包含凉爽化合物例如薄荷醇或icilin的化合物递送系统的利记博彩app

专利名称：包含凉爽化合物例如薄荷醇或icilin的化合物递送系统的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及化合物递送系统，这些化合物当其与人体接触时能够产生凉爽的感觉。此类化合物已经应用于很多领域，特别是口腔和个人卫生产品、食料和饮料。
背景技术：
已知四氢嘧啶-2-酮化合物可用于药物制剂。例如，US 3,821,221公开了很多此类化合物，及其作为中枢神经系统兴奋剂或镇静剂的用途。这些化合物被认为可用作精神治疗药物。
作为对这些四氢嘧啶-2-酮衍生物的药理学研究结果，人们发现，当icilin(也称作AG-3-5，化学名称为1-[2-羟苯基]-4-[2-硝基苯基]-l，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮)与研究者的粘膜(鼻孔、嘴唇和眼睑)接触还有被摄入时(参见Wei et al，J.Pharm.Pharmacol.1983，35110-112)，其能够产生凉爽的感觉。
已知的能够产生凉爽感觉的化合物是薄荷醇(2-异丙基-5-甲基-环己醇)，其在例如食品和口腔卫生产品中被广泛用作添加剂。之所以使用薄荷醇，首先是因为它能够在嘴里产生凉爽的感觉，还因为它具有令人喜爱的薄荷口味和香味。薄荷醇的凉爽效应是由于薄荷醇对人体神经末梢的作用，神经末梢可以探测出热和冷刺激。特别是，薄荷醇被认为是能够敏化神经末梢的冷受体。然而，薄荷醇的应用受到其强薄荷气味和相对挥发度的限制。
已发现icilin能够产生和薄荷醇相同的凉爽效应。由于其没有麻醉性质，icilin与薄荷醇相比具有很多优点，例如其更有效，具有较低的急性毒性作用。因为icilin没有薄荷醇的味道和气味，并且其不容易通过皮肤吸收，所以认为icilin是药理学应用特别有效的化合物。然而，还没有公开icilin可以替代薄荷醇用于非药理学应用。
现在发现将凉爽化合物制备成微乳形式与食品或饮料混合，可以产生一种持续的凉爽效应，并且有时产生柔滑的口感。这里所述的“口感”是指食用食物或饮料时，口腔感觉产生的混合感受。包括口中产品与密度、粘性、表面张力、口包覆性、涩味、柔滑性、光滑性等相关的整体物理和化学相互作用。
美国专利申请US4835002描述了香精油的微乳，其还包括某些醇、表面活性剂成分和水，可用于食物和饮料。
美国专利申请US5045337描述了一种热力学稳定的、澄清的并且均相的可食用油包水型微乳，其包含极性溶剂、特定的聚甘油单二酯和脂质，其中脂质可以是一种长链甘油三酯。
美国专利申请US5283056描述了稳定的透明水包油型微乳浓缩物，包含水、一种或多种疏水性香料或香味油、和一种或多种表面活性剂成分。
澳大利亚专利申请58449/98描述了水包油型微乳，包含三甘油单脂肪酸酯作为乳化剂，亲脂物质类胡萝卜素、维生素或多不饱和脂肪酸作为微乳的内相。
国际专利申请99/62357描述了包含香味母体的油包水型微乳，能够在消耗时对消费者提供香味。
欧洲专利申请829206描述了包含油的可食用微乳，所述油可以是包括C6至C18脂肪酸的中链甘油三酯，微乳可用于涂覆食品，这样当进行微波辐射时，它们呈现褐色并且很松脆。
使用非食用油制造微乳也是已知的。一种制备这种微乳的方法描述于Neelima J.Kale和Loyd V.Allen，Jr.在International Journal ofPharmaceutics，57(1989)87-93发表的文章，题目为″Studies onmicroemulsions using Brij 96 as surfactant component and glycerin，ethylene glycol and propylene glycol as co-surfactant components″。这种产品包含不适于在食物中使用的轻质矿物油(即石蜡)。
