专利名称：用于调节脑淀粉状蛋白性血管病的化合物和方法
相关申请本申请根据35 U.S.C.119(e)，要求于1999年12月23日申请的同时待审的美国临时专利申请第60/171,877号的优先权，所述文献的全部内容通过引用结合到本文中。
背景技术：
脑淀粉状蛋白性血管病(CAA)基本上仍是不治之症，通常直到尸体解剖时才可诊断出来。其严重程度的范围从无症状的淀粉状蛋白沉积于在其它方面正常的脑血管中至脑血管壁完全被取代和破裂。重症CAA可以引起脑叶出血、一过性神经病学症状和伴有脑白质病的痴呆。(参见Greenberg，Neurology 1998，51690-694)。
淀粉状蛋白-β(Aβ)是一种毒性肽，涉及CAA的发病机理。Aβ肽得自前体蛋白-淀粉状蛋白-β前体蛋白(βAPP)的正常蛋白酶切割。CAA的晚期病例表现出充满淀粉状蛋白的血管壁结构改变例如层间裂开、平滑肌细胞毒性、微动脉瘤形成和纤维蛋白样坏死。
发生脑淀粉状蛋白性血管病(CAA)所涉及的真正机理尚未完全确立，但看来39-40个氨基酸Aβ肽(Aβ40)的形式占优势引起导致CAA的血管壁细胞上的沉积，相比之下，42-43个氨基酸的Aβ肽(Aβ42和Aβ43)涉及其它的淀粉状蛋白相关病症，例如早老性痴呆(AD)。
发明概述本发明提供用于调节(例如抑制和/或预防)脑淀粉状蛋白性血管病的方法。本发明至少部分基于这样的发现干扰Aβ肽例如Aβ40肽在血管壁细胞中沉积的化合物，防止脑血管象毛细管的导致CAA的结构改变。虽然不是限制此中要求保护的本发明，但认为本发明的化合物干扰Aβ40肽的结合，例如Aβ40肽与平滑肌细胞表面存在的硫酸GAG的结合，从而防止胞内和胞外淀粉状蛋白沉积。然而，虽然认为抑制Aβ40是抑制CAA的一个重要因素，但本发明的Aβ40抑制剂可以以其它方式很好地起作用，抑制或预防CAA，这些构成本发明的部分。
因此，本发明涉及一种调节(例如抑制和/或预防)脑淀粉状蛋白性血管病的方法。所述方法包括使血管壁细胞与Aβ40抑制剂接触，以使所述化合物抑制或预防脑淀粉状蛋白性血管病。认为所述Aβ40抑制剂至少干扰Aβ40肽形成淀粉状蛋白原纤维的能力和/或干扰Aβ40肽结合于细胞(例如血管壁平滑肌细胞、外膜细胞或内皮细胞)表面分子或结构在血管壁上形成沉积物的能力，从而预防Aβ诱发的细胞死亡和/或导致CAA的脑血管(例如毛细管、中等大小的动脉或小动脉)的结构改变。Aβ40肽可以或者为可溶性形式，或者为原纤维形式。
在一个实施方案中，Aβ40抑制剂可以是乙磺酸、1，2-乙二磺酸、1-丙磺酸、1，3-丙二磺酸、1，4-丁二磺酸、1，5-戊二磺酸、2-氨基乙磺酸或4-羟基-1-丁磺酸和其药学上可接受的盐。在其它优选实施方案中，所述Aβ40抑制剂可以是1-丁磺酸，1-癸磺酸、2-丙磺酸、3-戊磺酸或4-庚磺酸和其药学上可接受的盐。在再一些优选实施方案中，所述Aβ40抑制剂可以是1，7-二羟基-4-庚磺酸、3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐。在另一实施方案中，所述Aβ40抑制剂是一种与Aβ肽特定区域相互作用的肽或肽模拟物，所述特定区域例如负责细胞粘着的区域(aa 10-16)、GAG结合部位区域(13-16)或负责β-折叠形成的区域(16-21)。这些肽是所述Aβ肽的d-立体异构体或Aβ肽的互补镜象。
在一个实施方案中，所述Aβ40抑制剂可以在药学上可接受的制剂中给予。所述药学上可接受的制剂可以是分散体系统，如基于脂质的制剂、脂质体制剂或多泡囊脂质体制剂。所述药学上可接受的制剂也可以包含一种聚合基质，例如合成聚合物如聚酯(PLA，PLGA)、聚乙二醇、poloxomers、聚酐类和pluronics；或天然来源的聚合物，例如清蛋白、藻酸盐、纤维素衍生物、胶原蛋白、血纤蛋白、明胶和多糖。在其它优选实施方案中，所述药学上可接受的制剂向靶部位提供Aβ40抑制剂的缓释给药。
本发明的再一方面涉及一种治疗受治疗者的特征为脑淀粉状蛋白性血管病的病症的方法。所述方法包括给予所述受治疗者一种Aβ40抑制剂，以便治疗例如抑制或预防所述特征为脑淀粉状蛋白性血管病的病症。
本发明的另一方面涉及一种调节(例如抑制和/或预防)脑淀粉状蛋白性血管病的方法，所述方法包括使血管壁细胞与具有以下结构的Aβ40抑制剂接触Q-[-Y-X+]n其中Y-在生理pH下为阴离子基团；Q为载体基团；X+是阳离子基团；而n是一整数，其选择使得不妨碍所述Aβ40抑制剂在计划的靶部位的生物分布，同时保持所述Aβ40抑制剂的活性，条件是所述Aβ40抑制剂不是硫酸软骨素A，以便抑制或预防脑淀粉状蛋白性血管病。
在再一方面，本发明提供一种调节(例如抑制和/或预防)脑淀粉状蛋白性血管病的方法，所述方法包括使血管壁细胞与具有以下结构的Aβ40抑制剂接触 其中Z为XR2或R4，R1和R2分别独立地为氢、取代或未取代的脂族基(最好是链中具有1-24个碳原子的支链或直链脂族部分；或脂环中具有4-7个碳原子的未取代或取代的环脂族部分；优选的脂族基和环脂族基是烷基，更优选低级烷基)、芳基、杂环基或形成盐的阳离子；R3为氢、低级烷基、芳基或形成盐的阳离子；R4为氢、低级烷基、芳基或氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基(包括环氨基部分)、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)；X每次出现时独立地为O或S；Y1和Y2分别独立地为氢、卤素(例如F、Cl、Br或I)、烷基(最好是低级烷基)、氨基、羟基、烷氧基或芳氧基；而n为0-12的整数(更优选0-6，更优选0或1)，以便抑制或预防脑淀粉状蛋白性血管病。
根据以下详细描述和权利要求书，本发明的其它特征和优点将是显而易见的。
发明详述本发明至少部分基于发现了一些化合物，所述化合物干扰Aβ40肽在脑血管中(例如在其平滑肌细胞上)形成沉积物的能力，从而防止脑血管的导致CAA的结构改变。
本文所用的措辞“接触”包括使所述Aβ40抑制剂接近血管壁细胞、以便所述Aβ40抑制剂可以例如通过抑制所述Aβ40肽的沉积而抑制或预防CAA的体内、体外或离体方法。例如，通过将所述Aβ40抑制剂或者胃肠外例如静脉内、皮内、皮下、经口(例如通过吸入)、经皮(局部)、经粘膜或经直肠给予受治疗者，可以使血管壁细胞与所述Aβ40抑制剂在体内接触。通过例如将Aβ40抑制剂加入到培养血管壁平滑肌细胞的组织培养皿中，可以使血管壁细胞与Aβ40抑制剂体外接触。
本文所用的术语“受治疗者”包括对特征为脑淀粉状蛋白性血管病的病症易感的动物，最好是哺乳动物，最优选为人类。在一个优选实施方案中，所述受治疗者是灵长类。在一个更优选的实施方案中，所述灵长类是人类。受治疗者的其它实例包括实验动物，例如小鼠、大鼠、狗、猫、山羊、绵羊、猪和牛。所述实验动物可以是疾病的动物模型，例如转基因小鼠。
术语“血管壁细胞”包括平滑肌细胞、外膜细胞和内皮细胞。在一个优选实施方案中，所述血管壁细胞是平滑肌细胞。Aβ40抑制剂在一个实施方案中，本发明的方法包括使血管壁细胞体外接触有效量的Aβ40抑制剂，或者体内给予受治疗者有效量的Aβ40抑制剂，所述Aβ40抑制剂具有至少一个与载体分子共价连接的阴离子基团。本文所用的“Aβ40抑制剂”包括可以干扰CAA相关Aβ肽例如Aβ40形成原纤维或者与细胞表面分子(例如基底膜的蛋白聚糖组分，例如糖胺聚糖)相互作用的能力的化合物。Aβ40抑制剂可以干扰原纤维性或非原纤维性CAA相关Aβ肽例如Aβ40与细胞表面分子相互作用的能力。
所述Aβ40抑制剂可以具有以下结构Q-[-Y-X+]n其中Y-在生理pH下为阴离子基团；Q为载体基团；X+是阳离子基团；而n为整数。选择阴离子基团的数目(“n”)，以便不妨碍所述Aβ40抑制剂在计划的靶部位的生物分布，同时保持所述Aβ40抑制剂的活性。例如，阴离子基团的数目不会大到妨碍穿过解剖学屏障例如细胞膜或进入生理学屏障例如血脑屏障。在一个实施方案中，n是1和10之间的整数。在另一实施方案中，n是3和8之间的整数。这些化合物描述于美国专利第5,643,562、5,972,328、5,728,375、5,840,294号和美国申请第60/131,464号。这类化合物也包括糖胺聚糖(“GAG”)模拟物，或可以被描述为GAG模拟物。可以包括的其它化合物是描述于以下文献的化合物例如Pillot等，Eur.J.Biochem第243卷第3期，1997(apoE2，apoE3)；WO98/22441；WO98/22430；WO96/10220；WO96/07425；和WO96/39834。
本发明的Aβ40抑制剂的阴离子基团是一种带负电的部分，当将其与载体基团连接时，可以干扰CAA相关Aβ肽例如Aβ40形成原纤维或者与细胞表面分子(例如基底膜的蛋白聚糖组分，例如糖胺聚糖(“GAG”))相互作用的能力。因此，抑制Aβ40在血管(例如脑血管壁平滑肌细胞)中形成沉积物，从而防止血管壁硬化，因此预防脑淀粉状蛋白性血管病。
