多组分药用剂型的利记博彩app

专利名称：多组分药用剂型的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及药用制剂，它为包含两个或更多个连接的亚单位的剂型，所述剂型特别用于口服给药。
已知各种类型的药用剂型用于口服给药。药用胶囊剂为众所周知的，通常打算用于口服给药。这样的胶囊剂通常包含药学上可接受的，例如口服可摄取的聚合物材料如明胶的包封壁，尽管用于胶囊壁的其它材料如淀粉和基于聚合物的纤维素也是熟知的。这样的胶囊剂通常具有软壁，它是通过制备胶囊模型(former)上的薄膜，然后使其干燥而制备的。经注模法制备的硬壁胶囊剂也是熟知的，参见例如US 4576284、US 4591475、US 4655840、US 4738724、US4738817和US 4790881(所有专利均属于Warner Lambert)。这些专利公开明胶、淀粉和其它聚合物制备的胶囊剂的具体构成，以及通过亲水性聚合物-水混合物注模法制备它们的方法。US 4576284特别公开这样的胶囊，它具有闭合胶囊的帽并通过模制在填充的胶囊上就地形成。US 4738724公开广泛范围的硬质胶囊的形状和部分。
多隔室胶囊剂，包括那些每个隔室具有不同药物释放特性或例如包含不同药物物质或制剂的类型的胶囊剂也是已知的，例如见于US 4738724(Warner-Lambert)、US 5672359(Kentucky大学)、US5443461(Alza公司)、WO 9516438(Cortecs公司)、WO 9012567(Helminthology Inst.)、DE-A-3727894、BE 900950(Warner Lambert)、FR 2524311、NL 7610038(Tapanhony NV)、FR 28646(Pluripharm)、US 3228789(Glassman)、US 3186910(Glassman)等中。US 4738817公开与US 3228789和US 3186910的多隔室胶囊剂具有相似构成的由水增塑性明胶制备的多隔室胶囊剂。
也已知包含固体聚合物基质的药用剂型，其中药物物质被分散、包埋或作为固体溶液被溶解。通过注模方法可形成这样的基质。在CuffG和Raouf F，Pharmaceutical Technology 6月1998第96-106页中讨论该技术。例如在US 4,678,516、US 4,806,337、US 4,764,378、US5,004,601、US 5,135,752、US 5,244,668、US 5,139,790、US 5,082,655等中公开了用于此类剂型的一些具体配方；其中使用了聚乙二醇(“PEG”)基质且通过注模法制备固体剂型。
以上提及的背景所公开的内容通过引用结合到本文中。
本发明一个目的是提供另一可供选择的和改进的药用剂型，在生产适于患者特殊给药需要和易于制备的剂型中，它特别提供更大的灵活性。从以下描述中本发明的其它目的和优点将是显而易见的。
根据本发明，提供包含多种药物物质的多组分剂型-包含每一个选自能够在胃肠道环境中释放它们的药物物质的胶囊隔室的亚单位，且固体亚单位包含含有药物物质的聚合物的固体基质，聚合物在患者胃肠道环境中是可溶解的、可分散的或可崩解的，因此释放出药物物质，亚单位在组装剂型(assembled dosage form)中连接在一起且至少在给予患者前通过连接保持在一起，其中通过组装剂型各部分之间的熔合提供这样的连接。
这些亚单位的可连接性质有利地使各种具有不同药物释放特性和/或成分的亚单位组合并连接在一起以产生剂型。在一个优选形式中，亚单位具有共同的、可互换的、可相互连接的部分，以使采用胶囊隔室、固体亚单位，或固体亚单位和胶囊隔室的相同的基本单位，可以将本发明的亚单位以多种组合组装在一起。这能够促使包含在各自的亚单位中的不同药物物质的联合和/或具有不同释放特性的相同或不同药物物质的联合的剂型便利地快速定型(prototyping)，同时使制剂方法简化。
在本发明第一个实施方案中，药用剂型包含多个胶囊隔室，每室经药学上可接受的聚合物材料制备的壁限定并与至少一个相邻隔室被完全分隔，相邻隔室以组装剂型连接在一起并至少在对患者给药前保持在一起，一个或多个隔室包含药物物质，其中该连接由组装剂型各部分之间(适宜在紧密相邻部分之间)的熔合来提供。
在第一个实施方案的组装剂型中，适宜存在至少两个，例如三个这样的胶囊隔室。在组装剂型中三或更多个这样的隔室可线性排布，例如在排列中，线的相反端包含两个末端隔室和一或多个中间隔室。可适宜存在两个这样的胶囊隔室。
在本发明第二个实施方案中，药用剂型包含在组装剂型中的多个连接在一起的含有药物的亚单位且通过在至少给予患者前连接保留在一起，至少一种亚单位为包含聚合物固体基质的固体亚单位，所述聚合物固体基质含有药物物质，聚合物在患者胃肠道环境中是可溶解的、可分散的或可崩解的，因此释放出药物物质，且其中该连接通过组装剂型各部分之间的熔合来提供。
在第二个实施方案的一种形式中，本发明的剂型中所有亚单位可为固体亚单位，例如两或多种这样的固体亚单位，例如三种这样的固体亚单位。
在第二个实施方案的另一种形式中，一种或多种亚单位包含固体亚单位，且一种或多种其它的亚单位可包含通过药学上可接受的聚合物材料制成的壁所围成的胶囊隔室，一或多个所述胶囊隔室含有药物物质在组装剂型中，适宜存在至少两种，例如三种或更多种，例如四种亚单位。这样的组装剂型可包含三或四种亚单位，其包含独立与一、二或三种胶囊亚单位结合的一、二或三种固体亚单位。在组装剂型中，例如在包含该线的相反端的两个末端亚单位和一或多个中间亚单位的排列中，三或更多种这样的亚单位例如可线性排布。例如，这样的组装剂型可包含连接于胶囊隔室的固体亚单位；两个末端胶囊隔室之间的固体亚单位；一个末端胶囊隔室，一个中间胶囊隔室和一个末端固体亚单位；末端胶囊隔室、中间固体亚单位和末端固体亚单位；或两个末端固体亚单位之间的一个中间胶囊隔室。四种这样亚单位的组装剂型可包含两个末端固体亚单位、一个中间固体亚单位和一个中间胶囊隔室。或者它可包括两个具有两种中间胶囊亚单位或其它的亚单位组合的末端固体亚单位。
在一个实施方案中，一种或多种例如所有的亚单位可例如基本上为圆柱形，该术语包括具有穿过纵轴的横断面的圆形、卵圆形或扁圆形的形状，以及具有平行圆柱或圆锥形的形状，例如具有至少在其伸展部分呈圆锥形的侧壁。固体亚单位在形状上基本上也可为圆柱形。用它们的纵向排布末端的一端或两端的可连接部分，可提供这样的基本上为圆柱形的亚单位，以使组装剂型也可整体上基本为圆柱形。
本发明多组分剂型的优选形式包含两个胶囊隔室。
本发明也提供单独的亚单位，例如单独的胶囊隔室或适用于组装剂型的固体亚单位。
