苯并二氮杂卓类化合物的制备方法
【专利摘要】本发明涉及苯并二氮杂卓类化合物的制备方法，公开了8-R2-6-(2-R1-苯基)-1-甲基-3a,4-二氢-3H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂卓（中间体II）以及8-R2-6-(2-R1-苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂卓（产物III）的制备方法，其中，R1为氢、氟、氯、溴或碘，R2为氟、氯、溴或碘。中间体II是以7-R2-5-(2-R1-苯基)-2-氨甲基-2,3-二氢-1H-[1,4]苯并二氮杂卓和原乙酸三乙酯作为原料，利用超声进行反应得到。产物III是通过对中间体II进行酶脱氢而得到。采用本发明的技术方案能提高脱氢反应选择性，并能提高反应收率。
【专利说明】苯并二氮杂卓类化合物的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及苯并二氮杂卓类化合物的制备方法，特别涉及4H-咪唑并[1，5-a][1,4]苯并二氮杂卓类化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002]苯并二氮杂卓类药物为苯环与含氮杂原子的七元环稠合而成的杂环化合物，主要药理作用是抑制中脑网状结构对皮层的激醒而有利于睡眠，抑制边缘系统神经元的活动，减弱其对网状结构的激活。同时，对边缘系统的特殊作用能有效减轻情绪活动，对焦虑症失眠效果佳，可产生近似生理性睡眠。此类药物治疗指数高，对呼吸影响小，安全范围大，对肝药酶几乎无作用，也不影响其他药物的代谢。其中1，4-苯并二氮杂卓与1，3-咪唑环环合生成4H-咪唑并[1，5-a] [I, 4]苯并二氮杂卓类化合物，可广泛应用在麻醉和镇静上。
[0003]4H-咪唑并[1，5-a] [I, 4]苯并二氮杂卓类化合物以8_氯_6_(2_氟苯基)_1_甲基-4H-咪唑并[I, 5-a] [1,4]苯并二氮杂卓(即咪达唑仑)为例，Walser A (The Journalof Organic Chemistry, 1978,43 (5):936-944)研究了咪达唑仑的合成方法:由化合物i在甲苯做溶剂下和原乙酸三乙酯反应的到化合物ii，化合物ii经MnO2氧化得到化合物iii,即咪达唑仑。
【权利要求】
1.苯并二氮杂卓类化合物的制备方法，其特征在于，以摩尔比为1:5~1:15的。7-R2-5-(2-?-苯基)-2-氨甲基-2，3-二氢-1H-[1，4]苯并二氮杂卓和原乙酸二乙酯作为原料，利用超声进行反应，得到8-1^-6-(2-?-苯基)-1-甲基-3a，4- 二氢-3H-咪唑并[I, 5-a] [I, 4]苯并二氮杂卓，其中，R1为氢、氟、氯、溴或碘，R2为氟、氯、溴或碘。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述超声的功率为1000~3000W，反应时间为I~3小时。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，7-1^-5-(2-?-苯基)-2-氨甲基-2，3-二氢-1H-[1，4]苯并二氮杂卓和原乙酸三乙酯的摩尔比为1:8~1:10。
4.苯并二氮杂卓类化合物的制备方法，其特征在于，在脱氢酶作用下对。8-R2-6-(2-Rr苯基)-1-甲基_3a，4-二氢-3H-咪唑并[1，5-a] [I, 4]苯并二氮杂卓进行酶脱氢反应得到8-1^-6-(2-?-苯基)-1_甲基-4H-咪唑并[1，5-a] [I, 4]苯并二氮杂卓，其中，R1为氢、氟、氯、溴或碘，R2为氟、氯、溴或碘。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述脱氢酶来自节杆菌、假单胞菌、芽孢杆菌、分枝杆菌、珊瑚色诺卡氏菌、不透明诺卡氏菌、诺卡氏菌、游动放线菌、胭脂红诺卡氏菌或光泽诺卡氏菌。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述酶脱氢反应在具有含酶菌体细胞的缓冲溶液中进行，所述缓冲溶液的pH为6.0~7.0,以细胞干重计，I重量份。8-R2-6-(2-Rj-苯基)-1-甲基-3a, 4- 二氧-3H-咪唑并[1，5-a] [I, 4]苯并二氣杂卓需含酶菌体细胞I~50重量份。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述含酶菌体细胞通过下述步骤得到: 对脱氢酶产生菌进行种子培养，得到种子菌种； 采用发酵培养基对种子菌种进行发酵产酶培养，得到含酶菌体细胞。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述缓冲溶液为磷酸盐缓冲溶液，所述磷酸盐缓冲溶液中还包括体积分数为1%~5%的乙醇。
9.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述酶脱氢反应的反应温度为25~。40°C，反应时间为15~35小时。
10.如权利要求4~9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述8-R2-6- (2-?-苯基)-1-甲基_3a，4-二氢-3H-咪唑并[1，5_a] [1，4]苯并二氮杂卓由权利要求1~3任一项所述的制备方法得到。
【文档编号】C12P17/18GK103804384SQ201410039810
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2014年1月27日 优先权日:2014年1月27日
【发明者】潘自国, 李宏, 岳昌林, 张金涛, 贾英华 申请人:李宏, 浙江九旭药业有限公司