对于本发明，所述阴离子基团在生理pH下带负电。最好是，所述阴离子型Aβ40抑制剂模拟硫酸化蛋白聚糖的结构，即为硫酸化化合物或其功能等同物。硫酸酯的“功能等同物”将包括诸如氨基磺酸酯以及生物等排物之类的化合物。生物等排物包括典型的生物等排等同物和非典型的生物等排等同物。硫酸根基团的典型的和非典型的生物等排物是本领域已知的(参见例如Silverman，R.B.The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action，Academic Press，Inc.SanDiego，CA，1992，第19-23页)。因此，本发明的Aβ40抑制剂可以包含至少一个阴离子基团，所述阴离子基团包括磺酸根、硫酸根、氨基磺酸根、膦酸根、磷酸根、羧酸根和下式的杂环基 根据载体基团，可以连接不止一个阴离子基团。当将不止一个阴离子基团与载体基团连接时，所述多个阴离子基团可以是相同的结构基团(例如都是磺酸根)，或者可以使用不同阴离子基团的组合(例如磺酸根、膦酸根和硫酸根等)。
本发明的Aβ40抑制剂抑制Aβ40肽和基底膜的糖蛋白组分或蛋白聚糖组分之间相互作用的能力，可以通过体外结合测定来评价，所述测定例如描述于Leveule B.等(1998)J.of Neurochem.70(2)736-744中的测定。简而言之，可以放射性标记基底膜的组分，最好是糖胺聚糖(GAG)，例如以10,000cpm的比活进行标记，然后与Aβ40肽-Sepharose微珠例如以5∶1(v/v)的比率在存在或不存在Aβ40抑制剂的情况下进行温育。可以将Aβ40肽-Sepharose微珠和放射性标记的GAG在室温下温育约30分钟，然后所述微珠顺序用含有NaCl(0.55M和2M)的Tris缓冲液洗涤。然后，通过从洗涤液收集各部分，并且对其进行闪烁计数，可以测量所述基底膜组分(例如GAG)与Aβ40肽的结合。抑制Aβ40和基底膜的糖蛋白或糖胺聚糖组分(例如GAG)之间相互作用的Aβ40抑制剂，将增加洗涤液中检测到的放射性量。
以同样的方式，本发明涉及一种体内诊断CAA的方法，其中将经标记的本发明抑制剂给予受治疗者，测定所述抑制剂的处置(disposition)，以便观察是否存在CAA相关病症。所述标记可以是本领域常规已知允许体内或体外检测所述化合物的标记，例如放射性标记、荧光标记等。采用本领域技术人员熟悉的技术，例如PET扫描，可以在将发现CAA的区域例如小脑附近显现本发明的结合标志抑制剂。
最好是，本发明的Aβ40抑制剂与基底膜糖蛋白或蛋白聚糖在Aβ40中的结合部位相互作用，从而抑制所述Aβ40肽与所述基底膜组分例如GAG的结合。基底膜糖蛋白和蛋白聚糖包括GAG、层粘连蛋白、IV型胶原蛋白、纤连蛋白、硫酸软骨素、基底膜聚糖和硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)。在一个优选实施方案中，所述治疗化合物抑制Aβ40肽和GAG之间的相互作用。已经描述了产生淀粉状蛋白的蛋白中的GAG的共有结合部位基序(参见例如Hileman R.E.等(1998)BioEssays 20156-167)。例如GAG共有结合基序可以是通式X-B-B-X-B-X或X-B-B-B-X-X-B-X的基序，其中B是碱性氨基酸(例如赖氨酸或精氨酸)，而X是hydropathic氨基酸。GAG共有结合基序还可以是通式T-X-X-B-X-X-T-B-X-X-X-T-B-B的基序，其中T限定了一个碱性氨基酸的转角，B是碱性氨基酸(例如赖氨酸、精氨酸或偶尔是谷氨酰胺)，而X是hydropathic氨基酸。第一个转角和第二个转角之间的距离范围可以约为12_-17_。第二个转角和第三个转角之间的距离范围可以约为14_。第一个转角和第三个转角之间的距离范围可以约为13_-18_。
因此，在本发明的Aβ40抑制剂中，当多个阴离子基团与一个载体基团连接时，可以选择所述阴离子基团的相对间隔，以使所述阴离子基团(例如磺酸根或膦酸根)与GAG结合部位内的碱性残基最佳相互作用(从而抑制GAG与所述部位的相互作用)。例如，阴离子基团可以间隔约15±1.5_、14±1.5_和/或16±1.5_，或其适当的倍数，以使所述阴离子基团的相对间隔允许与Aβ40肽中基底膜组分(例如GAG)的结合部位最佳相互作用。
本发明的Aβ40抑制剂通常还包含一个相反的阳离子(即通式Q-[-Y-X+]n中的X+)。阳离子基团包括带正电的原子和部分。如果所述阳离子基团是氢-H+，则所述化合物被认为是一种酸，例如乙磺酸。如果氢被金属或其等同物取代，则所述化合物是所述酸的盐。所述Aβ40抑制剂的药学上可接受的盐在本发明范围内。例如，X+可以是药学上可接受的碱金属离子、碱土金属离子、高价阳离子、聚阳离子相反离子或铵。优选的药学上可接受的盐是钠盐，但其它盐也考虑在其药学上可接受的范围内。
在所述Aβ40抑制剂中，阴离子基团与一个载体基团共价连接。合适的载体基团包括脂族基、脂环基、杂环基、芳基和由糖类、聚合物、肽、肽衍生物衍生的基团或其组合。一个载体基团可以例如被一个或多个氨基、硝基、卤素、硫羟基或羟基取代。
本文所用的术语“糖类”包括取代和未取代的单糖、寡糖和多糖。单糖是简单糖，通常具有通式C6H12O6，它们可以化合形成寡糖或多糖。单糖包括单糖的对映体以及D和L立体异构体。糖类的每个单糖部分可以连接多个阴离子基团。例如，在蔗糖八硫酸酯中，两个单糖部分中每个部分连接4个硫酸基团。
本文所用的术语“聚合物”包括通过两个或更多个称为单体的化合亚单位的化合而形成的分子。单体是通常含有碳并且分子量相对低且结构简单的分子或化合物。单体通过自身化合或与其它类似分子或化合物化合，可以转变为聚合物。聚合物可以具有单一的相同重复亚单位或多个不同的重复亚单位(共聚物)。本发明范围内的聚合物包括取代和未取代的乙烯基、丙烯基、苯乙烯和糖衍生的聚合物和共聚物以及它们的盐。在一个实施方案中，所述聚合物的分子量约为800-1000道尔顿。具有适当共价连接的阴离子基团(例如磺酸根或硫酸根)的聚合物的实例包括聚2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙磺酸；2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙磺酸-丙烯腈共聚物；2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙磺酸-苯乙烯共聚物；聚磺酸乙烯基酯；聚4-苯乙烯磺酸钠；以及衍生自以下的硫酸酯和/或磺酸酯聚丙烯酸；聚丙烯酸甲酯；聚甲基丙烯酸甲酯；和聚乙烯醇；和其药学上可接受的盐。具有适当共价连接的阴离子基团的聚合物的实例包括下式的聚合物 其中R为SO3H或OSO3H；和其药学上可接受的盐。
肽和肽衍生物也可以用作载体。术语“肽”包括通过肽键共价连接的两个或更多个氨基酸。在肽载体中可以使用的氨基酸包括在蛋白质中发现的天然存在的氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、半胱氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、赖氨酸、精氨酸、脯氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸。术语“氨基酸”还包括天然存在的氨基酸的类似物、衍生物和同类物，其中的一种或多种可以存在于肽衍生物中。例如，氨基酸类似物可以具有加长或缩短的侧链或具有合适官能团的变异的侧链。当所述氨基酸的结构允许形成立体异构体时，也包括氨基酸的D和L立体异构体。术语“肽衍生物”还包括含有模拟肽骨架但非氨基酸的分子的化合物(所谓的肽模拟物)，例如苯并二氮杂_分子(参见例如James，G.L.等(1993)Science 2601937-1942)。所述阴离子基团可以通过某些氨基酸侧链上的官能团或其它适宜的官能团与肽或肽衍生物连接。例如，硫酸基团可以通过丝氨酸残基的羟基侧链连接。可以设计肽，使其与Aβ40肽中的基底膜组分(例如GAG)的结合部位相互作用(如上所述)。因此，在一个实施方案中，所述肽包含4个氨基酸，并且阴离子基团(例如磺酸根)与第一、第二和第四个氨基酸连接。例如，所述肽可以是Ser-Ser-Y-Ser，其中每个丝氨酸残基的侧链连接一个阴离子基团，而Y是任何氨基酸。除肽和肽衍生物外，单个氨基酸可以用作本发明Aβ40抑制剂中的载体。例如，可以使用半胱氨酸的磺酸衍生物-半胱磺酸。