专利名称：(2－取代氧苯基)链烷酰胺衍生物和养发剂、皮肤外用剂的利记博彩app
技术领域：
本发明是关于(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物，特别是关于养发效果优良的(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物。
当前作为秃发和脱发的原因，一般认为是由于发根、皮下脂腺等器官中男性激素的活性化、向发包供血量的降低、皮下油脂分泌过剩、过氧化物的生成等引起头皮异常。因此，一直将促进头发的生发、育发、防脱发作为目的的养发剂(也有叫作育发剂、生发促进剂的)中通常配合具有解除或减轻上述病因作用的化合物或组合物。
即，目前作为养发剂中配合的药剂有具有各种作用的化合物或生药提取物，可以将它们中的几种进行组合使用，其作用有促进血液循环作用、局部刺激作用、赋于发包活化作用、抗男性激素作用、抗油脂泄漏作用等。作为具有促进血液循环作用的药剂有当归提取物、维生素E和其衍生物、烟酸苄基酯等。作为通过局部刺激作用促进血液循环的药剂有辣椒酊、斑蝥酊、樟脑、壬酸香草基酰胺等。作为具有赋于发包活化作用的药剂有桧醇、胎盘提取物、感光素、泛酸及其衍生物等。作为具有抗男性激素作用的药剂有雌二醇、雌酮(エステロン)。作为具有抗油脂泄漏作用的药剂有硫磺、羟苯 噻酮、维生素B6等。
除此之外，为防止产生头皮屑还配合了具有角质溶解作用、杀菌作用的水杨酸、间苯二酚等，为防止头皮炎症配合了甘草酸、薄荷醇等，进而为了向发包补充营养、赋活酶活性，配合了氨基酸、维生素、生药提取物等。
另一方面，在近期专利中，例如公开了D(L)-泛酸钙内酯(pantolactone)(特开平8-26942号公报)、2(1H)-吡啶酮衍生物(特开平8-20521号公报)、NG-硝基-L-精氨酸等(特开平7-316023号公报)、3-亚甲基异吲哚-1-酮衍生物(特开平7-316022号公报)、吲哚衍生物(特开平7-304736号公报)等具有生发效果、养发效果、予防脱发效果的药剂。
然而，过去的养发剂中，虽然配合了这些药剂，但其促进生发效果等未必充分有效。
鉴于上述现有技术中的问题，本发明的目的是提供促进人类头发生发等养发效果优良的化合物，和以它为有效成分的养发剂。
为达到上述目的，本发明者们进行了深入的研究，结果发现某种(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物及其盐类具有优良的促进生发效果和养发效果，并至此完成了本发明。
即，本发明的这种(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物及其盐，特征是以下述式(I)表示的
(式(I)中，A、B任何一方是以R1表示的C3-30烃基、另一方是以-(CH2)n-NR2R3表示的基。
Z是-CO-或者-CONR6-。
R2、R3分别为氢原子、低级烷基、苄基。而-NR2R3是3-7元的杂环，并且，B是-(CH2)n-NR2R3时，或者-(Z)1-A是-CONR6-(CH2)n-NR2R3时，-CONR5-(CH2)n-NR2R3或-CONR6-(CH2)n-NR2R3是下面通式(II)表示的基团。
(通式(II)中，环Y是含有两个氮原子的6元或7元杂环，R2是氢原子、低级烷基或苄基。)R4表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级酰基、硝基、氰基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、低级烷基氨基、低级酰基氨基、低级烷氧基、或低级酰氧基。
R5是氢原子、低级烷基、低级酰基、或低级烷基氨基甲酰基，B为-(CH2)n-NR2R3时，-CONR5-(CH2)n-NR2R3可以是上述通式(II)表示的基团。
R6是氢原子、低级烷基、低级酰基或者低级烷基氨基甲酰基，在-(Z)1-A是-CONR6-(CH2)n-NR2R3时，-CONR6-(CH2)n-NR2R3可以是通式(II)表示的基团。
l是0或1，m是1或2，n是0～5的整数。)本发明中的这种养发剂，特征是将上述任何一个记载的(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物，或其药理上允许的盐作为有效成分。
有关本发明的皮肤外用剂，特征是配合了上述任何一个记载的(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物，或其药理上允许的盐。
而有关本发明的养发方法，特征是将有效量的上述任何一个记载的(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物，或其药理上允许的盐，涂敷在哺乳动物的皮肤上，特别是人类的头皮上。
附图简单说明
图1～7是有关本发明(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物制造方法的一例示意图。
实施发明的最佳形式本发明化合物中，所谓R1表示的C3-30烃基，是指3-30个碳原子的直链或支链烷基、3-30个碳原子的直链或支链链烯基、3-30个碳原子的直链或支链炔基、或6-30个碳原子的芳香族烃基。另外，在R1中，它的任意位置上可以有1-2个3-8个碳原子的环烷基环。
作为上述直链烷基，例如有丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十四烷基、二十六烷基、二十八烷基等。
作为上述支链烷基有异丙基、异丁基、叔丁基、2-甲基戊基、4-异辛基、4-乙基戊基、6-甲基癸基、9-甲基癸基、6-乙基壬基、5-丙基辛基、11-甲基十二烷基、12-甲基十三烷基、4-甲基十四烷基、13-甲基十四烷基、14-乙基十六烷基、10-甲基十八烷基、15-乙基十七烷基、10-甲基二十二烷基、2-戊基十八烷基、22-甲基二十三烷基、12-己基十八烷基、6-甲基二十四烷基、24-甲基二十七烷基、2-癸基十六烷基、2-辛基十八烷基、2-十二烷基十八烷基等。
作为3-30个碳原子的直链或支链链烯基、3-30个碳原子的直链或支链炔基，例如有2-丁烯基、3-辛烯基、4-癸烯基、7-十二烯基、9-十八烯基、2-丙烯基、3-十二烯基等与上述烷基对应链烯基、炔基。
作为6-30个碳原子的芳香族烃基，可举出有苯基、4-丁苯基、8-苯基辛基、联苯基、萘基等。
作为R1中具有环烷基环的烃基，例如有12-环己基十二烷基等。
其中，作为R1，最好是10-30个碳原子的直链或支链烷基，更好是13-21个碳原子的直链或支链烷基、尤其好的是十八烷基。在Z＝-CO-中l＝1时，特别优选十七烷基。R1的碳原子数过小时，养发效果会趋向于降低。
R2、R3可以相同或不同，为氢原子、低级烷基或苄基。但是，-NR2R3可以是3-7元杂环。B为-(CH2)n-NR2R3时，或者-(Z)1-A是-CONR6-(CH2)n-NR2R3时，-CONR5-(CH2)n-NR2R3或-CONR6-(CH2)n-NR2R3可以是通式(II)表示的基团。
R2和R3中，所谓低级烷基是1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如有甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、1-甲基丙基、叔丁基、戊基、1-乙基丙基、异戊基、己基等。最好是甲基、乙基。另外，并不仅限于本发明中记载的，低级烷基的定义与此相同。
R2和R3中的低级烷基可以用1-2个羟基进行取代。作为这种羟基低级烷基，例如有2-羟乙基等。
R2和R3中，苄基可以用1-2个相同或不同的取代基进行取代。作为这种取代基，可以由以下基中选出，即，卤原子、低级烷基、低级酰基、硝基、氰基、低级烷氧基羰基、低级烷氨基、低级烷氧基、低级酰氧基。这里所谓的各取代基的定义如下所示。
所谓卤原子是氯、溴、碘、氟。
低级烷基的定义如上述，最好是甲基、乙基。
所谓低级酰基是2-7个碳原子的直链或支链酰基、例如有乙酰、丙酰、丁酰、异丁酰、特戊酰基等，或苯酰基。
所谓低级烷氧羰基，是指它的氢原子被低级烷基取代的羧基。最好的低级烷氧羰基是甲氧羰基、乙氧羰基。
所谓低级烷氨基，是指氨基中的氢原子被1或2个相同或不同的低级烷基进行取代的氨基，最好的低级烷氨基是甲氨基、二甲氨基。
所谓低级烷氧基，是指羟基中的氢原子被低级烷基取代的羟基，最好的低级烷氧基是甲氧基、乙氧基。
所谓低级酰氧基，是羟基中的氢原子被低级酰基取代的羟基，此处所说的低级酰基如前所述。最好的低级酰氧基是乙酰氧基、丙酰氧基。
R2和R3的苄基最好是没有被取代的苄基。
所谓-NR2R3的3～7元杂环，是指含有结合了R2、R3的氮原子的饱和或不饱和的杂环。除了氮原子外，在它的环中也可以含有氮原子、氧原子、硫原子等杂原子。例如，有氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷环、哌啶环、高哌啶环、哌嗪环、吗啉环、吡咯环、吡唑环、咪唑环、硫代吗啉环、噻唑环、噻唑烷环等。其中，最好的是吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环。该杂环可以由1个或2个相同或不同的取代基进行取代，作为这种取代基可以从低级烷基、低级烷氧基、硝基中选出。作为此处说的低级烷基，最好是甲基、乙基。作为低级烷氧基，最好是甲氧基、乙氧基。
作为-NR2R3的杂环，最好是没有取代的杂环。
在上述通式(II)所表示的基团中，Y环是含有2个氮原子的饱和或不饱和的6元或7元杂环。杂环Y最好是饱和杂环。特别好的是哌嗪环。并且，在杂环Y上可以存在1或2个氧代等取代基。在基团(II)中，R2是氢原子、低级烷基或苄基，最好是低级烷基或苄基，该低级烷基优选是甲基。
作为基团(II)，可举出下面的通式(II-1)～(II-3)表示的基团。其中，优选基团(II-1)。
R2、R3是低级烷基，-NR2R3是3-7元杂环，或者R2、R3优选形成基(II)的一部分。
R4可以是氢原子、卤原子、低级烷基、低级酰基、硝基、氰基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、低级烷氨基、低级酰氨基、低级烷氧基或低级酰氧基。
