照黑暗(7.00-19.00时关灯)颠倒的光照系统中。卵巢切除两周后，将它们用于性活动试验。在试验前连续2天，使动物在仪器(不存在刺激动物)中适应10分钟。实验开始至少5小时才进入黑暗期。
试验在直径90cm，四周围绕30cm高围墙的圆形台上进行。将两个前面为金属网(15×15cm)的小笼固定在墙上，使得笼的前面与墙壁“齐平”且两个笼子彼此相对。它们装有刺激动物无性经历的雄性和感受的雌性(卵巢切除的，给用5μg溶解于玉米油中的雌二醇苯甲酸酯，并在试验前48小时皮下注射，且在试验前4小时注射0.5mg的黄体酮)。使用自然性试验和对照动物。试验前48小时，将试验和对照动物给用5g的雌二醇苯甲酸酯。试验动物用溶解于PEG200载体中的上述化合物(30-100mg/kg)处理，并在每次试验前1小时以1ml/kg的体积经口给药。对于用作阳性对照的动物，将黄体酮(0.5mg/0.1ml)溶解于玉米油，并于试验前4小时皮下给药(s.c.)。将试验和对照动物一次一只引入圆形台10分钟。在10分钟试验期间，记录试验或阳性对照动物探查每个刺激动物所用的时间。将圆形台在引入动物之间彻底清扫。将雄性/雌性刺激盒的位置在动物间随机分布，以避免位置偏爱。从探查刺激动物的总时间中，计算出探查雄性减去雌性刺激物所花时间的百分数的差异。
发现(见图19)，上述化合物剂量依赖地(30-100)增加探查雄性刺激物所花费的时间的百分数，MED为100mg/kg(见下面)。该剂量的作用与黄体酮(最大)的作用相似(*P＜0.05，**P＜0.01 Kruskal-Wallis及随后的Mann-Whitney检验，相对于载体)。
实施例30甲基纤维素中的化合物(2)对雌性大鼠性本体感受性的影响重复实施例31，只是将上述化合物(3-30mg/kg)溶解于0.5％的甲基纤维素，并在试验前1小时以3ml/kg的给药体积p.o.给药。将黄体酮(0.5mg/0.1ml)溶解于玉米油，并于试验前4小时s.c.给药，作为阳性对照。
上述化合物(3-30mg/kg)剂量依赖地增加探查雄性刺激物所花费的时间的百分数，MED为10mg/kg。这相当于效能增加了10倍，与在PEG200载体(MED＝100mg/kg)中获得的口服结果相比。结果示于图20中，其中条形代表探查雄性所花费的时间的百分数，减去探查雌性刺激物所花费的时间的百分数±SEM，(n＝6-9每组)。*P＜0.05，**P＜0.01，相对于载体(一步法ANOVA及随后的Dunnett′s检验，相对于载体组)。
实施例31PEG 200中的化合物(2)对雌性大鼠性感受性的影响将卵巢切除的成年雌性Sprague Dawley大鼠(180-200g，来源于CharlesRiver)6个一组圈养于12小时光照黑暗(7.00-19.00时关灯)颠倒的光照系统中。卵巢切除两周后，将它们用于性活动试验。实验开始至少5小时才进入黑暗期。
将上述化合物溶解于PEG200载体并经口给药。将喹来洛朗二盐酸盐(LY163，502，6.25μg/kg)溶解于水并皮下(s.c.)给药，作为阳性对照。两个化合物均以1ml/kg的体积给药。
试验前48小时，将动物给用5μg雌二醇苯甲酸酯(Sigma Chemical.Co.Ltd,，UK)，其溶解于玉米油中并通过皮下注射。将雌性与一系列精力旺盛的雄性大鼠放在一起，并进行10次交配。记录动物的脊柱前凸反应，并且表示成交配的百分数(即脊柱前凸商数，LQ)。在多数动物中，处理引起LQ＝0-10％，这被认为是非感受性的(NR)。表现出较高LQ的动物不在研究之列。给用化合物之前，对每个大鼠进行试验，然后分别在注射上述化合物或喹来洛朗之后1小时和90分钟进行同样的试验。
给药90分钟之后，单独给用喹来洛朗(6.25(g/kg)显著地(P＜0.01)增加LQ，与给药之前的LQ相比(成对的t检验)。在给药1小时之后且MED为100mg/kg时，单独经口给用上述化合物可剂量依赖地(10-100mg/kg)增加LQ(P＜0.01)，与给药之前的LQ相比(成对的t检验)。上述化合物的作用(100mg/kg)与喹来洛朗(6.25(g/kg)的作用类似，如图21所示。
合成实施例(式(III)的化合物)(S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺(中间产物III-7)及(S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基甲基)-丙酰胺(中间产物III-6)在下述反应方案7中，中间产物III-6和III-7通过下述步骤制备(i)保护起始氨基酸a的氨基，使用碳酸二叔丁酯和碳酸钾于二噁烷/水中，(ii)通过N-保护的氨基酸与胺b1或b2于二甲基甲酰胺中在O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)和N，N-二异丙基-乙胺(DIPEA)存在下的反应，形成酰胺，及(iii)通过与二氯甲烷中的三氟乙酸反应，使产物c1或c2的氨基去保护。