也可以使用例如国际申请第WO00/68263号中公开的肽，例如Lys-Ile-Val-Phe-Phe-Ala(SEQ ID NO1)；Lys-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala(SEQ ID NO2)；Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala(SEQ ID NO3)；Lys-Phe-Val-Phe-Phe-Ala(SEQ ID NO4)；Ala-Phe-Phe-Val-Leu-Lys(SEQ ID NO5)；Lys-Leu-Val-Phe(SEQ ID NO6)；Lys-Ala-Val-Phe-Phe-Ala(SEQ ID NO7)；Lys-Leu-Val-Phe-Phe(SEQ ID NO8)；Lys-Val-Val-Phe-Phe-Ala(SEQ ID NO9)；Lys-Ile-Val-Phe-Phe-Ala-NH，(SEQ ID NO10)；Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH，(SEQ ID NO11)；Lys-Phe-Val-Phe-Phe-Ala-NH，(SEQ ID NO12)；Ala-Phe-Phe-Val-Leu-Lys-NH2(SEQ ID NO13)；Lys-Leu-Val-Phe-NH2(SEQ ID NO14)；Lys-Ala-Val-Phe-Phe-Ala-NH2(SEQ ID NO15)；Lys-Leu-Val-Phe-Phe-NH2(SEQID NO16)；Lys-Val-Va1-Phe-Phe-Ala-NH2(SEQ ID NO17)；Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Gln(SEQ ID NO18)；Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Gln-NH2(SEQ ID NO19)；His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH2(SEQID NO20)；Asp-Asp-Asp(SEQ ID NO21)；Lys-Val-Asp-Asp-Gln-Asp(SEQ ID NO22)；His-His-Gln-Lys(SEQ ID NO23)；和Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-NH2(SEQ ID NO24)。
术语“脂族基”包括特征为直链或支链、通常具有1-22个碳原子的有机化合物。脂族基包括烷基、链烯基和链炔基。在复杂的结构中，所述链可以是支链的或交联的。烷基包括具有一个或多个碳原子的饱和烃，包括直链烷基和支链烷基。这类烃部分可以在一个或多个碳上被例如以下的基团取代卤素、羟基、硫羟基、氨基、烷氧基、烷基羧基、烷硫基或硝基。除非另外限定碳的数目，否则本文所用的“低级脂族基”是指如上限定(例如低级烷基、低级链烯基、低级链炔基)、但具有1-6个碳原子的脂族基。这类低级脂族基例如低级烷基的代表是甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-氯丙基、正丁基、仲丁基、2-氨基丁基、异丁基、叔丁基、3-硫代戊基等。本文所用的术语“氨基”是指-NH2；术语“硝基”是指-NO2；术语“卤素”是指-F、-Cl、-Br或-I；术语“硫羟基”是指SH；而术语“羟基”是指-OH。因此，本文所用的术语“烷基氨基”是指-NHR，其中R是如上限定的烷基。术语“烷硫基”是指-SR，其中R是如上限定的烷基。本文所用的术语“烷基羧基”是指-COOR，其中R是如上限定的烷基。本文所用的术语“烷氧基”是指-OR，其中R是如上限定的烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。术语“链烯基”和“链炔基”是指类似于烷基、但分别含有至少一个双键或三键的不饱和脂族基。
术语“脂环基”包括具有三个或更多个碳原子的闭环结构。脂环基包括为饱和环状烃的环烷(cycloparaffins或naphthenes)、具有两个或更多个双键的不饱和的环烯以及具有一个三键的环炔(cycloacetylenes)。它们不包括芳族基。环烷的实例包括环丙烷、环己烷和环戊烷。环烯的实例包括环戊二烯和环辛四烯。脂环基也包括稠环结构和取代的脂环基，例如烷基取代的脂环基。在脂环化合物的情况下，这类取代基还可以包含一个低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基氨基、低级烷基羧基、硝基、羟基、-CF3、-CN等。
术语“杂环基”包括环中一种或多种原子是碳以外元素例如氮或氧的闭环结构。杂环基可以是饱和或不饱和的，杂环基例如吡咯和呋喃可以具有芳族特征。它们包括稠环结构，例如喹啉和异喹啉。杂环基的其它实例包括吡啶和嘌呤。杂环基也可以在一个或多个组成原子上被例如以下取代基取代卤素、低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基氨基、低级烷基羧基、硝基、羟基、-CF3、-CN等。
术语“芳族基”包括含有一个或多个环的不饱和环烃。芳族基包括可以包含0-4个杂原子的5元和6元单环基，例如苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。所述芳环可以在一个或多个环位置上被例如以下取代基取代卤素、低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基氨基、低级烷基羧基、硝基、羟基、-CF3、-CN等。
在本发明方法的一个优选实施方案中，给予所述受治疗者的Aβ40抑制剂包含至少一个与载体基团共价连接的磺酸根或其药学上可接受的盐。因此，Aβ40抑制剂可以具有下式结构Q-[-SO3-X+]n其中Q为载体基团；X+是阳离子基团；而n为整数。合适的载体基团和阳离子基团是上文所述的那些基团。选择磺酸根基团的数目(“n”)，致使不妨碍所述化合物在计划的靶部位的生物分布，同时保持所述化合物的活性，如上所述。在一个实施方案中，n是1和10之间的整数。在另一实施方案中，n是3和8之间的整数。如先前所述，具有多个磺酸根的Aβ40抑制剂可以具有间隔的磺酸根，以使所述化合物与所述Aβ40肽中的HSPG结合部位最佳相互作用。
在一个优选实施方案中，磺酸根的所述载体基团是低级脂族基(例如低级烷基、低级链烯基或低级链炔基)、杂环基和由双糖、聚合物或肽或肽衍生物衍生的基团。此外，所述载体可以被例如一个或多个氨基、硝基、卤基、巯基或羟基取代。在某些实施方案中，磺酸根的载体是芳族基。
合适的磺酸化聚合Aβ40抑制剂的实例包括聚2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙磺酸；2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙磺酸-丙烯腈共聚物；2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙磺酸-苯乙烯共聚物；聚磺酸乙烯基酯；聚4-苯乙烯磺酸；聚丙烯酸的磺酸衍生物；聚丙烯酸甲酯的磺酸衍生物；聚甲基丙烯酸甲酯的磺酸衍生物；和其药学上可接受的盐。
一种优选的磺酸化聚合物是聚磺酸乙烯基酯(PVS)或其药学上可接受的盐，最好是其钠盐。在一个实施方案中，使用分子量约为800-1000道尔顿的PVS。PVS可以以异构体的混合物或单一活性异构体使用。
优选的磺酸化糖类包括5-脱氧-1，2-O-亚异丙基-α-D-呋喃木糖-5-磺酸(XXIII，显示为钠盐)。
优选用于本发明中的低级脂族磺酸化Aβ40抑制剂包括乙磺酸；2-氨基乙磺酸(牛磺酸)；半胱磺酸(3-磺基丙氨酸或α-氨基-β-磺基丙酸)；1-丙磺酸；1，2-乙二磺酸；1，3-丙二磺酸；1，4-丁二磺酸；1，5-戊二磺酸；和4-羟基-1-丁磺酸(VIII，显示为钠盐)；和其药学上可接受的盐。考虑用于本发明的其它脂族磺酸化Aβ40抑制剂包括1-丁磺酸(XLVII，显示为钠盐)、2-丙磺酸(XLIX，显示为钠盐)、3-戊磺酸(L，显示为钠盐)、4-庚磺酸(LII，显示为钠盐)、1-癸磺酸(XLVIII，显示为钠盐)；和其药学上可接受的盐。考虑用于本发明的磺酸化取代的脂族Aβ40抑制剂包括3-氨基-1-丙磺酸(XXII，显示为钠盐)、3-羟基-1-丙磺酸硫酸酯(XXXV，显示为二钠盐)、1，7-二羟基-4-庚磺酸(LIII，显示为钠盐)；和其药学上可接受的盐。考虑用于本发明的其它磺酸化化合物包括2-[(4-吡啶基)酰氨基]乙磺酸(LIV，显示为钠盐)和其药学上可接受的盐。
优选的杂环基磺酸化Aβ40抑制剂包括3-(N-吗啉代)-1-丙磺酸；和四氢噻吩-1，1-二氧化物-3，4-二磺酸；和其药学上可接受的盐。
芳族磺酸化Aβ40抑制剂包括1，3-苯二磺酸(XXXVI，显示为二钠盐)、2，5-二甲氧基-1，4-苯二磺酸(显示为二钠盐，XXXVII，或二钾盐，XXXIX)、4-氨基-3-羟基-1-萘磺酸(XLIII)、3，4-二氨基-1-萘磺酸(XLIV)；和其药学上可接受的盐。
在本发明方法的另一实施方案中，给予所述受治疗者的Aβ40抑制剂包含至少一个与载体基团共价连接的硫酸根或其药学上可接受的盐。因此，所述Aβ40抑制剂可以具有下式结构Q-[-OSO3-X+]n
