多晶型托拉塞米的利记博彩app

专利名称：多晶型托拉塞米的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及新的多晶型托拉塞米和无定形托拉塞米。本发明还涉及制备多晶型托拉塞米的方法。本发明还涉及制备托拉塞米溶剂加合物的方法。
背景技术：
1-异丙基-3-[(4-间甲苯氨基-3-吡啶基)磺酰基]脲，其化学结构为 商标为DEMADEX，是美国FDA批准的治疗高血压以及与充血性心力衰竭、肾病或肝病有关的水肿的药物。该化合物的USAN批准的通用名为托拉塞米(torsemide)，虽然本领域中也称该化合物为“torasemide”。托拉塞米为髓袢利尿剂，已发现其对治疗与慢性肾衰竭有关的水肿特别有效。
美国专利No.Re.30,633公开托拉塞米的合成。已知托拉塞米可以以至少两种不同的晶体形式存在，见Acta Cryst.1978，pp.2659-2662和Acta Cryst.1978，pp.1304-1310，其中间隔基(space group)P21/c的晶体在本文中称为Dupont1型，间隔基P2/n的晶体在本文中称为Dupont2型。美国专利4,822,807，再颁专利号为美国专利No.Re.34,672，公开了两种晶型的托拉塞米，称为变型(modification)I和变型II。本发明根据

图1的托拉塞米的特征x-射线粉末衍射图确定托拉塞米变型I，见Fritz Topfmeier博士在1987年12月30日申请的37C.F.R.§1.132中的说明，其位于美国专利4,822,807号(“TopfmeierDeclaration”’)的文件首页中。本发明根据Topfmeier Declaration中图2的托拉塞米的特征x-射线粉末衍射图确定托拉塞米变型II。美国专利5,914,336号描述一种称为变型III的托拉塞米晶型，本文称为“336变型III’。PCT申请WO00/20395描述一种也称为变型III的托拉塞米晶型，本文称为“Pliva变型III’。
Dupont在Acta Crystallographica(1978)B34，2659-2662中报导托拉塞米多晶型，其具有晶胞直径(埃)a＝20.446，b＝11.615，c＝16.877，P2/n的间隔基，并在其中列表给出x-射线晶体数据，本文称之为“Dupont 2型”。文献Acta Crystallographica(1978)B34，2659-2662结合在本发明中作为参考。
发明概述现已发现存在新型托拉塞米。它们被称为V型托拉塞米和无定形托拉塞米。已公开新的Dupont2型溶剂加合物，包括乙醇溶剂加合物和异丙醇溶剂加合物，二者均具有对应于Dupont2型托拉塞米的x-射线粉末衍射图。
还已公开制备托拉塞米变型I的新方法。本发明的新方法包括从托拉塞米变型II或者从托拉塞米变型II和变型I的混合物制备托拉塞米变型I。本发明提供制备纯托拉塞米变型I的更有效、更快捷方法。
本发明涉及制备Dupont2型托拉塞米的方法，该方法包括下列步骤(a)将托拉塞米悬浮于水中；(b)用足量碱，将步骤(a)的托拉塞米悬浮液碱化，使托拉塞米基本溶解；(c)向得到的托拉塞米溶液中加入足量的有机溶剂，诱发形成Dupont2型托拉塞米；(d)向步骤(c)的托拉塞米溶液中加入酸，直至Dupont2型托拉塞米开始沉淀；和(e)分离Dupont2型托拉塞米。
本发明还涉及一种药用组合物，其包含Dupont2型托拉塞米和药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种治疗水肿的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的Dupont2型托拉塞米。
本发明还涉及制备Dupont2型托拉塞米溶剂加合物的方法，该方法包括下列步骤(a)将托拉塞米悬浮于水中；(b)用足量碱，将步骤(a)的托拉塞米悬浮液碱化，使托拉塞米基本溶解；(c)向得到的托拉塞米溶液中加入足量的有机溶剂，诱发形成Dupont2型托拉塞米溶剂加合物；(d)向步骤(c)的托拉塞米溶液中加入酸，直至Dupont2型托拉塞米溶剂加合物开始沉淀；和(e)分离Dupont2型托拉塞米溶剂加合物。
本发明还涉及Dupont2型托拉塞米溶剂加合物。
本发明还涉及Dupont2型托拉塞米异丙醇加合物。
本发明还涉及Dupont2型托拉塞米乙醇加合物。
本发明还涉及托拉塞米溶剂加合物，其中溶剂含量最高可达约2.5％重量。
本发明还涉及Dupont2型托拉塞米异丙醇加合物，其x-射线粉末衍射图形特征包括在约6.0±0.2、9.2±0.2、9.7±0.2、11.3±0.2、12.0±0.2、15.8±0.2、18.4±0.2、19.7±0.2、20.4±0.2、22.6±0.2、23.5±0.2、25.5±0.2和27.5±0.2度2θ处有峰。
本发明还涉及一种药用组合物，其包含Dupont2型托拉塞米乙醇加合物和药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种药用组合物，其包含Dupont2型托拉塞米异丙醇加合物和药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种药用组合物，其包含Dupont2型托拉塞米溶剂加合物和药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种治疗水肿的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的Dupont2型托拉塞米异丙醇加合物的步骤。