方案7 中间产物III-7 R＝H中间产物III-6 R＝OMei.BOC2O，K2CO3，二噁烷，水ii.HBTU，DIPEA，DMFiii.TFA，CH2Cl2{(S)-2-(1-H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(c1)(1)向搅拌着的H-(S)-αMeTrp-OH(a)(10g，46mmol)与焦碳酸二叔丁基酯(10g，46mmol)的二噁烷(100ml)溶液中加入水(20ml)和碳酸钾(10g，74mmol)。4小时之后，将反应混合物用2N盐酸(150ml)酸化，产物用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并减压蒸发。剩余物通过快速色谱进行纯化，洗脱液为乙酸乙酯。在减压下除去溶剂，得到Boc-(S)-αMeTrp-OH，其为橙色的油状物(14.5g，99％)。
(2)向搅拌着的Boc-(S)-αMeTrp-OH(7g，22mmol)的DMF(100ml)溶液中加入HBTU(8.0g，22mmol)，三乙胺(5ml，35mmol)，及[1-(2-吡啶基)环己基]甲胺(b1，4.2g，22mmol，见WO 98/07718)。1小时之后，将反应混合物用乙酸乙酯(300ml)稀释并用2N盐酸(2×200ml)洗涤，干燥(MgSO4)并在60℃下减压蒸发。剩余物通过快速色谱进行纯化。洗脱液为5％甲醇的二氯甲烷溶液，然后在减压下除去溶剂，得到c1，其为黄色的油状物(8.3g，77％)IR(薄片)3339，2929，2858，1704，1659，1651，1589，1519，1487，1366，1249，1164，1070，908，737cm-1；NMR(CDCl3)δ＝1.20-1.70(20H，m)，2.00-2.12(2H，m)，3.25-3.50(4H，m)，5.05-5.20(1H，br.s )，6.92(1H，d，J＝2.0Hz)，7.02-7.32(6H，m)，7.5 1(1H，d，J＝8.0Hz)，7.59-7.64(1H，m)，8.03(1H，s)，8.48(1H，d，J＝4Hz)；MS m/e(AP+)491(M++H，100％)，513(M++Na，20％)。
(3)(S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(1-吡啶-2-基-环己基甲基)-丙酰胺(中间产物III-7)向搅拌着的c1(8.2g，16.5mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入三氟乙酸(3.0ml，39mmol)。18小时之后，在60℃下减压除去溶剂。剩余物用饱和的碳酸钠溶液(200ml)小心处理，然后用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并在60℃下减压蒸发。剩余物通过快速色谱进行纯化，洗脱液为0-5％甲醇的二氯甲烷溶液，然后在减压下除去溶剂，得到中间产物III-7，其为白色的泡沫状物(4.85g，75％)。
MPt65-68℃；IR(KBr disc)3367，2926，2855，1648，1589，1569，1522，1455，1430，1366，1341，1234，842，784，742cm-1；NMR(CDCl3)δ＝1.20-1.80(13H，m)，1.98-2.20(2H，m)，2.83(1H，d，J＝14.2Hz)，3.33(1H，d，J＝14.2Hz)，3.38(2H，d，J＝5.6Hz)，6.98-7.20(6H，m)，7.50-7.75(3H，m)，8.05-8.15(1H，s)，8.49-8.51(1H，m)；MS m/e(AP+)391(M++H，100％)。
{(S)-2-(1-H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-[(1-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基址(c2)