其中Q为载体基团；X+是阳离子基团；而n为整数。合适的载体和阳离子基团是上文所述的载体和阳离子基团。选择硫酸根的数目(“n”)，以便不妨碍所述化合物在计划的靶部位的生物分布，同时保持所述Aβ40抑制剂的活性，如前所讨论的。在一个实施方案中，n是1和10之间的整数。在另一实施方案中，n是3和8之间的整数。如前所述，具有多个硫酸根的Aβ40抑制剂可以具有间隔的硫酸根，以使所述化合物与Aβ肽中的GAG结合部位最佳相互作用。
在优选实施方案中，硫酸盐的载体基团是低级脂族基(例如低级烷基、低级链烯基或低级链炔基)、芳族基、由双糖、聚合物或肽或肽衍生物衍生的基团。此外，所述载体可以被例如一个或多个氨基、硝基、卤基、巯基或羟基取代。
合适的硫酸化聚合Aβ40抑制剂的实例包括聚2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙基硫酸；2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙基硫酸-丙烯腈共聚物；2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙基硫酸-苯乙烯共聚物；聚硫酸乙烯基酯；聚4-苯乙烯硫酸钠；聚丙烯酸的硫酸衍生物；聚丙烯酸甲酯的硫酸衍生物；聚甲基丙烯酸甲酯的硫酸衍生物；和聚乙烯醇的硫酸衍生物；和其药学上可接受的盐。
一种优选的硫酸化聚合物是聚硫酸乙烯基酯或其药学上可接受的盐。
一种优选的硫酸化双糖是蔗糖八硫酸酯或其药学上可接受的盐。考虑用于本发明的其它硫酸化糖类包括酸形式的α-D-吡喃葡糖苷2，3-二硫酸甲酯(XVI)、4，6-O-亚苄基-α-D-吡喃葡糖苷2，3-二硫酸甲酯(XVII)、2，3，4，3′，4′-蔗糖五硫酸酯(XXXIII)、1，34，6-二-O-亚苄基-D-甘露醇2，5-二硫酸酯(XLI)、D-甘露醇2，5-二硫酸酯(XLII)、2，5-二-O-苄基-D-甘露醇四硫酸酯(XLV)；和其药学上可接受的盐。
用于本发明的优选低级脂族硫酸化Aβ40抑制剂包括乙基硫酸；2-氨基乙-1-醇硫酸；1-丙醇硫酸；1，2-乙二醇二硫酸；1，3-丙二醇二硫酸；1，4-丁二醇二硫酸；1，5-戊二醇二硫酸；和1，4-丁二醇一硫酸；和其药学上可接受的盐。考虑用于本发明的其它硫酸化脂族Aβ40抑制剂包括酸形式的1，3-环己二醇二硫酸酯(XL)、1，3，5-庚三醇三硫酸酯(XIX)、2-羟甲基-1，3-丙二醇三硫酸酯(XX)、2-羟甲基-2-甲基-1，3-丙二醇三硫酸酯(XXI)、1，3，5，7-庚四醇四硫酸酯(XLVI)、1，3，5，7，9-壬烷五硫酸酯(LI)；和其药学上可接受的盐。考虑用于本发明的其它硫酸化Aβ40抑制剂包括酸形式的2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇三硫酸酯(XXIV)、2-苄氧基-1，3-丙二醇二硫酸酯(XXIX)、3-羟基丙基氨基磺酸硫酸酯(XXX)、2，2′-亚氨基乙醇二硫酸酯(XXXI)、N，N-双(2-羟乙基)氨基磺酸二硫酸酯(XXXII)；和其药学上可接受的盐。
优选的杂环硫酸化Aβ40抑制剂包括3-(N-吗啉代)-1-丙基硫酸；和四氢噻吩-3，4-二醇-1，1-二氧化物二硫酸；和其药学上可接受的盐。
本发明还考虑了在体内转化为本发明方法中使用的Aβ40抑制剂的前体药物的应用(参见例如R.B.Silverman，1992，“The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action”，Academic Press，第8章)。这类前体药物可以用来改变所述Aβ40抑制剂的生物分布(例如以提供通常不能穿血脑屏障的化合物)或药代动力学。例如，可以例如用甲基或苯基将阴离子基团例如硫酸根或磺酸根酯化，产生硫酸酯或磺酸酯。当将所述硫酸酯或磺酸酯给予受治疗者时，所述酯被酶促或非酶促、还原性或水解性切割，以露出所述阴离子基团。这样一种酯可以是环状的，例如为环状硫酸酯或磺内酯，或者两个或更多个阴离子部分可以通过一个连接基团酯化。示例性的环状Aβ40抑制剂包括例如2-磺基苯甲酸环酐(LV)、1，3-丙磺内酯(LVI)、1，4-丁磺内酯(LVII)、1，3-丁二醇环硫酸酯(LVIII)、α-氯-α-羟基-邻甲苯磺酸γ-磺内酯(LIX)和6-硝基萘-[1，8-cd]-1，2，-氧硫戊环2，2-二氧化物(LX)。在一个优选实施方案中，所述前体药物是环硫酸酯或磺内酯。阴离子基团可以用这样的部分(例如酰氧基甲酯)酯化，所述部分可被切割露出中间体Aβ40抑制剂，所述中间体Aβ40抑制剂随后分解产生活性Aβ40抑制剂。在另一实施方案中，所述前体药物是在体内氧化为Aβ40抑制剂的还原形式的硫酸酯或磺内酯，例如硫醇。此外，可以将阴离子部分酯化为在体内主动转运的基团或被靶器官选择性吸收的基团。可以选择所述酯，以允许将所述Aβ40抑制剂特异性地靶向特定器官，如以下关于载体部分的描述。
可用于Aβ40抑制剂的载体基团包括前述的基团，例如脂族基、脂环基、杂环基、芳族基、由糖类、聚合物、肽、肽衍生物衍生的基团或其组合。合适的聚合物包括取代和未取代的乙烯基、丙烯酸、苯乙烯和糖类衍生的聚合物和共聚物以及它们的盐。优选的载体基团包括低级烷基、杂环基、由双糖、聚合物、肽或肽衍生物衍生的基团。
可用于本发明的载体基团也可以包括允许所述Aβ40抑制剂选择性地传递至一个或多个靶器官的部分。例如，对于需要将Aβ40抑制剂传递至脑，所述载体基团可以包括一个能够通过主动或者被动转运将所述Aβ40抑制剂靶向脑的部分(“靶向部分”)。作为说明，所述载体基团可以包括一个氧化还原部分，如在例如Bodor的美国专利4,540,564和5,389,623中描述的。这些专利公开了与二氢吡啶部分连接的药物，所述药物可以进入脑，在脑中它们被氧化成为被捕获于脑中的带电荷吡啶鎓种类。因此，药物在脑中积累。示例性的本发明吡啶/二氢吡啶化合物包括2-(烟酰胺基(nicotinylamido))-乙磺酸钠(LXII)和1-(3-磺基丙基)-吡啶鎓甜菜碱(LXIII)。其它载体部分包括例如衍生自氨基酸或甲状腺素的基团，所述基团可以在体内被动或主动转运。一种说明性的化合物是苯丙氨酰牛磺酸(LXIX)，其中牛磺酸分子与苯丙氨酸(一种大的中性氨基酸)结合。这样一种载体部分可以在体内被代谢除去，或者可以作为活性Aβ40抑制剂的一部分保持完整。氨基酸(和其它主动转运的部分)的结构模拟物也可用于本发明(例如1-(氨甲基)-1-(磺基甲基)-环己烷(LXX))。其它示例性氨基酸模拟物包括对(磺基甲基)苯丙氨酸(LXXII)、对(1，3-二磺基丙-2-基)苯丙氨酸(LXXIII)和O-(1，3-二磺基丙-2-基)酪氨酸(LXXIV)。说明性的甲状腺素模拟物包括化合物LXXV、LXVI和LXXVII。许多靶向部分是已知的，包括例如脱唾液酸糖蛋白(参见例如Wu，美国专利第5,166,320号)和通过受体介导的胞吞作用被转运到细胞中的其它配体(参见下文关于可以与载体分子共价或非共价连接的靶向部分的其它实例)。此外，本发明的Aβ40抑制剂可以与循环中的产生淀粉状蛋白的蛋白例如Aβ40结合，从而被转运到作用部位。
上述的靶向策略和前体药物策略可以组合在一起，以产生可以作为前体药物被转运到所需作用部位、然后被除去保护以露出活性Aβ40抑制剂的Aβ40抑制剂。例如Bodor的二氢吡啶策略(参见上文)可以与环状前体药物结合，例如在化合物2-(1-甲基-1，4-二氢烟酰)酰氨基甲基-丙磺内酯(LXXI)中。
在一个实施方案中，所述药用组合物中的Aβ40抑制剂是一种磺酸化聚合物，例如聚2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙基硫酸；2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙基硫酸-丙烯腈共聚物；2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙基硫酸-苯乙烯共聚物；聚磺酸乙烯基酯；聚4-苯乙烯磺酸；聚丙烯酸的磺酸衍生物；聚丙烯酸甲酯的磺酸衍生物；聚甲基丙烯酸甲酯的磺酸衍生物；和聚乙烯醇的磺酸衍生物；和其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，所述药用组合物中的Aβ40抑制剂是一种硫酸化聚合物，例如聚2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙磺酸；2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙磺酸-丙烯腈共聚物；2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙基硫酸-苯乙烯共聚物；聚硫酸乙烯基酯；聚4-苯乙烯硫酸酯；聚丙烯酸的硫酸衍生物；聚丙烯酸甲酯的硫酸衍生物；聚甲基丙烯酸甲酯的硫酸衍生物；和其药学上可接受的盐。