本发明还涉及一种治疗水肿的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的Dupont2型托拉塞米乙醇加合物的步骤。
本发明还涉及一种治疗水肿的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的Dupont2型托拉塞米溶剂加合物的步骤。
本发明还涉及从无定形托拉塞米制备Dupont2型托拉塞米乙醇加合物的方法，该方法包括下列步骤(a)将无定形托拉塞米悬浮于乙醇中；(b)将该悬浮液加热至80℃；和(c)分离Dupont2型托拉塞米乙醇加合物。
本发明还涉及从Dupont2型托拉塞米制备托拉塞米变型I的方法，该方法包括下列步骤将Dupont2型托拉塞米悬浮于pH5的水中；和分离托拉塞米变型I。
本发明还涉及制备V型托拉塞米的方法，该方法包括下列步骤(a)将托拉塞米悬浮于溶剂中；(b)用足量碱增加该托拉塞米悬浮液的pH，使托拉塞米基本溶解；(c)从得到的溶液中沉淀出V型托拉塞米；和(d)分离V型托拉塞米。
本发明还涉及新型的托拉塞米V型托拉塞米。
本发明还涉及托拉塞米，其x-射线粉末衍射图形特征包括在大约5.9±0.2、8.4±0.2、12.0±0.2、12.5±0.2、13.30±0.2、16.0±0.217.7±0.2、19.9±0.2、21.5±0.2、22.7±0.2、24.0±0.2、24.7±0.2度2θ处有峰。
本发明还涉及一种药用组合物，其包含V型托拉塞米和药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种治疗水肿的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的V型托拉塞米的步骤。
本发明还涉及制备无定形托拉塞米的方法，该方法包括下列步骤(a)将托拉塞米悬浮于水中；(b)用足量的氢氧化铵或氨气处理步骤(a)的托拉塞米悬浮液，使托拉塞米基本溶解；(c)将步骤(b)的托拉塞米溶液冷却；和(d)冷冻干燥分离无定形托拉塞米。
本发明还涉及无定形托拉塞米，其特征在于宽x-射线畸峰在大约14-26度2θ处，IR光谱包括在833、899、1044、1080、1125、1146、1236、1267、1489、1516、1585、1644、1700cm-1±2处有谱带。
本发明还涉及一种药用组合物，其包含无定形托拉塞米和药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种治疗水肿的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的无定形托拉塞米的步骤。
本发明还涉及从托拉塞米制备托拉塞米变型I的方法，该方法包括下列步骤(a)将托拉塞米加入到含有乙腈的溶剂混合液中；和(b分离托拉基米变型I。
本发明还涉及制备托拉塞米变型I的方法，该方法包括下列步骤(a)将托拉塞米加入到甲醇中；(b)将托拉塞米和甲醇混合液回流；和(c)分离托拉塞米变型I。
本发明还涉及从无定形托拉塞米制备托拉塞米变型II的方法，该方法包括下列步骤(a)将无定形托拉塞米悬浮于水中；(b)加热该悬浮液；和(c)分离托拉塞米变型II。
本发明还涉及从V型托拉塞米制备托拉塞米变型I和托拉塞米变型II的混合物的方法，该方法包括下列步骤将V型托拉塞米悬浮于水中；和分离托拉塞米变型I和托拉塞米变型II的混合物。
本发明还涉及从无定形托拉塞米制备托拉塞米变型II的方法，该方法包括下列步骤(a)将无定形托拉塞米加入到水中；(b)将该托拉塞米水混合液搅拌足够时间，以诱发无定形托拉塞米向托拉塞米变型II的转化；和(c)分离托拉塞米变型II。
本发明还涉及从托拉塞米变型II制备托拉塞米变型I的方法，该方法包括下列步骤(a)将托拉塞米变型II加入到乙醇中；(b)将该托拉塞米乙醇混合液搅拌足够时间，以诱发托拉塞米变型II向托拉塞米变型I的转化；和(c)分离托拉塞米变型I。
本发明还涉及从托拉塞米变型II制备托拉塞米变型I的方法，该方法包括下列步骤(a)将托拉塞米变型II加入到二甲基甲酰胺中；(b)将该托拉塞米变型II和二甲基甲酰胺混合液搅拌足够时间，以诱发托拉塞米变型II向托拉塞米变型I的转化；和(c)分离托拉塞米变型I。
附图简介图1为Dupont2型托拉塞米异丙醇加合物的特征x-射线粉末衍射光谱。
图2为Dupont2型托拉塞米溶剂加合物的特征红外(IR)吸收光谱。
图3为Dupont2型托拉塞米溶剂加合物的特征差示扫描量热法(DSC)温谱图。
图4为Dupont2型托拉塞米异丙醇加合物的特征TGA。
图5为V型托拉塞米的特征x-射线粉末衍射光谱。
图6为V型托拉塞米的特征红外(IR)吸收光谱。
图7为无定形托拉塞米的特征x-射线粉末衍射光谱。
图8为无定形托拉塞米的特征红外(IR)吸收光谱。
图9为无定形托拉塞米的特征差示扫描量热法(DSC)温谱图。