在组装剂型中，相邻亚单位，无论胶囊隔室、固体亚单位或它们的组合，通过剂型的两个相邻部分(例如亚单位)的接触区域的熔合，例如热熔合、超声熔合或感应熔合，或是粘附熔合(例如固化粘附如UV固化粘附)连接在一起。例如通过使亚单位相邻接触并应用例如通过定向激光束或在两个相邻亚单位接触区域上用热气体例如氮的细的喷气流产生的定位加热，可得到热熔合。在热熔合、超声熔合或感应熔合中，剂型相邻部分的材料在接触时通常发生定位熔融而连接在一起，并在随后的材料固化中，在相邻部分之间形成结合。当剂型组装时，剂型处于接触中，通过对剂型各部分应用粘附(例如固化粘附如UV固化粘附)，然后引起或使得粘附固定，可得到粘附熔合。
本发明的多组分剂型特别适于使用超声熔合的成型。
超声熔合为已知的技术，包括在需要与材料接合的部位上使用高频率声能使热塑材料软化或熔融。超声熔合的一般性描述可见于例如出版物“热塑材料的超声熔合(Ultrasonic Welding ofThermoplastics)”(TWI Ltd.，Abington Cambridgeshire GB，(1997))中。在压力下带接合的部分保持在一起，然后经受通常在20-40kHz频率下的超声振动。在接合部位担负生成热的实际机制未被很好地理解。超声熔合机包括五个主要的部件，它们是能量供给、控制系统、熔合头、固定所要熔合部分的夹具和施加所需压力的系统。能量供给使电转换为高频率的电能，电能驱动传导器例如压电传导器，将例如来自总线供应的电能转换为机械能即超声能。放大和角系统(boosterand horn system)位于传导器与所要熔合的部分之间，它们通常为金属的部件，用于放大超声波(放大角(booster horn))，传输闭合压力，并传递声能至所要熔合的部分(sonotrode或焊接角)。为成功地超声熔合，仔细设计所要熔合的部分和安装妥熔合设备是重要的。
本发明的剂型相邻部分例如相邻亚单位可具有便利于这些部分连接在一起，特别是辅助或提供熔合的特征。
例如，本发明剂型的相邻部分例如亚单位的表面可具有基本上平面的区域，它们可相互接触，然后可形成熔合，或可具有其互补性表面的区域，优选为相互连接的形状，由此通过这些互补性形状的部分的接合使亚单位便利地连接在一起。
优选地，分别用可相互连接的第一种和第二种可连接的部分可提供另外或可选择的相邻亚单位，以使在剂型中，例如通过以适宜的构形，例如以上提及的线性排布的构形存在的相邻亚单位，一种亚单位上的第一种可连接部分可与相邻部分的第二种可连接部分连接。这种相互连接可有助于增加经过熔合获得的结合强度，或者可另外或选择性地帮助剂型的相邻部分在形成熔合之前保持在一起和处于待熔合状态，并有助于使相邻亚单位保持在一起，例如借助滞留摩擦(retaining friction)、紧压(snap)、螺旋或可连接部分之间其它种类的配合。这样可使可连接部分有利于使亚单位以优选构形结合在一起，例如一或多于一种亚单位的可连接部分可为以仅仅与其它所选择的亚单位上的相应的可连接部分连接但不与其它亚单位上非相应的可连接部分连接。或者，亚单位上的可连接部分可为普通的和可互换的以使亚单位可以广泛范围的组合形式连接在一起。这特别意味着除非是不同的胶囊隔室或固体亚单位，才可具有相互可连接部分，以使不同的胶囊隔室或固体亚单位可以固体亚单位或固体亚单位与胶囊隔室的不同的组合连接在一起。
例如在一个实施方案中，各自的第一和第二个可连接部分可分别为联锁部分。例如第一或第二个部分可为套筒部分，而相应的第二或第一个可连接部分可为相应的管塞(plug)部分，它借助滞留阻力、紧压、螺旋或其它种类的联锁配合嵌入套筒(socket)部分。例如，如果这些管塞和套筒部分是普通的，那么任何固体亚单位或胶囊隔室上的任何管塞部分可与另一种固体亚单位或胶囊隔室上的任何套筒部分相互连接。
例如在摩擦配合中，管塞部分可稍微大于套筒，以致需要受力来对抗天然弹性及管塞和套筒部分的接触摩擦，以使管塞部分插入套筒，且需要施加相似的力来分离它们。例如在扣锁配合(snap fit)中，可分别提供具有凹度和相应的凸度(例如脊(ridge)和槽)的管塞和套筒部分，当这些部分一起受到对抗各部分的天然弹性的压力时，它们便被锁在一起。这样的脊和槽例如可包括共作用(co-operating)的圆周或部分圆周的凸缘和槽，例如它们可定位于围绕可连接的管塞和套筒部分的圆周。
例如，以上提及的US 4576284和US 4738724，其内容在此通过引用结合到本文中，公开各种普通类型的联锁部分，借此可将胶囊隔室联锁在一起。参见例如US 4576284的

图1、2和3，该文献公开联锁部分，借此可将帽保留在胶囊的口部，US 4738724的图4-43公开多种联锁部分，借此部分囊壳可以联锁并作为组装完整的胶囊保留在一起。
以上描述的第一和第二个可连接部分以多种方式使亚单位便利地组合在一起。
例如，在包含线性排布的三或更多种例如四种亚单位的本发明剂型中，用一个或多个可连接部分例如每端的一个部分可提供一个中间亚单位，它可以在相邻中间亚单位上与一个或多个可连接部分结合。用一个或多个可与相邻中间亚单位的一个可连接部分和/或另一个末端亚单位上的一种或多种可连接部分连接的可连接部分，可提供末端亚单位。通过该方式，两个末端亚单位在包含两个亚单位的剂型中可连接在一起，或两个末端亚单位可与一个或多个中间亚单位连接。通过使用亚单位上普通的第一和第二个可连接部分，可制备多种末端和中间亚单位，以使它们可以以组装剂型的各种组合连接在一起。
一种或多种为胶囊隔室的亚单位可例如为基本上管形的，即具有由基底壁闭合的底部和从基底壁(在此指的是“向上的”方向)扩展的侧壁，以及上方的开口。具有这样构造的胶囊隔室可通过第一个隔室的基底配合到相邻的第二个胶囊隔室的开口中而连接在一起，以密闭相邻胶囊隔室的开口，而这样将使第一个隔室的基底壁物理地分离这些隔室。在这样一个构造中，第一个隔室的基底包含管塞可连接部分，而第二个隔室的开口包含套筒可连接部分。
例如可使一种或多种固体亚单位的形状适于作为管塞插入相邻胶囊隔室的开口中或作为帽覆盖该开口，以便起开口的封口的作用。或者可使一种或多种固体亚单位和胶囊隔室的基底壁的外部表面的形状适于彼此相邻和相互连接。例如，这样的管形的胶囊隔室的基底外部具有管塞或套筒部分，相邻的固体亚单位的外部具有相应的互相连接的套筒或管塞部分。用能够与相邻胶囊隔室的开口连接以便作为以上述方式对开口起闭合作用的基底部分可形成一或多个胶囊隔室例如通过在可接合胶囊隔室基底的固体亚单位的相邻部分上形成套筒接合部分，第一个隔室的基底部分可以制成适于结合相邻的固体亚单位的形状。然后在接触的区域中，例如在第一个隔室或固体亚单位的基底与第二个隔室的开口之间可形成亚单位之间的熔合。另外或者可选择性地，例如用能够摩擦滞留、紧压、螺旋或其它种类的联锁配合的可连接部分可提供亚单位。
在这样的组装中，胶囊隔室可具有它的由相邻隔室的基底壁闭合的开口或由固体亚单位部分以管塞闭合的方式适配到其开口上来闭合的开口，或以帽封口的方式套合到其开口上。
