来自长链多不饱和脂肪酸的氧脂素及其制备和使用方法

专利名称：：来自长链多不饱和脂肪酸的氧脂素及其制备和使用方法来自长链多不饱和脂肪酸的氧脂素及其制备和使用方法
背景技术：
：本发明一般涉及二十二碳五烯酸(C22:5n-6)(DPAn-6)、二十二碳五烯酸(C22:5n-3)(DPAn-3)、和二十二碳四烯酸(C22:4n-6)(DTAn-6)作为产生新的氧脂素的底物的用途，以及由其所产生的氧脂素。本发明还涉及DPAn-6、DPAn-3、DTAn-6和/或其所衍生的氧脂素的用途，特别是作为抗炎化合物。本发明还涉及产生富含长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)的油及组合物的新方法，所述油及组合物包含增加的且有效的量的LCPUFA-衍生的氧脂素，具体是类二十二烷酸(docosanoid)。
背景技术：
：二十世纪九十年代的研究者鉴定了大型藻类(macroalgae)(海藻)中的一些脂肪酸的羟基衍生物，并描述了这些化合物在生物体的伤口愈合和细胞信号传导中的可能作用(Gerwick&Bernart1993;Gerwick等，1993;Gerwick1994)。他们认识到这些化合物与在人体通过脂加氧酶(lipoxygenase)途径产生的那些类似。这些研究者还试图开发这些海藻的细胞悬浮培养物来从红色、褐色和绿色海藻中的C18脂肪酸(亚油酸和亚麻酸)和花生四烯酸(C20:4n-6)(ARA)生产类二十烷酸及相关的氧脂素。然而，经证明在这些培养物系统中海藻生物量的产量^f艮小(例如在15天后海藻生物量为约0.6-1.0g/L(Rorrer等，1996))，并且即使将关键脂肪酸直接加入所述培养物，也仅仅比对照最低限度地提高氧脂素的产生(Rorrer等，1997)。另外，在一些情况下证明，加入的游离脂肪酸对培养物有毒性(Rorrer等，1997)。因此，这些系统仅仅在学术方面对于产生这些脂肪酸的氧化形式是令人感兴趣的，并且对这些海藻中的C18和C20氧脂素的研究正在继续(例如Bouarab等，2004)。已经充分地研究了来自长链co-6(n-6或co-6或N6)脂肪酸ARA的氧脂素，通常认为它们在人体中是促炎性的。然而，通常发现来自长链co-3(n-3或co-3或N3)脂肪酸的氧脂素是抗炎性的。在二十一世纪早期，Serhan及其他研究者发现人体产生两种长链co-3多不饱和脂肪酸(co-3LCPUFA)(即二十烷五烯酸(C20:5，n-3)(EPA)和二十二碳六烯酸(C22:6，n-3)(DHA))的羟化形式(Serhan等，2004a，b;Bannenberg等，2005a,b)。他们鉴定了这样的途径，其中通过环加氧酶、乙酰化环加氧酶-2或脂加氧酶加工co-3(n-3或co-3)LCPUFAEPA和DHA可以产生这些脂肪酸的新的一-、二-、和三-羟基衍生物。命名为"緩解因子(resolvin)"(因为它们参与了急性炎症的消退期(resolutionphase》或二十二碳三烯(docosatriene)(因为它们从二十二碳六烯酸产生并包含共轭双键)的所得化合物，被确定有强的抗炎(Arita等，2005a,b，c;Flower&Perretti2005;Hong等，2003;Marcjeselli等，2003;Ariel等,2005)、抗增殖、和神经保护(Bazan2005a，b;Bazan等，2005;Belayev等，2005;Butovich等，2005;Chen&Bazan2005;Lukiw等，2005;Mukherjee等，2004)的特性。也注意到这些化合物与其它类型的类二十烷酸相比在人体中有较长的半寿期。在过去几年中，多份专利和专利申请出版物已经描述了ARA、DHA和EPA的羟基衍生物的类似物，它们的形成途径，在实验室中经有机合成方式或通过用环加氧酶或脂加氧酶进行生物发生(biogenesis)来合成它们的方法，以及这些羟基^f汙生物用作治疗炎性疾病的药物化合物的用途。这些专利和出版物筒单综述如下。美国专利4,560,514描述了衍生自花生四烯酸(ARA)的促炎性的(LX-A)和抗炎性的(LX-B)三羟基氧脂素的产生。它还描述了这些化合物在研究和预防炎症中的用途(作为药物化合物)。美国公开专利申请2003/0166716描述了氧脂素(衍生自ARA)和阿斯匹林-激发的氧月旨素在治疗哞喘和炎性气道疾病(inflammatoryairwaydiseases)中的用途。它也教导了多种抗炎性氧脂素类似物的化学结构。美国公开专利申请2003/0236423披露了用于制备三羟基多不饱和类二十烷酸及其结构类似物的基于有机化学的合成方法，其包括制备这些化合物望的细胞增殖中的用途。PCT公开申请WO2004/078143是针对鉴定与二-和三-羟基EPA緩解因子类似物相互作用的受体的方法。美国公开专利申请2004/0116408A1披露了EPA或DHA在人体内与环加氧酶-II(COX2)及止痛剂如阿司匹林的相互作用会导致二-和三-羟基EPA或DHA化合物的形成，它们会带来与炎症相关的有益效果。它还教导了使用和制备这些化合物的方法。美国公开专利申请2005/0075398Al披露了二十二碳三烯10，17S-二十二碳三烯(神经保护素(neuroprotectin)Dl)在人体中似乎有神经保护作用。PCT公开申请WO2005/089744A2教导了EPA和DHA的二-和三-羟基緩解因子衍生物及其稳定类似物对于治疗气道疾病和哮喘是有益的。虽然上述参考文献描述了从ARA衍生的氧脂素和从DHA和EPA衍生的二十二碳三烯和緩解因子，以及这些化合物的多种应用，在本领域仍需要除了通过给消费者提供LCPUFA油和阿司匹林的组合或通过化学方法合成这些衍生物或其类似物之外，将这些LCPUFA氧脂素(具体为类二十二烷酸)的抗炎作用及其它有益作用投递给消费者的替代途径。另外，上述参考文献都没有描述在微生物培养物或植物中产生这些具体化合物的方法，它们也没有描述提高这些有益的羟基脂肪酸衍生物在食用油中的含量的方法。另外，这些参考文献都没有描述来自其它LCPUFA的任何羟基衍生物，这些参考文献也没有提示除ARA、DHA和EPA之外的任何LCPUFA的羟基衍生物可能会有有益作用。发明概述本发明的一个实施方案通常涉及二十二碳五烯酸(DPAn-6)的分离的类二十二烷酸。此类二十二烷酸可以包括但不限于选自如下的类二十二烷酸的R-或S-差向异构体DPAn-6的一羟基衍生物，DPAn-6的二羟基衍生物，和DPAn-6的三羟基衍生物。此类二十二烷酸可以更具体地包括但不限于选自如下的类二十二烷酸的R-或S-差向异构体7-羟基DPAn-6;8-羟基DPAn-6;10-羟基DPAn-6;11-羟基DPAn-6;13j至基DPAn-6;14-羟基DPAn-6;17-羟基DPAn-6;7，17-二羟基DPAn-6;10，17-二羟基DPAn-6;13，17-二羟基DPAn-6;7，14-二羟基DPAn-6;8,14-二羟基DPAn-6;16，17-二羟基DPAn-6;4，5-二羟基DPAn-6;7，16，17-三羟基DPAn-6;和4,5,17-三羟基DPAn-6;或其类似物、衍生物或盐。本发明的另一个实施方案涉及二十二碳五烯酸(DPAn-3)的分离的类二十二烷酸。此类二十二烷酸可以包括但不限于选自如下的类二十二烷酸的R-或S-差向异构体DPAn-3的一羟基衍生物，DPAn-3的二羟基衍生物，和DPAn-3的三羟基衍生物。此类二十二烷酸可以更具体地包括但不限于选自如下的类二十二烷酸的R-或S-差向异构体7-羟基DPAn-3;10-羟基DPAn-3;11-羟基DPAn-3;13-羟基DPAn-3;14-羟基DPAn-3;16-羟基DPAn-3;17-羟基DPAn-3;7，17-二羟基DPAn-3;10,17-二羟基DPAn-3;8，14-二羟基DPAn-3;16,17-二羟基DPAn-3;13,20-二羟基DPAn-3;10,20-二羟基DPAn-3;和7,16，17-三羟基DPAn-3;或其类似物、衍生物或盐。本发明的另一个实施方案涉及二十二碳四烯酸(DTAn-6)的分离的类二十二烷酸。此类二十二烷酸可以包括但不限于选自如下的类二十二烷酸的R-或S-差向异构体DTAn-6的一羟基衍生物，DTAn-6的二羟基衍生物，和DTAn-6的三羟基衍生物。此类二十二烷酸可以更具体地包括但不限于选自如下的类二十二烷酸的R-或S-差向异构体7-羟基DTAn:6;10-羟基DTAn-6;13-羟基DTAn-6;17-羟基DTAn-6;7,17-二羟基DTAn-6;10，17-二羟基DTAn-6;16,17-二羟基DTAn-6;和7,16,17-三轻基DTAn-6;或其类似物、衍生物或盐。本发明的另一个实施方案涉及C22多不饱和脂肪酸的分离的类二十二烷酸，其中所述类二十二烷酸是选自如下的类二十二烷酸的R-或S-差向异构体4,5-环氧-17-羟基DPA;7，8-环氧DHA;10,11-环氧DHA;13,14-环氧DHA;19，20-环氧DHA;13,14-二羟基DHA;16,17-二羟基DTAn-6;7,16,17-三羟基DTAn-6;4,5，17-三羟基DTAn-6;7，16，17-三羟基DTAn-3;16，17-二羟基DTAn-3;16，17-二羟基DTRAn-6;7，16,17-三羟基DTRAn-6;4,5-二羟基DTAn-6;和10，16，17-三羟基DTRAn-6;或其类似物、衍生物或盐。本发明的另一个实施方案涉及包含至少一种上述类二十二烷酸的組合物。此组合物包括但不限于治疗组合物、营养组合物或化妆品组合物。一方面，所述组合物还包含阿司匹林。另一方面，所述组合物还包含选自如下的化合物DPAn-6，DPAn-3，DTAn-6，DHA,EPA,DHA的氧脂素衍生物和EPA的氧脂素衍生物。另一方面，所述组合物还包含选自如下的至少一种药剂抑制素，非类固醇抗炎剂，抗氧化剂，和神经保护剂。另一方面，所述组合物还包含可药用载体。另一方面，所述组合物包含选自如下的油微生物油，；f直物种子油，和水生动物油。本发明的另一个实施方案涉及油，其包含每克油至少约IO吗的类二十二烷酸。其它实施方案包括油，其包含每克油至少约20吗的类二十二烷酸，每克油至少约so吗的类二十二烷酸，或每克油至少约100昭的类二十二烷酸。一方面，上述定义的油中的类二十二烷酸是多不饱和脂肪酸，其选自二十二石炭四烯酸(DTAn-6),二十二碳五烯酸(DPAn-6),二十二碳五烯酸(DPAn-3)，二十二碳六烯酸(DHA)，和二十碳五烯酸(EPA)。另一方面，所述类二十二烷酸来自选自如下的多不饱和脂肪酸二十二碳四烯酸(DTAn-6)，二十二碳五烯酸(DPAn-6),和二十二碳五烯酸(DPAn-3)。一方面，所述类二十二烷酸是上述定义的类二十二烷酸中的任一种。所述油可以包括但不限于微生物油，植物种子油，和水生动物油。本发明的另一个实施方案包括包含上述油中任一种的组合物，其可以包括但不限于治疗组合物、营养组合物或化妆品组合物。本发明的另一个实施方案涉及包含选自如下的长链多不饱和脂肪酸的组合物DPAn-6，DPAn-3，和DTAn-6以及可药用的或营养可接受的载体(nutritionallyacceptablecarrier)—方面，所述组合物还包含阿司匹林。另一方面，所述组合物还包含催化从DPAn-6、DTAn-6或DPAn-3产生类二十二烷酸的酶。本发明的另一个实施方案涉及预防或减轻(reduce)个体中的炎症或神经变性的至少一种症状的方法。所述方法包括给个体施用选自由DPAn-6、DPAn-3、DPAn-6的氧脂素衍生物、和DPAn-3的氧脂素衍生物组成的组的药剂的步骤，以减轻该个体中的炎症或神经变性的至少一种症状，所述个体有风险、诊断出、或疑似患有炎症或神经变性或与其相关的状况或疾病。一方面，所述药剂可有效减少T淋巴细胞的肿瘤坏死因子-a(TNF-a)的产生。另一方面，所迷药剂可有效减少中性白细胞和巨噬细胞向炎症部位的迁移。另一方面，所述药剂可有效减少个体中白细胞介素-l卩(IL-ip)的产生。另一方面，所述药剂可有效减少个体中的巨噬细胞趋化蛋白-l(MCP-l)。本发明方法所用的氧脂素衍生物可包括本发明的任何上面定义的类二十二烷酸。在一个优选实施方案中，所述药剂选自17-羟基DPAn-6和10,17-二羟基DPAn-6，或其衍生物、类似物或盐。在另一个实施方案中，所述药剂选自DPAn-6和DPAn-3。一方面，所述方法还包括给个体施用至少一种长链co-3脂肪酸和/或其氧脂素衍生物。此co-3脂肪酸可以包括但不限于DHA和/或EPA。一方面，DPAn-6或DPAn-3以如下任一种形式来提供含DPAn-6或DPAn-3的甘油三酯，含DPAn-6或DPAn-3的磷脂，游离脂肪酸，DPAn-6或DPAn-3的乙酯或曱酯。另一方面，DPAn-6或DPAn-3或其氧脂素衍生物是以」徵生物油、动物油、或从自油料种子植物衍生的植物油的形式来提供的，所述油料种子植物已经过基因修饰来产生长链多不饱和脂肪酸。另一方面，所述氧脂素衍生物是通过使DPAn-6或DPAn-3酶促转化为其氧脂素衍生物来产生的。另一方面，所述氧脂素衍生物是从头(dewvo)化学合成的。在本发明方法的任何上述方面，此方法可以进一步包括给个体施用阿司匹林。一方面，此方法进一步包括施用选自如下的至少一种药剂抑制素，非类固醇抗炎剂，抗氧化剂，和神经保护剂。本发明的另一个实施方案涉及产生类二十二烷酸的方法，其包括化学合成本发明任一种上述的类二十二烷酸。本发明的另一个实施方案涉及产生类二十二坑酸的方法，其包括通过使DPAn-6底物、DTAn-6底物、或DPAn-3底物接触酶来催化产生类二十二烷酸，所述酶催化从所述DPAn-6底物、所述DTAn-6底物、或所述DPAn-3底物产生类二十二烷酸。本发明的另一个实施方案涉及产生类二十二烷酸的方法，其包括培养产长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)的微生物或使产LCPUFA的植物生长，以产生所述类二十二烷酸，所述微生物或植物已经过基因修饰来过表达催化从22碳LCPUFA产生类二十二烷酸的酶。本发明的另一种方法涉及产生类二十二烷酸的方法，其包括使产LCPUFA的微生物、产LCPUFA的植物、或产LCPUFA的动物所产生的长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)与酶接触，所述酶催化所述LCPUFA转化为类二十二烷酸。在上述产生类二十二烷酸的方法的一方面，所述酶选自由脂加氧酶、环加氧酶和细胞色素P450酶组成的组。例如，此酶包括但不限于12-脂加氧酶，5-脂加氧酶，15-脂加氧酶，环加氧酶-2，血红蛋白otl，血红蛋白卩，血红蛋白YA,CYP4A11，CYP4B1,CYP4F11,CYP4F12,CYP4F2,CYP4F3,CYP4F8,CYP4V2，CYP4X1，CYP41，CYP2J2，CYP2C8，血栓烷A合酶1，前列腺素I2合酶，和前列环素合酶。一方面，LCPUFA选自DPAn-6，DTAn-6和DPAn画3。在上述方法的一方面中，产LCPUFA的^f鼓生物或产LCPUFA的植物已经过基因修饰以产生LCPUFA。另一方面，产LCPUFA的微生物内源性产生LCPUFA(例如Thraustochytrids)。本发明的另一个实施方案涉及富集油中至少一种衍生自LCPUFA的氧脂素的存在或使油中所述氧脂素稳定的方法。所述方法包括将产LCPUFA的微生物与提高酶的酶促活性的化合物一起培养，所述酶催化LCPUFA转化为氧脂素。一方面，所述化合物刺激所述酶的表达。另一方面，所述化合物增强或启动LCPUFA的自动氧化。在一个优选方面，所述化合物是乙酰水杨酸。本发明的另一个实施方案涉及富集油中至少一种衍生自LCPUFA的氧脂素的存在或使油中所述氧脂素稳定的方法。所述方法包括在酶存在下破裂(rupturing)微生物或植物油料种子，所述酶催化LCPUFA转化为氧脂素，其中所述^f效生物和植物油料种子产生至少一种LCPUFA。在上述方法的一方面，所述酶选自由脂加氧酶、环加氧酶和细胞色素P450酶组成的组。另一方面，所述方法还包括回收和纯化氧脂素。在此方面，氧脂素还可被进一步加工并回收为氧脂素的衍生物或其盐。本发明的另一个实施方案涉及力。工含LCPUFA的氧脂素衍生物的油的方法，其包含如下步骤(a)回收由微生物、植物或动物来源产生的含有LCPUFA的氧脂素^f汙生物的油；和(b)用最小化从油中去除游离脂肪酸的方法来精炼油，以产生保留LCPUFA的氧脂素衍生物的油。一方面，所述动物是水生动物，包括但不限于鱼。一方面，所述植物是油料种子植物。一方面，所述纟效生物来源是Thraustochytrid。在上述方法中，一方面，精炼的步骤包括用醇、醇:水混合物、或有机溶剂来提取油。另一方面，精炼的步骤包括用非极性有机溶剂来提取油。另一方面，精炼的步骤包括用醇或醇:水混合物来提取油。在上述方法中，精炼的步骤可以进一步包括对油的冷藏过滤(chillfiltering),脱色(bleaching),进一步的冷藏过滤和除味(deodorizing)。一方面，精炼的步骤可以进一步包括在无冷藏过滤步骤时对油的脱色和除味。一方面，精炼的步骤进一步包括在无冷藏过滤或脱色步骤时对油的除味。在上述方法中，该方法可以进一步包括向油加入抗氧化剂的步骤。在上述方法中，精炼的步骤可以包括将油制备为乳状液(emulsion)。在上述方法的一方面中，通过与催化LCPUFA转化为氧脂素的酶接触来进一步加工油。此酶包括但不限于脂加氧酶、环加氧酶和细胞色素P450酶。一方面，所述酶固定在基底(substrate)上。上述方法可以进一步包括通过一种技术将油中的LCPUFA氧脂素衍生物与LCPUFA分离的步骤,'该技术包括但不限于层析。此分离步骤可以进一步包括将所述分离的LCPUFA氧脂素加入油或组合物。本发明的另一实施方案涉及加工含LCPUFA的氧脂素衍生物的油的方法，其包含如下步骤(a)回收由微生物、植物或动物来源产生的含有LCPUFA的氧脂素衍生物的油；(b)精炼该油；和(c)将油中的LCPUFA氧脂素与LCPUFA分离。一方面，该方法进一步包括在步骤(c)之前通过化学或生物方法将油中的LCPUFA转化为LCPUFA氧脂素的步骤。一方面，该方法进一步包括将所述分离的LCPUFA氧脂素加入产品。本发明的另一实施方案涉及预防或减轻个体中的炎症或神经变性的至少一种症状的方法，其包括给患者施用选自DTAn-6和DTAn-6的氧脂素衍生物的药剂，以减轻该个体中的炎症或神经变性的至少一种症状，所述患者有风险、已i貪断出、或疑似患有炎症或神经变性或与其相关的状况或疾病。一方面，该药剂为选自由DTAn-6的一羟基衍生物、DTAn-6的二羟基衍生物、和DTAn-6的三羟基衍生物组成的组的类二十二烷酸的R-或S-差向异构体。另一方面，该药剂为任何上述的来自DTAn-6的类二十二烷酸的R-或S-差向异构体，或其类似物、衍生物或盐。本发明的另一实施方案涉及包含PUFAPKS途径的生物体，其中该生物体已经被基因转化以表达将LCPUFA转化为氧脂素的酶。一方面，该生物体选自由植物和微生物组成的组。另一方面，该生物体是已经被基因修饰来表达PUFAPKS途径从而产生长链多不饱和脂肪酸的油料种子植物。另一方面，该生物体是微生物，其包括但不限于包含内源性PUFAPKS途径的微生物。一方面，该酶选自由脂加氧酶、环加氧酶和细胞色素P450酶组成的组。附图简述图1显示了DHA、DPAn-6和DPAn-3的15-脂加氧酶反应的动力学。图2A显示了DHA的15-脂加氧酶产物的结构。图2B是17-羟基DHA的质谱分析。图2C是10，17-二羟基DHA的质谱分析。图2D是7,17-二羟基DHA的质谱分析。图3A显示了DPAn-6的15-脂加氧酶产物的结构。图3B是17-羟基DPAn-6的质谱分析。图3C是10,17-二羟基DPAn-6的质谱分析。图3D是7,17-二羟基DPAn-6的质谱分析。图4A显示了DPAn-3的15-脂加氧酶产物的结构。图4B是17-羟基DPAn-3的质谱分析。图4C是10,17-二羟基DPAn-3的质谱分析。图4D是7，17-二羟基DPAn-3的质i普分析。图5A显示了DTAn-6的15-脂加氧酶产物的结构。图5B是17-羟基DTAn-6的质谱分析。图5C是7,17-二羟基DTAn-6的质谱分析。图6显示了在用15-脂加氧酶随后是血红蛋白连续处理后，DPAn-6的主要氧脂素产物。图7显示了DHA的主要5-脂加氧酶产物。图8显示了DPAn-6的主要5-脂加氧酶产物。图9显示了DPAn-3的主要15-脂加氧酶产物。图IO显示了DHA的主要5-脂加氧酶产物。图11显示了DPAn-6的主要5-脂加氧酶产物。图12显示了DPAn-3的主要5-脂加氧酶产物。图13显示了EPA-衍生的氧脂素的结构。图14A和14B显示了DHA-衍生的氧脂素的结构。图15显示了DPAn-6-衍生的氧脂素的结构。