发明详述Dupont2型托拉塞米和Dupont2型托拉塞米溶剂加合物本发明涉及制备Dupont2型托拉塞米的新方法。按以下说明制备称作Dupont2型的托拉塞米。将托拉塞米悬浮于水中，加入碱使pH升高以使托拉塞米溶解。约为9.5-10.5的pH是适当的终点。适当的碱包括含氮碱如氢氧化铵以及碱金属和碱土金属碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁等。优选的碱是氢氧化钠。
然后在搅拌下，向该托拉塞米溶液中加入有机溶剂。适当的溶剂包括水溶性或部分水溶性醇类，如丙醇、异丙醇和乙醇。优选溶剂为异丙醇或乙醇。然后通过加入适当的酸降低该托拉塞米溶液的pH，直至溶液开始变成絮状，Dupont2型托拉塞米开始沉淀。在大约pH6时，托拉塞米开始沉淀。适当的酸包括乙酸、盐酸、硫酸、无机酸等。优选乙酸。由于已知托拉塞米在pH3.0时分解，所以优选溶液pH保持在大约6±0.1，最小pH为2±0.5，最大pH为7.5±0.5。然后通过过滤并干燥除去溶剂，分离Dupont2型托拉塞米。
已发现Dupont2型托拉塞米能以溶剂加合物形式存在。本发明涉及Dupont2型托拉塞米溶剂加合物以及制备Dupont2型托拉塞米溶剂加合物的方法。按以下说明制备称作Dupont2型溶剂加合物的托拉塞米。将托拉塞米悬浮于水中，加入碱升高pH以使托拉塞米溶解。约为9.5-10.5的pH是适当的终点。适当的碱包括含氮碱如氢氧化铵以及碱金属和碱土金属碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁等。优选的碱是氢氧化钠。
然后在搅拌下，向该托拉塞米溶液中加入有机溶剂。适当的溶剂包括水溶性或部分水溶性醇类，如丙醇、异丙醇和乙醇。优选溶剂为异丙醇和乙醇。然后通过加入适当的酸降低该托拉塞米溶液的pH，直至溶液开始变成絮状，Dupont2型托拉塞米溶剂加合物开始沉淀。在大约pH6时，托拉塞米开始沉淀。适当的酸包括乙酸、盐酸、硫酸、无机酸等。优选乙酸。由于已知托拉塞米在pH2.0时分解，所以优选溶液pH保持在大约6±0.1，最小PH在3±0.5，最大PH在7.5±0.5。然后通过过滤和干燥分离Dupont2型托拉塞米溶剂加合物。在本发明采用乙醇作为有机溶剂的实施方案中，分离Dupont2型托拉塞米乙醇加合物。在本发明采用异丙醇作为有机溶剂的实施方案中，分离Dupont2型托拉塞米异丙醇加合物。
本发明还涉及从无定形托拉塞米制备Dupont2型托拉塞米乙醇加合物的方法。在本发明方法中，将无定形托拉塞米悬浮于乙醇中，将该悬浮液加热至约50-80℃足够时间，以诱发无定形托拉塞米向Dupont2型托拉塞米的转化。优选将该悬浮液加热至约80℃。通过IR监测转化的完成。优选将反应物加热约2-7小时。更优选将反应物加热约7小时。
Dupont2型托拉塞米异丙醇加合物的x-射线粉末衍射图形特征在6.0±0.2、9.2±0.2、9.7±0.2、11.3±0.2、12.0±0.2、15.8±0.2、18.4±0.2、19.7±0.2、20.4±0.2、22.6±0.2、23.5±0.2、25.5±0.2和27.5±0.2度2θ处有峰，如图1所示。Dupont2型托拉塞米、Dupont2型托拉塞米溶剂加合物和Dupont2型托拉塞米乙醇加合物都具有与Dupont2型托拉塞米异丙醇加合物相等的x-射线粉末衍射峰。
Dupont2型托拉塞米异丙醇加合物，其IR光谱特征在738、762、791、821、838、900、1078、1108、1150、1260、1276、1321、1606、1639cm-1±2处有谱带，如图2所示。
Dupont2型托拉塞米溶剂加合物的差示扫描量热法(DSC)温谱图特征为在大约120-130℃有小的吸热峰(约10-20J/g)。熔点吸热峰在大约165℃，接着分解，见图3所示。发现Dupont2型托拉塞米溶剂加合物可含有不高于2.5％的乙醇。Dupont2型托拉塞米乙醇加合物可含有最高至1％的乙醇。Dupont2型托拉塞米异丙醇加合物可包含最高至2.5％的异丙醇。TGA(热重分析法)表明，Dupont2型托拉塞米异丙醇加合物的去溶剂化作用在大约120℃发生，见图4所示。
本发明用于制备Dupont2型托拉塞米的托拉塞米可根据本领域熟悉的方法制备，包括美国专利No.Re.30,633说明的方法，其内容结合到本发明中作为参考。V型托拉塞米本发明还涉及新型托拉塞米，称为V型托拉塞米，以及制备V型托拉塞米的方法。在制备V型托拉塞米的方法中，将托拉塞米溶于溶剂中。适当的溶剂包括水和乙醇。加入碱升高溶液的pH。适当的碱包括氨气或氨溶液，如氢氧化铵。升高pH直至托拉塞米溶解。优选将pH升高至10±0.5。然后将溶液过滤，加入适当的酸降低滤液的pH。适当的酸包括乙酸。将该pH降低直至V型托拉塞米开始沉淀。优选将pH降低至大约9±0.5。将该托拉塞米溶液搅拌约30分钟。然后将该溶液过滤，经干燥分离V型托拉塞米。
已发现在第一次过滤托拉塞米溶液，接着加入酸之后，可在温和的惰性气体气流下浓缩滤液，这样可增强V型托拉塞米的沉淀。可使用的惰性气体如氮气、氩气等。优选将该溶液浓缩约10分钟。将该溶液过滤，干燥得到V型托拉塞米。
V型托拉塞米的x-射线粉末衍射图形特征为在5.9±0.2、8.4±0.2、12.0±0.2、12.5±0.2、13.3±0.2、16.0±0.2、17.7±0.2、19.9±0.2、21.5±0.2、22.7±0.2、24.0±0.2、24.7±0.2度2θ处有峰，如图5所示。