所述Aβ40抑制剂也可以具有下式结构 其中Z是XR2或R4，R1和R2分别独立地为氢、取代或未取代的脂族基(最好是链中具有1-24个碳原子的支链或直链脂族部分；或脂环中具有4-7个碳原子的未取代或取代的环脂族部分；优选的脂族基和环脂基是烷基，更优选为低级烷基)、芳基、杂环基或形成盐的阳离子；R3为氢、低级烷基、芳基或形成盐的阳离子；X每次出现时独立地为O或S；R4为氢、低级烷基、芳基或氨基；Y1和Y2分别独立地为氢、卤素(例如F、Cl、Br或I)、低级烷基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、羟基、烷氧基或芳氧基；而n为0-12的整数(更优选0-6，更优选0或1)，这些化合物描述于美国专利第5,869,469号，该专利的内容通过引用结合到本文中。
用于本发明的优选的Aβ40抑制剂包括其中R1和R2都是形成药学上可接受的盐的阳离子的化合物。人们会认识到，阴离子化合物与形成盐的相反离子(如果有的话)的化学计量将根据所述化合物的阴离子部分(如果有的话)的电荷和相反离子的电荷而变化。在一个特别优选的实施方案中，R1、R2和R3分别独立地为钠、钾或钙阳离子。在其中R1和R2中至少一个为脂族基的某些实施方案中，所述脂族基在所述直链或支链中具有1-10个碳原子，更优选为低级烷基。在其中R1和R2中至少一个为脂族基的其它实施方案中，所述脂族基在所述直链或支链中具有10-24个碳原子。在某些优选实施方案中，n为0或1；更优选n为0。在所述治疗化合物的某些优选实施方案中，Y1和Y2分别为氢。
在某些优选实施方案中，本发明的Aβ40抑制剂可以具有下式结构 其中R1、R2、R3、Y1、Y2、X和n如上文限定。在更优选的实施方案中，本发明的Aβ40抑制剂可以具有下式结构 其中R1、R2、R3、Y1、Y2和X如上文限定，Ra和Rb分别独立地为氢、烷基、芳基或杂环基，或Ra和Rb与连接它们的氮原子结合在一起，形成环中具有3-8个原子的环部分，并且n为0-6的整数。在某些优选实施方案中，Ra和Rb分别为氢。在某些优选实施方案中，本发明的化合物包含α-氨基酸(或α-氨基酸酯)，更优选为L-α-氨基酸或酯。
所述Z、R1、R2、R3、Y1、Y2和X基团分别独立地选择，使得不妨碍所述Aβ40抑制剂在计划的靶部位的生物分布，同时保持所述Aβ40抑制剂的活性。例如，在需要穿过解剖学屏障例如细胞膜或进入生理学屏障例如血脑屏障的这种性能的情况下，阴离子基团的数目(和所述治疗化合物上的总电荷)不会大到对此有妨碍。例如，已经报道膦酰甲酸酯盐(esters of phosphonoformate)的生物分布不同于膦酰甲酸盐(phosphonoformate)的生物分布特性，在某些情况下优于膦酰甲酸盐的生物分布特性(参见例如Helgstrand等的美国专利第4,386,081和4,591583号，和Hostetler等的美国专利第5,194,654和5,463,092号)。因此，在某些实施方案中，R1和R2中的至少一个是脂族基(更优选是烷基)，其中所述脂族基在所述直链或支链中具有10-24个碳原子。可以选择所述脂族链的数目、长度和分支程度，以提供所需的特征，例如亲油性。在其它实施方案中，R1和R2中的至少一个是脂族基(更优选是烷基)，其中所述脂族基在所述直链或支链中具有1-10个碳原子。再者，可以选择所述脂族链的数目、长度和分支程度，以提供所需的特征，例如亲油性或酶易于切割酯。在某些实施方案中，优选的脂族基是乙基。
在另一实施方案中，本发明的Aβ40抑制剂可以具有下式结构 其中G代表氢或芳环上的一个或多个取代基(例如烷基、芳基、卤素、氨基等)，而L为取代的烷基(在某些实施方案中，优选为低级烷基)，更优选为羟基取代的烷基或被核苷碱取代的烷基，而M+是相反离子。在某些实施方案中，G是氢或给电子基团。在其中G为吸电子基团的实施方案中，G优选是间位上的吸电子基团。术语“吸电子基团”是本领域已知的，本文使用时是指吸电子能力大于氢的基团。已知各种各样的吸电子基团，包括卤素(例如氟基、氯基、溴基和碘基)、硝基、氰基等。同样，本文所用的术语“给电子基团”是指吸电子能力小于氢的基团。在其中G为给电子基团的实施方案中，G可以在邻位、间位或对位。在某些实施方案中，M+是选自例如H+和药学上可接受的有机或无机离子包括但不限于Na+、K+、NH4+、Ca+2、RNH3+、RR’NH2+的阳离子种类。在一个优选实施方案中，M+是苯铵离子。
在某些优选实施方案中，L可以是以下部分中的一个
表1列出了采用本领域公知的技术表征这些化合物的相关数据。表1中的化合物IVa-IVg对应于以下结构，其中L是选自以上所列(基团IVa-IVg)的具有相同编号的基团。
请注意本发明的某些Aβ40抑制剂的结构包括不对称碳原子。因此应该理解，由这种不对称产生的异构体(例如对映体和非对映体)包括在本发明范围内。这类异构体可以采用经典的分离技术和立体控制合成，以基本纯的形式获得。对于本申请，除非有相反的注释，Aβ40抑制剂应该解释为包括每个手性中心的R或S立体异构体。
在某些实施方案中，本发明的Aβ40抑制剂包含一个阳离子(即在某些实施方案中，R1、R2或R3中的至少一个是阳离子)。如果所述阳离子基团是氢-H+，则所述Aβ40抑制剂被认为一种酸，例如膦酰甲酸。如果氢被金属离子或其等同物取代，则所述Aβ40抑制剂是所述酸的盐。所述Aβ40抑制剂的药学上可接受的盐在本发明范围内。例如，R1、R2或R3中的至少一个可以是药学上可接受的碱金属(例如Li、Na或K)阳离子、铵阳离子、碱土金属阳离子(例如Ca2+、Ba2+、Mg2+)、高价阳离子或聚阳离子相反离子(例如聚铵阳离子)。(参见例如Berge等(1977)“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.661-19)。人们会认识到，阴离子化合物与形成盐的相反离子(如果有的话)的化学计量将根据所述化合物阴离子部分(如果有的话)的电荷和相反离子的电荷而变。优选的药学上可接受的盐包括钠盐、钾盐或钙盐，但在其药学上可接受的范围内也考虑了其它盐。
术语“药学上可接受的酯”是指本发明Aβ40抑制剂的相对无毒的酯化产物。这些酯在所述Aβ40抑制剂的最后分离和纯化期间就地制备，或者通过单独将游离酸形式的所述纯化Aβ40抑制剂或羟基与合适的酯化剂反应来制备；这两种方法都是本领域技术人员已知的方法。羧酸和膦酸可以按照本本领域技术人员众所周知的方法转变为酯，例如通过在催化剂存在下用醇处理。优选的酯基(例如当R3是低级烷基时)是乙酯基。
术语“烷基”是指饱和脂族基，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环基)、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在优选实施方案中，直链或支链烷基在其主链中具有30个或更少的碳原子(例如直链为C1-C30，支链为C3-C30)，更优选具有20个或更少的碳原子。同样，优选的环烷基在其环结构中具有4-10个碳原子，更优选在环结构中具有4-7个碳原子。术语“低级烷基”是指在所述链中具有1-6个碳的烷基以及在环结构中具有3-6个碳的环烷基。
此外，在整个说明书和权利要求书中使用的术语“烷基”(包括“低级烷基”)既包括“未取代的烷基”，也包括“取代的烷基”，后者是指在所述烃主链的一个或多个碳上具有取代氢的取代基的烷基部分。这类取代基可以包括例如卤素、羟基、烷羰氧基、芳羰氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷氧羰基、氨羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基(phosphonato)、亚膦酸酯基(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基(sulfonato)、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员会理解，所述烃链上取代的部分本身合适时可以被取代。环烷基可以被例如上述的取代基进一步取代。“芳烷基”部分是被芳基取代的烷基(例如苯甲基(苄基))。
本文所用的术语“烷氧基”是指具有结构-O-烷基的部分，其中烷基部分如上所述。
本文所用的术语“芳基”包括可以包含0-4个杂原子的5元和6元单环芳族基，例如未取代或取代的苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。芳基也包括多环稠合芳族基，例如萘基、喹啉基、吲哚基等。所述芳环可以在一个或多个环位置上在被诸如以上关于烷基所述的取代基取代。优选的芳基包括未取代和取代的苯基。
本文所用的术语“芳氧基”是指具有结构-O-芳基的基团，其中所述芳基部分如上限定。
本文所用的术语“氨基”是指未取代和取代式-NRaRb的部分，其中Ra和Rb分别独立地为氢、烷基、芳基或杂环基，或者Ra和Rb与连接它们的氮原子结合在一起，形成环中具有3-8个原子的环部分。因此，术语“氨基”包括环氨基部分，例如哌啶基或吡咯烷基，除非另有说明。“氨基取代的氨基”是指其中Ra和Rb中的至少一个被一个氨基进一步取代的氨基。