R4中，卤原子、低级烷基、低级酰基、低级烷氧羰基、低级烷氨基、低级烷氧基和低级酰氧基与上述R2和R3中的定义相同。
所谓R4中的低级烷基氨基甲酰基，是指它的氢原子被1个或2个低级烷基取代的氨基甲酰基。优选低级烷基氨基甲酰基可举出甲基氨基甲酰基和乙基氨基甲酰基。
所谓R4中的低级酰氨基，是指氨基中的氢原子被1个或2个低级酰基取代的氨基。此处所说的低级酰基与上述相同。优选低级酰氨基有乙酰氨基、丙烯氨基、苯甲酰氨基。
这些中，作为R4，最好的是氢原子。
R5可以作为氢原子、低级烷基、低级酰基、或低级烷基氨基甲酰基。在B为-(CH2)n-NR2R3时，-CONR5-(CH2)n-NR2R3可以是上述通式(II)表示的基团。
作为R5，最好是氢原子、或形成基(II)的一部分。
R6可以作为氢原子、低级烷基、低级酰基、或低级烷基氨基甲酰基。在-(Z)1-A为-CONR6-(CH2)n-NR2R3时，-CONR6-(CH2)n-NR2R3可以是上述通式(II)表示的基团。
作为R6，最好是氢原子、或形成基(II)的一部分。
另外，在R5和R6定义中，所谓低级烷基，低级酰基，各自与上述R2和R3中的定义相同，所谓低级烷基氨基甲酰基，与上述R4中的定义相同。
Z是用-CO-或-CONR6-表示的二价基团，l是指1或0。l是1时，优选Z＝-CONR6-。
m为1或2，优选是2。
n是0～5的整数，从稳定性方面考虑，最好是2～5的整数。
作为本发明适宜化合物的一个例子，可举出下面通式(I-1)表示的化合物。
(在通式(I-1)中，R1、R2、R3、R4、R5、Z、l、m和n与上述通式(I)的定义相同。)在通式(I-1)的化合物中，R5最好为氢原子。而且R2和R3最好是低级烷基，或者-NR2R3是3～7元的杂环。
通式(I-1)的化合物最好是下面通式(I-2)表示的化合物。
(通式(I-2)中，Y环是含有2个氮原子的6或7元杂环，R2是氢原子、低级烷基或苄基。R1、R4、Z、l和m与通式(I)的定义相同。)在通式(I-2)中，Y环最好是哌嗪环，并且R2最好是低级烷基。在通式(I-2)中，环Y最好是哌嗪环，并且R2最好是苄基。作为本发明最佳化合物的一个例子，可举出下面通式(I-3)表示的化合物。
(在通式(I-3)中，R1、R2、R3、R4、R5、Z、l、m和n与上述通式(I)的定义相同。)在通式(I)中，基团R1、R2、R3、R4、R5、R6中任意一个有时存在不对称碳。本发明的化合物可以是因这种不对称碳而各自有光学活性体或者它们的混合物。在几何异构体或者配位异构体等，其它异构体存在时，它们也包括在本发明中。
本发明所提供的化合物(I)可以采用公知的反应来制备。以下示出具有代表性的合成方法，但本发明并不限于此。以下的制备方法中若没有特别的指定，R1、R2、R3、R4、R5、R6、Z、l、m和n均与上述通式(I))的定义相同。
本发明化合物(I)，例如可以通过如图1的反应式A，使内酯(III)与胺(V)反应，生成化合物(VI)，将其根据Z和l相应进行各种反应合成。
内酯(III)与胺(V)的反应可以在没有溶剂或有溶剂存在下进行。作为溶剂，例如可以使用二氯甲烷、氯仿等卤化烃、苯、甲苯、二甲苯、吡啶等芳香类、四氢呋喃、1，4-二噁烷等醚类、N，N二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，二甲基亚砜等亚砜类。反应温度可在室温～150℃的范围内进行。优选在没有溶剂，室温～100℃下进行反应。
化合物(VI)也可以由化合物(IV)和胺(V)通过公知的酰胺形成反应合成。
从化合物(VI)合成化合物(I)的常规方法如下。
化合物(I-4)(l＝1，Z＝-CONR6-)
化合物(I-4)例如可以通过图2的反应式B使化合物(VI)和胺(VII)反应合成。本反应可以采用例如氯碳酸苯、碳酰氯、二碳酰氯、三碳酰氯、二-2-吡啶基酮等，将化合物(VI)转变成与其相应的碳酸酯衍生物后，与胺(VII)反应来进行。作为添加剂，例如可以采用三乙基胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钠等碱。作为溶剂例如可以采用二氯甲烷、氯仿等卤化烃、苯、甲苯、二甲苯等芳香烃、四氢呋喃、1，4-二噁烷等醚类。反应温度和反应时间可根据所使用的原料化合物和试剂变化，通常在-15℃到溶剂的回流温度范围内进行。具体地说，例如添加剂采用吡啶、N，N-二异丙基乙胺等，在氯仿、二氯甲烷等溶剂中、-15℃到室温的范围内，化合物(VI)和氯碳酸苯、三碳酰氯进行反应。通过将所得到的相应碳酸酯衍生物在无溶剂下或者在氯仿、二氯甲烷等溶剂中，在室温到100℃的范围内与胺(VII)进行反应，从而达到目的。
通过化合物(VI)和异氰酸酯(VIII)的加成反应，可以合成R6＝H的化合物(I-4a)。该加成反应的添加剂可以采用例如三氟化碘酰卤化物、盐酸、氯化铝、二氯二烷基锡、醋酸二烷基锡等酸，或者三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、醋酸钠等碱。溶剂可以采用例如，二氯甲烷、氯仿等卤代烃，苯、甲苯、二甲苯等芳香烃，四氢呋喃、1，4-二噁烷等醚类，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类。反应温度和反应时间可以根据所使用的原料化合物和试剂变化，但通常在0℃到溶剂的回流温度范围内进行。具体地说，例如，通过采用三乙胺添加剂，在二氯甲烷等溶剂中，0℃到室温的范围内，使化合物(VI)和异氰酸酯(VIII)进行反应，从而达到目的。
这种异氰酸酯可以购得，或者在碱存在下或不存在下，使碳酰氯、二碳酰氯、三碳酰氯等与对应的胺(VII)进行反应，或者在碱存在下，使二苯基磷酰基叠氮化物等与对应的羧酸HO2C-A进行反应制备。
化合物(I-5)(l＝1，Z＝-CO-)
化合物(I-5)可以通过在化合物(VI)的羟基上引入酰基-CO-A来合成。例如，如图3的反应式C所示，可以通过化合物(VI)和羧酸化合物(IX)的脱水缩合反应、或与卤氧化物(X)的反应、或者和酯化合物(XI)的酯交换反应等进行。
在与羧酸(IX)进行的脱水缩合反应中，有在酸催化剂存在下使两种化合物直接反应的方法，和将羧酸(IX)转变为活性酯后与化合物(VI)进行反应的方法等。在前一种方法中，可以采用盐酸、硫酸、硼酸等无机酸、芳香族磺酸等有机酸、三氟化硼酰醚化物等路易斯酸等酸催化剂。溶剂可以采用苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃，四氢呋喃、1，4-二噁烷等醚类，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，二氯甲烷、二氯乙烷等卤代烃等。反应温度和反应时间可以根据所使用的原料化合物和试剂变化，通常可在0℃到溶剂的回流温度范围内进行。具体地说，例如，通过在化合物(VI)和羧酸(IX)的二氯乙烷溶液中加入浓硫酸，在室温到溶剂的回流温度下进行反应，或者化合物(VI)、羧酸(IX)和三氟化硼酰卤化物的混合物在室温到溶剂的回流温度下进行反应，达到目的。
在经过后一种使羧酸(IX)活性酯的方法时，用三氟醋酸酐、N，N-二环己基羰二亚胺(DCC)等，将羧酸(IX)转变成相应的活性酯后，与混合物(VI)反应。溶剂可以采用苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷等。反应温度和反应时间可以根据所使用的原料化合物和试剂变化，通常可在0℃到溶剂的回流温度范围内进行。具体地说，例如，在0℃到室温下，向羧酸(IX)的苯溶液中加入三氟醋酸酐，转变成相应的活性酯，然后通过和化合物(VI)发生反应，达到目的。
和卤氧化物(X)的反应通常在碱的存在下实施。碱可以采用氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱，或者吡啶、二甲基苯胺、三乙胺等有机碱。溶剂可以采用苯、四氢呋喃、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺等。反应温度、反应时间根据所使用的原料化合物和试剂变化，通常在0℃到溶剂的回流温度范围内进行。具体地说，例如，通过在含有化合物(VI)和吡啶的二氯甲烷溶液中加入卤氧化物(X)，在0℃到室温下进行反应，或者在化合物(VI)和卤氧化物(X)的混合物中滴加氢氧化钠水溶液，达到目的。反应式中的X表示卤原子，X的定义与下相同。
在与酯化合物(XI)进行酯交换反应中，可以采用硫酸、对甲苯磺酸等酸、烃氧基钾、或烃氧基钛(IV)等碱作为催化剂。反应是在溶剂存在下或者不存在下进行，从反应的进行考虑，较好是使化合物(VI)和酯化合物(XI)中的任一种大大过量使用，或者将生成的醇L4OH从反应体系中除去。作为溶剂，可以采用苯、甲苯、四氢呋喃、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷等。反应温度和反应时间根据所使用的原料化合物和试剂变化，通常在0℃到200℃，优选室温到溶剂的回流温度范围进行。具体地说，例如通过化合物(VI)和酯化合物(XI)的苯溶液中加入烃氧基钛(IV)，在室温到溶剂的回流温度下进行反应来达到目的。反应式中的L4，只要是在该酯交换反应中能形成通常使用的酯的基，则各种基均可使用，例如可以举出甲基、乙基等烷基。以下L4的定义也相同。
化合物(I-6) (l＝0)
化合物(I-6)，例如，如图4的反应式D所示，可以通过化合物(VI)和卤化物(XII)的反应来合成。
该反应采用氢氧化钠、氢氧化钾等使化合物(VI)生成相应的烃氧基金属之后，和卤化物(XII)反应，或者，化合物(VI)和卤化物(XII)在碱存在下直接反应。这种情况下的碱可以采用氨基化钠、碳酸钾、氢氧化钠、氧化钡、氧化银等。溶剂可以采用苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃，四氢呋喃、1，4-二噁烷等醚类，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺(ヘキサメチルホスホルアミド)等酰胺类，乙腈、二甲基亚砜等。反应温度和反应时间可以根据所使用的原料化合物和试剂变化，通常在0℃到溶剂回流温度范围内进行。具体地说，例如，通过在丙酮中化合物(VI)和卤化物(XII)在碳酸钾存在下，在室温到溶剂的回流温度下进行反应，达到目的。