V型托拉塞米的红外(IR)光谱特征在834、846、862、1111、1230、1246、1328、1352、1420、1523、1583、1614cm-1±2处有峰，如图6所示。无定形托拉塞米本发明还公开无定形托拉塞米以及制备无定形托拉塞米的方法。
无定形托拉塞米可通过将托拉塞米悬浮于水中，然后用氨气或氢氧化铵升高pH以使托拉塞米溶解制备。优选氢氧化铵。然后将该溶液冷却至能冷冻干燥的温度。约-50℃至-80℃之间的温度较适合。然后通过冻干，即冷冻干燥该溶液分离无定形托拉塞米。冷冻干燥优选在低于约0.1Torr下进行80小时。本发明方法中，由于托拉塞米完全溶解，因此能通过用氢氧化铵增加pH而使其溶于水的任何多晶型托拉塞米，都适于本发明的制备无定形托拉塞米的方法。所分离的无定形托拉塞米比晶体形式的托拉塞米具有溶解性更高的优点，这些晶体托拉塞米包括但不限于美国专利5,914,336号、美国专利Re.34,672号和PCT申请WO00/20395中报道的托拉塞米晶型。
无定形托拉塞米的x-射线粉末衍射光谱见图7所示。其未显示特征衍射峰，其特征在14-26度2θ处有宽的衍射畸峰。
无定形托拉塞米的IR光谱特征在833、899、1044、1080、1125、1146、1236、1267、1489、1516、1585、1644、1694cm-1±2处有典型谱带，见图8所示。
无定形托拉塞米的DSC温谱图具有宽的吸热峰和无定形物典型的放热峰，见图9所示。
在本发明的另一实施方案中，无定形托拉塞米是制备Dupont2型托拉塞米乙醇加合物中的有用中间体。在此本发明方法中，将无定形托拉塞米加入到乙醇中，将混合液加热至足够时间，以诱发无定形托拉塞米向Dupont2型托拉塞米的转化。将该混合液加热至约50-80℃，以诱发无定形托拉塞米吸收乙醇，并促进过量乙醇的蒸发，生成Dupont2型托拉塞米。优选将该混合液加热至约80℃下约7小时。
无定形托拉塞米可用作制备托拉塞米变型I和托拉塞米变型II的中间体，这将在以下讨论。托拉塞米变型I本发明还涉及从托拉塞米变型I和变型II的混合物或者从托拉塞米变型II制备托拉塞米变型I的方法。如上所述，托拉塞米变型I根据Topfmeier说明中的图1托拉塞米的x-射线粉末衍射图特征所定义。托拉塞米变型II根据Topfmeier说明中的图2托拉塞米的x-射线粉末衍射图特征所定义。
在本发明的方法中，托拉塞米变型I通过将托拉塞米加入到含有乙腈的溶剂混合液中制备。优选从托拉塞米变型II或托拉塞米变型I和II混合物制备托拉塞米变型I。然后在搅拌下，将托拉塞米和溶剂混合物加热回流适当的时间，以诱发托拉塞米变型II或托拉塞米变型I和II混合物向托拉塞米变型I的转化。在本发明的一个实施方案中，将该混合液加热至约60-70℃。在本发明另一实施方案中，将该混合液加热至约65±0.5℃。通过IR光谱监视反应的完成。优选将该反应物搅拌约15-30分钟。通过将该热混合液过滤，然后高真空下干燥，分离托拉塞米变型I。优选在约40-60℃温度、小于约1mmHg下，进行干燥足够时间。达到恒重时即完成干燥。优选将该晶体干燥约4-6小时。
在本发明的另一方法中，可从托拉塞米制备托拉塞米变型I，通过将其加入到含有乙腈的溶剂混合液中进行，其中之后将托拉塞米和溶剂混合物在约20-30℃下搅拌适当的时间，以诱发托拉塞米向托拉塞米变型I的转化。优选从托拉塞米变型II或托拉塞米变型I和II混合物制备托拉塞米变型I。优选将反应物在室温下搅拌直至反应完全。通过IR光谱监视反应的完成。当使用乙腈和二甲亚砜的溶剂混合液时，优选将反应物搅拌约30-45分钟。当使用乙腈和水的溶剂混合液时，优选将反应物搅拌45分钟以上。经过滤和干燥，分离托拉塞米变型I。可在约0℃至室温温度范围内进行过滤。
在本发明的一实施方案中，含有乙腈的溶剂混合液是乙腈和水，其中体积比在约1∶15和15∶1之间。优选乙腈和水的比率约为5∶1。在本发明另一实施方案中，含有乙腈的溶剂混合液是乙腈和二甲亚砜(DMSO)，其中体积比约在1∶15和15∶1之间。优选乙腈和DMSO的比率约为4∶1。
本发明方法中适于制备托拉塞米变型I的托拉塞米包括托拉塞米变型II。在本发明的另一实施方案中，适于制备托拉塞米变型I的托拉塞米包括托拉塞米变型I和托拉塞米变型II的混合物。在本发明的一个实施方案中，适当的托拉塞米变型I和托拉塞米变型II的混合物包括含有大约5％和95％之间的托拉塞米变型I以及大约95％和5％之间的托拉塞米变型II的混合物。另外，适于本发明的托拉塞米变型I和II的混合物还包括含有约10％和90％之间的变型I以及约90％和10％之间的变型II的混合物。另外，适于本发明的托拉塞米变型I和II的混合物还包括含有约20％和80％之间的变型I以及约80％和20％之间的变型II的混合物。另外，适于本发明的托拉塞米变型I和II的混合物还包括含有约30％和70％之间的变型I以及约70％和30％之间的变型II的混合物。另外，适于本发明的托拉塞米变型I和II的混合物还包括含有约40％和60％之间的变型I以及约60％和40％之间的变型II的混合物。另外，适于本发明的托拉塞米变型I和II的混合物还包括含有约50％的变型I以及约50％的变型II的混合物。