图16显示了DPAn-3-衍生的氧脂素的结构。图17显示了DTAn-6-衍生的氧脂素的结构。图18A是海藻DHA+DPAn-6油中DHA和DPAn-6的一羟基和二羟基右亍生物的质i普总离子层片斤(massspectraltotalionchromatograph)。图18B显示了海藻DHA+DPAn-6油中一轻基DPAn-6衍生物的MS/MS图谱。图18C显示了海藻DHA+DPAn-6油中二羟基DPAn-6衍生物的MS/MS图谱。图19显示了喂饲LCPUFA油对大鼠的爪(paw)水肿的影响。图20A显示了在炎症的小鼠背部气嚢(dorsalairpouch)模型中施用衍生自DHA和DPAn-6的类二十二烷酸后，进入气嚢渗出物的总细胞迁移。图20B显示了在炎症的小鼠背部气嚢模型中施用衍生自DHA和DPAn-6的类二十二烷酸后，气嚢渗出物中的IL-1P浓度。图20C显示了在炎症的小鼠背部气嚢模型中施用衍生自DHA和DPAn-6的类二十二烷酸后，气嚢渗出物中的巨噬细胞趋化蛋白l(MCP-l)浓度。图21显示了类二十二烷酸对于人胶质细胞中TNFa-诱导的IL-1卩的产生的影响。图22显示了类二十二烷酸对于人T淋巴细胞的TNFa分泌的影响。图23显示了其它的新的C22-PUFA-衍生的氧脂素的结构。发明详述本发明的发明人认识到在本领域有对于新的抗炎化合物和提供已知抗炎化合物如上述的氧脂素、緩解因子(resolvin)和二十二碳三烯的替代途径的用于抗炎应用。首先，本发明涉及发明人的发现，即长链co-6脂肪酸，二十二碳五烯酸(DPAn-6;C22:5n-6)和二十二碳四烯酸(DTAn-6;C22:4n-6)(也称作肾上腺酸)，以及DPAn-6的co-3类似物(counterpart)二十二碳五烯酸(DPAn-3;C22:5n-3),是产生新化合物的底物，所述新化合物在本文统称为LCPUFA氧脂素并且更具体称为类二十二烷酸(包括这种类二十二烷酸的一-、二-、三-、四-、和五-羟基衍生物)。本文所用的术语"氧脂素"和"类二十二烷酸"见如下详细的定义和描述。本发明的发明人发现DPAn-6、DPAn-3、DTAn-6及其氧脂素衍生物象长链co-3脂肪酸DHA和EPA及其氧脂素衍生物一样，可用作有力的抗炎剂。因此，在一个实施方案中，本发明提供了衍生自co-6脂肪酸DPAn-6和DTAn-6和/或co-3脂肪酸DPAn-3的新氧脂素，及其衍生物和类似物，还有产生和使用这种氧脂素作为抗炎化合物和营养/健康补充物的方法。本发明也提供了这些LCPUFA(DPAn-6，DTAn-6和DPAn-3)自身用作新的抗炎化合物(例如作为氧脂素的前体或作为具有内在抗炎活性的药剂)的用途。最初，本发明的发明人认识到，与不含任何其它脂肪酸的DHA油相比，DPAn-6在DHA油中的存在会显著促进患者的炎症减轻(例如促进炎症指标或介导物如促炎细胞因子产生和类二十烷酸产生的减少)。从此发现，发明人现在发现DPAn-6、DTAn-6、和DPAn-3的独特结构会使这些LCPUFA在酶促反应中充当底物，所述酶促反应类似将DHA转化为二十二碳三烯或緩解因子的酶促反应，从而得到DPAn-6、DTAn-6、和DPAn-3、及其氧脂素衍生物是新的强有力抗炎剂的惊人发现。在本发明之前，不知道长链co-6脂肪酸DPAn-6可以用作底物来产生具有抗炎性质的新的氧脂素，它们的性质类似于或超过前述的衍生自EPA和DHA的二十二碳三烯和緩解因子的性质。在本发明之前的证据提示，DPAn-6在油冲的存在会使促炎化合物产生，从而降低含DHA油的总体抗炎作用。例如，DPAn-6可以容易地回复为花生四烯酸(ARA)，其通常被认为是促炎性的，因为它是包括白三烯B4和前列腺素E2在内的多种强力促炎性的类二十烷酸的前体。事实上，大多数衍生自(D-6脂肪酸ARA的类二十烷酸都是促炎性的(Gilroy等，2004;Meydani等，1990;Simopoulos2002)，并且摄入ARA会逆转(reverse)DHA的抗炎作用(见下面的实施例l4)。因此，在本发明之前通常认为DPAn-6会是促炎性的，因为它会进入ARA代谢途径。另外，在本发明之前，由于二十二碳五烯酸(DPAn-6;C22:5n-6)的独特结构，没有认识到它是产生新的氧脂素的重要底物或者该新的氧脂素也可以从二十二碳五烯酸(DPAn-3;C22:5n-3)和二十二碳四烯酸(DTAn-6;C22:4n-6)衍生。事实上，本发明的发明人已经发现与DHA相比DPAn-6和DPAn-3是产生氧脂素的反应中的优势底物，还发现DTAn-6也是产生氧脂素的反应中的底物。在下面的实施例1，这一点通过用15-脂加氧酶转化DHA、DPAn-6和DPAn-3中的每一种来举例说明。因此，从DPAn-6和DPAn-3产生类二十二烷酸是更高效的，并且会比从DHA产生类二十二烷酸导致更高的氧脂素产物水平。进一步地，没有认识到从DPAn-6和DPAn-3合成的氧脂素具有独特的性质，特别是对于炎症。具体地，不受理论所限，本发明的发明人相信DPAn-6和DPAn-3及其氧脂素衍生物，特别是DPAn-6及其氧脂素衍生物是与DHA、EPA或者那些LCPUFA的氧脂素衍生物相当或甚至更强效的抗炎化合物。不受理论所限，本发明的发明人也期望DTAn-6及其氧脂素衍生物会有抗炎性质。事实上，DPAn-6和DPAn-3和/或其氧脂素衍生物，特别是DPAn-6和/或其氧脂素衍生物，与DHA或EPA和/或其氧脂素衍生物(特别是DHA和/或其氧脂素衍生物)的组合会在如下应用中比DHA、EPA和/或其氧脂素衍生物单独提供更大的益处，所述应用包括营养应用(例如，本发明针对提供营养物和营养剂来保持、稳定、提高、增强或改进个体健康或生物体同化并利用食物和液体来执行功能、生长和保持的有机途径的任何应用，并且其中包括营养制品应用)、治疗应用(例如，本发明针对预防、治疗、控制、痊愈(healing)、緩解和/或治愈(cure)疾病或偏离个体健康的状况的任何应用)以及其它应用(例如化妆品)。更具体地，本发明的发明人发现摄入在co-3脂肪酸DHA外含DPAn-6的油会造成炎性细胞因子的产生最高下降>90%，而只摄入油中的DHA，即使当DHA剂量比在DHA+DPAn-6油中约高三倍时，都仅有助于炎性细胞因子产生下降约13-29%。DPAn-6与DHA自身相比，也会显著降低炎性类二十烷酸的分泌。因此，本发明的发明人发现含DPAn-6及其氧脂素衍生物的油有显著的抗炎性质。进一步地，本发明的发明人提出DPAn-6和长链①-3脂肪酸(例如DHA)或其氧脂素衍生物(共同称为类二十二烷酸)的联合存在，会导致具有补充抗炎活性的类二十二烷酸(如下定义)的产生。因此，含有长链co-3脂肪酸如DHA和DPAn-6或其氧脂素的配制剂是比仅含o>3脂肪酸的配制剂明显更强有力的抗炎配制剂。进一步地，DPAn-6及其氧脂素衍生物代表了单独使用或与多种其它药剂联用的新的抗炎剂。DPAn-3及其氧脂素衍生物和/或DTAn-6及其氧脂素衍生物也可以提供优于单独使用DHA的长处。本发明的发明人第一个认识到DPAn-6具有抗炎性质，并会增强长链co-3脂肪酸如DHA的抗炎作用。更具体地，本发明的发明人已经认识到在DHA的碳19和20之间的最远端n-3键不参与生物学重要的二十二碳三烯或175"-緩解因子的形成，因此，在DPAn-6中不存在此双键不会阻碍此脂肪酸被生物酶如脂加氧酶代谢转化为类似的氧脂素。本发明的发明人进一步认识到参与DHA向氧脂素的大部分酶促转化的双键，特别是那些已知为緩解因子的化合物(即在DHA的碳7和8之间、碳10和11之间、碳13和14之间和碳16和17之间的那些双键)也存在于DPAn-6、DTAn-6和DPAn-3中，这有助于它们用作产生氧脂素的底物。不受理论所限，据信这是本发明的发明人在使用含DHA和DPAn-6的油的研究中和使用仅含DHA的油的研究中观察到数据有差别的原因。本发明的发明人现已证明将DHA转化为类二十二烷酸或17S-緩解因子的相同的酶识别任何(n-3)或(n-6)C-22PUFA。因此，象DHA一样，DPAn-6、DTAn-6和DPAn-3是可以用作强有力抗炎分子的新的氧脂素的底物。另外，这些观察结果也提示24个或更多个碳的、并且在碳7和8之间、碳10和11之间、碳13和14之间和碳16和17之间有双键的LCPUFA也用作产生新的氧脂素的底物，并且可以用本申请所述的方法在多种油和组合物中产生或加强。因此，本发明的发明人第一个发现，形成氧脂素如之前所述的自DHA衍生的二十二碳三烯和緩解因子的酶，不区分(n-6)和(n-3)22-碳脂肪酸作为底物，因为在这些分子中特定双键存在于相同的位置上。事实上，本发明的发明人第一个发现C22n-6脂肪酸是这些酶的优选底物。本发明的发明人也第一个发现来自DPAn-6的氧脂素具有强的抗炎活性，并且来自DHA和DPAn-6的氧脂素的联用比来自单独的DHA的那些有更多的抗炎益处。在本发明的另一个实施方案中，本发明的发明人也发现产生富含LCPUFA的油的新方法，所述油也含有增加的且有效的量的LCPUFA氧脂素(具体为类二十二烷酸)，包括本发明的新的氧脂素以及之前所述的氧脂素。这些富含LCPUFA的油也可用于营养的(包括营养制品的)、化妆品的和/或药物的(包括治疗的)应用中来投递羟基LCPUFA衍生物的即刻抗炎/神经保护作用以及LCPUFA自身固有的长期益处。本发明的发明人也发现LCPUFA的常规来源如藻类油和鱼油，只含有极其少量的LCPUFA的羟基衍生物，因此含有极其少量的LCPUFA氧脂素，特别是类二十二烷酸(例如从约1ng/g油到约10pg/g油)。这部分由于与产生生物体(例如藻类，鱼)有关的遗传和环境因素，并且也由于用于从这些生物体加工LCPUFA油的方法。意识到提供富含LCPUFA氧脂素的油会对人的营养和健康很有利，并会提供化学合成的氧脂素类似物或含不足量LCPUFA氧脂素的油的替代物，本发明的发明人发现了产生这些LCPUFA油从而使它们富含LCPUFA氧脂素(特别是类二十二烷酸)的替代方式，以及加工LCPUFA油来进一步富集并提高油的LCPUFA氧脂素(特别是类二十二烷酸)含量的替代方式，从而使它们的LCPUFA氧脂素(特别是类二十二烷酸)水平显著提高，超过在常规生产的/力口工的LCPUFA油中发现的那些。另外，本发明的发明人发现了从DPAn-6、DTAn-6和DPAn-3产生的氧组合物和配制剂中的粗制的、半-纯的或纯的化合物，或甚至可以加入油，如含LCPUFA或LCPUFA-氧脂素的油，来提高或补充这些油中的天然氧脂素。这些化合物也可用作在营养剂和治疗药物的设计和生产中，用于产生这些氧脂素的其它活性类似物的先导(lead)化合物。一般定义为了本申请的目的，长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)被定义为含3个或更多个双4定的18个和更多个碳链长的脂肪酸，优选20个或更多个碳链长的脂肪酸。co-6系列的LCPUFA包括双-高-y亚油酸(C20:3n-6)，花生四烯酸(C20:4n-6),二十二碳四烯酸或肾上腺酸(C22:4n-6),和二十二碳五烯酸(C22:5n-6)。co-3系列的LCPUFA包括二十碳三烯酸(C20:3n-3)，二十碳四烯酸(C20:4n-3)，二十碳五烯酸(C20:5n-3),二十二碳五烯酸(C22:5n-3),和二十二碳六烯酸(C22:6n-3)。所述LCPUFA也包括有多于22个碳和4个或更多个双键的脂肪酸，包括但不限于C24:6(n-3)和C28:8(n-3)。术语"多不饱和脂肪酸"和"PUFA"不仅包括游离的脂肪酸形式，而且包括其它形式，如三酰甘油(TAG)形式，磷脂(PL)形式及其他酯化形式。本文所用的术语"脂质"包括磷脂；游离脂肪酸；脂肪酸的酯类；三酰甘油；二酰甘油酯；单酰甘油酯；溶血磷脂；皂类(soap);磷脂(phosphatide);固醇和固醇酯；类胡萝卜素；叶黄素(xanthophyll)(例如，氧合类胡萝卜素(oxycarotenoids));碳氢化合物(烃)；和本领域的普通技术人员已知的其他脂质。为了本申请的目的，"氧脂素"(oxylipin)被定义为通过多不饱和脂肪酸的氧化代谢形成的多不饱和脂肪酸的有生物活性的氧化(oxygenate)衍生物。经脂加氧酶途径形成的氧脂素被称为脂氧素(lipoxin)。经环加氧酶途径形成的氧脂素被称为前列腺素类(prostanoid)。从20碳脂肪酸(花生四烯酸和二十碳五烯酸)形成的氧脂素被称为类二十烷酸(eicosanoid)。类二十烷酸包括前列腺素、白三烯和血栓烷。它们或是经脂加氧酶途径(白三烯)或是经环加氧酶途径(前列腺素，前列环素，血栓烷)形成的。从22碳脂肪酸(二十二碳五烯酸(n-6或n-3)，二十二碳六烯酸和二十二碳四烯酸)形成的氧脂素被称为类二十二烷酸(docosanoid)。这些化合物的具体例子见下所述。对本文所述氧脂素的一般称谓意图包括特定氧脂素化合物的衍生物和类似物。本文所用的术语"类似物"指结构类似于另一种化合物但在组成上稍有不同的化学化合物(如一个原子被不同元素的原子替代或存在特定官能团，或一个官能团被另一个官能团替代)(见本发明下文对类似物的详细讨论)。本文所用的术语"衍生物"在用于描述本发明化合物时指结合于非取代化合物的至少一个氬被不同的原子或化学部分替代(见本发明下文对衍生物的i羊细^寸论)。通常，术语"有生物活性的"指化合物具有至少一种可检测活性，所述活性对于细胞或生物体的代谢或其他过程有作用，如体内(即在自然生理环境中)或体外(即在实验室条件下)测量或观察所见。长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)的氧化衍生物包括LCPUFA的一-、二-、三-、四-、和五-羟基衍生物，也包括这些衍生物的游离、酯化、过氧和环氧的形式。这些LCPUFA的一-、二-、三-、四-、和五-羟基衍生物是那些包含3、4或更多个双键，通常其中的至少两个是共轭的，并且有一或多个非羧基的羟基基团的衍生物。优选地，这些衍生物包含4-6个双键和至少1-3个非羧基的羟基基团，更优选包含2或更多个非夢A&的羟基基团。co-3脂肪酸EPA和DHA的氧化衍生物，被脂加氧酶或环加氧酶催化，包括乙酰化形式的环加氧酶2(COX2),其能够下调或緩解炎性过程，通常称为"緩解因子，，(resolvin),该名称是天然有功能的新创术语(新词)。"二十二碳三烯，，是衍生自DHA的氧脂素的亚分类，并且包含三个共轭双键。"保护素"(protectin)是具有神经保护作用的co-3脂肪酸DHA的羟基衍生物的另一个新创功能术语。根据本发明，术语"类二十二烷酸"具体指任何22个碳的LCPUFA(例如DHA,DPAn-6,DPAn-3，或DTAn-6)的任何氧化衍生物(氧脂素)。这些衍生物的结构详细描述如下。可以注意到，虽然本发明发明人意识到本发明衍生自DPAn-6、DPAn-3和DTAn-6的新的氧脂素衍生物(类二十二烷酸)基于这些氧脂素的类似功能特性也可被认为是"緩解因子"或"保护素"，为了本发明的目的，优选本发明的新的氧脂素通常用术语"类二十二烷酸"来称谓，该术语提供了这些化合物的清楚的结构定义。就本发明发明人所知，来自DPAn-6、DPAn-3和DTAn-6的类二十二烷酸以前从来没有描述过。本发明中可用的氧脂素本发明的一个实施方案涉及衍生自DPAn-6、DPAn-3或DTAn-6的新的氧脂素，及这些氧脂素的任何类似物或衍生物，包括含有这些氧脂素或其类似物或衍生物的任何组合物、配制剂或产品，以及用任何方法所富集的油或其它组合物、配制剂或产品，所述方法针对任何LCPUFA氧脂素或其类似物或衍生物，特别针对任何衍生自DHA、EPA、DPAn-6、DPAn-3或DTAn-6的氧脂素，更具体针对类二十二烷酸，甚至更具体针对任何衍生自DPAn-6、DPAn-3或DTAn-6的氧脂素。本发明也涉及任何油或其它组合物、配制剂或产品，其中所述氧脂素(任何书亍生自DHA、EPA、DPAn-6、DPAn-3或DTAn-6的氧脂素，更具体为任何类二十二烷酸)被稳定或保留在油或组合物中以提高所述氧脂素在油或组合物中的数量、质量或稳定性，和/或提高在油或组合物中包含的氧脂素的吸收度、生物利用度和/或效力。如上讨论，已知多种具有抗炎活性、抗增殖活性、抗氧化活性、神经保护或血管调节(vasoregulatory)活性的DHA-和EPA-衍生的氧脂素(Yeetal,2002)，它们已经更常被称为緩解因子或保护素。这些氧脂素包括在本发明特别是在实施方案中，其中优选用本发明的方法和加工步骤在油和组合物中富集这些氧脂素。另外，本发明提供了衍生自DPAn-6、DPAn-3和DTAn-6的新的氧脂素，包括其类似物或衍生物，它们也可以优选用本发明的方法和过程(processes)在多种油和组合物中富集，或可以用多种生物或化学方法，包括从头制备来产生，并且如果需要的话，被分离或纯化，来用于任何治疗、营养(包括营养制品)、化妆品或其它本文所述的应用。因此，本发明包括了本文所述的分离的、半纯化的和纯化的氧脂素，以及氧脂素的来源，包括合成的和天然的来源(例如油或植物及其部分)，并且包括通过遗传、生物或化学方法，或通过本文所述的加工步骤已经富集了用于本发明的氧脂素的存在的任何来源。通常，氧脂素可以具有促炎或抗炎的性质。根据本发明，促炎性质是加重细胞、组织或生物体中的炎症的性质(特征、活性、功能)，而抗炎性质是抑制这种炎症的性质。可用多种特征鉴定细胞、组织和/或生物体中的炎症，其包括但不限于在炎症部位"促炎性，，细胞因子(例如白细胞介素-la(IL-la),IL-1卩，肿瘤坏死因子-a(TNFa),IL-6，IL-8,IL-12,巨噬细胞炎性蛋白-la(MIP-la),巨噬细胞趋化蛋白-l(MCP-l;也称作巨噬细胞/单核细胞趋化和激活因子或单核细胞化学引请蛋白(chemoattractantprotein)-1)和干扰素-Y(IFN-力)的产生，类二十烷酸的产生，组胺的产生，緩激肽的产生，前列腺素的产生，白三烯的产生，发热，水肿或其它肿胀(swelling)，以及细胞介导物(例如中性白细胞，巨噬细胞，淋巴细胞等)的累积。在一个实施方案中，用于本发明的氧脂素是具有抗炎性质的那些，如衍生自DHA、EPA、DPAn-6、DPAn-3和DTAn-6的那些(如下详述)。氧脂素的其它重要生物活性性质包括但不限于抗增殖活性、抗氧化活性、神经保护和/或血管调节活性。这些性质也是用于本发明的氧脂素的优选性质，并且是衍生自DHA、EPA、DPAn-6、DPAn-3和DTAn-6的氧脂素的优选特征。在另一实施方案中，本发明的氧脂素包括任何衍生自DPAn-6、DPAn-3或DTAn-6的氧脂素，不论该氧脂素的具体功能性质如何。衍生自DPAn-6、DPAn-3或DTAn-6的优选氧脂素包括提供了营养和/或治疗益处，并且更优选具有抗炎活性、抗增殖活性、抗氧化活性和/或神经保护活性的那些。EPA-衍生的氧脂素用于本发明的衍生自EPA的氧脂素包括但不限于15-表(epi)-氧脂素A4(5&6凡15i-三羟基二十碳四烯酸)及其中间体15^-羟基二十碳五烯酸(15/-HEPE);緩解因子El(5,12,18-三羟基EPA)及其中间体5,6-环氧，18i-羟基-EPE，和5S-氢(过氧),18/-羟基-EPE和18A-羟基-EPE(18i-HEPE);和緩解因子E2(5S,18/-二羟基-EPE或5S,18R-diHEPE)及其中间体。这些EPA衍生物的结构见下图13。EPA-衍生的氧脂素详述于Serhan(2005)中，其全文引入作为参考。DHA-衍生的氧脂素用于本发明的衍生自DHA的氧脂素包括但不限于緩解因子Dl(7,8,17R-三羟基DHA)和緩解因子D2(7，16，17R-三羟基DHA)及其S-差向异构体和中间体，包括17S/i-过氧羟基DHA,和7S-过氧羟基,17S/i-OH-DHA,和7(8)-环氧-17S/Z-OH-DHA;緩解因子D4(4,5，17R-三羟基DHA)和緩解因子D3(4，11,17R三羟基DHA)及其S-差向异构体和中间体，包括17S/i-过氧羟基DHA,和4S-过氧羟基，17S/i-OHDHA和4(5)-环氧-17S/7J-OHDHA;和神经保护素Dl(10,17S-二十二碳三烯，保护素Dl)及其R差向异构体和中间体，包括二羟基产物16,17-环氧-二十二碳三烯(16,17-环氧-DT)和过氧羟基产物17S-过氧羟基DHA;緩解因子D5(7&17S-二羟基DHA)和緩解因子D6及其含羟基的中间体；和环氧化物书1"生物7,8环氧DPA，10,11-环氧DPA,13，14-环氧DPA,和19,20-环氧DPA及二羟基衍生物13,14-二羟基二十二碳五烯酸；其它的一-羟基DHA衍生物，包括7-羟基DHA,10-羟基DHA,ll-羟基DHA,13-羟基DHA，14-羟基DHA，16-羟基DHA和17-羟基DHA的R和S差向异构体；及其它的二羟基DHA衍生物，包括10,20-二羟基DHA，7,14-二羟基DHA和8,14-二羟基DHA的R和S差向异构体。