另外，化合物(I-6)可以通过和与化合物(VI)相应的酯系化合物(磺酸酯、膦酸酯、原酸酯等)进行取代反应，或与相应的链烯的加成反应来合成。
以上是一般的合成方法，作为将基团-(CH2)n-NR2R3引入到化合物骨架中的方法，可首先引入基团-(CH2)n-L1，然后用-NR2R3取代L1的方法。例如，如图5的反应式E所示，通过由化合物(IV-1)合成化合物(XIII)，接着将其与胺(XIV)反应，可合成本发明化合物(I-3)。L1是指和氮容易取代的原子或者基团，例如卤原子、对甲苯磺酰基氧基、甲磺酰基氧基等。
反应式E的第1阶段反应可以根据反应式B～D的方法进行。
反应式E的第2阶段反应可以在碱存在下进行。作为碱例如可以采用碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠等无机盐、三乙胺、吡啶等有机碱。作为溶剂可以采用甲苯、醚、四氢呋喃、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺等。具体地说，通过采用作为碱的碳酸钾，在丙酮、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，在从室温到溶剂回流温度范围进行反应，来达到目的。
本反应式E的各反应也可以用于合成化合物(I-1)。
作为将基团-(CH2)n-NR2R3引入化合物骨架中的方法，可以首先引入基团-(CH2)n-NL2L3，将其脱保护转换成-(CH2)n-NH2之后，引入R2、R3。例如，如图6的反应式F所示，通过由化合物(VI-1)合成化合物(XV)，对其进行脱保护反应，可以得到R2＝R3＝H的化合物(1-3a)。
进而，通过在碱存在下将该化合物(I-3a)与约1当量的卤化物(XVI)反应，可以得到化合物(I-3b)，再通过将化合物(I-3b)与卤化物(XVII)反应，可以合成化合物(I-3)。
在反应式F中，L2、L3任何一个是叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基等尿烷型保护基、2-(三甲基甲硅烷基)乙烷磺酰基等磺酰型保护基、2，2，2-三氟-1，1-二苯基乙烷磺苯基等磺苯型保护基、苄基、三苯甲基、9-苯芴基等烷基型保护基的氨基保护基，另一个是氢原子，或者，L2、L3可以一起形成酚酰亚胺型氨基保护基。在不违反本反应式目的的条件下，也可以使用其他氨基保护基。
反应式F的第1阶段反应，可以按照反应式B～D的反应进行。
反应式F的第2阶段的脱保护反应，可根据氨基保护基L2、L3的种类使用各种公知的方法。例如，L2是苄氧羰基，L3是氢原子时，在乙醇、醋酸乙酯等溶剂中，使用钯-碳作为催化剂，在氢气气氛下，在室温到溶剂的回流温度范围进行反应，可达到目的。在L2、L3一起形成酚酰亚胺型氨基保护基时，作为脱保护剂，可用肼，在乙醇中，在室温到溶剂的回流温度范围进行反应，可达目的。
在反应式F的第3、4阶段的反应，在R2、R3为低级烷基、苄基时，作为碱，可以采用，例如碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠等无机碱、三乙胺、吡啶等有机碱。具体讲，例如作为碱使用碳酸钾、在丙酮、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，在室温到溶剂的回流温度范围进行反应，可达目的。
同样，通过将化合物(I-3a)与约2当量的卤化物(XVI)在碱存在下反应，可以得到R2＝R3的化合物。还可以通过化合物(I-3a)和相应的二卤化物反应，得到-NR2R3是3～7元杂环的化合物。
本发明的F的各反应，也可用于化合物(I-1)的合成。
化合物(I)，如图7的反应式G所示，可以通过由化合物(XVIII)合成化合物(XIX)，接着依次进行脱保护反应和与胺(V)进行反应来合成。在反应式G中，R’是叔丁基、苄基、甲氧甲基、三苯基等的羧基保护基，只要不违反本反应的目的，可以使用其它的羧基保护基。
反应式G的第1阶段反应，可以适当选择反应式B～F的反应。第2阶段的脱保护反应，根据R’的羧基保护基的种类，可以使用已知的各种方法。例如，在R’是叔丁基时，通过在三氟醋酸中在室温下进行可达到目的。在R’是苄基时，例如在乙醇、醋酸乙酯等溶剂中，采用钯-碳作为催化剂，在氢气气氛下。通过在室温到溶剂的回流温度范围进行反应可以达到目的。第3阶段的反应可以通过公知的形成酰胺的反应进行。
对于化合物(I)，R5和/或R6是低级烷基、低级酰基或低级烷基氨基甲酰基的化合物，可以通过上述反应式合成，但是化合物(I)中，也可以使R5和/或R6是氢原子的化合物，通过上述反应式合成，通过使它与相应的烷基卤化物、酰基卤化物、烷基氨基甲酰基卤化物等卤化物，在碱存在下或者没有碱存在下反应来合成。
另外，上述各反应式中所用的原料化合物，上面未述及的化合物可以从市场上购得，或者，可以使用公知的方法，由对应的原料容易地合成。
本发明中提供的(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物(I)，根据需要，可制成酸加成盐。作为酸加成盐，例如有与盐酸、溴化氢酸、硫酸、磷酸等加成的无机酸的盐、与醋酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、丙二酸等有机酸加成的盐。这些盐可利用通常的方法很容易制造。
本发明的(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物，其作用机理还不明确，但具有优良的促进生发效果、育发效果。因此，通过将其涂敷在哺乳动物的皮肤上，如人类的头皮上，可治疗、改善、予防脱发。
含有本发明(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物的养发剂，除了可适用于男性型脱发症和男性激素性脱发的所谓稀发脱发外，也适用于斑秃脱发症、头屑性脱发症、油脂性脱发症等病因性脱发症。本发明的(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物的用量，应根据性别、年龄、脱发和稀发等症状的程度适当确定，通常每个成人为0.01～20mg/cm2，按一天一次或一天分数次涂在头皮上。
将本发明的(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物用作促进生发、促进育发、予防脱发等养发效果为目的的医药品、医药外用品或化妆品时，其剂型可任意选择能发挥本发明效果的剂型、例如有强壮剂型、洗剂型、乳液型、乳油型、软膏型、胶囊型(ジエル)、喷雾型、注射型摩丝(ム-ス)等。
这些制剂中，除了本发明的(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物外，还可以配合医药品、医药外用品、化妆品等领域内能与养发剂相配合的成分。例如，作为药效成分、作为具有促进血液循环作用的药剂，有当归提取物、维生素E及其衍生物、烟酸苄基酯等烟酸酯类等。作为通过局部刺激作用促进血液循环的药剂，有辣椒酊、斑蝥酊、樟脑、壬酸香草酰胺等。作为具有赋于发包活性作用的药剂，有桧醇、胎盘提取物、感光素、泛酸、及其衍生物等。作为具有抗男性激素作用的药剂，有雌二醇、雌酮等激素剂。作为具有抗漏油脂作用的药剂，有硫磺、羟苯噻酮、维生素B6等。
除此之外，为了防止产生头皮屑，有具有溶解角质作用、杀菌作用的水杨酸、间苯二酚等，为防止头皮炎症、有甘草酸、及其衍生物、薄荷醇等，进而为向发包补充营养，赋于酶活性，有丝氨酸、蛋氨酸、精氨酸等氨基酸类、生物素等维生素类、生药提取物等。
也可以配合药蜀葵、薏苡仁、欧薄荷、ョゥテイ、辣椒、芦荟、枸杞、艾蒿、稻属、蔓荆子、迷选香、コツサイホ、金雀花、尤胆、タンジン、丝瓜、桔梗、松树、苦参、当归、红花、小檗属、槟榔子、桉树、夏枯草、木通、牛膝、柴胡、炭、萱草、蛇麻子、菊花、远志属、芝麻、川芎、腰果属、葛根、玫瑰花、藏红花、迷失香、地黄、锦葵等植物提取物。
也可以配合烷氧羰基吡啶N-氧化物、氯化三甲胺丁酸甲酯、乙酰胆碱衍生物等血管扩张剂、千金藤素等皮肤功能亢进剂；六氯酚、苯叉毒芹氯化物、十六烷基吡啶氯化物、十一碳烯酸、三氯碳酸盐(トリクロロカルバニド)、硫双二氯酚等抗菌剂、锌及其衍生物、乳酸或它的烷基酯、柠檬酸等有机酸类、凝血酸等蛋血酶阻害剂。
在不损害本发明效果的范围内，还可以配合乙醇、异丙醇等醇类；甘油、丙烯乙二醇、聚乙烯乙二醇等多价醇类；高级脂肪酸、高级醇、烃油、天然油脂、酯油、硅酮油等油分；表面活性剂、香料、螯合剂、1，3-丁烯乙二醇、透明质酸及其衍生物，多醇、亚油酸骨胶原、乳酸钠等保湿剂；榅桲树粘质物、聚羧乙烯聚合物、黄原剂等增粘剂；抗氧化剂；紫外线吸收剂、色素、水；稳定剂等，通常在养发料中配合的成分。
实施例以下列举具体实例说明本发明，但本发明并不仅限于这些实施例。
生发试验1)试验方法生发试验，使用毛周期在终止期的C3H/HeNCrj老鼠，根据小川等人的方法(ノ-マルアンドアブノ-マルエピダ-マルデイファレンシェ-ションNormal and Abnormal Epidermal Differentiation、M.Seiji和I.A.Bernstein编集、159-170页、1982年、东大出版)进行。
即，将10只老鼠作为1组，用理发推子和整形器将老鼠背剃成3×4cm的部分，每次0.1ml，1天1次涂布乙醇(阴性对照)和各被试验化合物的乙醇溶液(0.1w/v％)。测定老鼠背部生毛部分的面积，将生毛部分与剃毛部分的面积比作为毛再生面积率(％)，以评价各被验化合物的生毛效果。
2)结果由下述被验化合物得到的平均毛再生面积率示于表1。