在本发明的另一方法中，可从托拉塞米制备托拉塞米变型I，通过将其加入甲醇中进行。然后在回流下，将托拉塞米和甲醇混合物搅拌直至托拉塞米完全溶解。之后，可将该溶液冷却至约0-5℃，再搅拌另外1-2小时。通过过滤，接着干燥分离托拉塞米变型I。本发明方法中，由于将托拉塞米完全溶于甲醇中，因而能在回流温度下完全溶于甲醇中的任何多晶型托拉塞米，都适合于本发明制备托拉塞米变型I的方法。因此，当仅用甲醇作为该溶剂时，适于制备托拉塞米变型I的托拉塞米包括托拉塞米变型I、托拉塞米变型II、V型托拉塞米、无定形托拉塞米、Dupont2型托拉塞米、Dupont2型托拉塞米溶剂加合物，和托粒塞米溶剂加成物及其混合物。优选从托拉塞米变型II或托拉塞米变型I和II的混合物制备托拉塞米变型I。
本发明的另一方法中，可从Dupont2型托拉塞米制备托拉塞米变型I。在本发明的方法中，将Dupont2型托拉塞米在pH5的水中搅拌足够时间，以诱发Dupont2型托拉塞米向托拉塞米变型I的转化。优选将该混合液搅拌3小时。过滤分离托拉塞米变型I，然后在约40-60℃温度下，高真空干燥足够时间以使完全干燥。待达到恒重后，完成干燥。
本发明的另一实施方案中，可从托拉塞米变型II，通过在乙醇中悬浮制备托拉塞米变型I。在本发明方法中，室温下，将托拉塞米变型II在乙醇中搅拌足够时间，以诱发托拉塞米变型II向托拉塞米变型I的转化。优选将该混合液搅拌2小时。过滤混合液分离托拉塞米变型I，然后在约40-60℃温度下，高真空干燥足够时间以使完全干燥。待达到恒重后，完成干燥。已发现在乙醇浆中，托拉塞米变型I能稳定至少65小时。
本发明另一实施方案中，可从托拉塞米变型II，通过在二甲基甲酰胺(DMF)中悬浮制备托拉塞米变型I。在本发明方法中，室温下，将托拉塞米变型II在DMF中搅拌足够时间，以诱发托拉塞米变型II向托拉塞米变型I的转化。过滤混合液，然后在约40-60℃温度下，高真空干燥足够时间以使完全干燥来分离托拉塞米变型I。待达到恒重后，完成干燥。已发现在乙醇浆中，托拉塞米变型I能稳定至少65小时。托拉塞米变型I和II的混合物本发明另一实施方案中，V型托拉塞米可用作制备托拉塞米变型I和II混合物的中间体。在本发明的该方法中，将V型托拉塞米加入到pH5的水中。将该混合液搅拌约1小时，过滤，然后干燥来分离托拉塞米变型I和II。托拉塞米变型II本发明还涉及从无定形托拉塞米，通过在水中悬浮制备托拉塞米变型II的方法。在本发明的该方法中，室温下，将无定形托拉塞米在水中搅拌足够时间，以诱发无定形托拉塞米向托拉塞米变型II的转化。通过IR光谱监视转化的完成。优选将该混合物搅拌约3小时。转化完成后，通过将该混合液过滤，然后在约40-60℃温度下，高真空下干燥足够时间分离托拉塞米变型II。达到恒重时即完成干燥。
在本发明另一实施方案中，从无定形托拉塞米制备托拉塞米变型II，通过在约80℃水中，将无定形托拉塞米搅拌足够的时间，以诱发无定形托拉塞米向托拉塞米变型II的转化。通过IR光谱监视该转化的完成。转化完成后，通过将该混合液过滤分离托拉塞米变型II，然后在约40-60℃温度下，高真空下干燥足够时间。达到恒重时即完成干燥。
本发明用于制备V型托拉塞米和无定形托拉塞米的托拉塞米可根据本领域熟知的方法制备，包括美国专利No.Re.30,633说明的方法，其内容结合到本发明中作为参考。可根据本发明实施例12或者美国专利No.Re.34,672的方法，获得托拉塞米变型II。
根据本发明，可将这些新型的托拉塞米制成特别用于治疗高血压以及与充血性心力衰竭、肾病或肝病有关的水肿的药用组合物。这些组合物包含新型托拉塞米之一以及本领域技术人员熟悉的药学上可接受的载体和/或赋形剂。
优选将这些组合物制成口服或静脉给药的药物。适于口服的剂型包括片剂、压制或包衣丸剂、锭剂、香囊剂(sachets)、硬或软胶囊、舌下片、糖浆剂和悬浮剂。本领域技术人员应理解剂量将随疾病、患者的年龄等变化，本发明的多晶型或无定形托拉塞米一般以每日约2-200mg的日剂量给予，优选每日约5-100mg。
可通过本领域已知的方法，用Goniometer1050/70型的Philips X-射线粉末衍射仪，以每分钟2°的扫描速度，获得X-射线粉末衍射图。
可通过本领域已知的方法，用Mettler 821 Stare DSC仪，获得差示扫描量热法温谱图。样品重量约为4mg。扫描的温度范围为30-250℃，速率10℃/min。样品用氮气吹洗，氮气流速40mL/min。使用带有3个小洞的盖子的标准40μl铝坩埚。
可通过本领域已知的方法，用Perkin Elmer FT-IR Paragon 1000光谱仪，获得红外光谱。将样品在石蜡糊中分析。以4cm-1分辨率和每个样品16次扫描，获得光谱。
可通过本领域已知的方法，用TG30 Mettler热重分析仪，测定热重分析数据(TGA)。样品重量约为9mg。扫描的温度范围25-200℃，速率10℃/min。
实施例下列实施例进一步解释说明本发明。但是，其对本发明并不构成限定。
实施例1制备Dupont2型托拉塞米异丙醇加合物向托拉塞米(2g)的水(32mL)悬浮液中，搅拌下加入2N NaOH直至达到pH10±0.1，将溶液过滤。搅拌下加入异丙醇(20mL)，然后用50％(v/v)乙酸将该溶液酸化至pH6±0.1。过滤白色固体，用水(2×10mL)洗涤，在50℃下高真空干燥15小时，得到Dupont2型托拉塞米异丙醇加合物。
实施例2制备Dupont2型托拉塞米乙醇加合物向托拉塞米(2g)的水(32mL)悬浮液中，搅拌下加入2N NaOH直至达到pH10±0.1，将溶液过滤。搅拌下加入乙醇(20mL)，然后用50％(v/v)乙酸将该溶液酸化至pH6±0.1。过滤白色固体，用水(2×10mL)洗涤，在50℃下高真空干燥15小时，得到Dupont2型托拉塞米乙醇加合物。