对这些DHA衍生物的描述和结构可见后面的实施例2,7,和10和图2A-2D，图7,图10和图14A及B。在Serhan(2005)和Ye等，(2002)中详细描述了DHA-衍生的氧脂素，其全文引入作为参考。DPAn-6-,DTAn-6-和DPAn-3-衍生的氧脂素及来自C22脂肪酸的其它新的类二十二烷酸本发明的一个实施方案涉及4汙生自DPAn-6、DTAn-6或DPAn-3的新的氧脂素。本发明的另一实施方案涉及可以衍生自C22PUFA的新的类二十二烷酸。具体地，本发明发明人在本文描述了新的类二十二烷酸，其结构是从C22脂肪酸结构从头设计的。本发明所包括的氧脂素包括任何衍生自DPAn-6、DTAn-6或DPAn-3或通常来自C22脂肪酸的氧脂素，更具体为本文描述为类二十二烷酸的氧脂素。新的类二十二烷酸包括DPAn-6、DTAn-6、DPAn-3的任何氧化衍生物，或C22脂肪酸的任何其它新的氧化衍生物(例如见图23)，包括任何其衍生物或类似物。具体地，本发明的类二十二烷酸包括但不限于DPAn-6、DTAn-6或DPAn-3或C22脂肪酸中任一的任何一羟基、二羟基、或三羟基衍生物的任何R-或S-差向异构体，并可以包括在参比LCPUFA中形成碳碳双键的任一个碳的衍生化。本发明的类二十二烷酸也包括利用DPAn-6、DTAn-6或DPAn-3作为底物的酶促反应的任何产物，所述酶促反应由产氧脂素酶如表1所述的那些来催化，所述酶包括但不限于脂加氧酶、环加氧酶、细胞色素P450酶及其它含血红素的酶(见下)。表l提供了鉴定列出的已知酶的充足信息，包括酶的正式名称、正式符号(officialsymbol)、别名、生物体和/或序列数据库登录号。表l.脂加氧酶(LOX)、环加氧酶(COX)、细胞色素P450(CYP)酶和其它含血红素的酶，它们可用于加工LCPUFA油和脂肪酸以用本文所述方法产生其羟基脂肪酸衍生物。月旨力口氧酵类酵ALOX12正式符号ALOX12和名称花生四烯酸(酯/盐)12-脂加氧酶[人类(Homosapiens)]其它別名HGNC:429,LOG12其它用名12(S)-脂加氧酶；血小板型12-脂加氧酶/花生四烯酸(S旨/盐)12-脂加氧酶染色体17;位置17p13.1GenelD:239Alox5正式符号Alox5和名称花生四烯酸(酯/盐))5-脂加氧酶[褐家鼠(Rattusnorvegicus)]其它别名RGD:2096,LOX5A其它用名5-脂加氧酶；5-脂加氧酶染色体4;位置4q42GenelD:25290ALOXE3正式符号ALOXE3和名称花生四烯酸(酯/盐)脂加氧酶3[人类其它别名HGNC:13743其它用名表皮脂加氧酶；脂加氧酶-3染色体17;位置17p13.1GenelD:59344LOC42S的7类似花生四烯酸(S旨/盐)脂加氧酶3;表皮脂加氧酶；脂加氧酶-3[原鸡(Gallusgallus)染色体UnGenelD:425997LOC489486类似花生四烯酸酯(盐)12-脂加氧酶，12R型(表皮型脂加氧酶12)(12R-脂加氧酶)(12R-LOX)[家犬(Canisfamiliaris)染色体5GenelD:489486LOC584973类似花生四烯酸(酯/盐)12-脂加氧酶，12R型(表皮型脂加氧酶12)(12R-脂加氧酶)(12R-LOX)紫球海胆(Strongylocentrotuspurpuratus)染色体:UnGenelD:584973LOC583202类似花生四烯酸(酯/盐)12-脂加氧酶，12R型(表皮型脂加氧酶12)(12R-脂加氧酶)(12R-LOX)[紫球海胆染色体:UnGenelD:583202LOC579368类似花生四烯酸(酯/盐)12-脂加氧酶，12R型(表皮型脂加氧酶12)(12R-脂加氧酶)(12R-LOX)[紫球海胆]染色体UnGenelD:579368LOC504803类似花生四烯酸(酯/盐)12-脂加氧酶，12R型(表皮型脂加氧酶12)(12R-脂加氧酶)(12R-LOX)[原牛(Bostaurus)]染色体UnGenelD:504803ALOX5正式符号ALOX5和名称花生四烯酸(酯/盐)5-脂加氧酶[人类]其它别名HGNC:435,5-LO,5LPG,LOG5其它用名花生四烯酸5-脂加氣酶；白三烯A4合酶染色体10;位置10q11.2GenelD:240OSJNBa0057G07.15脂加氧酶L-2;脂加氧酶[稻(Oryzasativa)(日本栽培变种(japonicacultivar)-群(group)]GenelD:3044798Alox15b正式符号Alox15b和名称花生四烯酸酯(盐)15-脂加氧酶，第二型[小家鼠(Musmusculus)]其它别名MGI:1098228,8-LOX,8S-LOX,Alox8其它用名8S-脂加氧酶染色体11;位置11B4GenelD:11688ALOX5AP正式符号ALOX5AP和名称花生四烯酸(S旨/盐)5-脂加氧酶-活化蛋白[人类其它别名HGNC:436,FLAP其它用名:MK-886-结合蛋白；5-脂加氧酶活化蛋白染色体13;位置13q12GenelD:241LOC489485类似花生四烯酸(酯/盐)15-脂加氧酶，II型(15-LOX-2)(8S-脂加氧酶)(8S-LOX)[家犬l染色体5GenelD:489485LOC557523类似花生四烯酸(酯/盐)5-脂加氧酶(5-脂加氧酶)(5-LO)[斑马鱼刑Daniorerio)]染色体15GenelD:557523Alox5ap正式符号Alox5ap和名称花生四烯酸(酯/盐)5-脂加氧酶活化蛋白[小家鼠]其它别名MGI:107505,Flap其它用名:花生四烯酸酯(盐)5脂加氧酶活化蛋白染色体5GenelD:11690LOC562561类似花生四烯酸(酯/盐)5-脂加氧酶(5-脂加氧酶)(5-LO)[斑马鱼刑染色体UnGenelD:562561LOC423769类似花生四烯酸(S旨/盐)5-脂加氧酶(5-脂加氧酶)(5-LO)原鸡]染色体6GenelD:423769LOC573013类似花生四烯酸(酯/盐)5-脂加氧酶(5-脂加氧酶)(5-LO)[斑马鱼刑染色体UnGenelD:573013LOC584481类似花生四烯酸(酯/盐)5-脂加氧酶(5-脂加氧酶)(5-LO)[紫球海胆染色体UnGenelD:5844815LOX-马铃薯AAD04258.Reports5-脂加氣酶S…[gi:2789652]15-LOX大豆P08170.ReportsSeed脂加氧酶.,.[gi:126398]12-LOX魂D10621.Reports野猪(Susscrofa)基因f.,.gi:60391233jB、环加氣酶COX2-人AAN87129.Reportsprostaglandinsyn…[gi:27151898C)含血红蛋白的酶HBA1正式符号HBA1和名称al血红蛋白[人类]其它别名HGNC;:4823，CD31其它用名al球蛋白；a—球蛋白；a-l球蛋白；a-l-球蛋白；a-2球蛋白；a-2-球蛋白；血红蛋白al球蛋白链；血红蛋白a2;血红蛋白a-l链；血红蛋白a-2染色体16;位置16pl3.3GenelD:3039HBB正式符号HBB和名称p血红蛋白[人类]其它别名:HGNC:4827,CD113t-C，HBD，血红蛋白其它用名p球蛋白；P球蛋白链；血红蛋白Ap链；血红蛋白(3链；血红蛋白5Etolia变体染色体11;位置1lpl5.5GenelD:3043HBG1正式符号HBG1和名称丫A血红蛋白[人类]其它别名HGNC:4831,HBGA,HBGR,HSGGL1，PR02979其它用名A-y球蛋白；yA血紅蛋白；y球蛋白；血红蛋白y-a链；血红蛋白，丫，调节物染色体11;位置1lpl5.5GenelD:3047D)细胞色素P450类酶(基因，生物体，基因数据库SwissProt，基因数据库EMBL/Genbank/DDBJ)CYP4A11,人类.CP4ABHUMAN.L04751D26481S67580S67581AF525488AY369778X71480CYP4A5,Orvctolaauscuniculus.CP4A5RABIT.M28655X57209CYP4A6，Orvctolaauscuniculus.CP4A6RABIT.M28656M29531CYP4A7,Orvctolaauscuniculus.CP4A7RABIT.M28657M29530CYP4B1,人类.CP4B1HUMAN.J02871X16699AF491285AY064485AY064486CYP4B1,Orvctolaauscuniculus.CP4B1RABIT.M29852AF176914AF332576CYP4C1,Blaberusdiscoidalis.CP4C1BLADI.M63798CYP4C21.Blattellaaermanica.CP4CUBLAGE.AF275641CYP4E4,黑腹果蝇(DrosoDhilamelanoaaster).C4AE1DROME.AE003423AL009194AY058450U34331CYP4F11,人类.CP4FBHUMAN.AF236085BC016853AC005336CYP4F12,人类.CP4FCHUMAN.AY008841AB035130AB035131AY358977CYP4F2,人类.CP4F2HUMAN.D26480U02388AB015306AF467894AC005336BC067437BC067439BC067440AF221943CYP4F3CP4F3HUMAN.D12620D12621AB002454AB002461AF054821AY792513CYP4F8MCP4F8HUMAN.AF133298CYP4V2碰CP4V2HUMAN.AY422002AK122600AK126473BC060857CYP4V2,猩猩(Ponaopvamaeus)CP4V2PONPY.CR858234CYP4X1,MCP4X1HUMAN.AY358537AK098065BC028102CYP4Z1,MCP4Z1HUMAN.AY262056AY358631Cyp4a1,褐家鼠CP4A1RAT.M14972X07259M57718Cyp4a2，褐家鼠CP4A2RAT.M57719BC078684Cyp4a3,褐家鼠CP4A3RAT.M33936Cyp4a8，褐家鼠CP4A8RAT.M37828Cyp4aa1,黑腹果蝇.C4AA1DROMEAE003808Cyp4ac1,黑腹果蝇.C4AC1DROMEAE003609AY051602Cyp4ac2，黑腹果蝇.C4AC2DROME.AE003609Cyp4ac3，黑腹果蝇.C4AC3DROME.AE003609AY061002Cyp4ad1,黑腹果蝇.C4AD1DROME.AE003837AY061058Cyp4b1,小家鼠.CP4B1MOUSE.D50834BC008996Cyp4b1褐家鼠CP4B1RAT.M29853BC074012Cyp4c3,黑腹果蝇.CP4C3DROME.AE003775BT010108U34323Cyp4d1,黑腹果蝇.CP4D1DROME.X67645AF016992AF016993AF016994AF016995AF016996AF016997AF016998AF016999AF017000AF017001AF017002AF017003AF017004AE003423AE003423Z98269Cyp4d1,Drosophilasimulans.CP4D1DROSI.AF017005Cyp4d10,DrosoDhilamettleri.C4D10DROMT.U91634Cyp4d14,黑腹果蝇.C4D14DROME.AE003423AL009194Cyp4d2,黑腹果蝇.CP4D2DROME.X75955Z23005AE003423AL009194AY118763AF017006AF017016AF017017AF017018-Cyp4d20,黑腹果蝇.C4D20DROME.AE003475Cyp4d21,黑腹果蝇.C4D21DROME.AE003618Cyp4d8,黑腹果蝇.CP4D8DROME.AE003558AY058442U34329Cyp4e1,黑腹果蝇.CP4E1DROME.AE003837AY"8793Cyp4e2,黑腹果蝇.CP4E2DROME.U56957AE003837AY058518X86076U34332Cyp4e3,黑腹果蝇.CP4E3DROME.AE003626U34330Cyp4e5，DrosoDhilamettleri.CP4E5DROMT.U78486Cyp4f1,褐家鼠.CP4F1RAT.M94548AF200361Cyp4f14,小家鼠.CP4FEMOUSE.AB037541AB037540AF233644AK005007AK018676BC011228Cyp4f4,褐家鼠.CP4F4RAT.U39206Cyp4f5,褐家鼠.CP4F5RAT.U39207Cyp4f6,褐家鼠.CP4F6RAT.U39208Cyp4g1,黑腹果蝇.CP4G1DROME.AE003417AL009188U34328Cyp4g15,黑腹果蝇.C4G15DROME.AF159624AE003486AY060719Cyp4p1,黑腹果蝇.CP4P1DROME.AE003834AY071584U34327Cyp4p2,黑腹果蝇.CP4P2DROME.AE003834AY051564Cyp4p3,黑腹果蝇.CP4P3DROME.AE003834AY075201Cyp4s3,黑腹果蝇.CP4S3DROMEAE003498Cyp4v3,小家鼠.CP4V3MOUSE.AB056457AK004724Cyp4x1,褐家鼠.CP4X1RAT.AF439343细胞色素P450酶的CYP2家族(来自Genbank的序列)来自GenBank的CYP2J2序列NM一000775人类细胞色素P450，家族2,亚家族J,多肽2(CYP2J2)gi|18491007|ref|NM_000775.2|[18491007jNM_000770人lT细胞色素P450,家族2,亚家族C,多狀8(CYP2C8),转录物变体Hp1-1,mRNAgi|13787188|ref|NM—000770.2|13787188]NM一030878人4^细胞色素P450,家族2,亚家族C，多肽8(CYP2C8)，转录物变体Hp1-2,mRNAgi|13787186|ref|NM_030878.11[13787186]NM_023025褐家鼠细胞色素P450,家族2,亚家族J,多肽4(Cyp2j4),mRNAgi|61889087|ref|NM_023025.2|[61889087DN992115TC119679人成熟全脑，大插入子，pCMV表达文库人类cDNA克隆TC1196795'类似人类细胞色素P450,家族2,亚家族J,多肽2(CYP2J2),mRNA序列gi|66251946|gb|DN992115.11[66251946Z84061SSZ84061猪小肠cDNA文库野猪cDNA克隆c13d095'类似细胞色素P450单加氧酶CYP2J2,mRNA序列gi|1806390|emb|Z84061.1|[1806390BC091149褐家鼠细胞色素P450,家族2,亚家族J,多肽4，mRNA(cDNA克隆MGC:108684IMAGE:7323516),完整cdsgi|60688166|gb|BC091149.160688166隨一380169原^f"染色体Un基因组毗连序列(contig),完整基因组鸟枪法(shotgun)序列gi|616303021ref|NW_380169.11BtUn_WGA215002_1[61630302BC032S94人类细胞色素P450,家族2,亚家族J,多肽2,mRNA(cDNA克隆MGC:44831IMAGE:5527808),.完整cdsgi|21595666|gb|BC032594.11[21595666NT_086582人真染色体1基因组毗连序列，可变装配(altemateassembly)gi|51460368|ref|NT_086582.1|Hs1—86277[51460368NT一032977人类染色体1基因组毗连序列gil51458674|reflNT_032977.7|Hs1—33151458674C0581852ILLUMIGEN—MCQ—46633Katze—MMJJ猕猴(Macacamulatto)cDNA克隆旧IUW:179605'类似384-953位碱基高度类似人石YP2J2(Hs.1^2096),mRNA序列gi|50413382|gb|CO581852.1|[50413382AY410198小家鼠CYP2J2gene,VIRTUALTRANSCRIPT,部分序列，基因组调查序列gi|39766166|gb|AY410198.11[39766166]AY410197PantroglodytesCYP2J2gene,VIRTUALTRANSCRIPT,部分序列，基因组调查序列gi|39766165|gblAY410197.1|[39766165AY410196人类CYP2J2gene,VIRTUALTRANSCRIPT,部分序列，基因组调查序列gi|39766164|gb|AY410196.11[39766164AY426985人类细胞色素P450,家族2,亚家族J,多肽2(CYP2J2)基因，完整cdsgi|37574503|gb|AY426985.137574503AB080265人类CYP2J2mRNAfor细胞色素P4502J2,完整cdsgi|18874076|dbj|AB080265.11[18874076]AF272142人类细胞色素P450(CYP2J2)基因，完整cdsgi|21262185|gb(AF272142.1|[21262185]U37143人类细胞色素P450单加氧酶CYP2J2mRNA，完整cdsgi|18254512|gb|U37143.2|HSU37143[18254512AF039089人类细胞色素P450(CYP2J2)基因，部分cdsgi|14486567|gb|AF039089.1|AF039089[14486567]细胞色素P450酶的CYP5家族(来自Genbank的序列)NM—011539小家鼠血栓烷A合酶1,血小板(Tbxas1),mRNAgi|31981465|ref|NM_011539.2|31981465NMJ)3的84一人lf血栓烷A合酶1(血小板，细胞色素P450,家族5,亚家族A)(TBXAS1),转录物变体TXS-II,mRNAgi|13699839|ref|NM_030984.11[13699839NM_001061一人《血栓烷A合酶1(血小板，细胞色素P450,家族5,亚家族A)(TBXAS1),转录物变体TXS-I,mRNAgi|13699838|ref|NM—001061.2|[136的838]BC04"57人类血栓烷A合酶1(血小板，细胞色素P450,家族5,亚家族A),转录物变体TXS-l,mRNA(cDNA克隆MGC:48726IMAGE:5755195),完整cdsgi|27371225|gb|BC041157.1|[27371225细胞色素P450酶的CYP8家族(来自Genbank的序列)NM—000961人^前列腺素12(前列环素)合酶(PTGIS),mRNAgi|616761771ref|NMJ300961.3|[61676177]NM-008968小家鼠前列腺素12(前列环素)合酶(Ptgis)，mRNAgi|31982083|ref|NM_008968.2|[31982083]D83402一前列环素合酶的人类PTGIS(CYP8)基因，完整cdsgi|60683846|dbj|D83402.2|[60683846lBC062151小家鼠前列腺素12(前列环素)合酶，mRNA(cDNA克隆MGC:70035IMAGE:6512164),完整cdsgi|38328177|gb|BC062151.11[38328177a)DPAn-6-衍生的氧脂素DPAn-6-衍生的氧脂素(也称作来自DPAn-6的氧脂素，或更具体称为类二十二烷酸)包括但不限于DPAn-6的任何一羟基、二羟基、三羟基、或多羟基衍生物的任何R-或S-差向异构体，并且可以包括在DPAn-6中形成碳碳双键的任意碳处的羟基衍生形式。