化合物12-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯化合物22-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯盐酸盐化合物32-[3-(4-甲基哌嗪基)-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯化合物42-[3-(4-甲基哌嗪基)-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯盐酸盐化合物52-[3-[(3-吗啉代丙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯化合物62-[3-[(3-吗啉代丙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯盐酸盐化合物8N-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-[2-(十八烷氧基)苯基]丙酰胺盐酸盐化合物10N-[3-吗啉丙基]-3-[2-(十八烷氧基)苯基]丙酰胺盐酸盐化合物121-(4-甲基哌嗪基)-3-[2-(十八烷氧基)苯基]-1-丙酮盐酸盐表1化合物 毛再生面积测定日 毛再生面积率(％)无添加(阴性对照)24日后 0化合物1 23日后 69化合物2 23日后 10化合物3 24日后 100化合物4 24日后 100化合物5 24日后 16化合物6 24日后 17化合物8 24日后 100化合物1024日后 38化合物1224日后 38
从上述表1可知，本发明的(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物和其药理允许的盐，显示出优良的促进生毛、育毛效果。
以下对本发明的实施例和配合例进行说明，但本发明并不仅限于这些例证。
实施例12-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯(化合物1)
1)N-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-(2-羟苯基)丙酰胺将N，N-二甲基-1，3-丙二胺(1.40g)加入到3，4-二氢香豆灵(2.01g)中，70℃下搅拌0.5小时，得到白色固体的标题化合物(3.60g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.59(2H，quintet，J＝6.4Hz)，2.18(6H，s)，2.31(2H，t，J＝6.4Hz)，2.56(2H，t，J＝5.9Hz)，2.91(2H，t，J＝5.9Hz)，3.31(2H，q，J＝6.4Hz)，6.81(1H，td，J＝7.3，1.5Hz)，6.89(1H，dd，J＝7.3，1.5Hz)，7.04(1H，dd，J＝7.3，1.5Hz)，7.10(1H，td，J＝7.3，1.5Hz)，7.33(1H，brs).
2)2-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯将三乙胺(0.62ml)和异氰酸十八烷基酯(1.38ml)加入到N-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-(2-羟苯基)丙酰胺(1.00g)的二氯甲烷溶液(10ml)中，室温下搅拌3.5小时，向反应液中加入氯仿，依次用饱和碳酸氢钠水和水洗涤、再用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用硅胶色谱柱(硅胶50g，氯仿∶甲醇＝30∶1～10∶1)将残渣进行精制，得到白色固体的标题化合物(1.93g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(30H，m)，1.49(2H，quintet，J＝6.4Hz)，1.58(2H，m)，2.14(6H，s)，2.20(2H，t，J＝6.4Hz)，2.38(2H，t，J＝7.3Hz)，2.91(2H，t，J＝7.3Hz)，3.20(2H，q，J＝6.4Hz)，3.26(2H，q，J＝6.8Hz)，5.33(1H，brt)，6.65(1H，brt)，7.08(1H，d，J＝7.8Hz)，7.12(1H，t，J＝7.8Hz)，7.20(1H，d，J＝7.8Hz)，7.21(1H，t，J＝7.8Hz).
实施例22-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯盐酸盐(化合物2)
冰冷下，将4N盐酸/醋酸乙酯溶液(0.10ml)加入到2-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基酸甲酯(0.20g)的醋酸乙酯溶液(4ml)中，搅拌20分钟后，浓缩反应液，再将残渣用醋酸乙酯-乙醇进行结晶，得到白色固体的标题化合物(0.15g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(30H，m)，1.61(2H，m)，1.91(2H，m)，2.54(2H，t，J＝7.3Hz)，2.69(6H，s)，2.78(2H，t，J＝6.8Hz)，2.94(2H，t，J＝7.3Hz)，3.23-3.32(4H，m)，6.06(1H，t，J＝5.6Hz)，7.12(2H，m)，7.21(2H，m)，7.25(1H，brt)，11.75(1H，brs).
实施例32-[3-(4-甲基哌嗪基)-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯(化合物3)
1)3-(2-羟苯基)-1-(4-甲基哌嗪基)-1-丙酮将N-甲基哌嗪(1.23g)加入到3，4-二氢香豆灵(1.80g)中，80℃下搅拌2小时，得到淡褐色固体的标题化合物(3.12g)。1H-NMR(CDCl3)δ2.28(3H，s)，2.34(4H，t，J＝5.1Hz)，2.71(2H，t，J＝5.6Hz)，2.95(2H，t，J＝5.6Hz)，3.43(2H，t，J＝5.1Hz)，3.63(2H，t，J＝5.1Hz)，6.82(1H，td，J＝7.3，1.0Hz)，6.91(1H，dd，J＝7.3，1.0Hz)，7.05(1H，dd，J＝7.3，1.0Hz)，7.11(1H，td，J＝7.3，1.0Hz)，9.54(1H，brs)2)2-[3-(4-甲基哌嗪基)-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯将三乙胺(0.62ml)和异氰酸十八烷基酯(1.40ml)加入到3-(2-羟苯基)-1-(4-甲基哌嗪基)-1-丙酮(1.00g)的二氯甲烷溶液(10ml)中，室温下搅拌4小时，滤除不溶物，用氯仿洗涤，将滤液和洗液合并，再依次用饱和碳酸氢钠水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩，将残渣用硅胶色谱柱(硅胶50g，氯仿∶甲醇＝50∶1)进行精制，得到白色固体的标题化合物(2.05g)。1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(30H，m)，1.57(2H，m)，2.21(2H，t，J＝4.9Hz)，2.26(3H，s)，2.33(2H，t，J＝4.9Hz)，2.57(2H，t，J＝7.3Hz)，2.93(2H，t，J＝7.3Hz)，3.25(2H，q，J＝6.8Hz)，3.36(2H，t，J＝4.9Hz)，3.63(2H，t，J＝4.9Hz)，5.17(1H，brt)，7.10-7.15(2H，m)，7.19-7.24(2H，m).
实施例42-[3-(4-甲基哌嗪基)-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯盐酸盐(化合物4)
冰冷下，将4N盐酸/醋酸乙酯溶液(0.11ml)加入到2-[3-(4-甲基哌嗪基)-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯(0.20g)的醋酸乙酯溶液(2ml)中，搅拌20分钟，将反应液浓缩，将残渣用醋酸乙酯-乙醇进行结晶，得到白色固体的标题化合物(0.19g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(30H，m)，1.59(2H，m)，2.50(2H，m)，2.57(3H，s)，2.71(1H，m)，2.98(1H，m)，3.03(2H，m)，3.25(2H，q，J＝6.8Hz)，3.2-3.4(3H，m)，3.78(2H，m)，4.69(1H，m)，5.26(1H，brt)，7.11(1H，d，J＝8.3Hz)，7.15(1H，t，J＝7.3Hz)，7.25(2H，m)，12.90(1H，brs).
实施例52-[3-[(3-吗啉代丙基)氨基]-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯(化合物5)
1)3-(2-羟苯基)-N-(3-吗啉代丙基)丙酰胺将N-(3-氨苯基)吗啉(1.77g)加入到3，4-二羟基香豆灵(1.81g)中，70℃下搅拌1小时，得到淡黄色糖浆状的标题化合物(4.16g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.60(2H，quintet，J＝6.4Hz)，2.39(4H，brt)，2.40(2H，t，J＝6.4Hz)，2.56(2H，t，J＝5.9Hz)，2.93(2H，t，J＝5.9Hz)，3.34(2H，q，J＝6.4Hz)，3.67(4H，t，J＝4.6Hz)，6.82(1H，td，J＝7.8，1.0Hz)，6.90(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.04(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.11(1H，td，J＝7.8，1.0Hz)，7.31(1H，brt)，8.95(1H，brs).