或者用一些其它类型的用于其开口的封口可提供胶囊末端隔室，特别是如果它通过其基底与相邻的亚单位连接的话。该封口可例如由相同的或不同的聚合物(而非隔室的聚合材料)组成。该封口可例如包括例如适合围绕隔室侧壁外表面的外套帽(over-cap)，如在US4196565或US 4250097中公开的一般方式，或者作为一种选择，封口可包括管塞型封口。以上提及的US 4576284公开一些适用于本发明的胶囊隔室的适宜类型的封口。通过例如以上描述的熔合，封口可保持在其隔室的开口处，或者另外或者可选择地，利用能够摩擦滞留、紧压、螺旋或其它种类的联锁配合的特征，可提供封口和开口。
相邻的固体亚单位可例如具有各自的可连接的管塞和套筒部分，它们在组装剂型中能够联锁以将这样的相邻部分连接在一起。
组装和连接亚单位的替代方法包括在本发明范围内。
例如除了具有由存在的相邻隔室闭合的开口外，可将一或多个胶囊隔室制成闭合形式，并且例如包含药物物质，且可如上描述的方式，以该闭合形式与一或多个相邻亚单位连接。
例如可以两部分隔室壳的形式制备一或多个胶囊隔室，每部分隔室壳包含闭合端和侧壁且具有与闭合端相反的开口，例如通过以上讨论的方法，所述隔室壳与它们的开口表面连结在一起以形成胶囊隔室，闭合两端中的一端或两端可具有外部可连接部分。闭合两端中的一端或两端例如通过以上讨论的方法可与相邻亚单位连接，相邻亚单位可为固体亚单位或胶囊隔室。例如，如果剂型包含线性组装的亚单位，中间胶囊隔室的闭合端的一端或两端可连接末端亚单位。例如，每个末端亚单位可基本上为如上描述的管形胶囊隔室并可具有开口，该开口以如上描述的方式可连接于闭合的末端，或可为固体亚单位。
例如，所述剂型可包括一或多个定位于相邻的成对亚单位之间的接头(linker)单位。在该剂型中至少有一种熔合可处于亚单位与这样的接头单位之间。这样的接头单位可例如具有可连接部分，它可连接于以上提及的相邻亚单位上的第一和/或第二个可连接部分。为适于便利剂型中亚单位的线性组装，接头单位在相反的线性面方向可具有其本身的可连接部分。这样的接头单位可适宜包括对胶囊隔室的开口的封口，例如以管塞或其开口的帽的方式与胶囊隔室连接，且具有可连接于相邻亚单位，例如另一个胶囊隔室的可连接部分。
在具体的形式中，接头可具有一或两个可连接部分，所述连接部分与胶囊隔室的开口连接。例如，这样的接头可具有两个可连接部分，它们为反向的管塞部分且能够以管塞和套筒方式与两个呈反向的胶囊隔室开口连接，由此形成胶囊-接头-胶囊组装。在这样的剂型中，胶囊隔室两者与它们之间的接头之间可适宜形成熔合，例如超声熔合。
当例如胶囊隔室具有对其开口的封口时，那么该封口可包括具有一或多个第一和/或第二个可连接部分的接头，以使封口上的第一或第二个部分可以适宜的构形分别与相邻亚单位上的第二或第一部分连接。
例如，在一种形式中，用两个呈反向的可在相邻的亚单位上与两个套筒可连接部分，例如呈反向的胶囊隔室的开口连接的管塞可连接部分，可提供这样的封口。因此这样的封口能够作为两个具有其呈相反方向的开口的胶囊隔室之间的接头(以胶囊隔室-接头-胶囊隔室线性排布的形式)起作用。例如该排列可为末端隔室-接头-末端隔室排列。
其中这样的接头可用于本发明剂型的其它方法将是显而易见的。例如中间胶囊隔室可以是具有两个呈反向的开口端的一般圆柱形的形式，且两个接头可分别通过它们的可连接部分中的每一个与圆柱的开口端连接，留下另一个可以利用的可连接部分，以分别用于与另一个亚单位连接。
为形成本发明剂型的相邻部分之间的超声熔合，优选在其间形成超声熔合的剂型相邻部分，例如相邻接触部分，胶囊隔室和/或固体亚单位，或接头的相邻接触部分和胶囊隔室或固体亚单位，尤其是末端胶囊隔室与接头之间被模制成型(profiled)并加工成所需要的尺寸以便利于超声剪切接点。剪切接点为一类能够用于聚合物材料的超声熔合的熔合结构。使将要相互接触和熔合的相邻部分加工成所需要的尺寸并模制成型以提供小的初步接触的区域，然后在应用超声能的情况下，当这些部分缩合(collapse)在一起时，沿着接点发生控制干涉配合(controlled interference)。
例如，通过包含接合榫(tenon)部分(例如相反方向互补步骤)的管塞和套筒可连接部分，提供适宜的外形，其中一个榫的长度小于另一个榫部分的长度，且在超声熔合操作下这些部分的材料能够皱缩直到榫部分纵向接合。
包含以线性排布并通过胶囊隔室与接头之间形成的至少一种超声熔合连接在一起的胶囊隔室-接头-胶囊隔室的本发明多组分剂型为本发明的具体形式，并且该形式的一些优选特征讨论如下。
胶囊隔室的有利特征已被设计为可使本发明剂型的组装和/或超声熔合更为便利。
胶囊隔室的壁优选至少在隔室的圆柱侧壁为大约0.1-0.8mm，特别为0.3-0.5mm厚度，通常发现当在熔合操作期间将经超声能对隔室造成的损害风险减至最小时，该厚度是适合的。当熔合强度与药物内容物释放之间达到平衡时，0.45±0.05mm的厚度为特别优选。在这样的两个隔室胶囊中，末端隔室适宜每一个为具有一个开口端和一个闭合端的圆柱的形状。通常适宜由圆形的例如半球形端壁如开口端的“套筒”或“管”形将闭合端闭合。侧壁适宜以扁平圆锥形方式逐渐变细，横剖面在开口端最大(例如特别便利从注模中移出)。合适地，这样的套筒或管形的圆端的中心部分可压扁，以便利熔合操作期间超声能的应用。
优选接头的至少一个，优选两个可连接部分为管塞部分，它以管塞-和-套筒方式配合在胶囊隔室的开口端。因此这样的管塞部分一般为圆柱形，与开口端相邻的胶囊隔室开口端的内部形状密切对应。
优选接头以具有相反方向的管塞可连接部分的固体壁部分形式存在，管塞部分的相反方向的末端表面通常沿接头的纵向方向横向扩展。优选每一个管塞部分为插入胶囊隔室开口端的滑动摩擦配合。优选每一个管塞部分具有一个支撑面，用于当管塞部分扩展至进入到胶囊开口的适宜程度时，通过支撑胶囊隔室开口端的边缘，确定和限制每个管塞部分可延伸进入胶囊隔室开口端的程度。
在一个优选的构成中，接头一般包括圆柱形实体，其相反方向的末端为管塞部分，具有两个呈反向的支撑表面，每一个为围绕柱体圆周形成的边缘表面，且在垂直于长度方向的平面上一般是平面的。这样的边缘可一般为具有其垂直于胶囊的纵向的平面的环形。用这样的接头，组装剂型可包括两个胶囊隔室，每个胶囊隔室为具有一个开口端和一个闭合端的圆柱形(例如以上描述的管或桶形)，它们的开口端以呈相反方向关系存在，它们之间具有接头，接头的每一个呈反向的管塞部分以管塞-和-套筒方式配合到胶囊隔室的开口端，管塞部分和/或接头的支撑表面与隔室壁之间在开口端的相邻之处例如开口端的边缘形成超声熔合。
另一种组装剂型可包含三个胶囊隔室，两个是末端隔室，每一个以具有一个开口和一个闭合端的圆柱形存在，它们的开口端以呈相反方向的关系存在，两个末端隔室之间纵向具有中间隔室，每一个末端隔室与中间隔室之间具有接头，且接头每一个呈相反方向的管塞部分以管塞-和-套筒方式配合到胶囊隔室的开口端，管塞部分和/或接头的支撑表面与隔室壁之间在开口端的相邻之处例如开口端边缘形成超声熔合。
还将接头的有利特征设计为可便利本发明剂型的组装和/或超声熔合。
