S-(+)-萘普生脂肪酰甘油酯前药的制备方法
【专利摘要】S-(+)-萘普生脂肪酰甘油酯前药的制备方法，涉及S-(+)-萘普生前药的制备方法。本发明的目的在于克服外消旋(R，S)-萘普生母药的不足，提供一种以天然食品原料植物油为底物，通过酶催化不对称酸解转酯反应制备脂溶性S-(+)-萘普生前药的方法。方法：一、用分子筛对植物油进行除水，添加(R，S)-萘普生，添加柱状假丝酵母脂肪酶，加入分子筛，反应得到混合物；二、去除固体，得到油状液体产物。本发明在对萘普生羧基酯化屏蔽减小胃肠刺激和提高萘普生脂溶性的同时，实现了S-(+)-萘普生和R-(-)-萘普生的拆分，有利于提高萘普生药效，降低毒副作用和扩大用药安全范围。本发明用于制备S-(+)-萘普生前药。
【专利说明】s- (+)-萘普生脂肪酰甘油酯前药的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及s-(+)-萘普生前药的制备方法。
【背景技术】
[0002]2-芳基丙酸类药物是一类被广泛用于处理人体结缔组织疾病的非留体抗炎药，包括布洛芬、卡洛芬、酮布洛芬、氟比洛芬和萘普生等，其中商品标记的主要有布洛芬和萘普生，是解热镇痛，消炎和抗风湿的基本化学药物。然而，因为其结构中含有羧基，为酸性药物，对胃黏膜有刺激作用，萘普生可导致胃肠道不良反应(对胃黏膜具有刺激作用，引起胃出血、溃疡等)，限制了其进 一步应用。另外，萘普生的α位上含有一个手性碳原子，存在一对光学活性对映体。萘普生的S_(+)_构型活性为其R-(-)_构型的28倍。为了提高药效，降低药物的毒副作用，扩大用药安全范围，正确评价药物，减少并发症以及寻找新的适应症，制备光学纯S- (+)-萘普生前药是十分必要的。
[0003]目前对于萘普生前药的设计思想主要是通过酯化对萘普生的羧基进行屏蔽，进而提高经皮吸收系数、增大脂溶性、提高其生物利用度和降低不良反应，如萘普生吗啉酯、萘普生烷基哌嗪酯、萘普生烷基酯、萘普生脂肪酰甘油酯、萘普生甘油酯等前药均是对萘普生的羧基进行酯化而实现上述目的的。但上述前药的合成一般均使用化学法先将萘普生羧基酰氯化后再进行酯化反应，反应条件苛刻，副产物多，同时也不具有立体选择性，无法在合成萘普生前药的同时实现外消旋(R，S)-萘普生的拆分。
[0004]生物酶由于是手性分子，其催化一对外消旋化合物进行反应时，其中一个对映异构体的反应速度总是快于另一个对映异构体。利用生物酶的这种立体选择性进行的酶拆分反应是制备手性化合物的重要手段。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于克服外消旋(R，S)-萘普生母药的不足，提供一种以天然食品原料植物油为底物，通过酶催化不对称酸解转酯反应制备脂溶性S-(+)-萘普生前药的方法。
[0006]本发明S_(+)_萘普生脂肪酰甘油酯前药的制备方法，按以下步骤进行:
[0007]—、用分子筛对植物油进行除水，使水活度小于0.01，然后向除水的植物油中添加(R，S)-萘普生，采用均质器将(R，S)-萘普生均匀分散在植物油中，添加柱状假丝酵母脂肪酶，然后加入分子筛，在32°C、300转/分钟搅拌条件下进行酶催化反应，反应3~6天，得到混合物；
[0008]二、采用离心或过滤的方法去除固体，得到油状液体产物，即完成S_(+)_萘普生脂肪酰甘油酯前药的制备；其中步骤一中底物(R，S)-萘普生和植物油的摩尔比为0.1~
2: I ;柱状假丝酵母脂肪酶和底物(R，S)-萘普生的质量比为1: 5~10。
[0009]步骤一中每100毫升植物油添加Ig分子筛。
[0010]本发明另一种s-(+)-萘普生脂肪酰甘油酯前药的制备方法，按以下步骤进行:[0011]一、用分子筛对植物油进行除水，使水活度小于0.01，然后向除水的植物油中添加(R，S)-萘普生，再加入经分子筛除水的有机溶剂，然后采用均质器将(R，S)-萘普生均匀分散在含有植物油的有机溶剂中，添加柱状假丝酵母脂肪酶，然后加入分子筛，在32°C、300转/分钟搅拌条件下进行酶催化反应，反应3~6天，得到混合物；