向搅拌着的Boc-(S)-αMeTrp-OH(1.44g，4.5mmol)的DMF(50ml)溶液中加入HBTU(1.72g，4.5mmol)，DIPEA(2.38ml，13.6mmol)，及[1-(5-甲氧基-2-吡啶基)环己基]甲胺(1g，4.5mmol)。过夜之后，将反应混合物用乙酸乙酯(300ml)和水稀释，干燥(MgSO4)并减压蒸发。剩余物通过快速色谱进行纯化，洗脱液为乙酸乙酯/庚烷(1∶1)，然后在减压下除去溶剂，得到c2，其为油状物(2.207g，94％)。
NMR(CDCl3)δ＝1.24-1.60(8H，m)，1.39(9H，s)，1.52(3H，s)，2.00-2.18(2H，m)，3.20-3.43(4H，m)，3.82(3H，s)，6.92(1H，d，J＝2.4Hz)，7.02-7.20(6H，m)，7.30(1H，d，J＝6.0Hz)，7.51(1H，d，J＝8Hz)，8.00(1H，s)，8.17(1H，d，J＝2.8Hz)。
MS m/e(ES+)521.36(M++H，100％)，543.25(M++Na)。
中间产物III-6向搅拌着的c2(2.2g，4.2mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml，过量)。搅拌过夜之后，将反应混合物溶解于1N HCl中并用乙醚萃取。弃掉有机相。水相用饱和的碳酸钠溶液小心碱化，然后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并在60℃下减压蒸发，得到中间产物III-6，其为玻璃状物(1.253g，71％)。
IR(薄片)3272，2930，2857，1651，1595，1573，1520，1489，1478，1455，1393，1358，1291，1268，1232，1181，1150，1131，1030，1012，831，741cm-1；NMR(DMSO)δ＝1.10-1.65(13H，m)，1.80-1.90(1H，m)，2.00-2.10(1H，m)，2.70(1H，d，J＝13.9Hz)，3.10(1H，d，J＝13.9Hz)，3.10-3.22(2H，m)，3.77(3H，s)，6.93-7.07(4H，m)，7.16-7.19(1H，m)，7.32(1H，d，J＝8.1Hz)，7.48-7.55(2H，m)，8.21(1H，d，J＝3.2Hz)，10.88(1H，s)；MS m/e(ES+)421.27(M++H，100％)，443.26(M++Na)。
实施例32-86中间产物III-6和III-7的N-酰基衍生物方案8描述了中间产物III-7和III-6的N-酰基衍生物的合成。
方案8
中间产物III-7 实施例32-85中间产物III-6 实施例86i.HBTU，DIPEA，DMF在方案8中，R1代表羧酸d分子的其余部分。这些中间产物d列于表2中。
中间产物III-7的N-酰基衍生物向酸d(0.18mmol)中加入0.50M HBTU于DMF中的溶液(300μL，0.15mmol)，1.0M二异丙基乙胺于DMF中的溶液(300μL，0.30mmol)和0.40M中间产物III-7于DMF中的溶液(375μL，0.15mmol)。将该溶液在轨道振动器上于室温下摇动18小时。加水(1.0mL)并将混合物加载在LC-18 SPE柱(0.5g吸附剂)上，且将柱用水(3mL)，25％甲醇/水(3mL)，50％甲醇/水(4mL)和甲醇(4.5mL)洗脱。浓缩甲醇馏分并通过LCMS进行分析。当纯度＜90％时，将产物通过制备HPLC(柱子Phenomenex primesphere 10μC18-HC 110A，100×21.20mm；流动相甲醇/水10～100％梯度)进一步纯化。产物通过LCMS(柱子50×4.6mm Prodigy ODSIII(5μ)色谱柱；流动相乙腈/水(0.1％甲酸)5～100％梯度，时间2分钟，保持100％乙腈1分钟；流速4 mL/分钟；于215nm UV检测；质谱150-900 Da全扫描APCI+质心数据)进行表征和分析。
下列产物是通过上述方法制备的，原料列于表2中，所给出的试验结果列于表3中。
表2


表3






IAIC50＞10000nM中间产物III-6的N-酰基衍生物实施例861H-吲哚-2-羧酸((S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-{[1-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基甲基]-氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-酰胺向1-H-吲哚-2-羧酸(38mg，0.24mmol)，中间产物III-6(100mg，0.19mmol)和二异丙基乙胺(61mg，0.47mmol)于DMF(5mL)的溶液中加入HBTU(90mg，0.24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩和剩余物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。剩余物通过柱色谱(60％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到实施例86化合物，其为无定形的白色固体(65mg，61％)。