优选接头总体上为其长度方向上扁平的圆柱体形式，例如具有在4∶1-1.5∶1范围内的直径∶长度比。圆柱体可具有一个至少在50％界限内基本上是平面的末端表面以便利于超声熔合，因为当接头的管塞部分配合于开口端时，发现这样的平面有助于将超声能量从熔合角传导至待形成超声熔合的区域。例如这样的平面可为围绕中心凹陷的环形表面。在具有常规胶囊大小级别的本发明多胶囊隔室中，这样的平面连续扩展到至少2mm的尺寸，例如至少4mm2的面积似乎有利于通过超声熔合角使超声能施加于这样的表面，同时使损害接头例如使接头破裂的风险减至最小。接头具有至少2mm的长度似乎也有利于通过超声熔合角使超声能施加于接头，同时使损害接头的风险减至最小。与具有一个开口和一个闭合端的圆柱形胶囊隔室壁相似，另外优选闭合端的至少5％的外表面基本上为平面，以便利于应用超声能。再者，这样的平面继续扩展到至少2mm的尺寸，例如至少4mm2的面积似乎是有利的。
这样一个接头的管塞部分可一般具有最多可达大约45％的接头长度，例如最多可达大约25％的长度。
一般来说，对于在包含以线性排布形式的胶囊隔室-接头-胶囊隔室的上述类型的多组分剂型(常规尺寸大小的药用胶囊剂)中形成超声熔合的超声熔合操作而言，常规超声熔合机械(如Branson，Rainbow)在20-40KHz下操作时能够在大约500ms下产生适合的熔合。
包含线性排布的胶囊隔室-接头-胶囊隔室的上述类型的多组分剂型的组装和超声熔合可包括以下步骤首先用适量药物物质填充第一个胶囊隔室；将接头第一个管塞部分插入到第一个胶囊隔室的开口端并在该位置上熔合；填充第二个胶囊隔室使之包含适量药物物质；将接头反向的第二个管塞部分插入到第二个胶囊隔室的开口端并使接头与第二个胶囊隔室熔合在一起。熔合优选为超声熔合。
本发明剂型的各部分，例如以上描述的胶囊隔室壁、固体亚单位或封口或接头可包括任何药学上可接受的聚合物(和粘附材料，如果形成粘附熔合)，所述聚合物通常被认为是安全的，例如用于口服摄取，并能够形成如上描述的胶囊隔室壁、固体亚单位、或封口或接头所需的形状。使聚合物材料形成所需形状的优选方法为注模法，它可为热或冷流道注模方法。用于这样方法的适宜的注模机为已知的。
在注模方法中，在压力下将流体聚合物注射进入模块(mouldblock)中的精密制备的冲模槽中。注模方法能够精密制备亚单位，而这种精密制备对获得经紧密摩擦-配合或扣锁-配合的连接并维持相邻部分之间适宜的接触以利于熔合是必需的。从例如制备小塑料元件例如LEGOTM玩具的小零件的领域，可知道适宜的注模法技术。已知这些在Cuff.G和Raouf.F(op.cit.)中描述的方法可用于通过注模法制备这样的固体亚单位和胶囊隔室。
因此本发明也提供模制方法，例如注模法或粉末压制方法，其中亚单位，包括剂型的固体亚单位和胶囊隔室在各自的模槽中制备。
本发明也提供模制或冲模的方法，例如适用于该模制方法的注模或粉末压制成型或冲模。这样的压模或冲模可具有与亚单位形状相应的模槽。通过已知金属镂蚀处理例如火花电蚀，可制备模型，并且一般优选使用从药学上可接受的金属如已知用于片剂压制冲模类型的钢材制备的模型。
用于本发明剂型各部分的适宜的聚合物包括聚乙烯醇(PVA)、天然聚合物(例如多糖如支链淀粉、角叉菜胶、黄原胶、脱乙酰壳多糖或琼脂胶)、聚乙二醇(PEG)、聚环氧乙烷(PEO)、PEGs和PEOs的混合物、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物(例如EudragitETM、Eudragit LTM和/或Eudragit STM)、甲基丙烯酸铵共聚物(例如Eudragit RLTM和/或Eudragit RSTM)、羧基甲基纤维素、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、聚乙二醇化(polyglycolysed)甘油酯(例如Gelucire44/14TM、Gelucire 50/02TM、Gelucire 50/13TM和Gelucire 53/10TM)、羧基乙烯基聚合物(例如CarbopolsTM)、多氧乙烯-多氧丙烯共聚物(例如Poloxamer 188TM)。
例如在US 5705189(Roehm GmbH)中公开了可溶于肠液且能够形成胶囊的基于丙烯酰和/或甲基丙烯酰酸的聚合物，其内容通过引用结合到本文中。例如以上讨论的EudragitTM聚合物为可挤压的且可例如由例如枸橼酸三乙酯或一硬脂酸甘油酯增塑。
使用粉末压制方法，形成适用于本发明固体亚单位的固体实体也是已知的。对这样的方法，直链淀粉、交联直链淀粉和直链淀粉-果胶的组合可以是适宜的。
优选聚合物为可口服摄取的聚合物并包括聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和其它基于纤维素的聚合物。优选的聚合物也包括聚合物材料，它们优选在消化道中不同的位置溶解或崩解。这样的聚合物包括已知的基于丙烯酸和/或甲基丙烯酸的聚合物，它们溶于肠液中，例如市场上可得到的EudragitTM系列的聚合物。这些聚合物的实例包括Eudragit ETM，如优选在胃的更酸性的pH中溶解的Eudragit E100TM，或肠溶聚合物例如优选在肠的更碱性pH中溶解的Eudragit LTM和/或Eudragit STM，且优选聚合物也包括例如在消化道中以预定的速率缓慢溶解的聚合物，例如Eudragit RLTM如Eudragit RL100TM和/或Eudragit RSTM如Eudragit R100TM和/或这样的EudragitTM聚合物的掺合物。
聚合物材料可包括其它的物质以改善它们的性质并使它们适用于多种应用，包括例如以下一般类型的物质。表面活性剂，例如Polysorbate 80TM、十二烷基硫酸钠和Polyoxyl 40TM氢化蓖麻油。吸收增强剂，例如LabrasolTM、TranscutolTM，助流剂，例如硬脂醇、滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、无定形硅酸、热解法二氧化硅、SimeticoneTM，增塑剂，例如枸橼酸三乙酯、枸橼酸乙酰基三乙酯、枸橼酸三丁酯、枸橼酸乙酰基三丁酯、一硬脂酸甘油酯、苯二甲酸二乙酯、苯二甲酸二丁酯、丙二醇、甘油三乙酸酯和蓖麻油，改善释放的物质，例如乙基纤维素和苯二甲酸醋酸纤维素，崩解剂，例如羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)、着色剂、矫味剂和甜味剂。
亚单位可另外包括以聚合物材料形式存在的材料，用这样的材料制备它们可使它们更容易地熔合在一起。可另外提供具有结构特征和/或包括以聚合物材料形式存在的材料的亚单位，用这样的材料制备它们可使它们能够容易地熔合在一起，例如不透明材料如碳(例如0.2-0.5％)、氧化铁或二氧化钛(例如0.5-1.0％)，以有助于聚合物吸收激光的能量。这样的不透明材料通常被认为是安全的。