2)2-{3-[(3-吗啉代丙基)氨基]-3-氧代丙基}苯基N-十八烷基氨基甲酸酯将三乙胺(0.56ml)和异氰酸十八烷基酯(1.26ml)加入到3-(2-羟苯基)-N-(3-吗啉代丙基)丙酰胺(1.05g)的二氯甲烷溶液(11ml)中，室温下搅拌3小时。滤除不溶物，用氯仿洗涤。将滤液和洗液合并，再依次用饱和碳酸氢钠水和水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩，将残渣用硅胶色谱柱(硅胶50g，氯仿∶甲醇＝60∶1～50∶1)进行精制，得到白色固体的标题化合物(1.78g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(30H，m)，1.49(2H，quintet，J＝6.4Hz)，1.58(2H，quintet，J＝7.3Hz)，2.25(2H，t，J＝6.4Hz)，2.33(4H，brt)，2.37(2H，t，J＝7.1Hz)，2.93(2H，t，J＝7.1Hz)，3.20(2H，q，J＝6.4Hz)，3.26(2H，q，J＝7.3Hz)，3.62(4H，t，J＝4.6Hz)，5.30(1H，brt)，6.62(1H，brt)，7.09(1H，d，J＝7.3Hz)，7.11(1H，t，J＝7.3Hz)，7.20(1H，d，J＝7.3Hz)，7.23(1H，t，J＝7.3Hz).
实施例62-{3-[(3-吗啉代丙基)氨基]-3-氧代丙基}苯基N-十八烷基氨基甲酸酯盐酸盐(化合物6)
冰冷下，将4N盐酸/醋酸乙酯溶液(0.10ml)加入到2-{3-[(3-吗啉代丙基)氨基]-3-氧代丙基}苯基N-十八烷基甲酸酯(0.20g)的醋酸乙酯溶液(2ml)中，室温下搅拌30分钟，将反应液浓缩后，再将残渣用醋酸乙酯进行结晶，得到白色固体的标题化合物(0.19g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(30H，m)，1.60(2H，quintet，J＝7.3Hz)，1.95(2H，quintet，J＝5.9Hz)，2.53(2H，t，J＝7.3Hz)，2.75(4H，m)，2.94(2H，t，J＝7.3Hz)，3.23-3.32(6H，m)，3.94(2H，d，J＝12.2Hz)，4.23(2H，t，J＝12.2Hz)，5.97(1H，t，J＝5.9Hz)，7.11(2H，m)，7.19-7.25(3H，m)，12.24(1H，brs).
实施例7N-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-[2-(十八烷氧基)苯基]丙酰胺(化合物7)
将碳酸钾(0.55g)和1-溴十八烷(0.67g)加入到用实施例1的1)调制的N-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-(2-羟苯基)丙酰胺(0.50g)的丙酮溶液(5ml)中，60℃下搅拌24小时，将反应液浓缩后，向残渣中加入醋酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残渣用硅胶色谱柱(硅胶40g，氯仿∶甲醇＝10∶1)进行精制，得到白色固体的标题化合物(0.42g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(28H，m)，1.46(2H，m)，1.62(2H，quintet，J＝6.3Hz)，1.80(2H，quintet，J＝6.6Hz)，2.22(6H，s)，2.33(2H，t，J＝6.3Hz)，2.46(2H，t，J＝7.8Hz)，2.94(2H，t，J＝7.8Hz)，3.30(2H，q，J＝6.3Hz)，3.96(2H，t，J＝6.6Hz)，6.71(1H，brt)，6.82(1H，d，J＝7.3Hz)，6.85(1H，td，J＝7.3，1.0Hz)，7.15(1H，d，J＝7.3Hz)，7.16(1H，td，J＝7.3，1.0Hz).
实施例8N-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-[2-(十八烷氧基)苯基]丙酰胺盐酸盐(化合物8)
室温下，将4N盐酸/醋酸乙酯溶液(0.50ml)加入到N-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-[2-(十八烷氧基)苯基]丙酰胺(0.42g)的醋酸乙酯溶液(4ml)中，搅拌10分钟，将反应液浓缩后，再将残渣用醋酸乙酯-乙醇进行结晶，得到白色固体的标题化合物(0.30g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(28H，m)，1.47(2H，m)，1.82(2H，m)，1.97(2H，m)，2.57(2H，t，J＝7.3Hz)，2.68(6H，d，J＝2.4Hz)，2.75(2H，m)，2.97(2H，t，J＝7.3Hz)，3.35(2H，m)，3.99(2H，t，J＝6.6Hz)，6.82(1H，t，J＝7.8Hz)，6.84(1H，d，J＝7.8Hz)，6.85(1H，brt)，7.15(1H，t，J＝7.8Hz)，7.16(1H，d，J＝7.8Hz).
实施例9N-(3-吗啉代丙基)-3-[2-(十八烷氧基)苯基]丙酰胺(化合物9)
将10％的氢氧化钠溶液(7.21g)加入到用实施例5的1)调制的3-(2-羟苯基)-N-(3-吗啉代丙基)丙酰胺(2.60g)的二甲基亚砜溶液(36ml)中，加热到80℃，加入1-溴十八烷(2.97g)，80℃下，搅拌2.5小时。向反应液加入水后，再用1N盐酸中和，滤取析出的固体，用水洗涤，将该固体用硅胶色谱柱(硅胶100g，氯仿∶甲醇＝60∶1～30∶1)进行精制，得到白色固体的标题化合物(1.99g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(28H，m)，1.46(2H，m)，1.59(2H，quintet，J＝6.4Hz)，1.79(2H，quintet，J＝6.8Hz)，2.35(2H，t，J＝6.4Hz)，2.36(4H，brt)，2.44(2H，t，J＝7.6Hz)，2.96(2H，t，J＝7.6Hz)，3.30(2H，q，J＝6.4Hz)，3.65(4H，t，J＝4.6Hz)，3.96(2H，t，J＝6.8Hz)，6.57(1H，brt)，6.82(1H，d，J＝7.8Hz)，6.85(1H，td，J＝7.8，1.0Hz)，7.14(1H，d，J＝7.8Hz)，7.16(1H，td，J＝7.8，1.0Hz).
实施例10N-(3-吗啉代丙基)-3-[2-(十八烷氧基)苯基]丙酰胺盐酸盐(化合物10)
室温下，将4N盐酸/醋酸乙酯溶液(1.2ml)加入到N-(3-吗啉代丙基)-3-[2-(十八烷氧基)苯基]丙酰胺(1.88g)的醋酸乙酯溶液(38ml)中，搅拌45分钟，将反应液浓缩，用醋酸乙酯-乙醇混合液对残渣进行再结晶，得到白色固体的标题化合物(1.89g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(28H，m)，1.47(2H，m)，1.82(2H，quintet，J＝6.8Hz)，2.01(2H，quintet，J＝5.9Hz)，2.55(2H，t，J＝7.3Hz)，2.72(2H，td，J＝12.2，3.4Hz)，2.76(2H，t，J＝5.9Hz)，2.96(2H，t，J＝7.3Hz)，3.29(2H，d，J＝12.2Hz)，3.34(2H，q，J＝5.9Hz)，3.93(2H，dd，J＝12.2，3.4Hz)，3.99(2H，t，J＝6.8Hz)，4.25(2H，t，J＝12.2Hz)，6.80-6.84(3H，m)，7.15(1H，td，J＝7.3，2.0Hz)，7.16(1H，d，J＝7.3Hz)，12.53(1H，brs).
实施例111-(4-甲基哌嗪基)-3-[2-(十八烷氧基)苯基]-1-丙酮(化合物11)
将10％的氢氧化钠溶液(6.70g)加入到用实施例3的1)调制的3-(2-羟苯基)-1-(4-甲基哌嗪基)-1-丙酮(2.07g)的二甲基亚砜溶液(21ml)中，加热到80℃，再加入1-溴十八烷(2.78g)，80℃下搅拌3.75小时，向反应液加水后，用1N盐酸中和，滤取析出的固体，用水洗涤，将该固体用硅胶色谱柱(硅胶100g，氯仿∶甲醇＝50∶1～10∶1)进行精制，得到白色固体的标题化合物(0.39g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(28H，m)，1.44(2H，m)，1.78(2H，quintet，J＝6.8Hz)，2.26(2H，t，J＝4.9Hz)，2.27(3H，s)，2.34(2H，t，J＝4.9Hz)，2.61(2H，t，J＝7.8Hz)，2.94(2H，t，J＝7.8Hz)，3.45(2H，t，J＝4.9Hz)，3.64(2H，t，J＝4.9Hz)，3.96(2H，t，J＝6.8Hz)，6.82(1H，d，J＝8.3Hz)，6.86(1H，td，J＝7.8，1.0Hz)，7.15-7.19(2H，m).
实施例121-(4-甲基哌嗪基)-3-[2-(十八烷氧基)苯基]-1-丙酮盐酸盐(化合物12)
室温下，将4N盐酸/醋酸乙酯溶液(0.24ml)加入到1-(4-甲基哌嗪基)-3-[2-(十八烷氧基)苯基]-1-丙酮(0.38g)的醋酸乙酯溶液(4ml)中，搅拌15分钟，将反应液浓缩后，再用醋酸乙酯-乙醇将残渣再结晶，得到白色固体的标题化合物(0.38g)。H，m)，1.79(2H，quintet，J＝6.8Hz)，2.4-2.6(3H，m)，2.63(3H，s)，2.77(1H，m)，2.91(1H，m)，3.05(1H，m)，3.14(1H，m)，3.35(2H，m)，3.75(1H，m)，3.86(1H，m)，3.98(2H，t，J＝6.8Hz)，4.73(1H，m)，6.85(1H，d，J＝7.3Hz)，6.87(1H，t，J＝7.3Hz)，7.14(1H，dd，J＝7.3，1.5)，7.20(1H，td，J＝7.3，1.5)，13.20(1H，brs).