IR(薄片)3285，2931，2855，1651，1537，1489，1456，1420，1342，1310，1267，1028，908，744cm-1；NMR(CDCl3)δ＝1.10-1.61(11H，m)，1.95-2.04(2H，m)，3.29-3.52(4H，m)，3.43(3H，s)，6.47(1H，s)，6.86-6.90(1H，m)，6.98-6.99(2H，m)，7.09-7.42(8H，m)，7.52-7.58(2H，m)，7.73-7.74(1H，m)8.05(1H，s)，9.11(1H，s)；MS m/e(ES+)564(M++H，100％)。
实施例86与蛙皮素受体的结合研究给出下列结果(IC50)BB111nM，BB2119nM。
实施例87-110中间产物III-7的N-末端脲烷衍生物方案9描述了中间产物III-7的脲烷衍生物的合成-将醇转化成4-硝基苯基碳酸酯-N-末端脲烷的生成方案9 实施例87-110i.4-硝基苯基氯甲酸酯，吡啶，THFii.DMAP，DMF在方案9中，R2代表中间产物e的其余部分。这些中间产物e列于表4中。
0℃下，向搅拌着的醇e(10mmol)与氯甲酸4-硝基苯基酯(2.01g，10mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中滴加吡啶(0.81mL，10mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。使反应混合物缓慢地升温至室温并于室温下搅拌16小时。减压除去溶剂，剩余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中并依次用10％柠檬酸(2×30mL)，水(30mL)，饱和的NaHCOb3溶液(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并减压浓缩。粗产物一般用乙酸乙酯，乙醚或庚烷重结晶，得到纯净的碳酸酯f。通过IR表征产物的特性(见表4的碳酸酯信号)。
向碳酸酯f(0.21mmol)中加入DMF(0.4mL)，然后加入0.50M DMAP于DMF中的溶液(400μL，0.20mmol)和0.50M中间产物III-7于DMF中的溶液(200μL，0.10mmol)。将溶液在轨道振动器上于室温下摇动42小时。加水(1.0mL)并将混合物加载在LC-18 SPE柱(0.5g吸附剂)上，将柱用25％甲醇/水(3.4mL)和甲醇(4mL)洗脱。浓缩甲醇馏分并通过制备HPLC(柱子Phenomenex primesphere 10μC18-HC 110A，100×21.20mm；流动相甲醇/水10～100％梯度)进行纯化。通过LCMS(柱子50×4.6mm Prodigy ODSIII(5μ)色谱柱；流动相乙腈/水(0.1％甲酸)5～100％梯度，时间2分钟，100％乙腈保持1分钟；流速4mL/分钟；于215nm UV检测；质谱150-900Da全扫描APCI+质心数据)进行表征和分析。
下列产物是根据上述方法制备的，原料列于表4中，所根处的试验结果示于表5中表4


表5



实施例111-168
中间产物III-7的N-末端磺酰胺衍生物 方案10实施例111-168在方案10中，R3代表中间产物g的剩余部分。这些中间产物g列于表6中。
向磺酰氯g(0.14mmol)中加入0.143M中间产物III-7的DMF溶液(700μL，0.10mmol)，然后加入300μL含二异丙基乙胺(0.667M的DMF溶液，0.20mmol)与4-二甲基氨基吡啶(0.033M的DMF溶液，0.01mmol)混合物的溶液。将反应混合物在轨道振动器上于70℃摇动16小时。将粗反应混合物加载在5 g二氧化硅柱上，柱用乙酸乙酯的庚烷溶液(30～100％梯度)洗脱。在减压下除去溶剂，得到磺酰胺(实施例111-168)。磺酰胺的纯度通过LCMS检测。将纯度小于95％的样品通过制备HPLC(柱子YMC-Pack ODS-AM，5μm，150×20mm；流动相乙腈/水40～100％梯度)进一步纯化。通过LCMS(柱子150×4.6mm Prodigy ODS3(3μ)色谱柱；流动相乙腈(0.085％TFA)/水(0.1％TFA)20～100％梯度，时间为7分钟，100％乙腈(0.085％TFA)保持1分钟；流速1.5mL/分钟；检测二极管阵列200-300nm；质谱150-900Da全扫描APCI+质心数据)进行表征和分析(见表7)。