[0012]二、对混合物进行离心，将上清液经旋转蒸发除去添加的有机溶剂，得到油状液体产物，即完成S-(+)-萘普生脂肪酰甘油酯前药的制备；其中步骤一中底物(R，S)-萘普生和植物油的摩尔比为0.1~2: I ;柱状假丝酵母脂肪酶和底物(R，S)-萘普生的质量比为
I: 5 ~10。
[0013]步骤一中每毫升植物油添加25毫升经分子筛除水的有机溶剂。
[0014]步骤一中每100毫升有机溶剂添加2g分子筛。
[0015]所用的有机溶剂为能与植物油互溶而对(R，S)-萘普生不溶的疏水有机溶剂，例如:异辛烷，正己烷或环己烷。
[0016]本发明需通过分子筛对反应底物进行除水。本发明所述柱状假丝酵母脂肪酶购买自Sigma公司。
[0017]本发明的反应用下式来表示:
[0018]
【权利要求】
1.S-(+)-萘普生脂肪酰甘油酯前药的制备方法，其特征在于该方法按以下步骤进行: 一、用分子筛对植物油进行除水，使水活度小于0.01，然后向除水的植物油中添加(R，S)-萘普生，采用均质器将(R，S)-萘普生均匀分散在植物油中，添加柱状假丝酵母脂肪酶，然后加入分子筛，在32°C、300转/分钟搅拌条件下进行酶催化反应，反应3~6天，得到混合物； 二、采用离心或过滤的方法去除固体，得到油状液体产物，即完成S-(+)_萘普生脂肪酰甘油酯前药的制备；其中步骤一中底物(R，S)-萘普生和植物油的摩尔比为0.1~2: I ；柱状假丝酵母脂肪酶和底物(R，S)-萘普生的质量比为1: 5~10。
2.根据权利要求1所述的S-(+)-萘普生脂肪酰甘油酯前药的制备方法，其特征在于步骤一中底物(R，S)- 萘普生和植物油的摩尔比为0.5~1.5: I。
3.根据权利要求1所述的S-(+)-萘普生脂肪酰甘油酯前药的制备方法，其特征在于步骤一中柱状假丝酵母脂肪酶和底物(R，S)-萘普生的质量比为1: 7~8。
4.根据权利要求1所述的S-(+)-萘普生脂肪酰甘油酯前药的制备方法，其特征在于步骤一中每100毫升植物油添加Ig分子筛。
5.S-(+)-萘普生脂肪酰甘油酯前药的制备方法，其特征在于该方法按以下步骤进行: 一、用分子筛对植物油进行除水，使水活度小于0.01，然后向除水的植物油中添加(R，S)-萘普生，再加入经分子筛除水的有机溶剂，然后采用均质器将(R，S)-萘普生均匀分散在含有植物油的有机溶剂中，添加柱状假丝酵母脂肪酶，然后加入分子筛，在32°C、300转/分钟搅拌条件下进行酶催化反应，反应3~6天，得到混合物； 二、对混合物进行离心，将上清液经旋转蒸发除去添加的有机溶剂，得到油状液体产物，即完成S-(+)_萘普生脂肪酰甘油酯前药的制备；其中步骤一中底物(R，S)-萘普生和植物油的摩尔比为0.1~2: I ;柱状假丝酵母脂肪酶和底物(R，S)-萘普生的质量比为I: 5 ~10。
6.根据权利要求5所述的S-(+)-萘普生脂肪酰甘油酯前药的制备方法，其特征在于步骤一中底物(R，S)-萘普生和植物油的摩尔比为0.5~1.5: I。
7.根据权利要求5所述的S-(+)-萘普生脂肪酰甘油酯前药的制备方法，其特征在于步骤一中柱状假丝酵母脂肪酶和底物(R，S)-萘普生的质量比为1: 7~8。
8.根据权利要求5所述的S-(+)-萘普生脂肪酰甘油酯前药的制备方法，其特征在于步骤一中每毫升植物油添加25毫升经分子筛除水的有机溶剂。
9.根据权利要求5所述的S-(+)-萘普生脂肪酰甘油酯前药的制备方法，其特征在于步骤一中每100毫升有机溶剂添加2g分子筛。
10.根据权利要求5所述的S-(+)-萘普生脂肪酰甘油酯前药的制备方法，其特征在于所用的有机溶剂为异辛烷、正己烷或环己烷。
【文档编号】C12P7/64GK103937845SQ201410168152
【公开日】2014年7月23日 申请日期:2014年4月24日 优先权日:2014年4月24日
【发明者】辛嘉英, 王艳, 陈林林, 姜佳雯, 王喜军, 徐丹 申请人:哈尔滨商业大学