实施例132-[3-(4-甲基哌嗪基)-3-氧代丙基]苯基N-十四烷基氨基甲酸酯(化合物13)
将三乙胺(1.06ml)和异氰酸十四烷基酯(1.64g)加入到用实施例3的1)调制的3-(2-羟苯基)-1-(4-甲基哌嗪基)-1-丙酮(1.70g)的二氯甲烷溶液(17ml)中，室温下搅拌18.5小时，将反应液用氯仿稀释，依次用饱和碳酸氢钠水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩，将残渣用硅胶色谱柱(硅胶100g，氯仿∶甲醇＝60∶1～30∶1)进行精制，得到白色固体的标题化合物(3.04g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(22H，m)，1.57(2H，m)，2.21(2H，t，J＝5.1Hz)，2.26(3H，s)，2.33(2H，t，J＝5.1Hz)，2.57(2H，t，J＝7.8Hz)，2.93(2H，t，J＝7.8Hz)，3.25(2H，q，J＝6.7Hz)，3.35(2H，t，J＝5.1Hz)，3.63(2H，t，J＝5.1Hz)，5.16(1H，brt)，7.12(2H，m)，7.22(2H，m).
实施例142-[3-(4-甲基哌嗪基)-3-氧代丙基]苯基N-十四烷基氨基甲酸酯盐酸盐(化合物14)
冰冷下，将4N盐酸/醋酸乙酯溶液(1.48ml)加入到2-[3-(4-甲基哌嗪基)-3-氧代丙基]苯基N-十四烷基氨基甲酸酯(2.40g)的醋酸乙酯溶液(24ml)中，室温下搅拌45分钟，将反应液浓缩后，再将残渣用醋酸乙酯/乙醇混合液再结晶，得到白色固体的标题化合物(2.22g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(22H，m)，1.59(2H，m)，2.50(2H，m)，2.57(3H，s)，2.72(1H，m)，2.98(1H，m)，3.03(2H，m)，3.2-3.4(5H，m)，3.76(2H，m)，4.69(1H，d，J＝14.7Hz)，5.27(1H，brt)，7.11(1H，d，J＝7.3Hz)，7.15(1H，t，J＝7.3Hz)，7.25(2H，m)，12.91(1H，brs).
实施例152-[3-(4-苄基哌嗪基)-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯(化合物15)
1)1-(4-苄基哌嗪基)-3-(2-羟苯基)-1-丙酮将1-苄基哌嗪(2.38g)加入到3，4-二羟基香豆灵(2.00g)中，90℃下搅拌3小时，得到淡褐色糖浆状的标题化合物(4.77g)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.38(4H，m)，2.69(2H，t，J＝5.4Hz)，2.94(2H，t，J＝5.4Hz)，3.40(2H，t，J＝5.1Hz)，3.49(2H，s)，3.62(2H，t，J＝5.1Hz)，6.82(1H，td，J＝7.3，1.0Hz)，6.91(1H，dd，J＝7.3，1.0Hz)，7.04(1H，dd，J＝7.3，1.0Hz)，7.11(1H，td，J＝7.3，1.0Hz)，7.24-7.34(5H，m)，9.57(1H，brs).
2)2-[3-(4-苄基哌嗪基)-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯将三乙胺(0.84ml)和异氰酸十八烷基酯(1.88ml)加入到1-(4-苄基哌嗪基)-3-(2-羟苯基)-1-丙酮(1.76g)的二氯甲烷溶液(18ml)中，室温下搅拌17小时。滤除不溶物，用氯仿洗涤。将滤液和洗液合并，依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，浓缩，将残渣用硅胶色谱柱(硅胶75g，氯仿∶甲醇＝60∶1)进行精制，得到白色固体的标题化合物(2.32g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(30H，m)，1.56(2H，m)，2.25(2H，t，J＝4.9Hz)，2.38(2H，t，J＝4.9Hz)，2.56(2H，t，J＝7.8Hz)，2.92(2H，t，J＝7.8Hz)，3.23(2H，td，J＝6.4，5.4Hz)，3.34(2H，t，J＝4.9Hz)，3.47(2H，s)，3.62(2H，t，J＝4.9Hz)，5.15(1H，t，J＝5.4Hz)，7.12(2H，m)，7.19-7.33(7H，m).
实施例162-[3-(4-苄基哌嗪基)-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯盐酸盐(化合物16)
室温下，将4N盐酸/醋酸乙酯溶液(1.08ml)加入到2-[3-(4-苄基哌嗪基)-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯(2.21g)的醋酸乙酯溶液(30ml)中，搅拌30分钟，将反应液浓缩后，将残渣利用醋酸乙酯-乙醇再结晶，得到白色固体的标题化合物(2.07g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(30H，m)，1.58(2H，m)，2.49(1H，m)，2.55(1H，m)，2.68(1H，m)，2.94(2H，m)，3.02(2H，m)，3.19-3.26(3H，m)，3.41(1H，t，J＝12.5Hz)，3.73(1H，d，J＝13.7Hz)，3.82-3.98(3H，m)，4.64(1H，d，J＝14.7Hz)，5.26(1H，t，J＝5.6Hz)，7.10-7.14(2H，m)，7.24(2H，d，J＝7.8Hz)，7.44(3H，m)，7.56(2H，m)，12.98(1H，brs).
实施例172-[2(4-甲基哌嗪基)-2-氧代乙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯(化合物17)
1)2-(2-羟苯基)-1-(4-甲基哌嗪基)-1-乙酮将N-甲基哌嗪(1.52g)加入到2-香豆酮(2.01g)中，85℃下搅拌3.5小时，得到淡褐色固体的标题化合物(3.57g)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.29(3H，s)，2.37(2H，t，J＝4.9Hz)，2.40(2H，t，J＝4.9Hz)，3.66(2H，t，J＝4.9Hz)，3.71(2H，t，J＝4.9Hz)，3.74(2H，s)，6.82(1H，td，J＝7.3，1.5Hz)，6.97(1H，dd，J＝7.3，1.5Hz)，7.01(1H，dd，J＝7.3，1.5Hz)，7.18(1H，td，J＝7.3，1.5Hz)，9.71(1H，brs).
2)2-[2-(4-甲基哌嗪基)-2-氧代乙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯将三乙胺(1.06ml)和异氰酸十八烷基酯(2.35ml)加入到2-(2-羟苯基)-1-(4-甲基哌嗪基)-1-乙酮(1.60g)的二氯甲烷溶液(16ml)中，室温下搅拌15.5小时，滤去不溶物，用氯仿洗涤，将滤液和洗液合并，依次用饱和碳酸氢钠水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残渣用硅胶色谱柱(硅胶100g，氯仿∶甲醇＝50∶1～30∶1)进行精制，得到白色固体标题化合物(3.23g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(30H，m)，1.56(2H，m)，2.19(2H，t，J＝4.9Hz)，2.25(3H，s)，2.35(2H，t，J＝4.9Hz)，3.24(2H，q，J＝6.8Hz)，3.40(2H，t，J＝4.9Hz)，3.66(2H，s&2H，t，J＝4.9Hz)，5.20(1H，brt)，7.14(1H，d，J＝7.3Hz)，7.16(1H，t，J＝7.3Hz)，7.24(1H，d，J＝7.3Hz)，7.26(1H，t，J＝7.3Hz).
实施例182-[2-(4-甲基哌嗪基)-2-氧代乙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯盐酸盐(化合物18)
室温下，将4N盐酸/醋酸乙酯溶液(1.40ml)加入到2-[2-(4-甲基哌嗪基)-2-氧代乙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯(2.50g)的醋酸乙酯溶液(25ml)中，搅拌30分钟。将反应液浓缩，将残渣用醋酸乙酯-乙醇混合液再结晶，得到白色固体的标题化合物(2.52g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(30H，m)，1.57(2H，m)，2.20(1H，m)，2.65(3H，s)，2.83(1H，m)，3.06(1H，m)，3.22(2H，m)，3.30(1H，m)，3.42(1H，m)，3.72(2H，m)，3.88(2H，m)，4.65(1H，d，J＝14.2Hz)，5.40(1H，brt)，7.13(1H，d，J＝7.8Hz)，7.21(1H，t，J＝7.8Hz)，7.27(1H，d，J＝7.8Hz)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，12.93(1H，brs).