实施例3从无定形托拉塞米制备Dupont2型托拉塞米乙醇加合物将无定形托拉塞米(50mg)置于干燥盘或坩埚中，加入乙醇(15mg)。然后将坩埚置于温度80℃的烘箱中。加热7小时后，该无定形托拉塞米转化为Dupont2型托拉塞米乙醇加合物，蒸发所有过量的乙醇。
实施例4从Dupont2型托拉塞米制备托拉塞米变型I在pH5下，在水(75mL)存在下，将Dupont2型托拉塞米(150mg)搅拌3小时，得到托拉塞米变型I。通过过滤，然后在50℃、低于0.1Torr的高真空下干燥来分离托拉塞米变型I。
实施例5制备无定形托拉塞米向托拉塞米(1g)的水(16mL)悬浮液中，搅拌下加入氢氧化铵溶液(24％ v/v)直至达到pH10±0.1并完全溶解。将该溶液冷却至-80℃，在低于0.1Torr的高真空下冷冻干燥80小时。
实施例6制备V型托拉塞米向托拉塞米(2g)的水(32mL)溶液中，鼓泡通入氨气直至达到pH 10±0.2。将溶液过滤，加入乙酸将滤液pH降低到9.2±0.2，直至开始沉淀。然后将该溶液再搅拌30分钟。过滤固体，用水(2×10mL)洗涤，在50℃下高真空干燥，得到V型托拉塞米。
实施例7制备V型托拉塞米向托拉塞米(2g)的EtOH(20mL)溶液中，鼓泡通入氨气直至达到pH10±0.2。将溶液过滤，在通入温和的氮气流下浓缩滤液10分钟，这促进了化合物的沉淀。过滤得到的白色固体，用冷乙醇(2×5mL)洗涤，在50℃下高真空干燥，得到V型托拉塞米。
实施例8制备V型托拉塞米搅拌下，向托拉塞米(2g)的水(32mL)悬浮液中，加入氢氧化铵(NH4OH)，直至达到pH10±0.1。然后将溶液过滤，加入乙酸将滤液pH降低到9.2±0.2，直至开始沉淀。将该溶液再搅拌30分钟。过滤得到的白色固体，用水(2×10mL)洗涤，在50℃下高真空干燥15小时，得到V型托拉塞米。
实施例9制备托拉塞米变型I在装配有温度计和机械搅拌器的100mL三颈瓶中，加入乙腈∶水的混合液(5∶1，26mL)和托拉塞米(含有低于20％变型I的变型II，5g)，在60℃下搅拌30分钟。然后将混合液热过滤，用相同的溶剂混合液(2×6.5mL)洗涤。在50℃、高真空(3mm Hg)下，将该湿固体干燥6小时，得到4.7g托拉塞米变型I，其中通过IR或者x-射线粉末衍射方法未能检测出托拉塞米变型II。
实施例10制备托拉塞米变型I在装配有机械搅拌器的250mL三颈瓶中，加入乙腈∶DMSO(4∶1，100mL)和托拉塞米(含有低于20％变型I的变型II，2g)，在27±2℃下搅拌30分钟。将混合液冷却至2-3℃，再搅拌2小时。然后将混合液过滤，在50℃下高真空(3mm Hg)干燥6小时，得到1.9g托拉塞米变型I，其中通过IR或者x-射线粉末衍射方法未能检测出托拉塞米变型II。
实施例11制备托拉塞米变型I在装配有机械搅拌器和冷凝器的250mL三颈瓶中，加入甲醇(200mL)和托拉塞米(含有少于20％变型I的变型II，2g)，在回流下搅拌至完全溶解。将混合液冷却至2-3℃，再搅拌2小时。然后将混合物过滤，在50℃下高真空(3mm Hg)干燥6小时，得到1.9g托拉塞米变型I，其中通过IR或者x-射线粉末衍射方法未检测出托拉塞米变型II。
实施例12制备托拉塞米变型II在装配有机械搅拌器和pH仪电极的5L三颈瓶中，加入水(3000L)和托拉塞米变型I仗队(177g)。用20％ NaOH(约53mL)将溶液的pH调节至10.2±0.2。然后将该溶液过滤，用大约66mL的1∶1乙酸∶水溶液，将溶液的pH调节至6.25±0.2。过滤白色沉淀，用水(2×50mL)洗涤，在50℃下高真空烘箱中干燥6小时。分离出165g托拉塞米变型II，收率93.2％。
实施例13从无定形托拉塞米制备托拉塞米变型II将无定形托拉塞米(50mg)置于80℃的水(15mg)中7小时，生成托拉塞米变型II。经过滤分离托拉塞米变型II，然后在50℃、低于0.1Torr的高真空下干燥。
实施例14从V型托拉塞米制备托拉塞米变型I和变型II的混合物在pH5下，在水(75mL)存在下，将V型托拉塞米(150mg)搅拌1小时，生成托拉塞米变型II和托拉塞米变型I的混合物。经过滤分离托拉塞米变型II和托拉塞米变型I的混合物，然后在50℃、低于0.1Torr的高真空下干燥。
虽然在此已说明本发明的某些优选的实施方案，但本领域技术熟练人员清楚在不背离本发明的精神和范围下，可对所说明实施方案进行改变和修饰。因此，本发明仅受所附的权利要求书以及适用的法律条例所限定。
权利要求
1.一种制备Dupont2型托拉塞米的方法，该方法包括下列步骤(a)将托拉塞米悬浮于水中；(b)用足量碱使步骤(a)的托拉塞米悬浮液碱化，使托拉塞米基本溶解；(c)向得到的托拉塞米溶液中加入足量的有机溶剂，以诱发形成Dupont2型托拉塞米；(d)向步骤(c)的托拉塞米溶液中加入酸，直至Dupont2型托拉塞米开始沉淀；和(e)分离Dupont2型托拉塞米。
2.权利要求1的方法，其中有机溶剂是选自乙醇、丙醇和异丙醇的醇。
3.权利要求2的方法，其中溶剂是异丙醇。
4.权利要求2的方法，其中溶剂是乙醇。
5.权利要求1的方法，其中碱是氢氧化钠。
6.权利要求1的方法，其中酸是乙酸。
7.权利要求1的方法，其中分离步骤还包括除去溶剂和干燥Dupont2型托拉塞米的步骤。