本发明举例的一些新的DPAn-6衍生的氧脂素包括但不限于DPAn-6的一羟基产物的R-和S-差向异构体，包括7-羟基DPAn-6，8-羟基DPAn-6，10-羟基DPAn-6，11-羟基DPAn-6，13-羟基DPAn-6，14-羟基DPAn-6，和17-羟基DPAn-6(最具体为17-羟基DPAn-6);DPAn-6的二羟基衍生物的R和S差向异构体，包括7,17-二羟基DPAn-6，10,17-二羟基DPAn-6，13,17-二羟基DPAn-6，7,14-二羟基DPAn-6，8,14-二羟基DPAn-6，16，17-二羟基DPAn-6，和4,5-二羟基DPAn-6(最具体为10,17-二羟基DPAn-6);和DPAn-6的三羟基衍生物，包括7,16，17-三羟基DPAn-6和4，5,17-三羟基DPAn-6的R和S差向异构体。DPAn-6氧脂素的结构描述于和/或显示于实施例3，6,8,和11及图3A-3D,图6，图8，图11和图15中。经酶(15-脂加氧酶，5-脂加氧酶，U-脂加氧酶和血红蛋白)转化DPAn-6的多种类二十二烷酸产物的结构显示于实施例3,6,8，和ll中。当使用相同的酶时，这些DPAn-6衍生物的结构与从DHA(实施例2,7和IO)和DPAn-3(实施例4,9和12)产生的那些类似。实施例3-12举例说明了从DPAn-6以及DHA、DPAn-3、DTAn-6产生类二十二烷酸产物的制备过程，而实施例13描述了在DHA/DPAn-6LCPUFA油中发现的氧脂素(类二十二烷酸)产物。b)DPAn-3-衍生的氧脂素DPAn-3-衍生的氧脂素(也称作来自DPAn-3的氧脂素，或更具体称为类二十二烷酸)包括但不限于DPAn-3的任何一羟基、二羟基、三羟基、或多羟基衍生物的任何R-或S-差向异构体，并且可以包括在DPAn-3中形成碳碳双键的任意碳处的羟基衍生形式。本发明举例的一些新的DPAn-3衍生的氧脂素包括但不限于DPAn-3的一羟基产物的R-和S-差向异构体，包括7-羟基DPAn-3，10-羟基DPAn-3，11-羟基DPAn-3，13-羟基DPAn-3，14-羟基DPAn-3，16-羟基DPAn-3，和17-羟基DPAn-3;DPAn-3的二羟基衍生物的R和S差向异构体，包括7,17-二羟基DPAn-3，10，17-二羟基DPAn-3，8，14-二羟基DPAn-3，16,17-二羟基DPAn-3，13，20-二羟基DPAn-3，和10,20-二羟基DPAn-3;和DPAn-3的三羟基衍生物，包括7,16,17-三羟基DPAn-3的R和S差向异构体。DPAn-3氧脂素的结构描述于和/或显示于实施例4，9,和12及图4A-4D，图9,图12和图16中。c)DTAn-6-衍生的氧脂素DTAn-6-衍生的氧脂素(也称作来自DTAn-6的氧脂素，或更具体称为类二十二烷酸)包括但不限于DTAn-6的任何一羟基、二羟基、三羟基、或多羟基衍生物的任何R-或S-差向异构体，并且可以包括在DTAn-6中形成碳碳双键的任意碳处的羟基衍生形式。本发明举例的一些新的DTAn-6衍生的氧脂素包括但不限于DTAn-6的一羟基产物的R-和S-差向异构体，包括7-羟基DTAn-6，10-羟基DTAn-6，13-羟基DTAn-6，和17-羟基DTAn-6;DTAn-6的二羟基衍生物的R和S差向异构体，包括7,17-二羟基DTAn-6，10,17-二羟基DTAn-6，和16,17-二羟基DTAn-6;和DTAn-6的三羟基衍生物，包括7,16,17-三羟基DTAn-6的R和S差向异构体。DTAn-6氧脂素的结构描述于和/或显示于实施例5和图5A-5C和图17中。d)新的C22-PUFA-衍生的氧脂素其它新的C22-PUFA-衍生的氧脂素(也称作来自C22-PUFA的氧脂素，或更具体称为类二十二烷酸)包括但不限于C22-PUFA的任何一羟基、二羟基、三羟基、或多羟基衍生物的任何R-或S-差向异构体，并且可以包括在C22-PUFA中形成碳碳双键的任意碳处的羟基衍生形式。本发明包括的一些举例的新的类二十二烷酸包括但不限于4，5-环氧-17-羟基DPA,7,8-环氧DHA，10,11-环氧DHA,13,14-环氧DHA，19，20-环氧DHA，13,14-二羟基DHA:16,17-二轻基DTAn-6，7,16,17-三羟基DTAn-6，4，5,17-三羟基DTAn-6，7,16,17-三羟基DTAn-3，16，17-二羟基DTAn-3，16，17-二羟基DTRAn-6，7,16,17-三羟基DTRAn-6,4,5-二羟基DTAn-6，和10,16，17-三羟基DTRAn-6。这些C22-PUFA-衍生的类二十二烷酸的结构显示于图23中。可以通过化学合成或生物合成，包括通过从头合成或底物的酶促转化，来产生本发明的DPAn-6-、DTAn-6-和DPAn-3-衍生的氧脂素、或其它C22-PUFA-衍生的氧脂素、以及本发明任何这些氧脂素的类似物或衍生物。或者，可以通过从天然来源(如下述)分离、富集和/或转化底物来产生这些氧脂素。根据本发明，提及的"衍生自"具体的LCPUFA的氧脂素，如例如"DPAn-6-衍生的氧脂素，，或"DPAn-6氧脂素衍生物"，或"DPAn-6氧脂素类似物"，指才艮据对可用DPAn-6作为底物来产生的氧脂素的结构的知识，已经用任何方法产生的氧脂素。这种氧脂素不需通过酶促反应或生物系统来产生，而是如上所述，可以替代地通过化学从头合成。另外，可以基于天然存在的DPAn-6氧脂素的结构来设计天然存在的DPAn-6氧脂素的类似物或衍生物，但所述类似物或衍生物因至少一处修饰而与天然存在的DPAn-6氧脂素不同。这些类似物也可用化学合成方法或用通过修改生物制备方法(例如酶促反应)来从头合成。本文描述了根据本发明制备氧脂素的方法，包括富集这些氧脂素的天然来源以及通过酶促转化底物的方法。化合物如氧脂素的化学合成方法也是本领域已知的，并且可容易地应用于本发明的新的氧脂素化合物。本文也描述了这些方法。根据本发明，术语"类二十二烷酸-样化合物"或"类二十二烷酸类似物"或"类二十二烷酸衍生物"应包括任何本文所述类二十二烷酸的类似物，包括本发明的任何新的类二十二烷酸，其中包括具有至少三个烯基(碳碳双键)的C22脂肪酸。也可以用类似术语来更普遍地描述本文所述的任何氧脂素的类似物和衍生物(例如氧脂素-样化合物、氧脂素类似物、氧脂素^f汁生物)。本文所用的术语"类似物"指结构类似于另一种化合物但在组成上稍有不同的化学化合物(如一个原子被不同元素的原子替代或存在特定官能团，或一个官能团被另一个官能团替代)。因此，类似物是在功能和表观上，但不在结构或来源上与参照化合物类似的或相当的化合物。例如，参照化合物可以是参照的类二十二烷酸，如任何从DHA、DPAn-6、DPAn-3或DTAn-6衍生的类二十二烷酸，并且类似物是具有与参照的类二十二烷酸类似的化学结构或化学性质的物质。术语"替代的"、"替代的衍生物"和"衍生物"在用于描述本发明的化合物时，指与未替代的化合物结合的至少一个氢被不同原子或化学部分替代。取代基的例子包括但不限于羟基、烷基、卤素(halogen)、硝基、氰基、杂环基、芳基、杂芳基、氨基、酰胺、酯、醚、羧酸、硫醇、硫酯、硫醚、亚砜、砜、氨基甲酸酯、肽基、P03H2、及其混合物。尽管衍生物与亲本化合物具有类似物理结构，衍生物可能与亲本化合物有不同化学和/或生物学性质。这些性质可以包括但不限于，较亲本化合物增强或下降的活性，亲代化合物没有的新活性，增强或下降的生物利用度，增强或下降的有效性，增强或下降的体外和/或体内稳定性，和/或增强或下降的吸收性质。本领域技术人员可以理解，具有手性中心的本发明化合物可以旋光的和消旋的形式存在并分离。一些化合物可显现多形性。应理解本发明包括本发明化合物的任何消旋的、旋光的、多形的或立体异构的形式或其混合形式，其具有本文所述的有用性质，本领域公知如何制备旋光形式(例如通过用再结晶技术解析消旋形式，通过从旋光原材料合成，通过手性合成，或通过用手性静止相层析分离)和如何确定抗炎活性，例如用本文所述标准试验或使用本领域公知的其他类似试验。任何本文所述氧脂素的前体药物，更具体为任何本文所述的类二十二烷酸，甚至更具体为例如图2A-2D、3A-3D、4A-4D、5A-5C、6-17、18A-18C和23任一所示的任何具体的类二十二烷酸，可以用本领域已知常规技术来鉴定。前体药物的多种形式是本领域已知的。这种前体药物衍生物的例子见，例如a)DesignofProdrugs,editedbyH.Bundgaard,(Elsevier,1985)andMethodsinEnzymology，Vol.42，p.309-396,editedbyK.Widder，etal.(AcademicPress,1985);b)ATextbookofDrugDesignandDevelopment,editedbyKrogsgaard-LarsenandH.Bundgaard,Chapter5"DesignandApplicationofProdrugs,"byH.Bundgaardp.113-191(1991);c)H.Bundgaard,AdvancedDrugDeliveryReviews,8,1-38(1992);d)H.Bundgaard等，JournalofPharmaceuticalSciences,77:285(1988);和e)N.Kakeya,等，Chem.Pharm.Bull"32:692(1984)，每篇都具体引入本文作为参考。另外，本发明也包括任何本文所述氧脂素，更具体为任何本文所述的类二十二烷酸，甚至更具体为任何具体的类二十二烷酸，例如图2A-2D,3A-3D,4A-4D,5A-5C,6-17,18A-18C和23任一所示的化合物的溶剂化物、代谢物和盐(优选可药用盐)。术语"溶剂化物"指分子与一或多个溶剂分子的聚集体。"代谢物"是特定化合物或其盐在体内或生物体内通过体内代谢产生的药物活性产物。这种产物可得自，所施用或产生的化合物的例如氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯化、酶切作用等等。因此，本发明包括任何本文所述氧脂素，具体为任何本文所述的类二十二烷酸，甚至更具体为任何具体的类二十二烷酸，例如图2A-2D,3A-3D,4A-4D,5A-5C,6-17,18A-18C和23任一所示的化合物的代谢物，包括用如下方法来产生的化合物，所述方法包括使本发明化合物与生物体接触足以产生其代谢产物的一段时间。本文所用的"可药用盐"或"盐"包括保持特定化合物的游离酸和碱的生物有效性并且不是生物学上或其它方面不需要的盐。本发明化合物可具有足够酸性的(sufficientlyacid)、足够碱性的(sufficientlybase)、或两种性质的官能团，因此可与一些无机或有机碱和无机或有机酸中的任一反应形成可药用盐。可药用盐的例子包括通过本发明化合物与矿物或有机酸或无机碱反应产生的那些盐，这些盐包括硫酸盐、焦石克酸盐、硫酸氬盐、亚石危酸盐、亚石克酸氬盐、石岸酸盐、一氬石粦酸盐(monohydrogenphosphate)、二氪石粦酸盐(dihydrogenphosphate)、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐(propiolate)、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-l,4-二酸盐(butyn-l,4-dioate)、己炔-1,6-二酸盐(116乂乂1^-1，6^(^6)、苯曱酸盐、氯苯曱酸盐、曱基苯曱酸盐、二硝基苯曱酸盐(dinitromenzoate)、羟基苯曱酸盐、曱氧基苯曱酸盐、邻苯二曱酸盐、磺酸盐、二曱苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、y-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、曱磺酸盐、丙磺酸盐、萘-l-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、和扁桃酸盐。既然本发明的一种化合物可能包括一种以上的酸性或碱性部分，本发明化合物可能包括一种化合物的单、二或三盐(mono,diortri-salts)。如果本发明化合物是碱，可以用本领域任何合适方法来产生需要的可药用盐，例如用酸性化合物来处理游离碱，所述酸性化合物特别是无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或是有机酸如醋酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、延胡索酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸，吡喃糖基酸(pyranosidylacid)如葡糖趁酸或半乳糖醛酸，a-羟基酸如柠檬酸或酒石酸，氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸，芳香酸如苯曱酸或肉桂酸，磺酸如对-曱苯磺酸或乙磺酸等。如果本发明化合物是酸，可以用任何合适方法来产生需要的可药用盐，例如用无机或有机碱来处理游离酸。优选的无机盐是用石威金属和碱土金属如锂、钠、钾、钡、钓形成的那些盐。优选的有机碱盐包括例如，铵、二苯曱基铵、苯曱基铵、2-羟乙铵(2-hydroxyethylammonium)、双(2-羟乙基)铵、苯乙基千胺(phenylethylbenzylamine)、二千乙二胺(dibenzylethylenediamine)等盐。酸性部分的其它盐可包括例如与普鲁卡因、奎宁和N-曱基葡糖胺(N-methylglusoamine)形成的那些盐，加上与碱性氨基酸如甘氨酸、鸟氨酸、组氨酸、苯基甘氨酸、赖氨酸和精氨酸形成的那些盐。含DPAn-6、DPAn-3、DTAn-6、其它C22-LCPUFA、其它LCPUFA和/或由其书f生的氣脂素的油、组合物、配制剂或产品本发明包括含有本文所述LCPUFA和/或LCPUFA氧脂素的油、组合物、配制剂和产品。根据本发明，术语"产品"可用于普遍地或一般地描述任何本发明的油、组合物或配制剂，但根据产品应用的语境，一个术语可能优于另一个。在本发明一个实施方案中，油、组合物和配制剂包含至少DPAn-6、DTAn-6或DPAn-3或由它们衍生的氧脂素，或其任何组合，并可能另外包含任何其它的LCPUFA和/或由它们衍生的任何氧脂素。这些氧脂素可用任何化学或生物(生物产生)方法来产生，所述方法包括从头合成，从任何来源进行酶促转化(例如通过包括脂加氧酶、环加氧酶、细胞色素P450酶、及其他含血红素的酶在内的酶)，从任何来源纯化，和从任何生物来源产生(例如微生物、植物、动物来源)。在本发明一个实施方案中，富集油中存在的任何LCPUFA-衍生的氧脂素(也称作LCPUFA氧脂素)，包括从DHA、EPA、DPAn-6、DTAn-6、和/或DPAn-3衍生的任何氧脂素，优选LCPUFA-衍生的类二十二烷酸，特别优选/人DPAn-6、DTAn-6或DPAn-3衍生的氧脂素。在另一个实施方案中，产生含任何LCPUFA-衍生的氧脂素的油、组合物或配制剂，对其进行加工或处理来保持和/或提高所述LCPUFA氧脂素在油、组合物或配制剂中的稳定性、吸收度、生物活性、生物利用度或有效性。下文描述了多种产生、加工油、组合物或配制剂和向其中添加的方法。LCPUFA和LCPUFA-衍生的氧脂素的来源在本发明中的应用LCPUFA的任何来源可用于产生本发明的LCPUFA、氧脂素、油、组合物或配制剂，其包括例如动物(无脊推动物和脊推动物)、植物和微生物来源。动物来源的例子包括水生动物(例如鱼、海洋哺乳动物和曱壳动物如磷奸(krill)和其它磷虾目动物(euphausid))和从动物组织(例如脑、肝、眼等)提取的脂质。更优选的来源包括微生物和植物。LCPUFA的优选微生物来源包括藻类、真菌(包括酵母和被孢霉(Mortierella)种的丝状真菌)、原生生物和细菌。微生物来源如藻类的应用可提供感官优势，即来自微生物来源的脂肪酸可能没有来自鱼来源的脂肪酸所倾向具有的鱼的味道和气味。但是，本发明也包括鱼油。尽管鱼油可能天然经历氧化过程从而产生会给这些鱼油带来坏气味和p未道的醛和酮，本发明利用对具体化合物的"定向"或"靶向"的氧化来产生类二十二烷酸或类二十二烷酸的混合物，它们使含此类类二十二烷酸的油包括鱼油具有优良的质量。在优选的实施方案中，在本发明中使用含DHA和/或EPA、和DPAn-6、DTAn-6和/或DPAn-3的鱼油。细菌来源的例子包括海洋细菌来源，如希瓦氏菌(57^>^恥/^)属和弧菌(P^n'o)属的成员。最优选地，LCPUFA来源包括藻类或原生生物。优选的藻类和原生生物属是芽鞭(Stramenopila)界的成员，更优选是选自如下的藻类组(algalgroup)的成员沟鞭藻类(dinoflagellates)、硅藻类(diatoms)、金黄藻(chrysophytes)或thraustochytrids。优选地，沟鞭藻类是隐曱藻(Co^/^o&"/ww)属的成员，并且更优选是寇氏隐曱>^(CV>^/zecot//m'wmco/zm7)种的成员。发展导致Thraustochytrids(thraustochytrids)的分类法经常改变。分类法理论家通常将Thraustochytrids置于藻类或藻-样原生生物。然而，因为分类法的不确定性，为了本发明的目的最好认为在本发明描述为Thraustochytrids的抹(strain)包括下述生物体目破嚢壶菌目(Thraustochytriales);科破嚢壶菌科(Thraustochytriaceae)(属石皮嚢壶菌属(772rawtoc/2j^n'ww)(对于本发明，其包括Wfe"/fl,尽管有些人认为它是另外一个属的)，裂殖壶菌属(Sc/z/zoc/^/r/wm)，《/a/owoc/7;^n'wm,J;/aw0c/2;^n.MW，或五〃wa)或网津占菌牙牛(Labyrinthulaceae)(属网粘菌(Z^6_yWwAw/a)，丄a6^W"^w/o/cfes，或丄an'W/7om^a)。此外，下述属有时候被包括在破嚢壶菌科或者网粘菌科中j/^zorw/a,Cora〃oc/;^n't/m，Z)zj9/op/23^7j，和尸jv7r/zosorw51)，并且为了本发明的目的它们被包括(referenceto)在Thraustochytrid或者破嚢壶菌目的成员的称谓中。认识到在截至本发明的时候，对Thraustochytrids分类的修改将Z^n>7Aw/ozVfes属置于科网粘菌科中，并证实了将破嚢壶菌科和网粘菌科放在Stramenopile世系(lineage)的范围之内。应该注意的是网粘菌科有时候一般被称为labyrinthulids或网粘菌属或labyrinthuloides，破嚢壶菌科一般被称为thraustochytrids,但是，如上讨论，为了使本发明清楚的目的，Thraustochytrids的称谓包括破嚢壶菌目的任何成员和/或包括破嚢壶菌科以及网粘菌科的任何成员。关于这些藻类的信息可见，例如，美国专利5，407,957:5,130,242和5,340,594，它们全文引入本文作为参考。特别优选的用于本发明的LCPUFA和氧脂素来源包括4效生物，其来自包括但不限于如下的属破嚢壶菌科内的破嚢壶菌属，/apowc/^Wwm,v4p/"WOC/y^7'Wm,五/Z"a禾口裂殖壶菌属,以及网粘菌牙牛内的丄<36>77>^/7"/"，丄aiyn'"AM/oz^fes,和丄(3Z)^W"Aom;/;ca)。在这些属中的优选种包括4旦不限于在Za6>W"^m/a内的4壬"f可种,包才舌丄a^ynV7Aw/a5/.,丄aZ)yn'"f/zw/aa/gen'era&，Z^6>r/"^zw/ac/ewAovwA://,丄aZ^n'"^zw/ac/zaHow//,丄"6少n力f/zM/"coe"ocjAS"s,■La6_yn>7//2w/amacn9c少W/s，丄a6yn'w^zw/am"crocyW/saf/aw"ca'Z^6_yn>f/2w/awacroqyW/swacroc^sf&,丄"Z^n'"f/m/amag7zyca，w/"wf"丄a6"'wfWarasco,"sz's,Z^6戶'wfWav感awov化Z^"';ifWaWe仏'"a，zo/^//;4壬《可Z^6yr/Mf/2w/o/(i&s的种，包4舌Z^6_yn>^/zw/o/<ias，Z^6jr/w^2w/oWes1w/wwto,丄a6yn'"^m/o/(iessc/7izoc/z;^o/w;4壬《可Z^6>r/"f/2cw_yxa的种，包4舌J//(3woc/^/n'w柳的种，包才舌y4//awoc/3yriww和/ip/a"oc/2_yWMWA:ergwe/era/s;<壬<可￡7/"a6令种,包4舌￡7f"a￡7/"amar&(2/Z)a，￡7/""57'"ori/ca;"f壬"f可/a/cwoc/z;^n'M附6令种,包4舌《/a/owoc/z_y/n'MWs/.,Ja/owoc/zj^n'wmwan,ww附；"f壬4可裂歹直壶菌属6勺种，包4舌5t/2&oc/^/n'M附s/"Sc//zoc/zj^n'wwaggregaftw7,禾口j壬<可石皮囊壶菌属的种,包^舌TTzrawWoc/zj^/ww77rawstoc/^Wwwh'朋e/,772rawstoc一W，mo"v謂，厚皮破嚢壶菌(7T2ra组oc/2,z',772raw加c/2,/腦[//fem'aC/汰e"/a！