在一个优选实施方案中，R1或R2可以是(对于至少出现一次)长链脂族部分。本文所用的术语“长链脂族部分”是指具有脂族链中含10-24个碳的直链或支链脂族部分(例如烷基或链烯基部分)的部分，例如所述长链脂族部分是脂肪酸(最好是天然存在的脂肪酸)的脂族链。代表性的长链脂族部分包括硬脂酸、油酸、亚麻酸等的脂族链。
在某些实施方案中，本发明的Aβ40抑制剂可以具有以下结构 其中R1和R2分别独立地为氢、脂族基(最好是链中具有1-24个碳原子、更优选10-24个碳原子的支链或直链脂族部分；或脂环中具有4-7个碳原子未取代或取代的环脂族部分)、芳基、杂环基或形成盐的阳离子；R3为氢、低级烷基、芳基或形成盐的阳离子；Y1和Y2分别独立地为氢、卤素(例如F、Cl、Br或I)、低级烷基、羟基、烷氧基或芳氧基；而n为0-12的整数。用于本发明的优选的Aβ40抑制剂包括其中R1和R2都是形成药学上可接受的盐的阳离子的化合物。在一个特别优选的实施方案中，R1、R2和R3分别独立地为钠盐、钾盐或钙盐，而n为0。在所述治疗化合物的某些优选实施方案中，Y1和Y2分别为氢。特别优选的Aβ40抑制剂是膦酰甲酸盐。膦酰甲酸三钠(膦甲酸钠或Foscavir_)是市售的(例如得自Astra)，并且已经研究了所述化合物的临床药理学(参见例如“Physician′s Desk Reference”，第51版，第541-545页(1997))。
在另一实施方案中，用于本发明的Aβ40抑制剂可以是氨基膦酸盐、二膦酸盐、膦酰羧酸盐衍生物、膦酸衍生物或膦酰糖类。例如所述Aβ40抑制剂可以是表III和表IV中所述化合物中之一。
药学上可接受的制剂在本发明的方法中，所述Aβ40抑制剂在药学上可接受的制剂中给予。本发明涉及任何药学上可接受的制剂，例如以下形式的合成或天然的聚合物大分子络合物、纳米囊、微球或微珠、以及基于脂质的制剂，包括水包油型乳剂、胶束、混合胶束、合成膜囊泡(syntheticmembrane vesicles)和重封闭红细胞。
在一个实施方案中，所述药学上可接受的制剂包含一种聚合基质。
术语“聚合物”或“聚合的”是本领域公知的，包括由重复单体单位组成的结构骨架，所述聚合物能够传递Aβ40抑制剂，以使发生靶病症的治疗。该术语也包括共聚物和均聚物，例如合成或天然存在的。也包括线形聚合物、支链聚合物和交联聚合物。
例如，适用于形成本发明所用的药学上可接受的制剂的聚合材料包括天然来源的聚合物，例如清蛋白、藻酸盐、纤维素衍生物、胶原蛋白、血纤蛋白、明胶和多糖；以及合成聚合物，例如聚酯(PLA，PLGA)、聚乙二醇、poloxomers、聚酐类和pluronics。这些聚合物是生物相容的和生物可降解的，不产生任何毒性降解副产物，并且它们有能力通过操作所述聚合物的动力学特性而改变Aβ40抑制剂释放的方式和持续时间。本文所用的术语“生物可降解”是指所述聚合物在所述受治疗者体内在酶的作用下、通过水解作用和/或通过其它相似的机制在规定时间内被降解。本文所用的术语“生物相容的”是指所述聚合物由于无毒或无害并且不引起免疫排斥而与活组织或活生物相容。
聚合物可以采用本领域已知的方法制备(Sandler，S.R.；Karo，W.Polymer Syntheses；Harcourt BraceBoston，1994；Shalaby，W.；Ikada，Y.；Langer，R.；Williams，J.Polymers of Biological and BiomedicalSignificance(ACS Symposium Series 540；American Chemical SocietyWashington，DC，1994)。聚合物可以设计为柔性的；可以控制所述生物活性的侧链之间的距离以及所述聚合物骨架和所述基团之间的接头长度。其它合适的聚合物及其制备方法描述于美国专利第5,455,044和5,576,018号。
所述聚合制剂最好通过将所述Aβ40抑制剂分散于液化聚合物中来制备，如美国专利第4,883,666号中所述，所述专利的内容通过引用结合到本文中，或者采用本体聚合、界面聚合、溶液聚合和环聚合(ringpolymerization)的方法来制备，如Odian G.，Principles Of PolymerizationAnd Ring Opening Polymerization，第2版，John Wiley & Sons，New York，1981中所述。通过改变诸如反应温度、聚合物和Aβ40抑制剂的浓度、所用溶剂类型和反应时间的参数，控制所述制剂的性能和特征。
除所述Aβ40抑制剂和药学上可接受的聚合物外，本发明方法中所用的药学上可接受的制剂还可以包含另外的药学上可接受的载体和/或赋形剂。本文所用的“药学上可接受的载体”包括任何和所有的生理上相容的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和延迟吸收剂等。例如，所述载体可以适用于注射到脑脊髓液中。赋形剂包括药学上可接受的稳定剂和崩解剂。
所述Aβ40抑制剂可以包囊于一种或多种药学上可接受的聚合物中，形成微囊、微球或微粒，本文所用的这些术语可以互换。微囊、微球和微粒是常规的自由流动的粉末，由直径为2mm或更小、通常直径为500μm或更小的球形粒子组成。小于1μm的粒子通常被称为纳米囊、纳米粒子或纳米球。微囊和纳米囊、微球和纳米球、或者微粒和纳米粒子之间的差别多半是大小的差别；一般而言，这两者内部结构之间的差别如果有的话也是很小的。在本发明的一个方面，平均直径小于约45μm，优选小于20μm，更优选在约0.1和10μm之间。
在另一实施方案中，所述药学上可接受的制剂包含基于脂质的制剂。任何已知的基于脂质的给药系统都可以用于实施本发明。例如，多泡囊脂质体(multivesicular liposomes)(MVL)、多室脂质体(也称为多室泡囊或“MLV”)、单室脂质体(包括小单室脂质体(small unilamellarliposomes)(也称为unilamellar vesicles或“SUV”)和大单室脂质体(largeunilamellar liposomes)(也称为large unilamellar vesicles或“LUV”))都可以使用，只要可以建立包囊Aβ40抑制剂的缓释速率。在一个实施方案中，所述基于脂质的制剂可以是多泡囊脂质体系统。制备控释多囊泡脂质体给药系统的方法描述于PCT申请第US96/11642、US94/12957和US94/04490号。
所述合成膜泡囊的组成通常是磷脂的组合，通常与类固醇、尤其是胆固醇组合。也可以使用其它磷脂或其它脂质。
可用于合成膜泡囊生产的脂质的实例包括磷脂酰甘油、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、鞘脂类、脑苷脂和神经节苷脂。最好使用包括卵磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油和二油酰磷脂酰甘油的磷脂。
在制备含有Aβ40抑制剂的基于脂质的泡囊时，应该考虑诸如Aβ40抑制剂包封率、所述Aβ40抑制剂的不稳定性、所得泡囊群体的均一性和大小、Aβ40抑制剂与脂质之比、渗透性、制备的不稳定性和所述制剂的药学上可接受性的变量(参见Szoka，等，Annual Reviews ofBiophysics and Bioengineering，9467，1980；Deamer，等，Liposomes，Marcel Dekker，New York，1983，27；和Hope，等，Chem.Phys.Lipids，4089，1986，所述文献的内容通过引用结合到本文中)。药学上可接受的制剂的给予所述Aβ40抑制剂可以例如胃肠外如经静脉内、皮内、皮下、经口(通过吸入)、经皮(局部)、经粘膜或经直肠给予。在一个实施方案中，通过导入所述受治疗者的中枢神经系统中，例如导入所述受治疗者的脑脊髓液中，给予所述Aβ40抑制剂。在本发明的某些方面，所述Aβ40抑制剂经鞘内例如导入脑室、腰椎区或小脑延髓池中。
所述药学上可接受的制剂可以容易地悬浮于水性泡囊中，并通过常规皮下注射器针头或用输注泵导入。在导入之前，可以将所述制剂灭菌，最好用γ辐射或电子束灭菌法来灭菌。
在本发明的另一实施方案中，所述Aβ40抑制剂制剂经鞘内给予受治疗者。本文所用的术语“鞘内给药”包括采用包括通过burrhole脑室外侧注射或小脑延髓池穿刺或腰椎穿刺等的技术，将Aβ40抑制剂制剂直接给予受治疗者的脑脊髓液中(描述于Lazorthes等Advancesin Drug Delivery Systems and Applications in Neurosurgery，143-192和Omaya等，Cancer Drug Delivery，1169-179，所述文献的内容通过引用结合到本文中)。术语“腰椎区”包括第三和第四腰椎(背部下部分)之间的区域。术语“小脑延髓池”包括颅骨结束和脊髓在头背部开始的区域。术语“脑室”包括脑中与脊髓中央管相连的腔体。通过直接注射Aβ40抑制剂制剂或利用输注泵，可以完成将Aβ40抑制剂给予任一上述部位。对于注射，本发明的Aβ40抑制剂制剂可以配制为液体溶液，最好用生理上相容的缓冲液例如Hank氏溶液或Ringer氏溶液配制。另外，所述Aβ40抑制剂制剂可以配制为固体形式，在临用前重新溶解或悬浮。也包括冻干形式。所述注射可以例如为大剂量注射或连续输注所述制剂的形式(例如使用输注泵)。给药时间和水平在本发明方法的另一实施方案中，所述药学上可接受的制剂为受治疗者提供持续给药，例如在给予受治疗者药学上可接受的制剂之后的至少1周、2周、3周或4周内为受治疗者“缓释”所述Aβ40抑制剂。