发明定义本发明与微乳有关。
微乳的母体是除连续相之外的制备微乳必需的所有成分的混合物。本发明中“中链甘油三酯”是指甘油与C4-C14脂肪酸自然生成的酯。中链甘油三酯有三个脂肪酸碳链，每一个包含4-14个碳原子。这些脂肪酸可以相同，也可以不同。本发明使用的合适的中链甘油三酯可以从椰子油获得，以商品名MCT OIL KQ 60/40由QuestInternational提供，其含有最多2％的C6脂肪酸，50-65％的C8脂肪酸，30-45％的C10脂肪酸，最多3％的C12脂肪酸和最多1％的C14脂肪酸。
本发明的微乳产品可以通过一些方法混入例如食品、饮料、口腔护理产品或其它产品中1)微乳可由其成分和连续相制备，然后制得的微乳可以加入任何剩余的成分中；2)微乳母体的成分可以相互混合，加入至连续相中就地制得微乳，然后微乳与任何剩余的产品成分混合；或者3)微乳母体成分可与连续相混合就地制备浓缩微乳，然后通过加入任何剩余的产品成分进行稀释。
对这些不同的方法进行改变也是可能的。例如，在(2)或(3)的情况下，部分或全部的任何剩余成分可以在连续相中进行预混合。在(1)和(2)的情况下一些微乳成分可以与剩余的成分混合(如果有的话)，在该情况下可能直到上述阶段才能形成这样的微乳。
在最广泛的意义上，本发明的第一个方面是微乳的预混合，其包括(a)0.005％-0.5％重量的凉爽化合物；(b)0.1％-10％重量的可乳化物质；(c)0.15％-15％重量的表面活性剂；(d)任选的最多5％重量，优选0.06％-5％重量的助表面活性剂。
而按照本发明第二个方面，微乳产品包括分散在连续相中的本发明第一个方面的组合物，而不管本发明第一个方面的组合物是否以上述的方法混入产品中或其成分是否是以其他方法混入。
本发明第二个方面的微乳典型地包括0.45％-30％重量的本发明第一个方面的所有成分。
当可乳化物质包括水并且连续相包括油时，那么微乳则是油包水型，适合的产品形式例如为涂抹食品、调味品和冰淇淋。
当乳化剂包括油并且连续相包括水时，那么微乳则是水包油型，适合的产品形式例如为饮料、水冻冰块、牙膏和漱口剂。
本发明的其他方面涉及改变凉爽化合物的香味释放和/或提高包含凉爽化合物的产品口感的微乳或母体，微乳包括0.0025％-0.5％重量的凉爽化合物，0.1％-10％重量的包括一种或多种中链甘油三酯的油；0.15％-15％重量的表面活性剂成分，任选的0.05％-5％重量的助表面活性剂成分。
优选的改变凉爽化合物释放形态的微乳或母体包括0.0025％-0.1％重量的凉爽化合物；0.12％-0.4％重量的包含一种或多种中链甘油三酯的油成分；0.23％-0.45％重量的表面活性剂成分和任选的0.07％-0.15％重量的助表面活性剂成分。
优选的可提高凉爽化合物口感的微乳或母体包括0.0001％-0.1％重量的凉爽化合物，0.12％-0.4％重量的包含一种或多种中链甘油三酯的油成分；0.23％-0.45％重量的表面活性剂成分和任选的0.07％-0.15％重量的助表面活性剂成分。
本发明还涉及包含水包油型微乳的食品或饮料，其包含水、0.0001％-0.05％重量的凉爽化合物、0.1％-10％重量的包含一种或多种中链甘油三酯的油成分、0.15％-15％重量的表面活性剂成分和任选的0.05％-5％重量的助表面活性剂成分。饮料产品中水和一种或多种其他成分的平衡以产品的重量为根据。
本发明还提供一种包括水包油型微乳的口腔护理产品，其包括水、0.005％％-0.15％重量的凉爽化合物、0.1％-10％重量的包括一种或多种中链甘油三酯的油成分、0.15％-15％重量的表面活性剂成分和任选的0.05％-5％重量的助表面活性剂成分。口腔护理产品中水和一种或多种其它成分的平衡以产品的重量为根据。
口腔护理产品的适合的其它成分包括增稠剂、粘合剂、湿润剂、表面活性剂和研磨剂。