m/wwto,C/汰ew'araWa&,t/汰ew/aso^an,awa,和v&i/rgem&。在这些属中特另'J优选的种包括但不限于任何裂殖壶菌属的种，包括Sc/^oc/z^Wwmaggregaf訓,iSc/n'zoc/2,z'wm/z'maczVmm，Sc/n-zoc/iyWwmmiVz論m;或任何破嚢壶菌属的种(包才舌前t/汰e"/a种如￡/-v&wrgera&,tZamoe6o/<ia，t/.sarA:ar/"wa，/ra/if"(ifl'tZrad/ato'和C/汰e"/aBP-5601),并包括和任何Jopowoc/^n'wm种。特别优选的破嚢壶菌科的林包括但不限于5"c/^oc/^n'wm^.(S31)(ATCC20888);5W2&oc/7;;Www^.(S8)(ATCC20889);Sc/n'zoc/^n.wm^.(LC-RM)(ATCC18915);Sc/2/zoc/7,n'wws/.(SR21);5"c/z/zoc/^Wwmag^egaf扁(GoldsteinetBelsky)(ATCC28209);iSc/n'zoc/7,/謂//mac/"ww(HondaetYokochi)(IFO32693);TTzrawMoc/^/n.wws/.(23BXATCC20892);77zn3u^oc/z>tn'wwsfn'afwm(Schneider)(ATCC24473);772n3z^foc/2j^n'wmorwrewm(Goldstein)(ATCC34304);772n3wWoc/y^n.w/wroseww(Goldstein)(ATCC28210);J(^powoc/2少/n'ww57.(Ll)(ATCC28207);772rawWoc/y/Ww;w12B(ATCC20890);7T7rawWoc/z;^/ww平U42-2(ATCC20891);和丄a^W"Aw/a(labyrinthulid)抹L59(Kumon)(IPODAISTNo.FERMP画19897)。一方面，油的生物体来源被基因改造来提高LCPUFA和/或LCPUFA氧脂素的产生。更优选的来源是^f效生物(其可在发酵罐中培养)或油料种子作物。例如，可基因支造微生物和植物来表达产生LCPUFA的基因。这些基因可包括参与经典脂肪酸合酶途径的蛋白质的编码基因，或参与PUFA聚酮化合物合酶(PKS)途径的蛋白质的编码基因。参与经典脂肪酸合酶途径的基因和蛋白质，以及用这些基因转化的遗传修饰生物体，如植物，描述在例如NapierandSayanova,7VoceW"g^o///zeA^nY,ow5bc/砂(2005),64:387—393;Robert等，F薩rio"a/尸ta历o/ogv(2005)32:473-479;或美国公开专利申请2004/0172682中。PUFAPKS途径、和包括在此途径中的基因和蛋白质，以在美国专利6,566,583;美国公开专利申请20020194641，美国公开专利申请20040235127A1,和美国公开专利申请20050100995A1中，它们每一篇都全文引入本文作为参考。优选的油料种子作物包括大豆、玉米、红花、向日葵、芸苔、亚麻、或油菜籽、亚麻子、和烟草，它们已如上所述经过遗传修饰以产生LCPUFA。更优选地，油料种子作物也包含，或也可以经过修饰来包含(例如通过遗传工程)将LCPUFA转化为其羟基衍生物形式(即氧脂素)的酶体系。这些酶是本领域Z〉知的，对其描述例如见表l。对于微生物和植物的遗传转化技术是本领域公知的。本发明的实施方案是，可用核酸分子转化植物或微生物来启动、提高和/或变更(修饰、改变)这些植物或微生物的氧脂素产生能力，所述核酸分子编码将LCPUFA转化为其羟基-衍生物形式的任何一或多种酶(如果需要的话，和其辅助因子)。微生物的转化4支术是本领域公知的，对其的描述例如见Sambrook等，1989,Afo/ecw/arC7om'"g:J丄a6orato/^yAfo"wa/，ColdSpringHarborLabsPress。寿争4b沟鞭藻类的普遍技术，其可适用于寇氏隐曱藻，具体描述在LohuisandMiller,7TzeP/a"f/ow"a/(1998)13(3):427-435中。基因转化Thraustochytrids的普遍技术，具体描述在2003年9月4日公开的美国公开专利申请20030166207中。植物遗传工程的方法也是本领域公知的。例如，已经开发了多种植物转化的方法，包括生物和物理的转化》见程。见例如Miki等，"ProceduresforIntroducingForeignDNAintoPlants"inAfe^cxisAfo/ecw/arB/o/ogyB/o^/zwo/ogy,Glick，B.R.andThompson,J.E.Eds.(CRCPress,Inc.,BocaRaton,1993)pp.67-88。另外，现在存在用于植物细胞或组织的转化和植物再生的载体和体外培养方法。见例如，Gruber等，"VectorsforPlantTransformation"inA/ef/zo<isz."户/awfAfo/ecw/or5fo/ogy5z'ofec/2wo/ogy，Glick,B.R.andThompson,J.E.Eds.(CRCPress,Inc.,BocaRaton,1993)pp.89-119。也见Horsch等，5We"ce227:1229(1985);Kado，C丄，CWY.Zev.5W.10:1(1991);Moloney等，尸teCW/鄉oW8:238(1989);美国专利4，940，838;美国专利5,464,763;Sanford等，recW.5:27(1987);Sanford,J.C.,7>eM^s^o&c/z.6:299(1988);Sanford,J.C.，尸/z3As/0/.尸/awf79:206(1990);Klein等，5/ofec/z"o/ogy10:268(1992);Zhang等，所o/Tec/z"o/ogy9:996(1991);Deshayes等，￡MBO4:2731(1985);Christou等，尸raciVa"爿cad5W,C/SJ84:3962(1987);Hain等，Mo/.Ge".199:161(1985);Draper等，尸/awfCe//P/^w'o/.23:451(1982);Donn等，InAbstractsofVIIthInternationalCongressonPlantCellandTissueCultureIAPTC，A2-38,p.53(1990);D'Halluin等，户/aWCW/4:1495-1505(1992)和Spencer等，Mo/.所o/.24:51-61(1994)。优选地，用作LCPUFA和由其衍生的氧脂素的来源的微生物或油料种子植物是产生具有C20的PUFA(或者是天然的或者是通过遗传工程的)或更高级多不饱和脂肪酸的微生物或植物。优选地，由所述微生物或植物产生的LCPUFA具有3、4或更多个双键。甚至更优选地，所述微生物或植物产生具有5或更多个双键的C20或更高级的LCPUFA。甚至更优选地，所述微生物或植物产生C20或更大的LCPUFA,其包括但不限于EPA(20:5n-3)，DHA(C22:6n画3),DPAn-3(22:5n-3),DPAn画6(22:5n-6)，DTAn-6(22:4n-6)或这些LCPUFA的组合。在另一实施方案中，优选LCPUFA的微生物或植物来源天然表达酶如环加氧酶、脂加氧酶、细胞色素P450酶(包括羟化酶、过氧化物酶和加氧酶)，和/或其它含血红素的酶，以将LCPUFA生物化学转化为氧脂素(例如为LCPUFA的羟基、过氧化物或环氧化物衍生物)。本发明也包括经过天然选择或遗传工程而在生物体中表达这些酶和/或已经提高了这些酶的活性的生物体(植物或微生物)。可将生物体进行遗传工程，来表达或靶向任何催化LCPUFA生物化学转化为氧脂素的酶，如环加氧酶、脂加氧酶、细胞色素P450酶(包括羟化酶、过氧化物酶和加氧酶)，和/或其它含血红素的酶，以将LCPUFA生物化学转化为氧脂素。这些酶的多个例子是本领域已知的并且列于表1中，但本发明不限于这些具体的酶。表l中的酶用它们的名称、正式符号、别名、生物体来描述和/或提及了NationalCenterforBiotechnologyInformation中的数据库登录号，所述数据库登录号含有所述酶及编码这些酶的基因的序列信息。在每个数据库登录号中包括的所有信息引入本文作为参考。这些酶及编码这些酶的基因，或其类似物(包括天然变体)，可以用来将产LCPUFA的生物体进行遗传工程，以表达所述酶或靶向所述酶的内源形式来启动、提高或增强所述酶在所述生物体中的活性。可选择地，可以使这些酶靶向与含LCPUFA的区室隔开的具体区室(compartment)(例如植物中的质体)，调节形成并降解体内产生的氧脂素的潜力(potential)。可以使所述酶(内源的或重组的)受诱导型启动子的控制，从而可以控制在生物体中从LCPUFA产生氧脂素。例如，在植物中，可以在收获后加工中形成氧脂素，其中使油料种子破裂，以使LCPUFA接触加氧酶。用于本发明的LCPUFA的微生物或植物细胞来源优选包括那些可以在发酵罐或光照生物反应器中培养的微生物或植物的细胞。更优选地，用于本发明的LCPUFA的微生物或植物细胞来源优选包括那些可以在发酵罐中异养培养的微生物或植物的细胞。本发明产生的油的独特性质本文所述的含LCPUFA的氧脂素的油与在本发明之前描述的体外化学合成的或通过酶促转化形成的氧脂素相比具有独特性质。LCPUFA氧脂素，具体为类二十二烷酸，以其游离和/或酯化形式存在于油中。LCPUFA氧脂素，具体为类二十二烷酸，在酯化形式时，可以甘油三酯、甘油二酯、甘油单酯、磷脂、甾醇酯和/或蜡酯的形式存在。既然以前只描述氧脂素以游离脂肪酸的形式存在，那么酯化形式就代表了氧脂素的新形式，可以提高、稳定或保持它在本发明油或组合物中的存在。不受理论所限，本发明发明者相信一旦LCPUFA氧脂素具体为类二十二烷酸以游离脂肪酸的形式形成，它们就能被再酯化成酯化形式之一。或者，脂肪酸分子在它们仍为酯化形式的时候可以被转化成氧脂素。用本发明所述方法(见下)加工的LCPUFA油具有的总LCPUFA氧脂素浓度，具体为总类二十二烷酸浓度，会比一般在经过对于食用油常用的标准精炼、脱色、和除味过程的LCPUFA油中所发现的痕量浓度高至少2倍，至少3倍，至少4倍，至少5倍，至少10倍，至少20倍，至少50倍，至少100倍，至少200倍，至少400倍，至少1,000倍，或至少5,000倍(包括任<可其他l倍的增量，例如20倍，21倍，22倍等)。用本发明所述方法产生的LCPUFA油优选每克油含有至少1吗，至少5至少10jig，至少15|Lig,至少20pg，至少30jig,至少50至少100至少200ng，至少500吗，至少l，OOOjig，至少2,000吗，至少5,000|ig,至少10,000jig，或至少50,000pg或更多的至少一种或多种LCPUFA氧脂素，具体为类二十二烷酸(包括以O.lpg增量计的任何其他增量)。注意到通过油或组合物的加工和纯化，事实上在产生阶段中LCPUFA氧脂素的浓度可能高很多(例如接近100%),但油和组合物在用于营养、治疗或其它过程之前通常会被稀释或滴定到上述的量。优选富集本发明产生的油中的DHA和/或EPA和/或DPAn-3和/或DPAn-6和/或DTAn-6的羟基形式。可以富集本发明富含LCPUFA羟基衍生物的油中的LCPUFA的羟基形式，包括仅来自一种LCPUFA(例如来自DHA或EPA或DPAn-6或DPAn-3或DTAn-6)或来自LCPUFA的组合(例如，DHA加DPA(n-6和/或n-3)，DTAn-6,或EPA)的衍生物。DPAn-6或DPAn-3或DTAn-6的油、组合物和配制剂本发明的一个实施方案包括LCPUFA自身，具体为DPAn-6和/或DPAn-3的用途，作为抗炎或神经保护剂(即提供LCPUFA,单独或与其氧脂素代谢物组合)。可以单独或与其它LCPUFA,优选DHA和/或EPA组合，提供DPAn-6和/或DPAn-3。本发明也包括具有抗炎或神经保护性质的DTAn-6。优选地，本发明所用的DPAn-6、DPAn-3或DTAn-6以如下形式之一来提供含DPAn-6、DTAn-6和/或DPAn-3的甘油三酯，含DPAn-6、DTAn-6和/或DPAn-3的磷脂，游离脂肪酸，DPAn-6、DTAn-6和/或DPAn-3的乙酯或曱酯。在优选的实施方案中，以油的形式提供DPAn-6,DTAn-6和/或DPAn-3，的基因修饰了的油料种子植物的植物油。上文已经详细描述了优选的微生物和油^牛种子来源。优选地，要用于本发明的DPAn-6、DTAn-6或DPAn-3，包括含这些LCPUFA和/或其氧脂素-衍生物的油或组合物，包含一或多种如下的其它LCPUFA或其氧脂素-衍生物DHA或EPA。最优选地，其它的LCPUFA是DHA。DPAn-6是在co-6系列中最长链的脂肪酸。二十二碳五烯酸(n-6)以0.0-2.4。/。的水平分别发现于多种人的食物和人乳中(Taber等，1998)并表达了大约0.1。/。的总脂肪酸(Koletzko等，1992)。成人和儿童的饮食中DPAn-6的主要来源是禽类(肉和蛋)和海产品(Taber等，1998，Nichols等，1998)。DPAn-6通常是人体中组织的一种成分，包括心(Rocquelin等，1989)、脑(Svennerholm等，1978,O'Brien等，1965)、肝(Salem1989)、红细胞(Sanders等，1978，Sanders等，1979)和脂肪组织(Clandinin等，1981)。可用于本发明的油、组合物或配制剂(或任何产品)优选包含DPAn-6、DPAn-3和/或DTAn-6，其量占油、组合物、配制剂中总脂质的至少约2个重量百分数，或至少约5个重量百分数，或至少约10个重量百分数，或至少约15个重量百分数，或至少约20个重量百分数，或至少约25个重量百分数，或至少约30个重量百分数，或至少约35个重量百分数，或至少约40个重量百分数，或至少约45个重量百分数，或至少约50个重量百分数，等等，以1个重量百分数的增量(即2,3，4，5,...)最高到至少约95个重量百分数或更高。也可包含DHA和/或EPA，其量占油、组合物、配制剂或其它产品中总脂质的至少约2个重量百分数，或至少约5个重量百分数，或至少约10个重量百分数，或至少约15个重量百分数，或至少约20个重量百分数，或至少约25个重量百分数，或至少约30个重量百分数，或至少约35个重量百分数，或至少约40个重量百分数，或至少约45个重量百分数，或至少约50个重量百分数，等等，以1个重量百分数的增量(即2,3,4,5,…)最高到至少约95个重量百分数或更高。在另一个优选的实施方案中，油、组合物、配制剂或其它产品包含的DPAn-6和DHA的组合为约30个重量百分数或更多，约35个重量百分^:或更多，约40个重量百分数或更多，约45个重量百分数或更多，约50个重量百分数或更多，约55个重量百分数或更多，约60个重量百分数或更多，约65个重量百分数或更多，约70个重量百分数或更多，约75个重量百分数或更多，或约80个重量百分数或更多，或约85个重量百分数或更多，或约卯个重量百分数或更多，或约95个重量百分数或更多。优选地，在油、组合物、配制剂或其它产品中DHA与DPA(n-6)的比例在约1:10到约10:1之间，或是介于1:10和10:1之间的任何比率。LCPUFA和氧脂素的提供形式根据本发明，用多种形式提供用于油、添加物、化妆品、治疗组合物及其它本文所述配制剂或产品的LCPUFA和/或其氧脂素衍生物。例如，这些形式包括但不限于包含LCPUFA和/或其氧脂素衍生物的藻类油(algaloil)，优选如本文所述来产生；包含PUFA和/或其氧脂素衍生物的植物油，优选如本文所述来产生；包含PUFA的甘油三酯的油；包含PUFA的磷脂；包含PUFA的蛋白质、甘油三酯和/或磷脂的组合；包含PUFA的干燥海洋微型藻(microalgae);包含PUFA的鞘脂；PUFA的酯；游离脂肪酸；PUPA与其它生物活性分子的偶联物；及其组合。可以不同于在脂肪酸天然来源中出现的量或比率的量和/或比率来提供长链脂肪酸，如通过对所述来源的掺合(blending)、纯化、富集(例如通过培养和/或加工技术)和遗传工程。生物活性分子可包括任何合适的分子，包括但不限于蛋白质，氨基酸(例如天然存在的氨基酸如DHA-甘氨酸，DHA-赖氨酸，或氨基酸类似物)，药物和碳水化合物。本文所列的形式允许在配制感官品质(sensoryquality)高的食物、饮食或营养添加物和药剂时的灵活性。在本发明一个实施方案中，所需磷脂的来源包括从蛋、植物油和动物器官纯化的磷脂，通过极性溶剂(包括乙醇或丙酮)经提取如Friolex过程和磷脂提取过程(PEP)(或相关过程)来产生，用于油或组合物(营养添加物、化妆品、治疗配制剂)的制备，所述油或组合物富含DPAn-6和/或DPAn-6或由其衍生的类二十二烷酸，单独或与DHA和/或EPA和/或由其衍生的氧脂素组合。对Friolex及相关过程更详细的描述见PCT专利申请PCT/IB01/00841,其标题为"MethodfortheFractionationofOilandPolarLipid-ContainingNativeRawMaterials，，，2001年4月12日提交，在2001年10月18日以WO01/76715公开；PCT/IBO1/00963,其标题为"MethodfortheFractionationofOilandPolarLipid-ContainingNativeRawMaterialsUsingAlcoholandCentrifUgation"，2001年4月12日才是交，在2001年10月18日以WO01/76385公开；和PCT/DE95/01065，其标题为"ProcessForExtractingNativeProductsWhichAre年8月12日提交，在1996年2月22日以WO96/05278公开；其每篇都完整引入本文作为参考。本发明的主题包括任何生物学可接受的剂量形式及其组合。这些剂量形式的例子包括但不限于咀嚼片剂、速溶片剂、泡腾片剂、可重构粉剂、酏剂、液体、溶液、混悬液、乳液、片剂、多层片剂、双层片剂、胶嚢、软明胶胶嚢、硬明胶胶嚢、嚢片(caplet)、锭剂、咀嚼锭剂、小珠(bead)、粉末、颗粒(granule).粒(particle)、微粒(micro-particle)、可分散颗粒、扁嚢剂(cachet)、灌肠剂(douch)、栓剂、乳膏剂、局用剂型、吸入剂、气雾吸入剂、贴剂、粒吸入剂、才直入剂、长岁丈才直入剂、可吸收剂、注射剂、l命液剂、healthbars、糖膏剂(confection)、谷类食物(cereal)、谷类食物l丈料(cerealcoating)、食品、营养食品、功能性食品及其组合。上述剂量形式的制品是本领域一般技术人员公知的。优选地，富集了所需LCPUFA和/或其氧脂素衍生物的食物(食品)选自包括但不限于如下的组焙烤物品及其混合物；口香糖；早餐谷类食物；干酪产品；坚果以及基于坚果的产品；明胶、布丁以及馅(filling);水冷奶制品；牛奶产品；乳产品(dairyproduct)类似物；硬糖或软糖；汤以及汤混合物；快餐食品；加工的果汁；加工的蔬菜汁；脂肪以及油类；鱼产品；植物蛋白产品；家禽产品；以及肉类产品。更具体地，含LCPUFA及其氧脂素衍生物的油，更具体地含水平提高的LCPUFA氧脂素(具体为类二十二烷酸)的油，可用作填充-油的胶嚢(oil-filledcapsule)形式的饮食添加物，或通过对食物、饮料或婴儿配方(infantformula)的强化(fortification)，来提高这些产品的抗炎益处和/或促进更均衡的免疫功能，超过LCPUFA氧脂素(具体为类二十二烷酸)的含量低或无的LCPUFA油所实现的效果。例如，提供用于防止氧化的富含LCPUFA氧脂素(具体为类二十二烷酸)的LCPUFA油类胶嚢，更优选明胶胶嚢，来在单一饮食添加物中投递LCPUFA和含量提高的LCPUFA氧脂素(具体为类二十二烷酸)。在另一应用中，食物和饮料，包括但不限于乳产品及乳类似物，焙烤产品及糖果，加工的肉和肉类似物，谷类产品(grainproduct)及谷类食品，液体的和粉末的饮料，包括果汁和果汁饮料，碳酸的和加工的饮品或婴儿配方，可以用含水平提高的LCPUFA氧脂素(具体为类二十二烷酸)的LCPUFA油强化，从而较不富含LCPUFA氧脂素(具体为类二十二烷酸)的LCPUFA油自身提高了LCPUFA氧脂素(具体为类二十二烷酸)摄入。