本文所用的术语“持续给药”包括在给药后一段时间内，最好是在至少7天、1周或数周内在体内连续释放Aβ40抑制剂。所述Aβ40抑制剂的持续给药可以通过例如在规定时间内所述Aβ40抑制剂的持续治疗效应来证明(例如所述Aβ40抑制剂的持续给药可以通过在规定时间内持续抑制脑淀粉状蛋白性血管病来证明)。或者，通过在规定时间内检测所述Aβ40抑制剂的体内存在，可以证明所述Aβ40抑制剂的持续给药。
在一个实施方案中，所述药学上可接受的制剂在将所述Aβ40抑制剂给予受治疗者之后不到30天，为所述受治疗者提供所述Aβ40抑制剂的持续给药。例如，所述药学上可接受的制剂，例如“缓释”制剂可以在将所述Aβ40抑制剂给予受治疗者之后的1周、2周、3周或4周内为所述受治疗者提供所述Aβ40抑制剂的持续给药。或者，所述药学上可接受的制剂在将所述Aβ40抑制剂给予受治疗者之后为所述受治疗者提供所述Aβ40抑制剂的持续给药超过30天。
本发明方法中所用的药用制剂含有治疗有效量的所述Aβ40抑制剂。“治疗有效量”是指就剂量和持续时间而言有效达到所需结果的必需量。所述Aβ40抑制剂的治疗有效量可以根据多种因素而变化，所述因素例如所述受治疗者的病症、年龄和体重以及所述Aβ40抑制剂(单独的或与一种或多种其它药物联合)在所述受治疗者体内诱发所需反应的能力。可以调节给药方案，以便提供最佳治疗反应。治疗有效量也是所述Aβ40抑制剂的所述治疗有益效应胜过其任何毒性或有害效应的量。Aβ40抑制剂治疗有效浓度的非限制性范围是100μM-1mM。还应该认识到，对于任何特定的受治疗者而言，具体的给药方案应该随时间根据个体需要和给予所述Aβ40抑制剂或监督所述Aβ40抑制剂给药的人员的专业判断来调节，本文提出的剂量范围仅仅是示例性的，并不限制要求保护的本发明的范围或实施。血管壁细胞的体外治疗血管壁细胞或分离的血管壁细胞可以进一步在体外与治疗有效量的Aβ40抑制剂接触。因此，可以采用本领域众所周知的技术，从受治疗者体内分离出这类细胞，将其在体外培养。简而言之，通过让平滑肌细胞迁移出组织碎片，粘着于合适的基体例如培养皿，或通过将所述组织解集，例如通过机械方法或酶法解集，产生细胞悬浮液，可以获得平滑肌细胞培养物。例如，可以使用胰蛋白酶、胶原酶、弹性蛋白酶、透明质酸酶、DNA酶、链霉蛋白酶、分散酶或其各种组合。胰蛋白酶和链霉蛋白酶产生最完全的解集，但可能损伤所述细胞。胶原酶和分散酶产生的解集不太完全，但有害作用较小。分离组织例如神经元组织以及将组织解集以获得例如神经元细胞的细胞的方法描述于Freshney R.I.，Culture of Animal Cells，A Manual of Basic Technique，第3版，1994，所述文献的内容通过引用结合到本文中。
这类细胞随后可以与Aβ40抑制剂以上述的水平和持续时间进行接触。一旦达到抑制脑淀粉状蛋白性血管病，则可以将这些神经元细胞例如通过植入重新给予所述受治疗者。特征为CAA的病症本发明还涉及一种治疗患者的特征为脑淀粉状蛋白性血管病的病症的方法。本文所用的“病症(state)”是本领域公知的，包括特征为脑淀粉状蛋白性血管病的障碍、疾病或病症。这些病症的实例包括早老性痴呆、HCHWA-D和出血性中风。
通过以下实施例进一步说明本发明，所述实施例不应解释为是限制性的。本申请中引用的所有参考文献、专利和公布的专利申请的内容均通过引用结合到本文中。
实施例1将治疗量的本发明化合物给予临床诊断为“可能的CAA”的受治疗者，可能的CAA对于本发明目的定义为通过CT或MRI扫描诊断的限于脑叶区的多发性出血，并且没有其它出血病因。本发明化合物防止CAA相关出血复发的能力通过临床检验(新的神经病学症状或通过CT扫描或尸体解剖证实伴有急性出血的死亡)或通过梯度-回波MRI扫描(gradient-echo MRI scans)来测定，梯度-回波MRI扫描根据出现新的出血来记录CAA的发展。所述化合物抑制CAA发展的能力也可以通过认知衰退(MMSE)或机能衰退(NIHSS，FIM)来评价。APOE-2和APOE-4与首次出血危险增加和出血年龄早有关，但对于CAA没有特异性，也不敏感。
实施例2在以下实施例中测定本发明化合物抑制CAA的能力。9周龄hAPP转基因小鼠用两种不同浓度的本发明化合物3-氨基-1-丙磺酸钠盐(100和30mg/kg)治疗8周。给予小鼠所述化合物8周，此后处死小鼠，将其脑灌注和加工以供用Thioflavin S进行组织学染色。该方法也可以用作用于测定候选化合物抑制CAA的活性的筛选方法。
在染色后定量测定从这些动物获取的脑切片中CAA的程度。CAA(如果有的话)的程度如下分级+ 轻微沉积++中度沉积+++ 严重沉积以下表II中所示的结果表明，所述试验化合物在以下方面是有效的1)减少显示出CAA的小鼠数目，和2)显示出对在这些动物的脑血管结构中观察到的沉积的严重程度有影响。表II
表III 表IV 表IV 表IV 表IV 表IV 表IV 等同方案本领域技术人员仅仅采用常规实验，就可认识到或能够确定本文所述具体方法的多种等同方法。这类等同方法被认为属于本发明范围，以下权利要求书包括这类等同方法。在本申请中引用的所有参考文献、授予的专利和公布的专利申请的内容均通过引用结合到本文中。可以选择这些专利、申请和其它文献的适宜组分、程序和方法，用于本发明及其实施方案。
权利要求
1.一种抑制脑淀粉状蛋白性血管病的方法，所述方法包括使血管壁细胞与Aβ40抑制剂接触，致使脑淀粉状蛋白性血管病受到抑制。
2.权利要求1的方法，其中所述Aβ40抑制剂具有以下结构Q-[-Y-X+]n。
3.权利要求1的方法，其中所述Aβ40抑制剂选自乙磺酸、1，2-乙二磺酸、1-丙磺酸、1，3-丙二磺酸、1，4-丁二磺酸、1，5-戊二磺酸、2-氨基乙磺酸、4-羟基-1-丁磺酸和其药学上可接受的盐。
4.权利要求1的方法，其中所述Aβ40抑制剂选自1-丁磺酸，1-癸磺酸、2-丙磺酸、3-戊磺酸、4-庚磺酸和其药学上可接受的盐。
5.权利要求1的方法，其中所述Aβ40抑制剂是1，7-二羟基-4-庚磺酸或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1的方法，其中所述Aβ40抑制剂是3-氨基-1-丙磺酸或其盐。
7.权利要求1的方法，其中所述血管壁细胞选自血管壁平滑肌细胞、外膜细胞和内皮细胞。
8.权利要求1的方法，其中所述血管壁细胞是血管壁平滑肌细胞。
9.权利要求1的方法，其中预防所述血管壁细胞死亡。
10.权利要求1的方法，其中预防所述血管壁细胞的结构改变。
11.权利要求1的方法，其中所述Aβ40抑制剂是与所述Aβ肽的特定区域相互作用的肽或肽模拟物。
12.权利要求1的方法，其中所述Aβ40抑制剂具有以下结构 其中Z是XR2或R4；R1和R2分别独立地为氢、取代或未取代的脂族基、芳基、杂环基或形成盐的阳离子；R3为氢、低级烷基、芳基或形成盐的阳离子；R4为氢、低级烷基、芳基或氨基；X每次出现时独立地为O或S；Y1和Y2分别独立地为氢、卤素、烷基、氨基、羟基、烷氧基或芳氧基；且n为0-12的整数。
13.权利要求1的方法，其中所述Aβ40抑制剂在药学上可接受的制剂中给予。
14.权利要求13的方法，其中所述药学上可接受的制剂是一种分散体系统。
15.权利要求14的方法，其中所述药学上可接受的制剂包含一种基于脂质的制剂。
16.权利要求15的方法，其中所述药学上可接受的制剂包含一种脂质体制剂。
17.权利要求16的方法，其中所述药学上可接受的制剂包含一种多泡囊脂质体制剂。
18.权利要求15的方法，其中所述药学上可接受的制剂包含一种聚合基质。
19.权利要求18的方法，其中所述聚合基质选自天然来源的聚合物，例如清蛋白、藻酸盐、纤维素衍生物、胶原蛋白、血纤蛋白、明胶和多糖。
20.权利要求18的方法，其中所述聚合基质选自合成聚合物，例如聚酯(PLA，PLGA)、聚乙二醇、poloxomers、聚酐类和pluronics。
21.权利要求18的方法，其中所述聚合基质为微球形式。
22.权利要求13的方法，其中所述药学上可接受的制剂为受治疗者提供所述Aβ40抑制剂的持续给药。
23.一种治疗患者的特征为脑淀粉状蛋白性血管病的病症的方法，所述方法包括给予所述患者一种Aβ40抑制剂，以便治疗所述特征为脑淀粉状蛋白性血管病的病症。
24.权利要求23的方法，其中所述Aβ40抑制剂具有以下结构Q-[-Y-X+]n其中Y-在生理pH下为阴离子基团；Q为载体基团；X+是阳离子基团；而n是一整数，其选择应使得不妨碍所述Aβ40抑制剂在计划的靶部位的生物分布，同时保持所述Aβ40抑制剂的活性，以便抑制脑淀粉状蛋白性血管病。