例如，各种亚单位中的每一个，例如胶囊隔室、固体亚单位、或它们的组合可包含相同或不同的聚合物。
例如，各种亚单位中的每一个，例如胶囊隔室、固体亚单位、或它们的组合可包含相同或不同的药物物质。
例如，每一个亚单位可包含相同的药物物质，但在给予患者后，可在不同的时间以不同的速率在患者胃肠道中或在患者的胃肠系统中不同的部位释放。或者，每一个亚单位可包含不同的药物物质，其中每个可在给药后以相同或不同的速率或时间释放或在患者胃肠系统的部位中释放。
例如，两或多种亚单位如两个胶囊隔室，每一个可包含不同的药物物质，和/或不同的药物物质制剂，和/或在不同制剂中的相同药物，以便可将两或更多种药物物质或制剂联合给予患者。
本发明的剂型可使亚单位组装在一起，这些亚单位在它们的药物内容物和/或药物内容物释放特性上各不相同，以提供适合于特殊给药需要的剂型。
通过在此包含的材料的性质、定量、预定的给药模式和预定的接受者可测定每一个亚单位的尺寸和形状和由此产生的整个组装剂型的尺寸和形状。例如打算用于口服给药的剂型可具有与打算用于口服给药的已知胶囊相似的形状和大小。
剂型特别适用于作为包含一种或多种适于口服给药的药物物质的口服剂型存在，且似乎适用于所有类型的这样的药物物质。
如在Cuff G.和Raouf F.(op.cit)中所解释的那样，在固体亚单位基质中药物物质可以多种状态存在。例如它可包含分散在基质中的分散颗粒，例如在不易于溶解在流体聚合物中的微粒情况下。或者在基质的固体聚合物中药物物质可作为固体溶液存在。或者一些药物物质可包含分散颗粒而一些可作为聚合物中的固体溶液存在。当两种或更多种固体亚单位存在时，存在于每一固体亚单位中的药物物质可以相同或以不同状态存在，例如具有不同的药物物质释放特性。
包含在任何胶囊隔室中的药物物质可以任何适宜的例如常规的形式如粉末、颗粒、压紧物、微囊、凝胶、糖浆或液体存在，条件是胶囊隔室壁材料足以插入后三种形式的液体内容物中。通过标准方法例如填充胶囊常规使用的那些方法如下料栓(dosating pins)或冲模填充，可将隔室的内容物例如药物物质引入到隔室中。
在它们的药物内容物释放特性方面，亚单位可彼此不同，并且这可以各种方式得到。
例如一种或多种固体亚单位和/或胶囊隔室可基本上是立即释放的，即基本上在注射或到达胃时立即释放它们的药物内容物。通过基质聚合物或胶囊隔室壁的溶解、崩解或其它达到基本上立即释放药物内容物，可例如得到这种结果。通常，优选经胶囊隔室提供立即-释放的亚单位。
例如一种或多种固体亚单位和/或胶囊隔室可为缓释亚单位。这些优选为固体亚单位，因为大容积聚合物基质可能比薄壁胶囊更加缓慢地溶出或分散以释放其药物内容物。
例如一种或多种固体亚单位和/或胶囊隔室可以是脉冲释放的亚单位，例如于患者的胃肠道系统中在特定的部位释放它们的药物内容物。这可通过使用仅在限定的pH环境下溶出或分散的聚合物材料，例如以上提及的EudragitTM聚合物来实现。
在以上描述的线性排布的亚单位情况下，末端亚单位中的一个特别是胶囊隔室可适宜基本上为即释隔室，以至于该末端亚单位的破裂对其它的亚单位例如其它的末端亚单位或组装中的中间亚单位几乎没有或没有影响。在这样的情况下其它的末端亚单位和中间亚单位可延迟或脉冲释放亚单位，即给药后在延迟的时间段释放它们的药物内容物。例如在口服给药的情况下这些延迟释放亚单位在胃、小肠或大肠中可释放它们的药物内容物。
例如在上述的胶囊隔室-接头-胶囊隔室剂型中，一个胶囊隔室可有效地立即释放而另一个胶囊隔室可持续、延迟或脉冲释放。为达到这一点，例如一个胶囊隔室可由引起胶囊隔室在胃或消化道上部释放其药物内容物的聚合物材料制成，接头(作为第二个隔室的封口起作用)和第二个隔室本身可由例如以上描述的肠溶聚合物材料制成，它仅在肠环境中释放其药物内容物。
根据例如亚单位材料如固体亚单位基质聚合物或胶囊隔室壁材料的性质，或在末端隔室由封口闭合的情况下，根据封口材料的性质，可得到亚单位在胃肠道中释放其药物物质内容物的时间或部位的测定。例如，不同的例如相邻的隔室的壁可由不同的或它们的溶出或崩解特性不同的聚合物制成，以便赋予不同的隔室以不同的药物的释放特性。类似地，例如，不同的例如相邻的固体亚单位的聚合物基质材料可由不同的或它们的溶出或崩解特性不同的聚合物制成，以便赋予不同的固体亚单位以不同的药物释放特性。
例如，基质、壁或封口材料可为在胃pH下溶出或分散的聚合物，以在胃中释放药物物质。或者不同隔室的壁材料可以不同，以便不同的隔室具有不同的释放特性。
例如，固体亚单位或胶囊隔室可分别具有包含肠溶聚合物的基质或壁或封口，肠溶聚合物在小肠或大肠的pH下溶出或分散以在肠道中释放药物物质。这样适宜的聚合物如上已被描述，例如参照US5705189。
另外或者可选择性地，隔室彼此的壁材料厚度可以不同，以便厚壁隔室比薄壁隔室的破裂更加缓慢。
另外或者选择性地，隔室壁或封口可具有优先溶解的薄弱区域或点，并因此可测定药物内容物起效的时间和/或释放速率。例如这样的薄弱点可包括孔如小孔，例如在隔室壁或封口上的激光钻孔，用在消化道中预定部位可溶出的聚合物材料，例如肠溶聚合物材料的薄膜闭合和/或覆盖这些孔。例如这样的薄弱点可包括在其中形成胶囊隔室的模制操作期间形成的胶囊隔室壁上较薄的部分。
另外或者选择性地，亚单位可具有表面或其它的结构特征，这些特征改善它们的药物释放特性。例如，可提供增大表面积的内部腔或通道的固体亚单位。例如固体亚单位可以为空心圆柱、环形或螺环形的形式，已知在液体介质中这些形状趋于一级溶出或侵蚀并相应趋于一级释放在此分散的药物内容物。
现在参照以下各图，仅通过实施例的方式描述本发明。
图1显示组装在一起的本发明剂型的纵剖视图。
图2显示组装在一起的本发明另一种剂型的纵剖视图。
图3显示组装在一起的本发明另一种剂型的纵剖视图。
图4显示组装在一起的本发明剂型的纵剖视图。
图5显示组装在一起的本发明另一种剂型的纵剖视图。
图6显示本发明另一种剂型的纵和横剖视图以及放大的部分图。
图7显示图6剂型的组装顺序。
参照图1，显示剂型11在组装剂型中包含线性排布的三个亚单位12、13、14，在排列中于线的相反端上包含两个末端隔室12、14和一个中间固体亚单位13。隔室12和14和固体亚单位13基本上为圆柱形。隔室12和14基本上为管形，即每一个具有由基底壁12A、14A闭合的基底，并且每一个具有从基底壁12A、14A向上扩展的侧壁2B、4B以及向上的开口。隔室12和14中的每一个由聚乙烯醇聚合物经注模法制成。
固体亚单位13也基本上为圆柱形，并具有它的形成管塞形状的基底13A，这种形状的管塞能够与隔室12或14的开口接合并因此闭合该开口。如在图1中显示的那样，固体亚单位13的基底端13A配合到隔室14的开口中并与之接合。固体亚单位13的上端具有其上端13B，13B可形成能够与胶囊隔室12或14的基底12A或14A形状接合的套筒连结管，如在图1中显示的那样，与隔室12的基底接合。