配合例1 育发强壮剂本发明化合物(化合物3)0.5重量％二辛酸吡哆酯 0.1重量％泛乙醚 0.2重量％桧醇 0.05重量％聚氧乙烯(12)聚氧丙烯(6)癸基十四烷 1.0重量％1-薄荷醇 0.1重量％杀菌剂 适量1，3-丁二醇 3.0重量％乙醇 70.0重量％精制水 余量<调制方法>
常温下，将可溶于乙醇的成分，边搅拌边加入到乙醇中溶解，水溶性成分用精制水溶解，再将水溶液加入到乙醇溶液中，使其均匀后，过滤配合例2生发促进剂本发明化合物(化合物4)0.2重量％氯化三甲胺丁酸甲酯 1.0重量％泛乙醚 0.5重量％盐酸苯海拉明 0.1重量％桧醇 0.1重量％醋酸dl-α-生育酚 0.1重量％水杨酸 0.2重量％1-薄荷醇 0.2重量％甘草酸 0.1重量％dl-吡咯烷酮羧酸钠液 1.0重量％乙醇 70.0重量％精制水 余量<调制方法>
常温下，将可溶于乙醇的成分边搅拌边加入到乙醇中溶解，水溶性成分溶解于精制水，再将水溶液加入到乙醇溶液中，混匀后过滤。
配合例3毛发强壮剂本发明化合物(化合物8)0.1重量％芍药提取物(1，3-丁二醇提取液)0.01重量％桧醇 1.0重量％维生素B60.2重量％维生素E醋酸盐0.02重量％薄荷醇 0.2重量％当药提取物 1.0重量％水杨酸 0.1重量％玫瑰花提取物(乙醇提取液) 0.5重量％丙烯乙二醇 2.0重量％透明质酸钠 0.01重量％
聚氧乙烯(10摩尔)单硬质酸酯2.0重量％75％的乙醇余量<调制方法>
将各成分依次添加到75％的乙醇中，搅拌溶解，得到毛发强壮剂。配合例4毛发强壮剂牡丹皮提取物(乙醇提取液)〔ボタンピ) 5.0重量％本发明化合物(化合物1) 0.05重量％本发明化合物(化合物2) 0.05重量％桧醇 1.0重量％维生素B60.2重量％维生素E醋酸盐 0.02重量％薄荷醇0.2重量％水杨酸0.1重量％葛根提取物(乙醇提取液)0.5重量％丙烯乙二醇2.0重量％透明质酸钠0.01重量％聚氧乙烯(10摩尔)单硬脂酸酯2.0重量％75％的乙醇余量<调制方法>
依次将各成分添加到75％的乙醇中，搅拌溶解，得到毛发强壮剂。
配合例5毛发强壮剂本发明化合物(化合物3) 0.05重量％95％的乙醇50.0重量％甘草酸一铵0.05重量％牡丹皮提取物(乙醇提取液) 0.05重量％芍药提取物(1，3-丁二醇溶液) 0.02重量％藏红花提取物(乙醇提取液) 0.02重量％迷失香提取物(乙醇提取液) 0.02重量％欧薄荷提取物(乙醇提取液) 0.02重量％当归提取物(乙醇提取液)0.02重量％
药蜀葵提取物(乙醇提取液) 0.02重量％地黄提取物(乙醇提取液) 0.02重量％薏苡仁提取物(乙醇提取液) 0.02重量％月桂基硫酸钠 0.1重量％N，N-二甲基-2-癸基十四基胺氧化物 0.5重量％硬化蓖麻油乙烯氧化物(40摩尔)加成物 0.5重量％琥珀酸 适量香料和色素 适量精制水 余量<调制方法>
按照配合例1调制毛发强壮剂。
配合例6 洗发液95％的乙醇 90.0重量％维生素E醋酸酯 0.05重量％本发明化合物(化合物9) 0.01重量％月桂基硫酸钠 0.06重量％丙二醇 0.1重量％硬化蓖麻油乙烯氧化物(40摩尔)加成物 0.5重量％乳酸 适量乳酸钠 适量香料和色素 适量精制水 余量<调制方法>
将硬化蓖麻油乙烯氧化物(40摩尔)加成物和香料溶解在95％的乙醇中，再添加精制水后，添加其他成分，搅拌溶解，得到透明液状洗发液。
配合例7毛发强壮剂本发明化合物(化合物7) 0.1重量％桧醇 1.0重量％维生素B60.2重量％
维生素E醋酸盐 0.02重量％薄荷醇 0.2重量％当药提取物 1.0重量％水杨酸 0.1重量％丙二醇 2.0重量％聚氧乙烯(10摩尔)单硬脂酸酯 2.0重量％75％乙醇余量<调制方法>
依次将各成分添加到75％的乙醇中，搅拌溶解，得到毛发强壮剂。
配合例8毛发强壮剂本发明化合物(化合物5) 0.5重量％本发明化合物(化合物6) 0.1重量％桧醇1.0重量％维生素B60.2重量％维生素E 0.02重量％薄荷醇 0.2重量％水杨酸 0.1重量％丙二醇 2.0重量％透明质酸钠 0.01重量％聚氧乙烯(10摩尔)单硬脂酸酯 2.0重量％75％乙醇余量<调制方法>
依次将各成分添加到70％的乙醇中，搅拌溶解，得到毛发强壮剂。
配合例9 油/水(O/W)型乳液(A相)聚氧乙烯(60摩尔)加成硬化蓖麻油 2.0重量％甘油10.0重量％二丙二醇10.0重量％1，3-丁二醇 4.0重量％本发明化合物(化合物10) 0.1重量％
聚乙二醇1500 5.0重量％(B相)辛酸异鲸蜡(セチル)10.0重量％鲨烯 5.0重量％凡士林2.0重量％丙基蛋氨酸2.0重量％(C相)聚羧乙烯制剂的1％水溶液 30.0重量％六偏磷酸钠0.03重量％离子交换水8.35重量％(D相)离子交换水4.5重量％(E相)氢氧化钾 0.12重量％离子交换水余量<调制方法>
分别将A相和B相在60℃下加热溶解，混合，进行高速混合处理，制成凝胶，将D相徐徐添加到该凝胶中，用高速混合器进行分散。接着，向该凝胶分散物中添加予先溶解的C相，再添加予先溶解的E相，用高速混合器进行乳化，得到油/水(O/W)型乳液。
配合例10乳脂(A相)N，N-二甲基-2-十四烷基胺氧化物2.5重量％流动石蜡 5.0重量％硬脂酰醇 5.5重量％甘油单硬脂酸酯3.0重量％聚氧乙烯(20摩尔)2-十八烷基醚 3.0重量％丙基蛋酸氨0.3重量％香料 0.1重量％(B相)
本发明化合物(化合物6)1.0重量％甘油 8.0重量％二丙二醇 20.0重量％聚乙二醇4000 5.0重量％六偏磷酸钠 0.005重量％离子交换水 余量<调制方法>
分别将A相和B相加热溶解，混合，再用高速混合器进行乳化，得到乳脂。
配合例11气溶胶喷雾剂(原液处方)95％的乙醇 50.0重量％甘草醇 0.1重量％本发明化合物(化合物12) 0.5重量％当药提取物 0.1重量％月桂基硫酸钠 0.1重量％硬化蓖麻油乙烯氧化物(40摩尔)加成物 0.5重量％乳酸 适量乳酸钠 适量香料 适量离子交换水 余量(填充配方)原料 50.0重量％液化石油气 50.0重量％<调制方法>
将原液成分溶解调制成原液，将该原液填装到罐中，安装阀门后，再填充气体，得到气溶胶喷雾剂。
配合例12洗发粉(1)ココイル甲基牛磺酸钠 2.0重量％(2)聚氧乙烯(8摩尔)油醇醚 2.0重量％
(3)月桂酸二乙醇酰胺 4.0重量％(4)乙二醇脂肪酸酯 1.0重量％(5)甘油 0.2重量％(6)薄荷醇 0.1重量％(7)本发明化合物(化合物17) 0.1重量％(8)依地酸二钠 0.1重量％(9)香料 适量(10)精制水 余量<调制方法>
将(10)加热到70℃，依次将(1)～(9)的成分添加进去，搅拌混合，溶解后，冷却，得到洗发水。
配合例13冲洗液(1)硬脂酸三甲基胺氯化物 1.5重量％(2)二甲基聚硅氧烷(20CS) 3.0重量％(3)聚氧乙烯(10摩尔)油醇醚 1.0重量％(4)甘油 5.0重量％(5)本发明化合物(化合物15) 0.5重量％(6)4-叔丁基-4’-甲氧二苯酰甲烷 适量(7)紫外线吸收剂 适量(8)精制水 余量<调制方法>
向(8)中添加(1)，(3)和(4)，加热到70℃，形成水相，将其他成分加热熔解，加热到70℃，形成油相，将油相加入到水相中，用乳化机搅拌混合后，冷却，得到冲洗液。
配合例14泡沫剂(原液配方)(1)流动石蜡 27.0重量％(2)硬脂酸 5.0重量％(3)鲸蜡醇 5.0重量％(4)山梨聚糖单油酸酯 2.0重量％
(5)聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯 3.0重量％(6)本发明化合物(化合物13)0.1重量％(7)1，3-丁二醇 5.0重量％(8)防腐剂适量(9)精制水余量(填充配方)原液 50.0重量％液化石油气 50.0重量％<调制方法>
将成分(5)～(6)溶解在成分(1)～(4)中，加热到80℃，均匀溶解后，冷却到30℃。将其添加到30℃的成份(7)～(9)混合液中，搅拌混合制成原液，将原液和喷射剂一起填装到罐中，得到泡沫剂。
配合例15泡沫剂(原液配方)(1)桧醇 0.1重量％(2)当药提取物1.0重量％(3)维生素B60.1重量％(4)维生素E 0.01重量％(5)薄荷醇0.1重量％(6)水杨酸0.001重量％(7)本发明化合物(化合物8) 0.1重量％(8)聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯 0.1重量％(9)丙二醇2.0重量％(10)75％乙醇 余量(填充配方)原液 50.0重量％二甲醚 50.0重量％<调制方法>
与配合例14一样，制得泡沫剂。
以下示出了本发明化合物及其制造方法。
化合物192-[3-[[3-(N-甲基-N-苯氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯
利用N-(3-氨丙基)-N-甲苯胺代替实施例1的1)中的N，N-二甲基-1，3-丙二胺，制得3-(2-羟苯基)-N-[3-(N-甲基-N-苯氨基)丙基]丙酰胺。
和实施例1的2)一样，由本化合物和异氰酸十八烷基酯制得标题化合物。
化合物202-[3-[[5-(二苄氨基)戊基]氨基]-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯
用N，N-二苄基-1，5-戊二胺代替实施例1的1)中的N，N-二甲基-1，3-丙二胺，制得N-[5-(二苄氨基)戊基]-3-(2-羟苯基)丙酰胺。
和实施例1的2)一样，由本化合物和异氰酸十八烷基酯制成标题化合物。
化合物214-氯-2-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯
用6-氯-3，4-二氢香豆灵代替实施例1中1)的3，4-二氢香豆灵，制得3-(5-氯-2-羟苯基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]丙酰胺。
和实施例1的2)一样，由本化合物和异氰酸十八烷基酯制得标题化合物。
另外，用具有对应取代基R4的3，4-二氢香豆灵代替3，4-二氢香豆灵，按照化合物21的制法进行反应，可得到如下化合物22～32。
化合物222-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]-3-甲苯基N-十八烷基氨基甲酸酯
化合物233-乙酰基-2-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯
化合物242-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]-5-硝基苯基N-十八烷基氨基甲酸酯
化合物252-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]-5-甲氧苯基N-十八烷基氨基甲酸酯
化合物265-氰基2-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯
化合物272-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]-4-甲氧羰基苯基N-十八烷基甲酸酯