25.权利要求23的方法，其中所述Aβ40抑制剂选自乙磺酸、1，2-乙二磺酸、1-丙磺酸、1，3-丙二磺酸、1，4-丁二磺酸、1，5-戊二磺酸、2-氨基乙磺酸、4-羟基-1-丁磺酸和其药学上可接受的盐。
26.权利要求23的方法，其中所述Aβ40抑制剂选自1-丁磺酸，1-癸磺酸、2-丙磺酸、3-戊磺酸、4-庚磺酸和其药学上可接受的盐。
27.权利要求23的方法，其中所述Aβ40抑制剂是1，7-二羟基-4-庚磺酸或其药学上可接受的盐。
28.权利要求23的方法，其中所述Aβ40抑制剂是3-氨基-1-丙磺酸或其盐。
29.权利要求23的方法，其中所述血管壁细胞选自血管壁平滑肌细胞、外膜细胞和内皮细胞。
30.权利要求23的方法，其中所述血管壁细胞是血管壁平滑肌细胞。
31.权利要求23的方法，其中预防所述血管壁细胞死亡。
32.权利要求23的方法，其中预防所述血管壁细胞的结构改变。
33.权利要求23的方法，其中所述Aβ40抑制剂是与所述Aβ肽的特定区域相互作用的肽或肽模拟物。
34.权利要求23的方法，其中所述Aβ40抑制剂具有以下结构 其中Z是XR2或R4；R1和R2分别独立地为氢、取代或未取代的脂族基、芳基、杂环基或形成盐的阳离子；R3为氢、低级烷基、芳基或形成盐的阳离子；R4为氢、低级烷基、芳基或氨基；X每次出现时独立地为O或S；Y1和Y2分别独立地为氢、卤素、烷基、氨基、羟基、烷氧基或芳氧基；且n为0-12的整数。
35.权利要求23的方法，其中所述Aβ40抑制剂在药学上可接受的制剂中给予。
36.权利要求35的方法，其中所述药学上可接受的制剂是一种分散体系统。
37.权利要求35的方法，其中所述药学上可接受的制剂包含一种基于脂质的制剂。
38.权利要求35的方法，其中所述药学上可接受的制剂包含一种脂质体制剂。
39.权利要求38的方法，其中所述药学上可接受的制剂包含一种多泡囊脂质体制剂。
40.权利要求35的方法，其中所述药学上可接受的制剂包含一种聚合基质。
41.权利要求41的方法，其中所述聚合基质选自天然来源的聚合物，例如清蛋白、藻酸盐、纤维素衍生物、胶原蛋白、血纤蛋白、明胶和多糖。
42.权利要求41的方法，其中所述聚合基质选自合成聚合物，例如聚酯(PLA，PLGA)、聚乙二醇、poloxomers、聚酐类和pluronics。
43.权利要求41的方法，其中所述聚合基质为微球形式。
44.权利要求35的方法，其中所述药学上可接受的制剂为受治疗者提供所述Aβ40抑制剂的持续给药。
45.一种抑制受治疗者的脑淀粉状蛋白性血管病的方法，所述方法包括给予所述受治疗者有效量的Aβ40抑制剂，其给药方式使得所述Aβ40抑制剂接触所述患者体内的血管壁细胞，使得脑淀粉状蛋白性血管病得以抑制。
46.权利要求45的方法，其中所述Aβ40抑制剂具有以下结构C-[-Y-X+]n其中Y-在生理pH下为阴离子基团；Q为载体基团；X+是阳离子基团；而n是一整数，其选择应使得不妨碍所述Aβ40抑制剂在计划的靶部位的生物分布，同时保持所述Aβ40抑制剂的活性，以便抑制脑淀粉状蛋白性血管病。
47.权利要求45的方法，其中所述Aβ40抑制剂选自乙磺酸、1，2-乙二磺酸、1-丙磺酸、1，3-丙二磺酸、1，4-丁二磺酸、1，5-戊二磺酸、2-氨基乙磺酸、4-羟基-1-丁磺酸和其药学上可接受的盐。
48.权利要求45的方法，其中所述Aβ40抑制剂选自1-丁磺酸，1-癸磺酸、2-丙磺酸、3-戊磺酸、4-庚磺酸和其药学上可接受的盐。
49.权利要求45的方法，其中所述Aβ40抑制剂是1，7-二羟基-4-庚磺酸或其药学上可接受的盐。
50. 权利要求45的方法，其中所述Aβ40抑制剂是3-氨基-1-丙磺酸或其盐。
51.权利要求45的方法，其中所述血管壁细胞选自血管壁平滑肌细胞、外膜细胞和内皮细胞。
52.权利要求45的方法，其中所述血管壁细胞是血管壁平滑肌细胞。
53.权利要求45的方法，其中预防所述血管壁细胞死亡。
54.权利要求45的方法，其中预防所述血管壁细胞的结构改变。
55. 权利要求45的方法，其中所述Aβ40抑制剂是与所述Aβ肽的特定区域相互作用的肽或肽模拟物。
56.权利要求45的方法，其中所述Aβ40抑制剂具有以下结构 其中Z是XR2或R4；R1和R2分别独立地为氢、取代或未取代的脂族基、芳基、杂环基或形成盐的阳离子；R3为氢、低级烷基、芳基或形成盐的阳离子；R4为氢、低级烷基、芳基或氨基；X每次出现时独立地为O或S；Y1和Y2分别独立地为氢、卤素、烷基、氨基、羟基、烷氧基或芳氧基；且n为0-12的整数。
57.权利要求45的方法，其中所述Aβ40抑制剂在药学上可接受的制剂中给予。
58.权利要求57的方法，其中所述药学上可接受的制剂是一种分散体系统。
59.权利要求58的方法，其中所述药学上可接受的制剂包含一种基于脂质的制剂。
60.权利要求59的方法，其中所述药学上可接受的制剂包含一种脂质体制剂。
61.权利要求59的方法，其中所述药学上可接受的制剂包含一种多泡囊脂质体制剂。
62.权利要求57的方法，其中所述药学上可接受的制剂包含一种聚合基质。
63.权利要求62的方法，其中所述聚合基质选自天然来源的聚合物，例如清蛋白、藻酸盐、纤维素衍生物、胶原蛋白、血纤蛋白、明胶和多糖。
64.权利要求62的方法，其中所述聚合基质选自合成聚合物，例如聚酯(PLA，PLGA)、聚乙二醇、poloxomers、聚酐类和pluronics。
65.权利要求62的方法，其中所述聚合基质为微球形式。
66.权利要求57的方法，其中所述药学上可接受的制剂为受治疗者提供所述Aβ40抑制剂的持续给药。
67.一种抑制脑淀粉状蛋白性血管病的方法，所述方法包括使血管壁细胞与具有以下结构的Aβ40抑制剂接触 其中Z是XR2或R4；R1和R2分别独立地为氢、取代或未取代的脂族基、芳基、杂环基或形成盐的阳离子；R3为氢、低级烷基、芳基或形成盐的阳离子；R4为氢、低级烷基、芳基或氨基；X每次出现时独立地为O或S；Y1和Y2分别独立地为氢、卤素、烷基、氨基、羟基、烷氧基或芳氧基；且n为0-12的整数，使得脑淀粉状蛋白性血管病得以抑制。
68.一种抑制受治疗者的脑淀粉状蛋白性血管病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的Aβ40抑制剂，其给药方式使得所述Aβ40抑制剂接触所述患者体内的血管壁细胞，所述Aβ40抑制剂具有以下结构 其中Z是XR2或R4；R1和R2分别独立地为氢、取代或未取代的脂族基、芳基、杂环基或形成盐的阳离子；R3为氢、低级烷基、芳基或形成盐的阳离子；R4为氢、低级烷基、芳基或氨基；X每次出现时独立地为O或S；Y1和Y2分别独立地为氢、卤素、烷基、氨基、羟基、烷氧基或芳氧基；且n为0-12的整数，使得脑淀粉状蛋白性血管病得以抑制。
69.权利要求68的方法，其中所述Aβ40抑制剂具有以下结构
70.权利要求68的方法，其中所述Aβ40抑制剂具有以下结构 其中Ra和Rb分别独立地为氢、烷基、芳基或杂环基，或Ra和Rb与连接它们的氮原子结合在一起，形成环中具有3-8个原子的环部分，并且n为0-6的整数。
71.权利要求70的方法，其中Ra和Rb分别为氢。
72.权利要求68的方法，其中所述Aβ40抑制剂具有以下结构 其中R1和R2分别独立地为氢、脂族基、芳基、杂环基或形成盐的阳离子；R3为氢、低级烷基、芳基或形成盐的阳离子；Y1和Y2分别独立地为氢、卤素(例如F、Cl、Br或I)、低级烷基、羟基、烷氧基或芳氧基；且n为0-12的整数。
73.权利要求68的方法，其中R1和R2是选自以下的脂族基链中具有约1-24个碳原子的支链或直链脂族部分或链中具有约10-24个碳原子的支链或直链脂族部分；和脂环中具有4-7个碳原子的未取代或取代的环脂族部分。
74.一种抑制受治疗者的脑淀粉状蛋白性血管病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的Aβ40抑制剂，其给药方式使得所述Aβ40抑制剂接触所述患者体内的血管壁细胞，所述Aβ40抑制剂具有以下结构 其中G代表氢或所述芳环上的一个或多个取代基，L为取代的烷基，且M+是相反离子，使得脑淀粉状蛋白性血管病得以抑制。
75.权利要求74的方法，其中G是氢或给电子基团。
76.权利要求74的方法，其中G是间位上的吸电子基团。
77.一种诊断受治疗者的脑淀粉状蛋白性血管病的方法，所述方法包括将可成像的Aβ40抑制剂给予所述受治疗者，其给予方式使得允许所述可成像Aβ40抑制剂接触可能是脑淀粉状蛋白性血管病区域的脑血管，并且对所述区域成像，以确定在所述区域中是否存在所述可成像Aβ40抑制剂，使得可以进行诊断。
全文摘要
本发明提供抑制脑淀粉状蛋白性血管病的方法。本发明还提供治疗受治疗者的特征为脑淀粉状蛋白性血管病的病症的方法。
文档编号A61K31/664GK1434706SQ00819104
公开日2003年8月6日 申请日期2000年12月22日 优先权日1999年12月23日
发明者A·M·格林, F·格尔韦斯 申请人:神经化学公司