8.一种药用组合物，它包含Dupont2型托拉塞米和药学上可接受的载体。
9.一种治疗水肿的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的Dupont2型托拉塞米。
10.一种制备Dupont2型托拉塞米溶剂加合物的方法，该方法包括下列步骤(a)将托拉塞米悬浮于水中；(b)用足量碱碱化步骤(a)的托拉塞米悬浮液，使托拉塞米基本溶解；(c)向得到的托拉塞米溶液中加入足量的有机溶剂，以诱发形成Dupont2型托拉塞米溶剂加合物；(d)向步骤(c)的托拉塞米溶液中加入酸，直至Dupont2型托拉塞米溶剂加合物开始沉淀；和(e)分离Dupont2型托拉塞米溶剂加合物。
11.权利要求10的方法，其中有机溶剂是醇，它选自乙醇、丙醇和异丙醇。
12.权利要求11的方法，其中溶剂是异丙醇。
13.权利要求12的方法，其中分离的溶剂加合物是Dupont2型托拉塞米异丙醇加合物。
14.权利要求11的方法，其中溶剂是乙醇。
15.权利要求14的方法，其中分离的溶剂加合物是Dupont2型托拉塞米乙醇加合物。
16.权利要求10的方法，其中碱是氢氧化钠。
17.权利要求10的方法，其中酸是乙酸。
18.权利要求10的方法，其中分离步骤还包括除去溶剂和干燥Dupont2型托拉塞米溶剂加合物的步骤。
19.权利要求11的方法的产物。
20.权利要求12的方法的产物。
21.权利要求14的方法的产物。
22. Dupont2型托拉塞米乙醇加合物。
23.托拉塞米溶剂加合物。
24.托拉塞米溶剂加合物，其中溶剂含量最高可至约2.5％重量。
25. Dupont2型托拉塞米异丙醇加合物，其特征在于x-射线粉末衍射图形包括在约6.0±0.2、9.2±0.2、9.7±0.2、11.3±0.2、12.0±0.2、15.8±0.2、18.4±0.2、19.7±0.2、20.4±0.2、22.6±0.2、23.5±0.2、25.5±0.2和27.5±0.2度2θ处有峰。
26.一种药用组合物，它包含Dupont2型托拉塞米乙醇加合物和药学上可接受的载体。
27.一种药用组合物，它包含Dupont2型托拉塞米异丙醇加合物和药学上可接受的载体。
28.一种药用组合物，它包含Dupont2型托拉塞米溶剂加合物和药学上可接受的载体。
29.一种治疗水肿的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的Dupont2型托拉塞米异丙醇加合物的步骤。
30.一种治疗水肿的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的Dupont2型托拉塞米乙醇加合物的步骤。
31.一种治疗水肿的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的Dupont2型托拉塞米溶剂加合物。
32.一种从无定形托拉塞米制备Dupont2型托拉塞米乙醇加合物的方法，该方法包括下列步骤(a)将无定形托拉塞米悬浮于乙醇中；(b)将该悬浮液加热至80℃；和(c)分离Dupont2型托拉塞米乙醇加合物。
33.一种从Dupont2型托拉塞米制备托拉塞米变型I的方法，该方法包括下列步骤(a)将托拉塞米变型I悬浮于pH3的水中；和(b)分离Dupont2型托拉塞米。
34.一种制备V型托拉塞米的方法，该方法包括下列步骤(a)将托拉塞米悬浮于溶剂中；(b)用足量碱增加该托拉塞米悬浮液的pH，使托拉塞米基本溶解；(c)从得到的溶液中沉淀出V型托拉塞米；和(d)分离V型托拉塞米。
35.权利要求34的方法，其中在步骤(c)中的V型托拉塞米的沉淀是通过加入足以诱发沉淀的量的酸降低托拉塞米溶液的pH，来诱发的。
36.权利要求34的方法，其中溶剂选自水和乙醇。
37.权利要求36的方法，其中溶剂是水。
38.权利要求36的方法，其中溶剂是乙醇。
39.权利要求34的方法，其中碱选自氨和氢氧化铵。
40.权利要求39的方法，其中碱是氨。
41.权利要求35的方法，其中酸是乙酸。
42.根据权利要求34的方法，其中步骤(c)的溶液被过滤。
43.权利要求34的方法，其中在步骤(c)中的V型托拉塞米的沉淀是通过通入惰性气流足够的时间，以减少得到的溶液的体积来诱发沉淀的。
44.权利要求34的方法的产物。
45.托拉塞米，其特征在于x-射线粉末衍射图形包括在约5.9±0.2、8.4±0.2、12.0±0.2、12.5±0.2、13.30±0.2、16.0±0.2、17.7±0.2、19.9±0.2、21.5±0.2、22.7±0.2、24.0±0.2、24.7±0.2度2θ处有峰。
46.一种药用组合物，它包含V型托拉塞米和药学上可接受的载体。
47.一种治疗水肿的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的V型托拉塞米的步骤。
48.一种制备无定形托拉塞米的方法，该方法包括下列步骤(a)将托拉塞米悬浮于水中；(b)用足量的氢氧化铵或氨气处理步骤(a)的托拉塞米悬浮液，使托拉塞米完全溶解；(c)将步骤(b)的托拉塞米溶液冷却；和(d)通过冷冻干燥分离无定形托拉塞米。
49.权利要求48的方法，其中步骤(c)的托拉塞米溶液被冷却至大约-50℃至-80℃。
50.权利要求48的方法，其中碱是氢氧化铵。
51.权利要求48的方法的产物。