本发明还涉及包括油包水型乳液的涂抹食品或乳酪产品，油包水型乳液包括油化合物、0.0001％-0.05％重量的凉爽化合物、0.001％-2.5％重量的水、0.001％-2.5％重量的表面活性剂成分和任选的0.0001％-0.15％重量的助表面活性剂。
发明详述本发明涉及改变凉爽化合物释放形态的微乳。该微乳是水包油型乳液，其包含凉爽化合物、包含一种或多种中链甘油三酯的油成分、表面活性剂成分、任选的助表面活性剂成分；和水。每一种成分都必须适合在所述的食品或饮料产品中使用。
凉爽化合物本发明的微乳可以只包含一种凉爽化合物或两种或多种不同的凉爽化合物。如此处所使用的，提到“凉爽化合物”包括所有这些可能性。
一种优选的凉爽化合物是薄荷醇。另一类优选的凉爽化合物包括式(I)的那些化合物 其中R1和R2独立地选自氢或卤素原子；羟基、氰基、硝基、巯基、羰基、砜和羧基基团；或任选取代的烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、氨基、甲硅烷氧基、酯和杂环基团。
优选的凉爽化合物亚类包括式(II)的那些化合物 或其盐，其中X是氢或卤素原子，或烷基或烷氧基基团；Y是羟基或烷氧基；n为0、1、2或3。
除非在下文中另有说明，烷基代表链状或环状饱和烃，其可能是直链或支链，优选包含最多20个碳原子。同样，烯基代表链状或环状、直链或支链不饱和烃，优选包含最多20个碳原子。当烷基是链状时，其优选包含1-10个碳原子，更优选1-6个碳原子。适合的例子包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，及其异构体。例如，C4基团可以以正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基形式存在。当烷基是环状结构时，其优选包含5-10个碳原子，例如可以是环戊基、环己基、环庚基、萘烷或金刚烷基。
烷氧基和烷硫基是指分别与氧原子或硫原子连接的烷基基团，烷基部分如上文所定义。
芳基是指包括至少一个芳环的碳氢化合物，可以包括5-18个，优选6-14个，更优选6-10个，最优选6个碳原子。典型的芳基基团包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、联苯基和芴基。特别优选的芳基基团包括苯基、萘基和芴基，最优选苯基。
芳氧基和芳硫基是指分别与氧原子或硫原子连接的芳基基团，芳基部分如上文所定义。
氨基是指含有通式-NR′R″的基团，其中R′和R″独立地选自氢原子和烷基。当R′和R″是烷基时，它们优选包含1-10，更优选1-4个碳原子。可能的氨基基团包括-NH2、甲基氨基(即-NHMe)、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、己基氨基、庚基氨基、辛基氨基、十八烷基氨基、二甲基氨基(即-NMe2)、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、二仲丁基氨基、二叔丁基氨基、二戊基氨基、二己基氨基、二庚基氨基、二辛基氨基和双十八烷基氨基。也可以是混合的二烷基氨基(即R′和R″是不相同的)。
甲硅烷氧基是指通式为-OSiR3的基团，其中每一个R基团均独立地选自由氢原子和烷基。烷基优选含有1-6，更优选1-4个碳原子。
术语酯(也称作烷氧基羰基)是指通式为-C(O)OR的基团，其中R是氢原子或烷基。优选烷基有1-6个，更优选1-4个碳原子。
术语杂环是指有3-20、优选3-10个碳原子的基团，该基团有一个或多个包含1、2或3个氧、氮或硫原子的4、5、6或7元饱和或不饱和环。包含饱和环的杂环基团是基于吡咯烷、哌啶、四氢噻吩、二硫戊环、氧硫戊环、噁唑烷、噁嗪、氧硫杂环己烷、四氢噻喃、四氢吡喃、二氧戊烷、二噁烷、噻嗪烷、二噻烷、噻唑烷、咪唑烷、六氢嘧啶和四氢呋喃的基团。