下面的实施例是通过上述方法制备的，原料列于表6中，所得到的试验结果列于表7中
表6


表7






权利要求
1.一种治疗性功能障碍的方法，其包括将有效量的蛙皮素受体拮抗剂给药于患有性功能障碍且需要治疗的患者。
2.根据权利要求1的方法，其中所述性功能障碍与性欲活动减退疾病，性欲唤醒障碍，性欲高潮障碍或性快感缺失，或者性疼痛疾病相关。
3.根据权利要求1的方法，其中所述性功能障碍与全身性无反应及与衰老有关的性唤醒下降相关，或者与药物引起的性功能障碍相关。
4.根据权利要求1或2的方法，其中所述患者是女人。
5.根据权利要求1或3的方法，其中所述患者是男人。
6.根据权利要求1～3中任一项的方法，其中所述蛙皮素受体拮抗剂对BB1受体具有优先的亲和性。
7.前述权利要求中任一项的方法，其中包括将有效量的非肽蛙皮素受体拮抗剂给药于患者。
8.根据权利要求7的方法，其中所述非肽蛙皮素受体拮抗剂是经口给药时可吸收的化合物。
9.根据权利要求1～6中任一项的方法，其中包括将有效量的肽蛙皮素受体拮抗剂给药于患者。
10.蛙皮素受体拮抗剂在制备预防或治疗男性性功能障碍或女性性功能障碍的药物中的应用。
11.根据权利要求1～5中任一项的方法，其包括将蛙皮素受体拮抗剂和用于治疗性功能障碍的血管扩张剂组合给药于患者。
12.根据权利要求1～5中任一项的方法，其包括将下列药物组合给药于患者蛙皮素受体拮抗剂，及类固醇激素调节剂，类固醇激素或者用于治疗性功能障碍的激素制品。
13.根据权利要求1～5中任一项的方法，其包括将下列药物组合给药于患者蛙皮素受体拮抗剂，及神经递质激动剂或拮抗剂，一元胺合成调节剂，或者用于治疗性功能障碍的一元胺代谢或溶解调节剂。
14.根据权利要求11的方法，其中所述血管扩张剂为PDE5抑制剂。
15.根据权利要求14的方法，其中所述PDE5抑制剂为西地那非或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求11的方法，其中所述血管扩张剂选自前列地尔或酚妥拉明。
17.根据权利要求11的方法，其中所述血管扩张剂为VIP增强剂。
18.根据权利要求11的方法，其中所述血管扩张剂是促进产生NO的化合物。
19.根据权利要求12的方法，其中所述类固醇激素选自雌激素或雄激素。
20.根据权利要求12的方法，其中所述神经递质激动剂或拮抗剂选自喹来洛朗，利坦色林，对氯苯丙氨酸或丙咪嗪。
21.根据权利要求11～20中任一项的方法，其中蛙皮素受体拮抗剂与血管扩张剂，或者类固醇激素调节剂，类固醇激素或激素制品，或者神经递质激动剂或拮抗剂，一元胺合成调节剂，或者一元胺代谢或溶解调节剂以组合物的形式同时给药于患者，所述组合物包含单位剂量的蛙皮素受体拮抗剂，单位剂量的血管扩张剂，或者类固醇激素调节剂，类固醇激素或激素制品，或者神经递质激动剂或拮抗剂，一元胺合成调节剂，或者一元胺代谢或溶解调节剂，及药学上可接受的载体或稀释剂。
22.根据权利要求21的方法，其中所述组合物呈片剂，胶囊，粉末，糖浆或酏剂形式。
23.根据权利要求11～20中任一项的方法，其中蛙皮素受体拮抗剂与血管扩张剂，或者类固醇激素调节剂，类固醇激素或激素制品，或者神经递质激动剂或拮抗剂，一元胺合成调节剂，或者一元胺代谢或溶解调节剂用试剂盒给药，该试剂盒中提供有单位剂量的蛙皮素受体拮抗剂，及与之组合的单位剂量的血管扩张剂，或者类固醇激素调节剂，类固醇激素或激素制品，或者神经递质激动剂或拮抗剂，一元胺合成调节剂，或者一元胺代谢或溶解调节剂。
24.根据权利要求23的方法，其中所述试剂盒包含单位剂量的用于经口给药的蛙皮素受体拮抗剂，及单位剂量的血管扩张剂，或者类固醇激素调节剂，类固醇激素或激素制品，或者神经递质激动剂或拮抗剂，一元胺合成调节剂，或者一元胺代谢或溶解调节剂，它们处于另一经口给药的组合物中，或者处于栓剂，阴道栓剂，膏剂或经皮的贴剂中。
全文摘要
已经发现，蛙皮素受体拮抗剂可用于治疗男女性功能障碍。
文档编号A61K31/198GK1479618SQ0082012
公开日2004年3月3日 申请日期2000年11月17日 优先权日2000年11月17日
发明者玛丽亚·I·冈扎利兹, 迈克尔·希金博特姆, 罗伯特·D·平诺克, 马丁·C·普里查德, 赫尔曼·T·斯托克, D 平诺克, T 斯托克, 希金博特姆, C 普里查德, 玛丽亚 I 冈扎利兹 申请人:沃纳-兰伯特公司