52.无定形托拉塞米，其特征在于宽x-射线衍射畸峰在大约14-26度2θ处，IR光谱包括在833、899、1044、1080、1125、1146、1236、1267、1489、1516、1585、1644、1700cm-1±2处有谱带。
53.一种药用组合物，它包含无定形托拉塞米和药学上可接受的载体。
54.一种治疗水肿的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的无定形托拉塞米。
55.一种制备托拉塞米变型I的方法，该方法包括下列步骤(a)将托拉塞米加入到含有乙腈的溶剂混合液中；(b)分离托拉塞米变型I。
56.权利要求55的方法，其中托拉塞米和溶剂的混合物被加热。
57.权利要求56的方法，其中该混合物被加热至高达大约回流的温度。
58.权利要求55的方法，其中所述含乙腈的溶剂混合液是乙腈和水。
59.权利要求58的方法，其中托拉塞米和溶剂的混合物被加热至大约40-60℃。
60.权利要求58的方法，其中溶剂混合液具有大约5∶1比例的乙腈和水。
61.权利要求55的方法，其中所述含乙腈的溶剂混合液是乙腈和二甲亚砜。
62.权利要求61的方法，其中托拉塞米和溶剂的混合物在大约20-30℃之间温度下搅拌。
63.权利要求61的方法，其中溶剂混合液具有大约4∶1比例的乙腈和二甲亚砜。
64.权利要求55的方法，其中步骤(a)的托拉塞米是托拉塞米变型II。
65.权利要求55的方法，其中步骤(a)的托拉塞米是托拉塞米变型I和托拉塞米变型II的混合物。
66.权利要求65的方法，其中托拉塞米的混合物包含大约5％和95％之间的托拉塞米变型I以及大约9％和5％之间的托拉塞米变型II。
67.权利要求66的方法，其中托拉塞米的混合物包含大约10％和90％之间的托拉塞米变型I以及大约90％和10％之间的托拉塞米变型II。
68.权利要求67的方法，其中托拉塞米的混合物包含大约50％的托拉塞米变型I以及大约50％的托拉塞米变型II。
69.一种药用组合物，它包含根据权利要求55的方法制备的托拉塞米变型I和药学上可接受的载体。
70.一种制备托拉塞米变型I的方法，该方法包括下列步骤(a)将托拉塞米加入到甲醇中；(b)将托拉塞米和甲醇的混合物回流；和(c)分离托拉塞米变型I。
71.权利要求70的方法，该方法还包括将所述托拉塞米和甲醇的混合物冷却至约0-5℃的步骤。
72.权利要求70的方法，其中步骤(a)的托拉塞米是托拉塞米变型II。
73.权利要求70的方法，其中步骤(a)的托拉塞米是托拉塞米变型I和托拉塞米变型II混合物。
74.权利要求73的方法，其中托拉塞米混合物包含大约5％和95％之间的托拉塞米变型I以及大约95％和5％之间的托拉塞米变型II。
75.权利要求74的方法，其中托拉塞米混合物包含大约10％和90％之间的托拉塞米变型I以及大约90％和10％之间的托拉塞米变型II。
76.权利要求75的方法，其中托拉塞米混合物包含大约50％的托拉塞米变型I以及大约50％的托拉塞米变型II。
77.权利要求70的方法，其中步骤(a)的托拉塞米是V型托拉塞米。
78.权利要求70的方法，其中步骤(a)的托拉塞米是无定形托拉塞米。
79.权利要求70的方法，其中步骤(a)的托拉塞米是Dupont2型托拉塞米异丙醇加合物。
80.一种药用组合物，它包含根据权利要求70的方法制备的托拉塞米变型I和药学上可接受的载体。
81.一种制备托拉塞米变型II的方法，该方法包括下列步骤(a)将无定形托拉塞米悬浮于水中；(b)加热该悬浮液；和(c)分离托拉塞米变型II。
82.权利要求81的方法，其中托拉塞米变型II通过过滤，然后干燥分离。
83.一种制备托拉塞米变型I和托拉塞米变型II的混合物的方法，该方法包括下列步骤(a)将V型托拉塞米悬浮于水中；和(b)分离托拉塞米变型I和托拉塞米变型II的混合物。
84.权利要求83的方法，其中所述水的pH大约为5。
85.一种制备托拉塞米变型II的方法，该方法包括下列步骤(a)将无定形托拉塞米加入到水中；(b)将托拉塞米水混合液搅拌足够时间，以诱发无定形托拉塞米向托拉塞米变型II的转化；和(c)分离托拉塞米变型II。
86.权利要求85的方法，该方法还包括加热托拉塞米混合物的步骤。
87.权利要求86的方法，其中所述混合物被加热至大约80℃。
88.一种制备托拉塞米变型I的方法，该方法包括下列步骤(a)将托拉塞米变型II加入到乙醇中；(b)将托拉塞米乙醇混合物搅拌足够时间，以诱发托拉塞米变型II向托拉塞米变型I的转化；和(c)分离托拉塞米变型I。
89.一种制备托拉塞米变型I的方法，该方法包括下列步骤(a)将托拉塞米变型II加入到二甲基甲酰胺中；(b)将托拉塞米变型II和二甲基甲酰胺的混合物搅拌足够时间，以诱发托拉塞米变型II向托拉塞米变型I的转化；和(c)分离托拉塞米变型I。
全文摘要
本发明涉及新型托拉塞米,表示为V型、无定形托拉塞米、Dupont2型溶剂加合物、Dupont 2型乙醇加合物和Dupont 2型异丙醇加合物。还公开它们的制备方法。本发明还涉及制备托拉塞米变型(I)的方法。还公开含有新型托拉塞米的药用组合物以及应用它们的方法。
文档编号A61K31/64GK1378448SQ00814045
公开日2002年11月6日 申请日期2000年8月11日 优先权日1999年8月11日
发明者J·阿伦希梅, D·莱奥诺夫, M·科尔多瓦, A·施瓦茨, B·-Z·多利茨基 申请人:特瓦制药工业有限公司