隔室12、14和固体亚单位13通过隔室12的基底12A装配到相邻固体亚单位13的上部套筒13B中，且固体亚单位13的基底12A装配到相邻隔室14的开口以其闭合开口而连接在一起。在亚单位12、13、14的这种成型中，上部亚单位12、13的基底部分包含管塞部分，而下部的亚单位13、14的开口或上部套筒分别包含套筒。
隔室14为一末端隔室13且具有由固体亚单位13的基底端13A闭合的开口。另一上部末端隔室12由具有管塞部分16的封口15闭合，管塞部分16被加工成所需要的尺寸以配合到隔室12的开口中。
基底部分12A和13A和管塞部分16装配到隔室12和14各自的开口中。基底部分12A和13A、管塞部分16、和在这些部分处于接触中的区域内的隔室12、14和固体亚单位13的各自的开口和上部套筒之间形成热熔合。基底部分12A、13A中的每一个和管塞部分16以及相应的各自的开口和隔室12、13和14的上部套筒可另外或者选择性地具有这样的特征(未示出)，例如分别具有中凸的环状冲头和该冲头可插入配合的相应的环状槽，以使通过克服基底部分和开口的聚合物材料天然弹性的扣锁配合联锁接合，可将基底部分12A、13A、隔室12和14的开口、上部套筒13B和管塞部分16及隔室12的开口连结在一起。
通过将激光束直接照射这些处于接触中的部分的区域，基底部分12A和13A、管塞部分16和隔室12、14和固体亚单位13各自的开口和上部套筒之间可形成热熔合。
隔室12、13、14的基底部分12A、13A、14A、隔室12和14的开口、上部套筒3B和管塞部分16均为普通尺寸，以使隔室12和14和固体亚单位可以其它的线性组合装配在一起，并使得管塞15可用于闭合另一隔室14的开口。
类似地，两或多于三个的亚单位12、13或14可以与在图1中显示的类似方式连接在一起。
图2显示另一种组装剂型21。这种组装剂型21也包含在末端隔室22、中间隔室23和末端固体亚单位24的线性成型中的三个亚单位22、23、24。以部分隔室壳23A和23B的形式制备中间隔室23，每一部分壳23A、23B包含闭合端23C和23D及具有每一个与闭合端23C和23D相反方向的开口的侧壁23E和23F。用管塞可连接部分25和套筒可连接部分26分别提供两部分壳23A和23B每一个的开口。这些部分壳23A、23B与它们各自的管塞和套筒部分25和26连接在一起，连接形成胶囊隔室23。两个闭合端23C、23D的外部具有可连接部分27、28。
末端隔室22以管形隔室的形式存在并具有开口29，它包含相应于中间隔室23上的可连接部分27的形状的套筒部分，以将组件21连接在一起。
末端固体亚单位24形成为基本上的圆柱体，具有为可与中间胶囊隔室23上的可连接部分27或28中任何一个接合的套筒形式的可连接部分210。如在图2中显示的那样，固体亚单位24上的可连接部分210连接于胶囊隔室23上的部分28。
正如图1的剂型一样，在部分25、26、27、29、28和210之间的这些部分接触的区域内形成热熔合。这些部分25、26、27、29、28和210中每一个可另外或者选择性地提供这样的特征(未示出)，例如分别具有中凸的环状冲头和该冲头可插入配合的环状槽，以便通过扣锁配合接合可将这些联锁部分连接在一起。
图3显示另一种组装剂型31。这种组装剂型31包含在末端固体亚单位32、中间固体亚单位33、中间胶囊隔室34和末端固体亚单位35的线性组装中的四个亚单位32、33、34、35。中间胶囊隔室亚单位34具有开口36，该开口36的紧密相邻的边缘37形成为管塞可连接部分。末端固体亚单位35基本上为半球型且形成为用于管状中间胶囊隔室34的闭合帽，帽的下端形成套筒可连接部分38，它与部分37以密封接合的方式配合。隔室34的闭合下端34A的外部具有套筒可连接部分39。
中间固体亚单位33具有它的形成为与隔室34的部分39接合的管塞可连接部分310的上端，和形成为套筒可连接部分311的下端。
末端固体亚单位32以圆底柱的形式存在，具有与中间隔室33上的可连接部分311形状相对应的管塞可连接部分312。这些部分37、38、39、310、311、312中的每一个可另外或者选择性地提供这样的特征(未示出)，例如分别具有中凸的环状冲头和该冲头可插入配合的环状槽，以便通过扣锁配合接合可将这些联锁部分连接在一起。
所指定的313为中间固体亚单位33的可替换结构，这些部分具有与亚单位33对应的相同的编号。亚单位313具有内部柱孔314，以使亚单位313通常具有空心圆柱形。孔314可另外呈纵向圆锥形，例如通常为圆柱形。
通过连接多种可连接部分37、38、39、310、311、312，组装剂型31可沿着所显示的轴连接在一起。
图4显示包含三个胶囊隔室42、43、44的剂型41，这些隔室在组装剂型中呈线性排布，在排列中于线的相反端上包含两个末端隔室42、44和一个中间隔室43。所有隔室42、43、44基本上为圆柱形，但具有穿过纵轴的卵圆形横剖面。隔室42、43、44基本上为管形，即每一个具有由基底壁42A、43A、44A闭合的基底，并且每一个具有从基底壁42A、43A、44A向上延伸的侧壁42B、43B、44B和一个向上的开口。隔室42、43和44中每一个由聚合物例如聚乙烯醇聚合物经注模法制成。
通过分别装配到相邻第二隔室43、44的开口中的第一隔室42、43的基底42A、43A使隔室连接在一起以闭合开口，并使第一隔室42、43的基第壁42A、43A完全分开第一和第二隔室42、43和44。在这种隔室42、43、44的组装中，上方隔室42、43的基底部分包括管塞部分且下方隔室43、44的开口分别包括套筒。
隔室44为末端隔室并具有由隔室43的基底壁43A闭合的开口。另一末端隔室42由具有管塞部分46的封口45闭合，部分46具有插入隔室42的开口相配合的尺寸。
基底部分42A和43A及管塞部分46分别与隔室43、44和42的开口配合，例如通过对这些部分的接触区域施以局部加热或超声角(未示出)，在基底部分42A和43A、管塞部分46及隔室43、44和42各自的开口之间可形成熔合。基底部分42A、43A和管塞部分46和隔室43、44和42相应的开口中的每一个可另外或者选择性地提供这样的特征(未示出)，例如分别具有中凸的环状冲头和该冲头可插入配合的相应的环状槽，以便通过克服基底部分和开口的聚合物材料的天然弹性的扣锁配合联锁接合，可将隔室43和44的基底部分42A、43A和开口及隔室42的管塞部分46和开口连接在一起。
隔室的基底部分42A、43A、44A和隔室42、43、44的开口及管塞部分46全部为普通的大小尺寸，以使隔室42、43和44可以其它的线性组合配合在一起，并使管塞45可用于闭合其它的隔室42、43或44中任一个的开口。