化合物284-氨基甲酰基-2-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基甲酸
化合物292-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]-4-甲基氨基甲酰基苯基N-十八烷基氨基甲酸酯
化合物305-二甲基氨基-2-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯
化合物315-苯甲酰基氨基2-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯
化合物323-乙酰氧基-2-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯
化合物33N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-3-[2-(十八烷氧基)苯基]丙酰胺
用N，N，N’-三甲基-1，3-丙二胺代替实施例1的1)中的N，N-二甲基-1，3-丙二胺，制得N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基3-(2-羟苯基)丙酰胺。
和实施例7一样，由本化合物和1-溴十八烷制得标题化合物。
化合物342-[3-[-乙酰基-N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基N-乙酰基-N-十八烷基氨基甲酸酯
将实施例1中得到的化合物1进行乙酰化，得到标题化合物。
化合物352-[3-[N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-(甲基氨基甲酰基)氨基]-3-氧代丙基]苯基N-甲基氨基甲酰基-N-十八烷基氨基甲酸盐
将实施例1中得到的化合物进行甲基氨基甲酰化，得到标题化合物。
化合物362-(3-十八烷氨基3-氧代丙基)苯基N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酸酯
用十八烷基胺代替实施例1中1)的N，N-二甲基-1，3-丙二胺，得到3-(2-羟苯基)-N-十八烷基丙酰胺。
在氯仿中，有吡啶存在下，使本化合物与氯碳酸苯反应后，再和N，N-二甲基-1，3-丙二胺反应，得到标题化合物。
化合物372-(3-十八烷氨基-3-氧代丙基)苯基(4-甲基哌嗪基)羧酸酯
用十八烷基胺代替实施例1中1)的N，N-二甲基-1，3-丙二胺，得到3-(2-羟苯基)-N-十八烷基丙酰胺。
在氯仿中，有吡啶存在下，使本化合物与氯碳酸苯反应后，再与1-甲基哌嗪反应，得到标题化合物。
化合物382-(3-十八烷基氨基3-氧代丙基)苯基N-(二甲基氨基)氨基甲酸酯
用十八烷基胺代替实施例1中1)的N，N-二甲基-1，3-丙二胺，得到3-(2-羟苯基)-N-二十八烷基丙酰胺。
在氯仿中，有吡啶存在下，使本化合物与氯碳酸苯反应后，再与1，1-二甲基哌嗪反应，得到标题化合物。
化合物392-(3-十八烷基氨基-3-氧代丙基)苯基N-(2-氨乙基)氨基甲酸酯
用十八烷基胺代替实施例1中1)的N，N-二甲基-1，3-丙二胺，得到3-(2-羟苯基)-N-十八烷丙酰胺。
在氯仿中，有吡啶存在下，使本化合物与氯碳酸苯反应后，再与乙二胺反应，得到标题化合物。
化合物403-[2-[4-(二甲基氨基)丁氧基]苯基]-N-十八烷基丙酰胺
用十八烷基胺代替实施例1中1)的N，N-二甲基-1，3-丙二胺，得到3-(2-羟苯基)-N-十八烷基丙酰胺。
在丙酮中，有碳酸钾的存在下，以回流温度，使本化合物与1-溴-4-氯丁烷反应，得到3-[2-(4-氯丁氧基)苯基]-N-十八烷基丙酰胺。
在丙酮中，有碳酸钾存在下，以回流温度，使本化合物和二甲基胺反应，得到标题化合物。
化合物41N-十八烷基3-[2-(4-哌嗪基丁氧基)苯基]丙酰胺
用十八烷基胺代替实施例1中1)的N，N-二甲基-1，3-丙二胺，得到3-(2-羟苯基)-N-十八烷基丙酰胺。
在丙酮中，有碳酸钾的存在下，以回流温度，使本化合物和1-溴4-氯丁烷反应，得到3-[2-(4-氯丁氧基)苯基]-N-十八烷基丙酰胺。
在丙酮中，有碳酸钾的存在下，以回流温度，使本化合物和哌嗪反应，得到标题化合物。
化合物422-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基十八烷羧酸酯
向N-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-(2-羟苯基)丙酰胺和硬脂酸的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入DCC，室温下进行反应，得到标题化合物。
化合物432-[3-(十八烷基氨基)-3-氧代丙基]苯基-3-(二甲基氨基)丙酸酯
用十八烷基胺代替实施例1中1)的N，N-二甲基1，3-丙二胺，得到3-(2-羟苯基)-N-十八烷基丙酰胺。
向本化合物和3-(二甲基氨基)丙酸的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入DCC，室温下进行反应，得到标题化合物。
权利要求
1.一种以下式(I)表示的(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物及其盐
(式(I)中，A和B任何一个是以R1表示的C3-30的烃基，另一个是以-(CH2)n-NR2R3表示的基，Z表示-CO-，或-CONR6-，R2、R3是氢原子、低级烷基、苄基，但是，-NR2R3可以为3-7元的杂环，B是-(CH2)n-NR2R3时，或-(Z)1-A是-CONR6-(CH2)n-NR2R3时，-CONR5-(CH2)n-NR2R3，或-CONR6-(CH2)n-NR2R3可以是以下式(II)表示的基，
(式(II)中，环Y是含有2个氮原子的6元或7元的杂环，R2是氢原子、低级烷基、或苄基)R4是氢原子、卤原子、低级烷基、低级酰基、硝基、氰基、低级烷氧羧基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、低级烷基氨基、低级酰基氨基、低级烷氧基、或低级酰氧基，R5是氢原子、低级烷基、低级酰基、或低级烷基氨基甲酰基，B为-(CH2)n-NR2R3时，-CONR5-(CH2)n-NR2R3可以为上述式(II)表示的基，R6是氢原子、低级烷基、低级酰基、或低级烷基氨基甲酰基、-(Z)1-A为-CONR6-(CH2)n-NR2R3时，-CONR6-(CH2)n-NR2R3可以为上述式(II)表示的基，l为0或1，m为1或2、n为0～5的整数。
2.根据权利要求1记载的化合物，其特征是以下式(I-1)表示的(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物及其盐
(式(I-1)中，R1、R2、R3、R4、R5、Z、l、m和n的定义与上述式(I)的相同)
3.根据权利要求2记载的化合物，其特征是R5是氢原子的(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物及其盐。
4.根据权利要求3记载的化合物，其特征是R2和R3是低级烷基的(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物及其盐。
5.根据权利要求3记载的化合物，其特征是-NR2R3为3～7元杂环的(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物及其盐。
6.根据权利要求2记载的化合物，其特征是以下式(I-2)表示的(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物及其盐
(式(I-2)中，环Y是含有2个氮原子的6元或7元杂环，R2是氢原子、低级烷基、或苄基，R1、R4、Z、l和n的定义与上述式(I)相同)
7.根据权利要求6记载的化合物，其特征是环Y是哌嗪环，且R2为低级烷基的(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物及其盐。
8.根据权利要求6记载的化合物，其特征是环Y是哌嗪环，且R2为苄基的(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物及其盐。
9.根据权利要求1记载的化合物，其特征是以下式(I-3)表示的(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物及其盐，
(式(I-3)中，R1、R2、R3、R4、R5、Z、l、m和n的定义与上述式(I)相同)
10.根据权利要求1～9中任一项记载的化合物，其特征是l为1，且Z为-CONR6-的(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物及其盐。
11.根据权利要求1～9中任一项记载的化合物，其特征是l为0的(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物及其盐。
12.根据权利要求1～11中任一项记载的化合物，其特征是R1为C10～30烷基的(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物及其盐。
13.根据权利要求1～12中任一项记载的化合物，其特征是R4为氢原子的(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物及其盐。
14.根据权利要求1-13中任一项记载的化合物，其特征是n为2-5的整数的(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物及其盐。
15.一种养发剂，其特征是以权利要求1-14中任一项记载的(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物及其药理允许的盐作为有效成分。
16.一种皮肤外用剂，其特征是配合了权利要求1-14中任一项记载的(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物及其药理允许的盐。
17.一种养发方法，其特征是将权利要求1-14中任何一项记载的(2-取代氧苯基)链烷酰胺衍生物及其药理允许的盐，以有效剂量涂敷在哺乳动物皮肤上。
18.根据权利要求17记载的方法，其特征是哺乳动物的皮肤是人类的头皮。
全文摘要
本发明的(2－取代氧苯基)链烷酰胺衍生物及其盐具有优良的生发效果和育发效果,对于治疗、改善、预防哺乳动物,特别是人类的脱发具有非常好的效果。该衍生物以式(Ⅰ)表示,式中A和B一个是C
文档编号A61K31/495GK1271724SQ00106750
公开日2000年11月1日 申请日期2000年2月3日 优先权日1999年2月4日
发明者小林孝次, 福西宏忠, 岩渕德郎 申请人:株式会社资生堂