包含芳环(杂芳基)的杂环基团包括噻吩基、苯并噻吩基、萘并噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、色原烯基、呫吨基、吩噁基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹啉唑基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、carbonlinyl、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮(杂)苯基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基、喹喔啉基、喹啉唑基、pylazinyl、acrydinyl、phenadinyl、furluryl、isochiazolyl、isoquixazolyl、phenoquisadinyl、苯并噻唑基、苯并噁唑基、benzoinidazolyl、皮蒽基、oparenyl和phenolxazinyl。
术语卤素是指选自氟、氯、溴和碘的任何卤原子，优选氟和氯。
上述定义的任何基团可被选择性取代，取代基可以包括卤素原子、羟基、硫羟、氰基、氨基、甲硅烷基、硝基、烷基、卤代烷基、环烷氧基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、羧基、羰基、烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰、亚磺酰、烷基磺酰、磺酸基、烷基磺酸基、芳基、芳基烷基、烷芳基、芳氧基、芳基亚磺酰、芳基磺酰、芳基磺酸基、磺酰胺、甲氨酰、脲基、烷基酰胺、烯基、烯氧基和炔基，以及杂环基团。优选的取代基是卤原子和硝基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基和羧基。当任选的取代基是烷基、卤代烷基或烷氧基时，取代基的烷基部分优选包含1-6个碳原子，并且优选是链状的。特别优选的任选取代基是氯原子和硝基、羟基、甲基、乙基、叔丁基和甲氧基。
当与人或动物体的皮肤和/或粘膜接触时，凉爽化合物能够产生一种凉爽的感觉。因而本文各处使用的“凉爽感觉”是指人或动物体能够感觉到的任何凉爽的感觉。这种凉爽感觉类似于由一些化合物例如薄荷醇产生的感觉，和/或当刺激寒冷感觉受体时所引起的感觉，例如McKemy et al，Nature，Vol.416，2002，52-58中所认定的。
在式(I)化合物中，已经发现，优选的R1基团包括选择性取代的烷基或芳基。烷基可以是链状基团例如C1-10脂肪族链，或者是环状基团例如C3-10环烃。优选R1是选择性取代的芳基或环烃基，例如苯基或环己基。
优选的R2基团包括氢原子、或选择性取代的烷基或芳基。此外，R2基团可以像R1基团一样是链状的、脂肪族链或环烃。优选的基团是选择性取代的芳基和环烃基，特别优选苯基和环己基。另外，可以以其他基团取代这些环状基团，例如氢原子、直链烷基(例如C1-10烷基)或支链烷基(例如叔丁基)。
已经合成了许多化合物，并且显示出能够引起凉爽感觉的能力。优选的化合物包括1-(2′-甲氧基苯基)-4-(3″-硝基苯基)-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮，1-苯基-4-(3″-硝基苯基)-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮，1-(2′-甲氧基苯基)-4-(3″-氯代苯基)-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮，1-苯基-4-(3″-氯代苯基)-