类似地，以图4中显示的类似方法，两或三个以上的隔室42、43或44可连接在一起图5显示另一种组装剂型51。该组装剂型51也包含以两个末端隔室52、54和一个中间隔室53呈线性排布的三个隔室52、53、54。以部分隔室壳53A和53B的形式制备中间隔室53，每一部分壳53A、53B包含闭合端53C和53D及侧壁53E和53F，它们具有与闭合端相反的开口。两部分壳53A和53B的开口每一个分别具有管塞可连接部分55和套筒可连接部分56。这些部分壳53A、53B与它们各自的管塞和套筒部分55和56连接在一起以连接形成胶囊隔室53。闭合端53C、53D两者的外部具有可连接管塞部分57、58。
每一个末端隔室52、54以管形隔室的形式存在并具有开口，例如59是隔室52的开口，其包含与中间隔室53上可连接管塞部分57、58的形状相对应的套筒部分以将组装剂型51连接在一起。
正如图4的剂型一样，通过对这些部分的接触区域应用局部加热或超声角(未示出)，部分55、56、57、58和隔室52、54各自的开口之间形成熔合。这些部分55、56、57、58和隔室52、54各自的开口每一个可另外或者选择性地提供这样的特征(未示出)，例如分别具有中凸的环状冲头和该冲头可插入配合的环状槽，以便通过扣锁配合接合可将这些联锁部分连接在一起。
在图4和5中隔室42、43、44、52、54每一个可由相同或不同的聚合物制成并可具有相同或不同的药物释放特性。图1和2的中间隔室分别更适合于改善的释放隔室，因为中间隔室3和8之前的末端隔室2、4、7和9的溶出或破裂能够发生而不干扰这些中间隔室。
在图4和5中隔室42、43、44、53、54和55中的每一个包含相同或不同的药物物质和/或制剂。这可例如为粉剂、颗粒剂或其它的固体形式。或者这些隔室可包含液体、凝胶等制剂(未示出)。
图6显示另一种组装剂型61。如在纵剖面图6A和横剖面图6B中显示的那样，这包含以线性排布的末端胶囊隔室62-接头63-末端胶囊隔室64的组装。每一个末端隔室62、64适宜为具有一个开口端和一个闭合端的圆柱的形式。闭合端通常为半球形末端壁的形式，形成“桶”或“管”形的开口端。每一个胶囊隔室的侧壁以扁平圆锥形方式逐渐变细，横剖面在开口端最大。将每一个隔室62、64的圆周端的中心部分65至少5％的末端表面积压扁，以便利在熔合操作期间应用超声能。在隔室的圆柱侧壁中，每一个胶囊隔室62、64的壁为大约0.4±0.05mm厚。
“接头”63具有与接头纵向一般呈横向扩展的相反的表面66、67的固体形式，其纵向端的每一端形成呈相反方向的管塞可连接部分68、69的末端表面。接头63通常为其长度方向上扁平的具有直径∶长度比率大约3∶1的圆柱体。在具体实施方案中，接头63的直径为大约7.5mm，其长度为大约3.0mm。末端表面66、67在其至少50％界限内基本上为平面，以便利在熔合操作中向其上施加超声能。平面66、67为在每一面上围绕中心凹610的环形表面，其中有注模流道的剩余物(residue)611。平面66、67连续扩展到至少2mm的直径，即具有至少4mm2的表面积。每一个管塞部分68、69经滑动摩擦装配到胶囊隔室62、64的开口端中。每一个管塞部分68、69具有支撑表面612，每一个为围绕圆柱体63的圆周形成的突出边沿表面。突出边沿612为其平面垂直于胶囊纵向的环形面。突出边沿612通过支撑胶囊隔室62、64的开口端的边缘限定和限制每一个管塞部分68、69，能够延伸插入到胶囊隔室62、64开口端的程度。在一个具体实施方案中，在横过长度方向的方向上突出边沿612为大约0.3mm宽。
每一个管塞部分68、69和/或接头63的支撑表面612和隔室壁62、64在开口端的附近例如开口端边缘之间形成超声熔合。以这种方式形成所显示的下方隔室64，上方隔室62则显示未组装。
为形成胶囊隔室62、64和接头63相邻接触部分之间的超声熔合，如在图6C中放大显示的那样，将这些部分模制成型并加工成所需要的大小尺寸以便利于超声剪切接合。管塞68和套筒613可连接部分包含联锁榫部分614、615，其中一个榫614(D1大约0.2-0.3mm)的长度小于另一个榫部分615的长度(D2大约0.5-0.6mm)，并在超声熔合操作下区域616中的胶囊隔室62的材料能够皱缩直到榫部分纵向接合以形成胶囊隔室62与接头63之间的超声熔合。以类似方法形成接头63与隔室64之间的熔合。
管塞部分的长度D2为约0.55mm，为末端表面66和67之间的接头63的总长度的大约20％。
图7显示图6剂型的一般组装方法。这包括以下步骤(1)以适当的夹具把第一胶囊隔室64固定并使其开口向上支撑，用适量的药物物质填充胶囊隔室64。
(2)将接头63的第一个管塞部分69插入到第一胶囊隔室64的开口端中。以这种方法使接头63形成胶囊隔室64的开口的封闭物。
(3)将指向下方的超声角(未示出)施加于接头63的表面66，即施加于第一管塞部分69表面的相反面，且在接头63与第一胶囊隔室64之间形成超声熔合。
(4)使形成的第一胶囊隔室64与接头63的组件反转以使管塞部分68指向下方。
(5)以与步骤1类似的方法，用适当的夹具(未示出)把第二胶囊隔室62固定并使其开口向上支撑，用适量的药物物质填充第二胶囊隔室62。
(6)将接头63的相反面的第二个管塞部分68插入到第二胶囊隔室62的开口端。
(7)将超声角(未示出)从底部施加于第二隔室62的外层表面。在接头63和第二胶囊隔室62之间形成超声熔合。
如由胶囊隔室64和接头63之间的接触区域侧面的箭头显示的那样，在(8)所显示的替代熔合模式中侧向应用超声角(未示出)。
在另一替代模式(未示出)中，胶囊隔室62和64和接头63之间可形成热、激光或粘附熔合。
在图1至6中隔室和亚单位的每一个可由相同或不同的聚合物制成并可具有相同或不同的药物释放特性。中间胶囊隔室更适合于改善的释放隔室，因为中间隔室之前的末端隔室的溶出或破裂可发生而不干扰这些中间隔室。
固体亚单位更适合作为持续释放的亚单位，因为基质聚合物的溶出可能比胶囊隔室的薄壁破裂更缓慢地发生。单位313的空心孔给出固体单位313趋于一级溶出动力学的溶出速率。
亚单位12、13、14、22、23、24、32、33、34、35的每一个可包含相同或不同的药物物质和/或制剂。这可例如为粉剂、颗粒剂的形式或其它固体的形式。或者胶囊隔室12、14、22、34可包含液体、凝胶等制剂(未示出)。末端亚单位35可包含药物物质或者可仅仅包括不含有药物物质的固体聚合物帽。
权利要求
1.一种包含多种药物物质的多组分药用剂型，该剂型包括每一个选自可在胃肠道环境中释放它们的药物物质的胶囊隔室的亚单位，并且固体亚单位包含含有药物物质的聚合物固体基质，聚合物在患者胃肠道环境中是可溶解的、可分散的或可崩解的，因此释放出药物物质，亚单位在组装剂型中连接在一起并且至少给予患者前通过连接保持在一起，其中所述连接通过组装剂型各部分之间的熔合提供。
2.权利要求1的剂型，其特征在于具有公用的、可互换的、可相互连接的部分，以便可用胶囊隔室、固体亚单位或固体亚单位和胶囊隔室的相同的基本单位使亚单位以多种组合组装。