在另一个例子中，富含LCPUFA氧脂素(具体为类二十二烷酸)的LCPUFA油可以在强化食物、饮料或婴儿配方前微胶嚢化以降低LCPUFA氧脂素(具体为类二十二烷酸)和/或LCPUFA的氧化/降解并改善强化的食物/饮料或婴儿配方产品的感官性质并延长其保存期(shelf-life)。在另一个例子中，可以将富含LCPUFA氧脂素(具体为类二十二烷酸)的油配制成用于局部应用以减轻炎症的乳膏剂或乳剂，或者可以将富含LCPUFA氧脂素(具体为类二十二烷酸)的油配制成防晒霜(sunscreen)或化妆品，如面霜或手霜，保湿剂(moisturizer),粉底，眼凝胶或剃须膏(shavingcream),来减轻皮肤刺激或发红，变态反应或隆起/水肿。在另一个例子中，可以将富含一或多种LCPUFA氧脂素(具体为类二十二烷酸)的更高度富集或纯化形式的油用于药物配制剂以预防或减轻与局部、全身、慢性或急性炎症反应或过程有关的状况或疾病的症状。其它组分在本发明的一个实施方案中，任何LCPUFA和/或其氧脂素衍生物的来源，包括含这些LCPUFA或其氧脂素衍生物的任何油、组合物或配制剂，可以与可用于本发明方法中的一或多种其它组分一起提供。这些其它组分包括但不限于，任何其它的抗炎剂，营养添加物(例如维生素，矿物质和其它的营养剂，包括营养食品剂(nutraceuticalagent))，治疗剂或药物的或营养学的载体(例如可与药物(包括治疗)组合物或营养组合物联用的任何赋形剂，稀释剂，投递媒介或载体化合物和配制剂)。在一个优选的实施方案中，与乙酰水杨酸(ASA)或阿司匹林或任何其它抗炎剂一起提供LCPUFA和/或其氧脂素衍生物。产生LCPUFA及LCPUFA-衍生的氧脂素和优化其产生的方法本领域已经教授了用微生物技术产生含LCPUFA(包括DHA和DPAn-6)的油的方法。美国专利5,130,242和美国专利5,340,594教导了通过用5b/z/zoc/y^Wwmspp.或77zrawtoc/y^/wwspp,发酵来产生冨含DHA和DPA的脂质的方法。美国公开专利申请2003/0161866描述了通过培养属于^f艮定属t/汰ew'a的孩史生物来产生含DHA和DPAn-6的油的方法。产生含LCPUFA的植物和植物种子油的方法已经描述于，例如美国专利6,566,583;美国公开专利申请20020194641，美国公开专利申请20040235127Al，和美国公开专利申请20050100995A1以及NapierandSayanova，iVocee(i/"^AeiVw^v'"o"5bcz'eiy(2005》64:387-393;Robert等,尸w"c"o"a/P/a"f5/o/ogy(2005)32:473-479;或美国^>开专利申请2004/0172682中。如上讨论，可以通过化学合成用LCPUFA前体或可以完全从头合成来产生用于本发明的氧脂素。氧脂素化合物的化学合成方法是本领域已知的(例如见RodriguezandSpur(2004);RodriguezandSpur,2005;Guilford等，(2004))。另外，一般化学合成方法是本领域公知的。例如，可以用本领域技术人员已知的常规的和固相合成技术来产生本发明的化合物。有用的常规技术包括美国专利5,569,769和5,242,940以及PCT公开申请WO96/37476所披露的那些，它们都全文引入本文作为参考。但是，组合合成技术可能是对于合成本发明化合物特别有用的。见例如Brown,Co"&m/ora^yOga"/cto/s,1997,216;FelderandPoppinger,庙.i>wgL,1997，111;Balkenhohl等，C/ze附./"f.￡d五"g/.,1996,35,2288;Hermkens等，r"ra/zo/訓，1996，52，4527;Hermkens等，7WraW應，1997,53,5643;Thompson等，C&m.iev.，1996，96,555;和Nefzi等，Oze肌iev.,1997，二449-472。本发明的化合物可以从易得的原料合成。本发明化合物的多种取代基可以存在于起始化合物(startingcompound)中，通过取代或转化反应的已知方法，向任何一种中间产物添加或在最终产物形成后添加。如果取代基自身是反应性的，那么所述取代基自身可以用本领域已知技术来受到保护。多种保护基团是本领域已知的并且可用。很多可能的基团的例子可见于T.W.GreenJohnWileyandSons6々"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",1981,其全文引入本文作为参考。例如，可通过硝化作用加入硝基，并且硝基可转化为其它基团，如通过还原变为氨基，通过氨基基团的重氮反应以及重氮基团被卤素的取代来变为卤素。可以通过Friedel-Crafts酰化作用加入酰基。然后可以用多种方法将酰基转化为对应的烷基，所述方法包括Wolff-Kishner还原反应和Clemmenson还原反应。氨基基团可以被烷基化来形成单-和双-烷基氨(alkylamino)基团；并且巯基和羟基基团可以被烷基化来形成对应的醚。伯醇可以被本领域已知的氧化剂氧化来形成羧酸或醛，而仲醇可以被氧化来形成酮。因此，可以用取代或变更反应来在原料、中间产物或最终产物包括分离的产物的整个分子中提供多种取代基。既然本发明的化合物可以有某些必需存在的取代基，引入每种取代基当然取决于参与的具体取代基以及它们的形成所必需的化学反应。因此，对于形成第二个取代基时一个取代基如何受化学反应的影响的考虑会涉及本领域一般技术人员熟知的技术。这进一步取决于涉及的环。或者，用LCPUFA为底物通过基于酶的技术来催化产生氧脂素。在一个实施方案中，酶如脂加氧酶，环加氧酶，细胞色素P450酶及其它含血红素的酶，如表1所述的那些(例如作为重组的或分离的/固定化的酶制品来提供)，与生物体所产生的LCPUFA体外接触，如在微生物生物质(biomass)、植物、油料种子或动物的提取或收获后加工的过程中，由此通过生物体产生的LCPUFA转化为氧脂素。也可在发酵罐中通过微生物来产生LCPUFA的氧脂素衍生物，并回收纯化备用。下文描述了产生并回收氧脂素的优选方法，认为通过所述方法提高了所述化合物的量、质量和稳定性。通过任一种上述生产技术产生的氧脂素，如果需要，可以进一步被加工并作为所述氧脂素的衍生物或其盐回收，来有助于回收率(recoverability)、稳定性、吸收、生物利用度和/或有效性。另外，通过任一种本文所述技术产生的氧脂素可用于补充氧脂素的其它来源(例如精炼的LCPUFA油)或以用于任何上述应用的任何组合物或配制剂的形式来提供。在生物体产生的油中使LCPUFA氧脂素浓度的产生优化的方法可优化产生或发酵条件来提高LCPUFA氧脂素(具体为类二十二烷酸)的产量和/或一旦它们已产生就使它们稳定。这些方法包括选择提高产生这些化合物的酶的活性和/或表达的培养条件。例如，改变培养物的细胞浓度和/或比生长速率的任何培养条件可潜在地改变细胞组成(composition)。已知调或高渗盐度压力(salinitystress),营养限制压力(nutrientlimitationstress)(如氮、磷、碳和/或痕量金属)，温度压力(高于或低于习惯)，提高或降低水平的氧和/或二氧化碳，以及物理压力如剪切力。另外，代谢物或次生代谢物在细胞中的水平可以随生长期(指数生长期vs静止期)，并且通过为微生物的生物转化提供各种前体分子而改变。这些方法也包括有机和无机的添力p剂(additive)的使用，其提高此种酶促活性，或者，直接提高LCPUFA变成这些化合物的自身氧化和/或一旦产生LCPUFA氧脂素(具体为类二十二烷酸)就使它们稳定。例如，也可向培养基中加入修饰或乙酰化COX2的化合物(如乙酰水杨酸的多种形式之一)，或刺激COX2、脂加氧酶、细胞色素P450酶(包括羟化酶，过氧化物酶和加氧酶)和/或其它含血红素的酶的表达或活性的化合物。可提高脂加氧酶、环加氧酶、细胞色素P450及其它含血红素的酶在培养物中的表达或活性的化合物的例子，包括但不限于ATP，细胞因子(例如白细胞介素-4,白细胞介素-13,或粒细胞-巨噬细胞集落-刺激因子)，激素(例如緩激肽或1,25-二羟基维生素D3)，阳离子金属(例如Ca2+)，磷月旨(例如磷脂酰丝氨酸)，脂肪酸(例如DHA)，预形成的氢过氧化物，糖皮质激素类(例如地塞米松(dexamethasone))，非类固醇抗炎化合物(例如乙酰水杨酸或阿司匹林)，以及细胞色素P450活性的其它诱导物(例如乙醇，fibrate及其它过氧化物酶体增殖剂(proliferators),苯巴比妥(phenobarbital)，类固醇和利福平(rifampicin))。另外，导致LCPUFA在微生物中自身氧化从而形成这些LCPUFA的一-到五-羟基衍生物的化合物或条件也是优选的。例如，这些可提高LCPUFA自身氧化的化合物或条件包括但不限于金属(包括过渡金属如铁、铜或锌，和碱土金属如镁)，过氧化物，脂质自由基(lipidradical)以及高氧条件。提高LCPUFA氧脂素含量或保持的改进油提取方法因为酶在LCPUFA的羟基衍生物形成中起重要的作用，存在提高这些酶与LCPUFA的接触来提高所述羟基衍生物形成的优选方法。在一种优选方法中，破裂微生物细胞或油料种子(例如通过匀浆所述微生物细胞或通过压榨(crushing)油料种子)，可以让所得的油与生物质混合物在最佳条件(例如温度，pH,残余水活性，离子浓度和任何必需辅助因子存在时)温育一段时间，以使所述酶在生物质中释放(liberate)来与LCPUFA直接反应。类似地，以这种方式可促进自动氧化过程。对油加工条件的改良优选的油加工方法包括注重最小程度地加工油的方法。在常规油料种子加工中用的方法试图去除游离脂肪酸或游离脂肪酸样化合物，因此去除了LCPUFA的脂肪酸样羟基衍生物。具体地，应该避免注重去除游离脂肪酸(通称为精炼油)的对油的苛性碱处理法。优选用醇(例如异丙醇)或其它有机溶剂(如己烷)或其混合物，或超临界流体(supercriticalfluid)(例如二氧化碳)提取油，并且对所得的油冷藏过滤，脱色，再冷藏过滤然后除味。在更优选的方法中，去除了冷藏过滤步骤，并且在提取后简单地将油脱色并除味。在更优选的方法中，在提取油后的唯一加工步骤限于给油除味。在上述提取中，优选用醇或醇水混合物提取油，而不是用有机溶剂如己烷。作为化学提取的替代方法，通过压榨机(expeller)加压(pressing)或破裂随后离心，使用另外的加工辅助物如伯醇或载体油，可以从生物质中分离油。这些原油(crudeoil)可以通过一或多种上述的方法来纯化和稳定。进一歩加工LCPUFA油(微生物，植物，鱼)来提高和/或稳定LCPUFA氧脂素含量的方法在一个优选的方法中，一旦已经用上述方法或通过任何其它合适方法提取并加工油，就可以向油中加入抗氧化剂来辅助稳定油中的LCPUFA氧脂素(具体为类二十二烷酸)。在另一个优选的方法中，可以在提取和纯化过程的一或多个点加入抗氧化剂来使氧脂素和/或LCPUFA的潜在氧化降解最小化。另外，氧脂素会变为更极性的分子，这是因、为其中掺入了更多羟基基团，可以乳剂形式来制备油，以提高LCPUFA氧脂素(具体为类二十二烷酸)的极性和极性较低形式的含量/溶解性/稳定性，并且较对单独的油组分形式适合的应用而言，利于它们用于例如更多种的食物和药物应用。在优选的下游过程中，富含LCPUFA的油(基于微生物-，植物-或动物(包括鱼))或所述油的水解或皂化形式可以在基于酶的反应体系(例如柱子或搅拌釜反应器)中加工，以利于油中LCPUFA氧脂素(具体为类二十二烷酸)的酶促产生。所述酶可以在这些体系中以游离的或固定化的形式存在。表l列出了可以在这些体系中利用的酶的例子(包括脂加氧酶，环加氧酶，细胞色素P450酶和其它含血红素的酶)。可以选择反应条件，如温度，pH，残余水活性，离子浓度和辅助因子的存在，来使PUFA转化成氧脂素的速率和程度最大化。可以以油的形式或作为羟化的游离脂肪酸通过柱子/反应器来加工油，其是通过羟化油中的含PUFA的甘油三酯来将PUFA从酯化形式转化为游离酸形式而产生的。在本发明的一个实施方案中，通过任一种本文所述方法产生的任何油可以被进一步加工来将油中的LCPUFA与LCPUFA氧脂素分离或纯化。可以对已经用任何精炼方法处理过的油使用此方法，所述油包括已经经过将油中的LCPUFA转化为氧脂素衍生物的处理的油或其产品。例如，可用任何合适技术如任何层析技术将LCPUFA氧脂素与LCPUFA分离，所述技术包括但不限于硅胶液体层析。在一个实施方案中，可将用本发明方法(包括本文所述的任何产生/加工方法和/或从头合成方法)产生、富集或纯化的LCPUFA氧脂素反向加入(滴定到)另一种油，如用任何方法产生的LCPUFA油，和/或可加入任〗可组合物、配制剂或其他产品。在已经用这种方式加工了油/脂肪酸后，可以将所述油/脂肪酸直接用于食物、药物或化妆品应用或可用于加入(通过混合)到含LCPUFA或不含LCPUFA的油中，来提高它们的LCPUFA氧脂素(具体为类二十二烷酸)含量。以这种方式，可以获得最终油产品的恒定LCPUFA氧脂素(具体为类二十二烷酸)含量。当在这些类型的体系中使用脂加氧酶时，可将最高达100%的靶LCPUFA转化成其羟基衍生物。这种体系的例子可以是含有固定化15-脂加氧酶的固定化酶柱子。当通过此体系加工DPAn-6时，DPAn-6被转化成氢过氧化物17-过氧羟基(hydroperoxyxy)DPAn-6和10，17-二-过氧羟基DPAn-6，然后在用NaBH4等剂还原后可被转化成羟基衍生物17-羟基DPAn-6和10，17-二-羟基DPAn-6。然后可以将LCPUFA氧脂素(具体为类二十二烷酸)的此浓缩形式滴定到合适的食用油中，来达到最终油中的理想LCPUFA氧脂素(具体为类二十二烷酸)含量。DPAn-6,DPAn-3和/或DTAn-6LCPUFA氧脂素以及含DPAn-6，DPAn-3和/或DTAn-6和/或任何其它LCPUFA氧脂素的油或组合物的应用本发明基于包含DPAn-6、DTAn-6和/或DPAn-3的LCPUFA和/或其氧脂素衍生物，和/或已经富集了C20和更高级PUFA的氧脂素衍生物(具体为类二十二烷酸)的多种油的应用，来提供在人类和其它动物中的抗炎、抗增殖、神经保护的和/或血管调节作用。这种作用可用于提高个体的一般健康，以及治疗或预防个体的多种疾病和状况。例如，本发明包括治疗会受益于炎症调节的代谢失衡以及疾病状态的方法，所述调节是由本文所述含LCPUFA和氧脂素(具体为类二十二烷酸)的组合物和油提供的。包括在本发明中的本文所述任何含LCPUFA和/或氧脂素的油、组合物或配制剂(优选包括DPAn-6，DPAn-3或其氧脂素衍生物，并且适用于DTAn-6或其氧脂素衍生物，以及用这些富集了氧脂素衍生物的油产生的油和产品)的其它应用，包括^f旦不限于如下(l)在怀孕时的Rh+不相容；(2)肠和胃肠消化道的炎性疾病(例如克罗恩氏(Crohn)病，炎性肠病，结肠炎，和坏死性小肠结肠炎，见于婴儿)；(3)自身免疫病(例如胰岛素依赖性糖尿病(I型糖尿病)，多发性硬化，类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，重症肌无力，乳糜泄，自身免疫性曱状腺炎，阿狄森氏(Addison)病，格雷夫斯氏(Graves)病和风湿性心炎)；(4)涉及炎症的慢性成人发作的疾病(例如心血管病，II型糖尿病，年龄相关黄斑变性，特应性疾病，代谢综合征，阿尔茨海默氏(Alzheimer)病，嚢性纤维化，结肠癌等).；(5)皮肤的炎性疾病(例如皮炎(任何型)，湿渗，银屑病，酒渣鼻，痤齊，坏疽性脓皮病(pyodermagangrenosum),荨麻渗等)；(6)眼的炎性疾病；和(7)由(细菌性、真菌性、病毒性、寄生虫性等)传染病导致的炎症。这些病中的很多是患者由于不良副作用而不愿服用类固醇或非特异性抗炎药的疾病。因此，本发明的一个实施方案涉及如下的用途(1)DPAn-6,DPAn-3和/或其氧脂素衍生物(类二十二烷酸)，在一些实施方案中，DTAn-6和/或其氧脂素衍生物，单独或彼此组合和/或与其它LCPUFA和/或其氧脂素衍生物(优选DHA或EPA,最优选DHA)组合；和/或(2)油或使用这种油产生的产品，其中所述油已经富集了其中所含的LCPUFA氧脂素，优选类二十二烷酸的量、质量和/或稳定性。这些组合物的用途通常由油或使用这种油的产品、营养添加物、化妆品配制剂或药物组合物(药品或医药)来提供。这种油、添加物、组合物和配制剂可用于减轻患者的炎症，所述患者已经或有风险患有炎症或与炎症有关的疾病或状况。这种油、添加物、组合物和配制剂也可用于减轻患者与神经变性或神经变性相关疾病有关的任何症状，所述患者已经或有风险患有神经变性状况或疾病。具体地，要用本发明组合物治疗的患者患有与类二十烷酸和/或在本领域被通称为"促炎性"细胞因子的产生有关的炎症。这些细胞因子包括但不限于，白细胞介素-la(IL-la),IL-ip，肿瘤坏死因子-a(TNFa),IL-6，IL-8,IL-12，巨噬细胞炎性蛋白-la(MIP-la)，巨噬细胞趋化蛋白-l(MCP-l)和干扰素-y(IFN-力。给所述患者施用有效量的含一定量的这种LCPUFA和/或其氧脂素衍生物的组合物，所述有效量足以减轻患者中炎症或神经变性的至少一种症状。炎症的症状包括生理的和生物的症状，其包括但不限于在炎症部位的细胞因子产生、类二十烷酸产生、组胺产生、緩激肽产生、前列腺素产生、白三烯产生、发热、水肿或其它肿胀、疼痛(例如头痛、月几肉痛、痛性痉挛(cramps)、关节痛)、寒战、疲劳/无力(lossofenergy)、无食欲、肌肉或关节僵硬、组织发红、液体潴留(fluidretention)和细胞介质(例如嗜中性白细胞，巨噬细胞，淋巴细胞等)累积。与炎症有关的疾病包括但不限于，与由感染因子(例如细菌、病毒)引起的感染有关的状况、休克、缺血、心肺疾病、自身免疫病、神经变性疾病、和变应性炎性状况(allergicinflammatorycondition),以及多种其它前文详述的疾病。实施例描述了本发明类二十二烷酸在体内和体外减轻炎症的用途，如炎症应答的多项参数所测得的那样。与神经变性有关的症状包括生理和生物的症状，其包括但不限于神经变性、智力衰退(intellectualdecline),行为障碍、睡眠障碍、常见医学并发症、痴呆(dementia)、精神症(psychosis)、焦虑、抑郁、炎症、疼痛和吞咽困难。可以用本发明的氧脂素衍生物和组合物治疗的神经变性疾病包括但不限于精神分裂症、双相型障碍、诵读困难、运用障碍、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、癲痫、孤独症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏(Parkinson)病、老年痴呆(seniledementia)、过氧化物酶体增殖子活化疾病(PPAR)、多发性硬化症、糖尿病诱导的神经疾病、黄斑变性、早产儿视网膜病、亨延顿氏(Huntington)病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、色素性视网膜炎、脑性麻痹、肌肉萎缩症、癌症、嚢性纤维化、神经管缺陷、抑郁症、泽韦格氏(Zellweger)综合征、无脑回、唐氏(Down)综合征、肌肉-眼-脑疾病、Walker-Warburg综合征、Charoct-Marie-Tooth疾病、包涵体肌炎(IBM)以及无虹膜。在本发明的一个实施方案中，本发明的新的类二十二烷酸和/或含这些类二十二烷酸的油或组合物，被用于选择性靶向具体的促炎性细胞因子和与这些细胞因子产生有关的状况或疾病。基于本发明发明人的观察结果，即本发明的具体类二十二烷酸可选择性抑制某些细胞因子，本发明发明人建议可将这些类二十二烷酸用于具体状况或疾病来提供对于个体更有选择性的治疗，并避免可能与对炎性过程的更全面(global)抑制有关的副作用。例如，本发明发明人证明了DPAn-6类二十二烷酸，17-羟基DPAn-6和10，17-二羟基DPAn-6显著降低有力的促炎性细胞因子IL-1(3的分泌，通过10,17-二羟基DPAn-6产生的下降显著高于DHA氧脂素衍生物或通常的抗炎剂吲哚美辛(indomethacin)所产生的下降。更惊人的是所观察到的DPAn-6的两种不同氧脂素书于生物之间的活性差异。如实施例20和21所示，虽然17-HDPAn-6和10,17-二羟基DPAn-6被举例说明为有力的抗炎剂，这两种DPAn-6氧脂素的活性在它们对细胞因子(例如IL-1(3)产生的影响上存在差异，表明一种化合物可能比另一种更适合具体应用(例如脓毒症相对于肿胀)。