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮，1-(2′-甲基苯基)-4-(3″-硝基苯基)-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮，1-(2′-甲氧基苯基-4-(3″-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮或者1-苯基-4-(3″-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮以产生凉爽的感觉。
所述化合物可以单独使用，或者与其他物质或例如载体的物质组合使用。这些附加物质的性质以及组合物成分的相对比例取决于许多因素，例如组合物的特定用途。所述组合物可以用于如上文所述的多种用途。
式(I)化合物可以根据方案1所示的通用方法制备
方案1方案1中使用的β-氨基-酮化合物可以由任何适合的方法制备，例如按照下文实施例1和2所述的合成路线，或通过US3,821,221的实施例公开的合成路线制备。
本发明优选的具体实施方式
将仅通过实施例部分进行说明。本发明范围内进一步的变化对于本领域技术人员而言是显而易见的。
油成分微乳的油成分必须包含一种或多种中链甘油三酯。这种甘油三酯可从例如椰子或棕榈仁油等天然油中获得，并且分馏得到只含有理想的脂肪酸组分的甘油三酯。本发明使用的中链甘油三酯的脂肪酸成分包含4-14个碳原子。构成甘油三酯的脂肪酸可以相同或不同。其中包含12个碳原子以上脂肪酸的甘油三酯(例如由葵花籽油获得的甘油三酯主要含有C18脂肪酸)其本身在本发明中并不适用。然而，如果存在有C4-C8脂肪酸的甘油三酯，则可以在本发明的微乳中混入有多于12个碳原子脂肪酸的甘油三酯。
表面活性剂成分表面活性剂成分可以包括一种或多种表面活性剂或双嗜性物，其可以降低表面和界面张力。在存在表面活性剂和亲水亲脂平衡(HLB)值为8-18的条件下，能够更好地形成水包油型微乳。由于具有很小的毒性并且不受电解质或pH的影响，因此优选使用的是非离子型表面活性剂。特别优选聚乙二醇油基醚(例如可得自由Fluka生产、SigmaAldrich提供的商品名为Brij96的物质)。Brij96的化学结构为[CH3(CH2)6CH2CH＝CHCH2(CH2)6CH2(OCH2CH2)10OH]其他适合的表面活性剂包括HLB值为8-18的非离子表面活性剂。这些表面活性剂可以包括卵磷脂、聚甘油酯、聚氧乙烯山梨醇酯、脂肪酸聚氧乙烯酯、聚乙二醇、聚丙二醇等。
助表面活性剂助表面活性剂成分(在本发明的某些方面其是任选的)可以是纯净的甘油。适合的食用甘油可由Pricene供应，或者可从植物性来源获得(例如Fina Chemicals供应的Glycerine 4810)。其他可用于制备本发明微乳的适合助表面活性剂是可变的，条件是具有和甘油相同的功能，例如赤藓糖醇或短链醇如丁醇、戊醇、己醇或庚醇。
加工本发明的微乳母体可以通过适当的方法混合母体成分进行制备，例如在60℃以上温度下使用磁力搅拌器以理想的比例混合表面活性剂成分[例如聚乙二醇油基醚(Brij96)]和助表面活性剂成分(例如甘油)。然后加入适当量的中链甘油三酯油和凉爽化合物，充分混合该混合物。凉爽化合物优选通过加热至80℃或更高温度在油中增溶。然后向微乳母体混合物中加入热水(＞60℃)可制备出本发明的微乳。
产品形式含有本发明微乳的产品优选形式包括食品、饮料或口腔护理产品。
(a)食品可混合本发明微乳的适合食品包括涂抹食品、酱汁、调味料、开胃食品和可加热食用的半成品(所有的后者优选混入微乳作为水乳化液)。其他的包括冰甜食例如冰淇淋(包括酸乳酪冰淇淋)、水冻冰块和糖果。
(b)饮料代表性的饮料是充碳酸气型和非充碳酸气型，和/或含酒精和不含酒精性饮料。一些典型的例子是常规的茶饮料、果汁饮料和果汁、能量饮料、牛奶和冰淇淋等混合的饮料和牛奶、和酸乳酪饮料。