3.权利要求1或2的剂型，其特征在于所述剂型包含多个胶囊隔室，每一个隔室通过药学上可接受的聚合物材料制备的壁与至少一个相邻隔室相互连接并被完全分开，相邻隔室以组装剂型连接在一起并至少在给予患者前通过结合保持在一起，一个或多个隔室包含药物物质，其中该连接由组装剂型各部分之间的熔合来提供。
4.权利要求3的剂型，其特征在于两个这样的胶囊隔室。
5.权利要求1或2的剂型，其特征在于所述药用剂型包含在组装剂型中的多个连接在一起的含有药物的亚单位且至少在给予患者前通过连接保持在一起，至少一种亚单位为包含含有药物物质的聚合物固体基质的固体亚单位，所述聚合物在患者胃肠道环境中是可溶解的、可分散的或可崩解的，因此释放出药物物质，且其中该连接通过组装剂型各部分之间的熔合来提供。
6.权利要求5的剂型，其特征在于一种或多种亚单位包含固体亚单位，而一种或多种其它的亚单位包含由药学上可接受的聚合物材料制备的壁限定的胶囊隔室，一种或多种所述胶囊隔室包含药物物质。
7.前述权利要求中任一项的剂型，其特征在于所述熔合为热熔合、导体熔合或粘附熔合。
8.权利要求1-6中任一项的剂型，其特征在于所述熔合为超声熔合。
9.前述权利要求中任一项的剂型，其特征在于本发明剂型的相邻部分具有构造特征以便利于各部分连接在一起，特别是辅助或补充熔合。
10.前述权利要求中任一项的剂型，其特征在于相邻亚单位分别具有可相互连接的第一个和第二个可连接部分，以便一个亚单位上的第一个可连接部分可与剂型相邻部分上的第二个可连接部分连接。
11.权利要求10的剂型，其特征在于一种或多种亚单位为胶囊隔室并基本上为具有由基底壁闭合的底部和从基底壁向上扩展的侧壁以及上方的开口的管形，且开口包含套筒可连接部分。
12.权利要求10的剂型，其特征在于一种或多种固体亚单位的形状适于作为管塞插入相邻胶囊隔室的开口中或作为帽覆盖该开口，以便起开口的封口的作用。
13.权利要求10的剂型，其特征在于一种或多种固体亚单位和胶囊隔室的基底壁的外表面的形状适于彼此相邻和相互连接。
14.权利要求10的剂型，其特征在于一或多个胶囊隔室由可与相邻胶囊隔室的开口相连接的基底部分形成，以便起开口的封口的作用。
15.前述权利要求中任一项的剂型，其特征在于一或多个胶囊隔室被制成闭合形式且以这种闭合形式与一或多个相邻亚单位结合。
16.前述权利要求中任一项的剂型，其特征在于包括一或多个定位于相邻成对的亚单位之间的接头单位。
17.权利要求16的剂型，其特征在于所述剂型中的至少一种熔合在亚单位与接头单位之间。
18.权利要求16的剂型，其特征在于所述接头单位具有一或两个可连接的呈相反方向的管塞部分且能够以管塞和套筒方式与两个胶囊隔室的开口连接，由此形成胶囊-接头-胶囊组装剂型。
19.权利要求16-18中任一项的剂型，其特征在于所述接头单位包含具有一或多个第一和/或第二可连接部分的胶囊隔室的封口以至于封口上的第一或第二部分可分别以适宜构造与相邻亚单位上的第二或第一部分连接。
20.权利要求16-19中任一项的剂型，其特征在于中间胶囊隔室以具有两个呈相反方向的开口端的一般圆柱形的形式存在，并且两个接头通过它们各自的管塞可连接部分中的每一个与圆柱的开口端结合，留下另一个管塞部分用于与各自的另一个亚单位连接。
21.权利要求8-20中任一项的剂型，其特征在于其间形成超声熔合的剂型相邻部分被成型并加工成所需要的尺寸以便利于超声剪切接点。
22.权利要求21的剂型，其特征在于管塞和套筒可连接部分包含接合榫部分，其中一个榫的长度小于另一个榫部分的长度，并且在超声熔合操作下这些部分的材料能够皱缩直到榫部分纵向接合。
23.权利要求22的剂型，其特征在于包含以线性排布并通过胶囊隔室与接头之间形成的至少一种超声熔合连接在一起的胶囊隔室-接头-胶囊隔室。
24.权利要求23的剂型，其特征在于胶囊隔室的壁优选为大约0.3-0.5mm的厚度。
25.权利要求23的剂型，其特征在于末端隔室每一个为具有由通常半球状的末端壁闭合的一个开口端和一个闭合端的圆柱状，侧壁以扁平锥形方式逐渐变细，横剖面在开口端最大，并将圆的闭合端的中心部分压扁以使熔合操作期间超声熔合的应用便利。
26.权利要求16-25的剂型，其特征在于所述接头中的至少一个可连接部分为管塞部分，它以管塞和套筒方式配合插入胶囊隔室的开口端。
27.权利要求26的剂型，其特征在于所述接头以具有呈相反方向的管塞可连接部分的固体壁的形式存在。
28.权利要求26或27的剂型，其特征在于每一个管塞部分具有一个支撑面，用于当管塞部分扩展至进入到胶囊口的适宜程度时，通过支撑胶囊隔室开口端的边缘，限定和限制每个管塞部分可延伸进入胶囊隔室开口端的程度。
29.权利要求28的剂型，其特征在于所述接头包括一般圆柱形实体，其呈反向的末端为管塞部分，具有两个呈反向的支撑面，每一个为围绕柱体圆周形成的边缘的表面。
30.权利要求16-29中任一项的剂型，其特征在于所述接头总体上为长度方向上扁平的圆柱体形式，并具有在4∶1-1.5∶1范围内的直径∶长度比率，其末端表面至少在其50％界限内基本上是平面。
31.权利要求16-30中任一项的剂型，其特征在于以圆柱形存在的胶囊隔室壁具有一个开口和一个闭合端，且闭合端至少5％的外表面基本上为平面。
32.前述权利要求中任一项的剂型，其特征在于由药学上可接受的聚合物制成的部分对口服给药通常被认为是安全的且能够形成所需要的形状。
33.前述权利要求中任一项的剂型，其特征在于一种或多种固体亚单位和/或胶囊隔室基本上立即释放。
34.前述权利要求中任一项的剂型，其特征在于一种或多种固体亚单位和/或胶囊隔室持续释放或脉冲释放。
35.前述权利要求中任一项的剂型，其特征在于两个或多个胶囊隔室彼此具有不同的厚度，以使厚壁隔室比薄壁隔室破裂更加缓慢。
36.前述权利要求中任一项的剂型，其特征在于一或多个具有其优先溶解的薄弱区域或点的胶囊隔室。
37.一种制备前述权利要求中任一项的剂型的方法，所述剂型包括以线性排布的胶囊隔室-接头-胶囊隔室，所述方法的特征在于首先用适量的药物物质填充第一个胶囊隔室；将接头的第一个管塞部分插入到第一个胶囊隔室的开口端并在该位置上熔合；填充第二个胶囊隔室使之包含适量的药物物质；将接头相反方向的第二个管塞部分插入到第二个胶囊隔室的开口端并使接头与第二个胶囊隔室熔合在一起。
全文摘要
包含多种药物物质的亚单位的多组分药用剂型胶囊隔室和/或包含含有药物物质的聚合物固体基质的固体亚单位。在组装剂型中亚单位通过组装剂型各部分之间的熔合连接在一起。
文档编号A61K9/48GK1376060SQ00813360
公开日2002年10月23日 申请日期2000年7月27日 优先权日1999年7月30日
发明者A·J·克拉克, T·福尼奥, G·A·哈里斯, R·基夫特, D·莱特福特, S·麦金利, T·奥夫沙里克, M·M·斯茨麦扎克 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司