具体地，17-HDPAn-6在抑制细胞迁移方面比DHA-衍生的氧脂素更有力，10,17-二羟基DPAn-6比DHA氧脂素在减少IL-ip分泌上更有力。因此，本领域技术人员可选择本发明类二十二烷酸作具体应用，并且与使用更全面特异性的(pan-specific)或普遍的抗炎剂相比减轻治疗的潜在副作用。本发明的组合物和方法优选保护患者以对抗炎症或与炎症有关的状况或疾病。本文所用的术语"保护以对抗疾病"(或症状或状况)指减轻疾病的症状；降低疾病的发病率，和/或减轻疾病的严重程度。保护患者可以指本发明或疾病/状况的症状、征兆或病因时的能力。因此，保护患者以对抗疾病或状疾病或状况的最初症状(治疗性处理)的患者。术语"疾病"或"状况"指自动物正常健康状况的任何偏离，其包括存在疾病症状的状态，以及已经出现了偏离(例如感染，基因突变，遗传缺陷等)但未出现症状的状况。根据本发明，本发明的氧脂素(或其类似物或衍生物)、含这些氧脂素的组合物、以及方法适用于是脊推动物纲哺乳类的成员的任何个体(受试者)，其包括〗旦不限于灵长类动物、牲畜和家养宠物(例如陪伴动物(companionanimal))。更通常地，个体会是人。根据本发明，术语"患者"，"个体"和"受试者"可互换使用，并不必指有病的动物或人(即该术语可以指健康个体或未经受疾病或状况的任何症状的个体)。在一个实施方案中，可以施用本发明的氧脂素或组合物、配制剂或油的个体包括有风险、被诊断出、或疑似患有炎症或神经变性、或与其有关的状况或疾病的个体。所述个体也可以是健康个体，其中本发明的氧脂素或组合物被用于增强、保持或稳定个体的健康。要施用到个体的LCPUFA或其氧脂素衍生物的量可以是任何合适量，以提供减少炎症或神经变性的至少一种症状或针对与这种炎症或神经变性有关的疾病或状况保护个体所需的结果。在一个实施方案中，将LCPUFA如DPAn-6以从约0.5mgPUFA每千克个体体重到约200mgPUFA每千克个体体重的剂量施用，但所述剂量不限于这些量。LCPUFA氧脂素衍生物或氧脂素衍生物的混合物以从约0.2pg氧脂素每千克个体体重到约50mg氧脂素每千克个体体重的剂量施用，但所述剂量不限于这些量。尽管本发明的组合物和配制剂可局部或以注射剂施用，最优选的施用途径是口服施用。优选地，本文所用的组合物和配制剂以营养添加物和/或食物(包括食品)和/或药物配制剂和/或饮料的形式施用给受试者，所述形式更优选食物、饮料和/或营养添加物，更优选食物和饮料，更优选食物。如上讨论，在施用或提供给受试者时，在组合物中可包括多种其它剂，如其它抗炎剂、维生素、矿物质、载体、赋形剂以及其它治疗剂。优选的其它剂是阿司匹林，或其他合适的抗炎剂。本发明的氧脂素(或其类似特、衍生物或盐)、含这些氧脂素的组合物、和方法在任何个体(受试者)的水产应用中也适用作食物成分，营养添加物或治疗剂，所述个体是脊推动物纲如鱼或无脊推动物如虾的成员。如下试验结果是为了举例说明的目的来提供，而不是为了限制本发明的范围。实施例实施例1如下实施例证实DPAn-6通过15-脂加氧酶可以完全转化为一羟基二烯衍生物，并比DPAn-3或DHA能更有效地进行转化。将大豆15-脂加氧酶(Sigma-Aldrich,St.Louis，MO)以4[ig/ml的终浓度混入含100fiMDHA，DPAn-6或DPAn-3(NuChekPrep,Elysian,画)的pH9.0的0.05M硼酸钠緩沖液的溶液，在0。C保温反应混合物。在238nm通过吸光度监测脂肪酸的一羟基共轭的二烯衍生物的出现。用消光系数28,000M"cm"(Shimizu等，MethodsinEnzymology,1990Vol187，296-306)定量共轭的二烯产物。如实施例l所示，在这些条件下，通过15-脂加氧酶，将1000/0的DPAn-6有效转化为其共轭二烯^f汙生物，而将约85%的DPAn-3和50%的DHA转化为它们各自的共轭二烯(一羟基)衍生物。在这些反应条件下未出现二羟基书f生物的明显累积。实施例2如下实施例描述了DHA的主要15-脂加氧酶产物。在4。C在pH9.0的0.05M硼酸钠緩冲液中，温育DHA(100^M,NuChekPrep,Elysian，固)和15-LOX(4吗/ml)，剧烈搅拌30分钟。用NaBH4(0.45mg/ml)还原反应产物，然后在固相C-18筒(cartridge)(SupelcoDiscoveryDSC-19)上用无水乙醇洗脱来提取。通过LC/MS/MS，用Agilent1100系列高效液相层析(HPLC)设备(SanPaulo，CAUSA)，其连接有装备了电喷射电离源的Esquire3000离子阱(iontrap)质谱4义(BrukerDaltonics,BillericaMAUSA)，来分析反应产物。在LUNAC18(2)柱(250x4.6mm,5微米，Phenomenex，TorranceCA，USA)上，用100mM醋酸铵的30%曱醇水溶液的流动相，以从48%上升到卯％的乙腈梯度(0.4ml/min流速)在50分钟之中进行HPLC。在阴离子检测模式操作质语仪。用氮作为雾化和干燥气体，雾化压力为20psi并且干燥气体流速为7L/min。介面(interface)温度保持在330。C。图2A显示了此DHA反应的一和二羟基产物的结构。图2B显示了一羟基产物的MS/MS光语，其显示了17-羟基DHA的分子离子(molecularion)(m/z343)和特征片段。插图显示了此化合物的UV光谱，在237nm有共辄二烯所特有的预期峰。图2C和2D描述了两种二羟基产物的MS/MS光谱，显示了10,17-二羟基DHA(2C)和7,17-二羟基DHA(2D)的分子离子(m/z359)和特征片,爻。UV光镨插图显示，对于10,17-二羟基DHA在270nm有共轭三烯所特有的预期的三重峰，对于7，17-二羟基DHA在242nm有被亚曱基隔开的两对共轭二烯所特有的单个峰。实施例3如下实施例描述了DPAn-6的主要15-脂加氧酶产物，并举例说明了与从DHA产生的那些类似的一和二羟基衍生物的产生(见实施例2)。用15-脂加氧酶处理DPAn-6并通过LC/MS/MS在实施例2所述的条件下进行分析。图3A描述了此DPAn-6/15-LOX反应的一和二羟基反应产物的结构。图3B描述了一羟基产物的MS/MS光i普，其显示了17-羟基DPAn-6特有的分子离子(m/z345)和片段。插图显示了此化合物的UV光谱，在237nm有共辄二烯所特有的预期峰。图3C和3D描述了两种二羟基产物的MS/MS光谱，显示了10，17-二羟基DPAn-6(3C)和7，17-二羟基DPAn-6(3D)所特有的分子离子(m/z361)和片段。UV光谱插图显示，对于10,17-二羟基DPAn-6在270nm有共轭三烯所特有的预期的三重峰，对于7,17-二羟基DPAn-6在242nm有被亚曱基隔开的两对共轭二烯所特有的单个峰。实施例4如下实施例描述了DPAn-3的主要15-脂加氧酶产物，并举例说明了与从DHA(实施例2)和DPAn-6(实施例3)产生的那些类似的一和二羟基4汙生物的产生。用15-脂加氧酶处理DPAn-3并通过LC/MS/MS在实施例2所述的条件下进行分析。图4A描述了此DPAn-3/15-LOX反应的一和二羟基反应产物的结构。图4B描述了一羟基产物的LC/MS光谱，其显示了17-羟基DPAn-3特有的分子离子(m/z345)和片段。插图显示了此化合物的UV光谱，在237nm有共轭二烯所特有的预期峰。图4C和4D描述了两种二羟基产物的MS/MS光i普，显示了10，17-二羟基DPAn-3(4C)和7,17-二羟基DPAn-3(4D)所特有的分子离子(m/z361)和片段。UV光谱插图显示，对于10,17-二羟基DPAn-3在270nm有共轭三烯所特有的预期的三重峰，对于7，17-二羟基DPAn-3在242nm有被亚曱基隔开的两对共轭二烯所特有的单个峰。实施例5如下实施例描述了DTAn-6的主要15-脂加氧酶产物，并举例说明了与从DHA(实施例2)、DPAn-6(实施例3)和DPAn-3(实施例4)形成的那些类似的一和二羟基衍生物的产生。将DTAn-6与15-脂加氧酶混合并通过LC/MS/MS在实施例2所述的条件下进行分析。图5A描述了一羟基反应产物的结构。图5B描述了一羟基产物的LC/MS光语，其显示了17-羟基DTAn-6特有的分子离子(m/z347)和片段。插图显示了UV光i普，表明在237nm有共轭二烯所特有的预期峰。图5C描述了二羟基产物的LC/MS光谱，显示了7,17-二羟基DTAn-6特有的分子离子(m/z361)和片段。UV光谱插图显示，在242nm有被亚曱基隔开的两对共轭二烯所特有的预期峰。实施例6如下实施例显示了在用15-脂加氧酶随后血红蛋白连续处理后，从DPAn-6产生的酶促氧脂素产物的结构。在4。C剧烈搅拌混合DPAn-6(在100pM的浓度)和大豆15-脂加氧酶(20吗/ml终浓度)。在SupelcoDiscoveryDSC-19筒上用无水乙醇作最后洗脱来立即才是取产物。将如此获得的过氧羟基^f汙生物浓缩到1.5mM,并用于随后的血红蛋白催化的反应。在Dulbecco's磷酸緩沖盐水中在37°C混合过氧羟基衍生物(最终反应浓度，30吗/ml)和人血红蛋白(300吗/ml，Sigma-Aldrich)15分钟。用冰醋酸将反应体系酸化到pH3，并用固相4是取纯化产物。通过LC-MS/MS分析反应产物。图6证明了从质谱(未显示)推导的酶促反应的类二十二烷酸产物。实施例7如下实施例描述了DHA的主要5-脂加氧酶产物。向含100|iMDHA(NuChekPrep，Elysian,固)的0.05MNaMES緩冲液，pH6.3，100|iMSDS和0.02%C12E10的10ml反应混合物中加入200pl的10U/pl马铃薯5-脂加氧酶(CaymenChemicals,Minneapolis,MN)。在4。C进行反应30分钟，通过加入1ml的0.5mg/mlNaBH4来还原反应产物。如实施例2所述，用固相C-18筒来提取反应产物并通过LC/MS/MS来进行分析。图7显示了串联质谱法所确定的主要反应产物以及诊断性分子离子和片段。实施例8如下实施例描述了DPAn-6的主要5-脂加氧酶产物，并描述了与DHA的5-LOX产物(实施例7)类似的一羟基^f汙生物的产生。如实施例7所述用5-脂加氧酶处理DPAn-6(100jiM)。如实施例2来通过LC/MS/MS分析反应产物。图8显示了串联质谱法所确定的主要反应产物以及诊断性分子离子和片段。实施例9如下实施例描述了DPAn-3的主要5-脂加氧酶产物，并描述了与DHA的5-LOX产物(实施例7)类似的一和二羟基衍生物的产生。如实施例7所述用5-脂加氧酶处理DPAn-3(100^M)。如实施例2来通过LC/MS/MS分析反应产物。图9显示了串联质谱法所确定的主要反应产物以及诊断性分子离子和片段。实施例10如下实施例描述了DHA的主要12-脂加氧酶产物。对于酶促反应，将100pl的0.75U/|nl猪白细胞衍生的12-脂加氧酶(CaymenChemicals,Minneapolis,MN)力口入含100|nMDHA(NuChekPrep，Elysian,画)的0.1MTris-HCl，pH7.5，5mMEDTA和0.03%Tween-20的10ml溶液。在4°C继续反应30分钟，通过加入1ml的0.5mg/mlNaBH4来还原反应产物。用固相C-18筒来提取反应产物，并如实施例2所述通过LC/MS/MS来进行分析。图10显示了串联质谱所确定的主要反应产物以及诊断性分子离子和片段。实施例11如下实施例描述了DPAn-6的主要12-脂加氧酶产物，并描述了与来自DHA/12-LOX反应(实施例10)的那些类似的一和二羟基书于生物的产生。如实施例IO所述用12-脂加氧酶处理DPAn-6(100jliM)。如实施例2所述通过LC/MS/MS来分析反应产物。图11显示了串联质谱所确定的主要反应产物以及诊断性分子离子和片段。实施例12如下实施例描述了DPAn-3的主要12-脂加氧酶产物，并描述了与产生自DHA/12-LOX反应(实施例IO)和DPAn-6/12-LOX反应(实施例ll)的那些类似的一和二羟基^f汁生物的产生。如实施例10所述用12-脂加氧酶处理DPAn-3(100pM)。如实施例2所述通过LC/MS/MS来分析反应产物。图12显示了串联质谱所确定的主要反应产物以及诊断性分子离子和片段。实施例13如下实施例描述了藻类DHA/DPAn-6LCPUFA油中的氧脂素的质谱分析。使在1.5ml己烷中稀释的藻-衍生的DHA+DPAn-6油(0.5g)通过15mmx200mm的硅胶柱，用在己烷中浓度逐渐增加的醋酸乙酯来洗脱不同的脂质类型。通过薄层色谱(TLC)用石油醚乙醚醋酸(80:20:1)作为流动相鉴定含脂质的级分，然后在装备了电喷射电离(ESI)和HewlettPackard1100型质量选择才全测器(model1100massselectivedetector)(MSD)的HewlettPackard1100型液体层析柱(model1100liquidchromatograph)上用LC/MS进一步筛选一和二羟基类二十二烷酸(m/z343,345,359,或361)。汇集含羟基类二十二烷酸产物的级分，浓缩，并进一步用串联质谱(MS/MS)在AppliedBiosystemsylP/0Sr/lRPw/^r///;;6nV/三联四极-飞行时间杂种(triplequadrapole-timeofflighthybrid)ZC7MS/MS(€oloradoUniversity质谱i殳备)上分析。通过直接输入利用阴电离(negativeionization)的ESI源来引入样本。图18A显示了类二十二烷酸级分的MS总离子层析(TIC)，显示了一羟基DPA(HDPA)、二羟基DPA(di-HDPA)([M-H]分别为345和361m/z)和一羟基DHA(HDHA，[M-H]为343m/z)的存在，以及对应于这些化合物的特征片段[M-H]-H20,[M-H]-C02和[M-H]-H20/C02的片段。图18B显示了一羟基DPAn-6([M-H]345m/z)的MS/MS光谱，其显示了特征性的[M-H]-H20,[M-H]-C02和[M-H]-H20/C02片段以及指示17-HDPAn-6在油中存在的245和201m/z的片段。图18C显示了二轻基DPAn-6的MS/MS，其显示了对应于[M-H]-H20(m/z343)，[M-H]-C02(m/z317)和[M-H]-H20/C02(m/z299),[M-H]-2H20/C02(m/z281)的特征性片段和指示10，17-二羟基DPAn-6(m/z261-H20/C02;153)存在的片段。实施例14如下实施例显示了大鼠爪水肿试验的结果，其中给动物喂饲了LCPUFA的多种组合。给成熟的雄性SpragueDawley大鼠(n-10只/处理组)喂饲配制成包含1.2%DHA、1.2%DHA+0.44°/。DPAn-6,或1.2%DHA+0.46。/。花生四烯酸(ARA)的改良AIN-76饮食4周。在喂饲的第14天(左爪)和第28天(右爪)用角叉藻聚糖(1%)诱导后爪水肿。注射后3小时用水取代通过体积描计术测量水肿。图19显示了第28天的平均值(士标准偏差)。在第14天观察到类似结果。*p^0.05。图19显示含DHA和DPAn-6的组合的油比DHA自身或DHA和ARA产生了统计学上显著更好的水肿体积的缩小。co-6脂肪酸ARA逆转了DHA在此模型中的抗炎活性。实施例15如下实施例举例说明了DPAn-6-衍生的氧脂素17-羟基DPAn-6和10,17-二羟基DPAn-6在小鼠背部气嚢才莫型中的有力抗炎效应。从CaymenChemicals(AnnArbor,MI)购买纯的17R-羟基DHA(17R-HDHA)。如实施例2所述，用大豆15-脂加氧酶(Sigma-Aldrich)从DPAn-6(NuChekPrep,Elysian,MN)通过生物方法合成类二十二烷酸17-羟基-DPAn-6(17-HDPAn-6)和10，17-二羟基DPAn-6(10，17-HDPAn-6)并用HPLC纯化。蒸发有机溶剂并使化合物再溶于磷酸盐緩冲盐水(PBS)中，过滤灭菌并对一和二羟基类二十二烷酸分别用28,000和40,000M"cm"的摩尔消光系数将浓度调节到1000ng/ml。给雌性C57/B16小鼠(n-每组10只小鼠)在背部皮下注射无菌空气，形成背部气嚢。6天后，通过气嚢内注射施用0.9ml的无菌PBS,之后施用含100ng类二十二烷酸的0.1mlPBS或单独的PBS。在此注射后5分钟内向气嚢内注射含100ng小鼠重组TNFa(Peprotech,Inc,NJ，USA)的0.1mlPBS。对照动物不接受TNFa。作为阳性对照，在施用TNFot前30分钟腹膜内施用2mg/kg吲哚美辛(Calbiochem，SanDiego，CA)。在施用TNFot后4小时，取气嚢渗出物并用Turk's溶液染色细胞并计数。冷冻渗出物，用商购的ELISA试剂盒做以后的细胞因子分析。柱代表组(n-10)平均值(土标准偏差)。用Student'st检验来比较这些组，显示出p值。图20A显示进入气嚢渗出物的总细胞迁移。17-羟基DPAn-6和10,17-二羟基DPAn-6导致嚢中细胞总数的显著下降，这是由于中性白细胞和巨噬细胞数二者下降导致(未示)。17-羟基DPAn-6比17R-羟基DHA和吲哚美辛在减少细胞浸润方面更有效。图20B显示了气嚢渗出物中的IL-1(3浓度。17-羟基DPAn-6和10，17-二羟基DPAn-6都导致了有效的促炎性细胞因子IL-ip的分泌的显著减少，由10，17-二羟基DPAn-6产生的下降显著大于DHA氧脂素衍生物或吲哚美辛所产生的下降。图20C显示了气嚢渗出物中的巨噬细胞趋化蛋白-1(MCP-1)浓度。17-羟基DPAn-6和10,17-二羟基DPAn-6都导致此化学引诱物细胞因子分泌的显著下降，而且这两种化合物都导致比吲哚美辛更强的对MCP-1分泌的抑制。图20A-C显示17-羟基DPAn-6和10,17-二羟基DPAn-6这两种DPAn-6氧脂素衍生物是有力的抗炎剂，它们导致在此炎症模型中免疫细胞迁移的下降。关键的促炎性细胞因子的下降可能促成此抗炎活性。特别地，这两种DPAn-6氧脂素的活性在它们对细胞因子(例如IL-lp)产生的作用上存在差异，这提示一种化合物可能比另一种更适合具体应用(例如脓毒症相对于肿胀)。17-羟基DPAn-6比DHA-衍生的氧脂素在抑制细胞迁移方面更有力，10，17-二羟基DPAn-6比DHA氧脂素在降低IL-1(3分泌方面更有力。实施例16如下实施例显示自DHA和DPAn-6衍生的类二十二烷酸在细胞培养物中的抗炎作用。类二十二烷酸对神经胶质细胞的TNFa-诱导的IL-1(3产生的作用在96孔培养皿(每孔105个细胞)中，于0.2ml含添加物和血清(ATCC指明的)的RPMI-培养基中培养人神经胶质细胞(DBGTRG-05MG,ATCC，Manassas,VA)24小时，之后用含类二十二烷酸或载体(PBS)的新鲜培养基替换上述培养基，之后在5分钟内加入人重组TNFa(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)达100ng/ml的终浓度。温育细胞17小时，去除上清，用含0.2%Triton-XlOO的PBS裂解细胞。用商购的ELISA试剂盒(R&DSystems,Minneapolis,MN)分析细胞裂解物的IL-1(3(图21)。柱代表平均值(11=3)±标准偏差。*用t-侧(sided)Student'st检验与对照相比p=0.06。17-HDHA:17R-羟基DHA;17HDPAn-6:17-羟基DPAn-6;10，17-diHDPAn-6:10,17-二羟基DPAn-6。实施例17如下实施例进一步证明了10,17-二羟基DPAn-6对培养中的人淋巴细胞的抗炎作用，并举例说明二羟基DPAn-6化合物比DHA类似物(10,17，二羟基DHA)在减少用抗CD3/抗CD28抗体刺激的T淋巴细胞的TNFot分泌方面更有效。图22A:类二十二烷酸对人T淋巴细胞的TNFa分泌的作用。基本如Ariel等，2005所述进行分析。简言之，通过FicoII-PaqueTMPlus(Amershambiosciences)梯度从静脉血分离人外周血单核细胞。用人T细胞富集柱(R&DSystems)根据制造商说明分离T淋巴细胞。在37°C,在含10%热灭活胎牛血清的RPMI-1640培养基中，用10,17-二羟基DPAn-6或10，17-二羟基DHA或载体(0.05。/Q乙醇)处理纯化的T细胞6小时。然后将淋巴细胞(每孔200pi培养基中200,000个细胞)转移到用抗-CD3抗体和抗-CD28两种抗体包被的96孔板(用100jal2|iig/ml的每种抗体包被孔过夜)，并温育41小时。通过ELISA(R&DSystems)测定细胞上清中的TNFa浓度。