本文所述的“茶饮料”是浸制植物叶材料制备的饮料，或者由植物叶材料中得到的浓缩物制备的饮料。树叶材料可从Camellia sinensisvar.sinensis或Camellia sinensis var.assamica很方便地获得，并且可以是未发酵的(绿茶)，部分发酵的(乌龙茶)或发酵的(红茶)。树叶材料的其他来源也可用于本发明。其包括从Aspalathus linearis中获得的rooibos茶，凉茶(例如甘菊、野玫瑰果、茴香、荨麻、薄荷或柠檬马鞭草属植物)。树叶材料还包括混合两种或多种上述任一树叶材料制备出的树叶材料。本发明“树叶茶”是指包含一种或多种非浸渍形式的茶叶的茶产品。树叶茶包括绿茶、红茶和乌龙茶，或者从其他可用于制备茶饮料的植物中得到的树叶材料。饮料优选由山茶属sinensis制得，后文称作“茶饮料”。
(c)口腔护理产品优选的口腔护理产品是牙膏和漱口剂。
本发明将通过下文的非限制性实施例进行说明。
实施例1水果香味茶饮料的代表性配方成分％w/w糖 7.2茶粉 0.14酸和盐 0.215果汁和香料 0.38Brij96 0.15甘油 0.05中链甘油三酯 0.1
凉味剂 0.005水 平衡量实施例2水冻冰块的代表性配方成分％w/w糖 20.63柠檬酸 0.45香料 0.015Brij96 0.3甘油 0.1中链甘油三酯 0.2凉味剂 0.01水 平衡量实施例3牙膏的代表性配方成分％w/w研磨剂和增稠性硅土 18.0山梨醇和聚乙二醇 50.0十二烷基硫酸钠 1.5羧甲基纤维素 0.9氟化钠 0.32甜味剂和其他辅剂 1.17薄荷香料 1.0Brij96 3.0甘油 1.0中链甘油三酯 0.5凉味剂 0.05水 平衡值已发现相对于仅使用相同量的凉味剂，在上述实施例的组合物形式中分别使用薄荷醇或1-(2′-甲氧基苯基)-4-(3″-硝基苯基)-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮作为凉味剂能够延长凉爽作用的感觉时间。
权利要求
1.一种组合物，包括(a)0.005％-0.5％重量的凉爽化合物；(b)0.1％-10％重量的可乳化物质；(c)0.15％-15％重量的表面活性剂；(d)任选的最多5％重量，优选0.05％-5％重量的助表面活性剂。
2.一种微乳，包括0.45％-30％重量的权利要求1所述的组合物分散在连续相中。
3.如权利要求2所述的微乳，其中可乳化物质包括油，连续相包括水。
4.如权利要求3所述的微乳，其形式为饮料、水冻冰块、牙膏或漱口剂。
5.如权利要求2所述的微乳，其中可乳化物质包括水，连续相包括油。
6.如权利要求5所述的微乳，其形式为涂抹食品、调味品和冰淇淋。
7.如权利要求1所述的组合物或如权利要求2-6任一项所述的微乳，其中凉爽化合物包括薄荷醇。
8.如权利要求1所述的组合物或如权利要求2-7任一项所述的微乳，其中凉爽化合物包括式(I)化合物 其中R1和R2独立地选自氢或卤素原子；羟基、氰基、硝基、巯基、羰基、砜和羧基基团；或任选取代的烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、氨基、甲硅烷氧基、酯和杂环基团。
全文摘要
一种组合物，包含(a)0.005％－0.5％重量的凉爽化合物；(b)0.1％－10％重量的可乳化物质；(c)0.15％－15％重量的表面活性剂；(d)任选的最多5％重量，优选0.05％－5％重量的助表面活性剂。凉爽化合物优选icilin或薄荷醇。该组合物可用于牙膏、漱口剂、饮料、水、冰、涂抹食品、调味品和冰淇淋。
文档编号A23L1/226GK1728981SQ200380106648
公开日2006年2月1日 申请日期2003年12月10日 优先权日2002年12月20日
发明者I·A·M·阿佩韦斯特, M·E·马朗, A·南蒂 申请人:荷兰联合利华有限公司