通过Student'st检验来比较组平均值士标准偏差(n-4)。与对照相比承p0.05并且^pO.01;#表示用浓度10nM的10,17-二羟基DPAn-6和10,17-二羟基DHA处理的组之间的统计学差异(p-0.037)。图22B显示了未用类二十二烷酸处理的淋巴细胞的上清中的TNFoc浓度，所述细胞培养在未包被的孔中，或在仅用抗-CD3抗体包被、仅用抗-CD28抗体包被、或用所述两种抗体的组合包被的孔中。参考文献Arieletal(2005).ThedocosoatrieneprototectinDlisproducedbyTh2-skewingandpromoteshumanTcellapoptosisvialipid-raftclustering,JBCPapersinPress,ManuscriptM509796200.Aritaetal.(2005a).Thecontributionsofaspirinandmicrobialoxygenasetothebiosynthesisofanti-inflammatoryresolvin:Noveloxygenaseproductsfromomega-3polyunsaturatedfattyacids.BiochemBiophysResCommun.2005(inpress)Aritaetal.(2005b).ResolvinEl,anendogenouslipidmediatorderivedfromomega-3eicosapentaenoicacid,protectsagainst2,4,6-trinitrobenzenesulfonicacid-inducedcolitis.ProcNatlAcadSciUSA,102(21):7671-6.Aritaetal.(2005c》Stereochemicalassignment,anti-inflammatoryproperties,andreceptorfortheomega-3lipidmediatorresolvinEl.JExpMed.201(5):713-22Bannenbergetal.(2005a),Molecularcircuitsofresolution:formationandactionsofresolvinandprotectins.JImmunol.174(7):4345-55.Erratumin:JImmunol.2005May1;174(9):5884.Bannenbergetal.(2005b).Molecularcircuitsofresolution:formationandactionsofresolvinandprotectins.JImmunol.174(7):4345-55Bazan(2005a).Lipidsignalinginneuralplasticity,brainrepair,andneuroprotection.MolNeurobiol.32(1):89-103.Bazan(2005b).NeuroprotectinDl(NPD1):aDHA-derivedmediatorthatprotectsbrainandretinaagainstcellinjury-inducedoxidativestress.BrainPathol.(2):159-66.Bazanetal.(2005).Brainresponsetoinjuryandneurodegeneration:endogenousneuroprotectivesignaling.AnnNYAcadSci.1053:137-47Belayevetal.(2005).Docosahexaenoicacidcomplexedtoalbuminelicitshigh-gradeischemicneuroprotection.Stroke.36(1》118-23.Bouarabetal.(2004).Theinnateimmunityofamarineredalgainvolvesoxylipinsfromboththeeicosanoidandoctadecanoidpathways.Plant,Physiol.135:1838-1848.Butovichetal.2005.Onthestructure,synthesisandmechanismofformationofneuroprotectinDl-anovelanti-inflammatorycompoundofdocosahexaenoicacidfamily,JLipidRes.2005(inpress)Chen&Bazan(2005).Lipidsignaling:sleep,synapticplasticity,andneuroprotection.ProstaglandinsOtherLipidMediat.77(l-4):65-76.FlowerandPerretti(2005).Controllinginflammation:afatchanceJExpMed.201(5):671隱4.Gerwick(1994).Structureandbiosynthesisofmarinealgaloxylipins.BiochimicaetBiophysicaActa1221:243-255.Gerwick&Bernart(1993》Eicosanoidsandrelatedcompoundsfrommarinealgae.Pages101-150in,ZaborskiandAttaway(eds)MarineBiotechnologyVol.1:Pharmaceuticalandbioactiveproducts.PlenumPress,NYGerwicketal.1993.Biologicallyactiveoxylipinsfromseaweeds.Hydrobiologia260/261:653-665.Gilroyetal(2004).Inflammatoryresolution:newopportunitiesfordrugdiscovery.NatureReviews3:401-416.Guilfordetal(2004).Novel3-oxalipoxinA4analogueswithenhancedchemicalandmetabolicstabilityhaveanti-inflammatoryactivityinvivo.JMedChem.2004Apr8;47(8):2157-65.Hongetal.(2003).Noveldocosatrienesand17S-resolvingeneratedfromdocosahexaenoicacidinmurinebrain,humanblood,andglialcells.Autacoidsinanti-inflammation.JBiolChem,278(17):14677-87.Lukiwetal.(2005).Arolefordocosahexaenoicacid-derivedneuroprotectinDlinneuralcellsurvivalandAlzheimerdisease.JClinInvest.2005(inpress)Marcjesellietal.(2003).Noveldocosanoidsinhibitbrainischemia-reperfosion-mediatedleukocyteinfiltrationandpro-inflammatorygeneexpression.JBiolChem.278(44):43807-17.Meydani(1990)Dietarymodulationofcytokinesandbiologicalfunctions.NutritionReviews48:361-367.Mukherjeeetal.(2004).NeuroprotectinDl:adocosahexaenoicacid-deriveddocosatrieneprotectshumanretinalpigmentepithelialcellsfromoxidativestress.ProcNatlAcadSciUSA.101(22):8491-6.RodriguezandSpur(2004)Firsttotalsynthesisof7(S),16(R)，17(S)國resolvinD2，apotentanti-inflammatorylipidmediator.TetrahedronLetters45:8717-8720.RodriguezandSpur(2005)Firsttotalsynthesisof7(s),17(S)-resolvinD5,apotentanti-inflammatorydocosanoid.TetrahedronLette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的方法，其中所述药剂可有效减少所述个体中的巨噬细胞趋化蛋白-l(MCP-l)。48.权利要求43的方法，其还包含向所述个体施用至少一种长链co-3脂肪酸和/或其氧脂素衍生物。49.权利要求48的方法，其中所述co-3脂肪酸选自由DHA和EPA组成的组。50.4又利要求43的方法，其中所述DPAn-6或DPAn-3以如下形式之一提供含DPAn-6或DPAn-3的甘油三酯，含DPAn-6或DPAn-3的磷脂，游离脂肪酸，DPAn-6或DPAn-3的乙酯或曱酯。51.权利要求43的方法，其中所述DPAn-6或DPAn-3或其氧脂素衍生物以如下形式之一提供微生物油，动物油，或从已经过基因修饰来产生长链多不饱和脂肪酸的油料种子植物来源的植物油。52.权利要求43的方法，其中所述氧脂素衍生物是通过DPAn-6或DPAn-3酶促转化为其氧脂素衍生物而产生的。53.权利要求43的方法，其中所述氧脂素衍生物是从头化学合成的。54.权利要求43的方法，其中所述氧脂素衍生物选自由如下物质组成的组DPAn-6的一羟基产物的R-差向异构体，DPAn-6的一羟基产物的S-差向异构体，DPAn-3的一轻基产物的R-差向异构体，DPAn-3的一羟基产物的S-差向异构体，DPAn-6的二羟基产物的R-差向异构体，DPAn-6的二羟基产物的S-差向异构体，DPAn-3的二羟基产物的R-差向异构体，DPAn-3的二羟基产物的S-差向异构体，DPAn-6的三羟基产物的R-差向异构体，DPAn-6的三羟基产物的S-差向异构体，DPAn-3的三羟基产物的R-差向异构体，和DPAn-3的三羟基产物的S-差向异构体。55.权利要求43的方法，其中所述氧脂素衍生物是选自由如下物质组成的组的类二十二烷酸的R-或S-差向异构体7-羟基DPAn-6;8-羟基DPAn-6;10-羟基DPAn-6;11-羟基DPAn-6;13-羟基DPAn-6;14-羟基DPAn-6;17-羟基DPAn-6;7，17-二羟基DPAn-6;10，17-二羟基DPAn-6;13,17-二羟基DPAn-6;7,14-二羟基DPAn-6;8，14-二羟基DPAn-6;16，17-二羟基DPAn-6;4，5-二羟基DPAn-6;7,16,17-三羟基DPAn-6;和4,5,17-三羟基DPAn-6;或其类似物，衍生物或盐。56.权利要求43的方法，其中所述氧脂素衍生物是选自由如下物质组成的组的类二十二烷酸的R-或S-差向异构体7-羟基DPAn-3;10-羟基DPAn-3;11-羟基DPAn-3;13-羟基DPAn-3;14-羟基DPAn-3;16-羟基DPAn-3;17-羟基DPAn-3;7,17-二羟基DPAn-3;10,17-二羟基DPAn-3;8,14-二羟基DPAn-3;16，17-二羟基DPAn-3;13，20-二羟基DPAn-3;10,20-二羟基DPAn-3;和7,16,17-三羟基DPAn-3;或其类似物，衍生物或盐。57.权利要求43的方法，其中所述药剂选自由17-羟基DPAn-6和10,17-二羟基DPAn-6或其衍生物或类似物组成的组。58.权利要求43的方法，其中所述药剂是17-羟基DPAn-6或其衍生物或类似物。59.权利要求43的方法，其中所述药剂是10，17-二羟基DPAn-6或其衍生物或类^f以物。60.权利要求43的方法，其中所述药剂是DPAn-6。61.权利要求43的方法，其中所述药剂是DPAn-3。62.权利要求43-61任一项的方法，其还包括向个体施用阿司匹林。63.权利要求43-61任一项的方法，其还包括施用选自由如下物质组成的组的至少一种药剂抑制素，非类固醇抗炎剂，抗氧化剂和神经保护剂。64.产生类二十二烷酸的方法，其包括化学合成根据权利要求1-10任一项的类二十二烷酸。65.产生类二十二烷酸的方法，其包括通过使DPAn-6底物、DTAn-6底物或DPAn-3底物接触酶来催化产生类二十二烷酸，所述酶催化从所述DPAn-6底物、所述DTAn-6底物或所述DPAn-3底物产生类二十二烷酸。66.产生类二十二烷酸的方法，其包括培养产长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)的微生物或使产LCPUFA的植物生长以产生所述类二十二烷酸，所述微生物或植物已经过基因修饰来过表达催化从22碳LCPUFA产生类二十二烷酸的酶。67.产生类二十二烷酸的方法，其包括使产LCPUFA的微生物、产LCPUFA的植物或产LCPUFA的动物所产生的长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)接触催化所述LCPUFA转化为类二十二烷酸的酶。68.权利要求65-67任一项的方法，其中所述酶选自由脂加氧酶、环加氧酶和细胞色素P450酶组成的组。69.权利要求65-67任一项的方法，其中所述酶选自由如下物质组成的组12-脂加氧酶，5-脂加氧酶，15-脂加氧酶，环加氧酶-2，血红蛋白ocl，血红蛋白(3,血红蛋白YA，CYP4A11，CYP4B1，CYP4F11,CYP4F12，CYP4F2，CYP4F3，CYP4F8，CYP4V2,CYP4X1,CYP41,CYP2J2,CYP2C8，血栓烷A合酶l,前列腺素I2合酶，和前列环素合酶。70.权利要求66或67的方法，其中所述LCPUFA选自由DPAn-6,DTAn-6和DPAn-3组成的组。71.权利要求66或67的方法，其中所述产LCPUFA的微生物或产LCPUFA的植物已经过基因修饰来产生LCPUFA。72.权利要求66或67的方法，其中所述产LCPUFA的微生物内源产生LCPUPA。73.权利要求72的方法，其中所述产LCPUFA的微生物是Thraustochytrids。74.富集油中至少一种从LCPUFA衍生的氧脂素的存在或稳定油中的所述氧脂素的方法，其包括将产LCPUFA的微生物与提高酶的酶促活性的化合物一起培养，所述酶催化LCPUFA转化为氧脂素。75.权利要求74的方法，其中所述化合物刺激酶的表达。76.权利要求74的方法，其中所述化合物增强或启动LCPUFA的自动氧化。77.权利要求74的方法，其中所述化合物是乙酰水杨酸。78.富集油中至少一种从LCPUFA衍生的氧脂素的存在或稳定油中的所述氧脂素的方法，其包括在酶存在时破裂微生物或植物油料种子，所述,化LCPUFA转化为氧脂素，其中所述微生物和植物油料种子产生至少一种LCPUFA。79.权利要求78的方法，其中所述酶选自由脂加氧酶、环加氧酶和细胞色素P450酶组成的组。80.权利要求74-79任一项的方法，其进一步包括回收和纯化所述氧脂素。81.权利要求80的方法，其中所述氧脂素进一步被加工并作为氧脂素的衍生物或其盐来回收。82.加工含LCPUFA的氧脂素衍生物的油的方法，其包括a)回收由微生物、植物或动物来源产生的含LCPUFA的氧脂素衍生物的油；和b)用最小化从所述油去除游离脂肪酸的方法精炼所述油，以产生保留LCPUFA的氧脂素衍生物的油。83.权利要求82的方法，其中所述动物是水生动物。84.权利要求82的方法，其中所述动物是鱼。85.权利要求82的方法，其中所述植物是油料种子植物。86.权利要求82的方法，其中所述微生物来源是Thraustochytrid。87.权利要求82-86任一项的方法水混合物或有机溶剂提取所述油。88.—又利要求82-86任一项的方法机溶剂提取所述油。89.权利要求82-86任一项的方法水混合物提取所述油。90.权利要求82-89任一项的方法冷藏过滤、脱色、进一步冷藏过滤和除味。91.权利要求82-89任一项的方法，其中所述精炼步骤还包括在无冷藏过滤的步骤的情况下将所述油脱色和除味。92.权利要求82-89任一项的方法，其中所述精炼步骤还包括在无冷藏过滤或脱色的步骤的情况下将所述油除味。93.权利要求82-86任一项的方法，其还包括将抗氧化剂加入所述油。94.权利要求82-86任一项的方法，其中所述精炼步骤包括将所述油制成乳状液。95.权利要求82-89任一项的方法，其中通过与催化LCPUFA转化为氧脂素的酶接触来进一步加工所述的油。96.权利要求95的方法，其中所述酶选自由脂加氧酶、环加氧酶和细胞色素P450酶组成的组。97.权利要求95的方法，其中所述酶固定于基底上。98.权利要求82-97任一项的方法，其还包括将油中的LCPUFA氧脂素衍生物与LCPUFA分离。99.权利要求98的方法，其中所述分离步骤是通过层析进行的。100.权利要求98的方法，其还包括将所述分离的LCPUFA氧脂素加入油或纟且合物。101.加工含LCPUFA的氧脂素衍生物的油的方法，其包括a)回收由微生物、植物或动物来源产生的含LCPUFA的氧脂素衍生物的油；9，其中所述精炼步骤包括用醇、醇，其中所述精炼步骤包括用非极性有，其中所述精炼步骤包括用醇或醇，其中所述精炼步骤还包括将所述油b)精炼所述油；和c)将油中的LCPUFA氧脂素与LCPUFA分离。102.权利要求101的方法，其还包括在步骤(c)前，将油中的LCPUFA通过化学或生物过程转化为LCPUFA氧脂素的步骤。103.权利要求101或102的方法，其还包括将所述分离的LCPUFA氧脂素加入产品。104.预防或减轻个体中的炎症或神经变性的至少一种症状的方法，其包含给有风险、诊断出、或疑似患有炎症或神经变性或与其有关的状况或疾病的个体施用选自由如下物质组成的组的药剂DTAn-6和DTAn-6的氧脂素衍生物，以减轻在所述个体中的炎症或神经变性的至少一种症状。105.权利要求104的方法，其中所述药剂是选自由如下物质组成的组的类二十二烷酸的R-或S-差向异构体DTAn-6的一羟基衍生物，DTAn-6的二羟基衍生物，和DTAn-6的三羟基衍生物。106.权利要求104的方法，其中所述药剂是选自由如下物质组成的组的类二十二烷酸的R-或S-差向异构体7-羟基DTAn-6;10-羟基DTAn-6;13-羟基DTAn-6;17-羟基DTAn-6;7，17-二羟基DTAn-6;10，17-二羟基DTAn-6;16,17-二羟基DTAn-6;和7,16,17-三羟基DTAn-6;或其类似物，衍生物或盐。107.包含PUFAPKS途径的生物体，其中所述生物体已经过基因转化以表达将LCPUFA转化为氧脂素的酶。108.权利要求107所述的生物体，其中所述生物体选自由植物和微生物纟且成的纟且。109.权利要求107所述的生物体，其中所述生物体是已经过基因修饰以表达产生长链多不饱和脂肪酸的PUFAPKS途径的油料种子植物。110.权利要求107所述的生物体，其中所述生物体是微生物。111.权利要求110所述的生物体，其中所述微生物包含内源性PUFAPKS途径。112.权利要求107所述的生物体，其中所述酶选自由脂加氧酶、环加氧酶和细胞色素P450酶组成的组。全文摘要本发明公开了从C22多不饱和脂肪酸衍生的新的氧脂素，在本文称为类二十二烷酸，以及产生和使用这种氧脂素的方法。本发明也公开了二十二碳五烯酸(C22∶5n-6)(DPAn-6)、二十二碳五烯酸(C22∶5n-3)(DPAn-3)和二十二碳四烯酸(C22∶4n-6)(DTAn-6)作为底物用于产生新的氧脂素的用途，并涉及由其产生的氧脂素。本发明也公开了DPAn-6、DPAn-3、DTAn-6和/或由它们衍生的氧脂素、和/或从C22脂肪酸结构衍生的新的类二十二烷酸，在治疗和营养或化妆品应用中，具体作为抗炎或抗神经变性的化合物的用途。本发明也涉及产生富含长链多不饱和酸(LCPUFA)的油和组合物的新方法，所述油和组合物含有增加和有效量的LCPUFA-衍生的氧脂素，具体为类二十二烷酸。文档编号C12P7/64GK101102988SQ200580046887公开日2008年1月9日申请日期2005年11月21日优先权日2004年11月19日发明者威廉·巴克利,宾迪·丹吉,李祯洙,玛丽·范埃尔斯威克,琳达·M·阿特伯恩,詹姆斯·弗拉特申请人:马泰克生物科学公司