专利名称：天然和/或合成的奎宁酸和/或其前体作为害虫驱除剂的用途的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及对抗飞行、爬行、叮、咬和吸血的昆虫以及其他有关节动物的有关物种(节肢动物)，如螨和蜱(螨目)，以及蜘蛛类动物(蛛形纲)的驱虫剂。该害虫驱除剂通常也称驱虫剂。
驱虫剂是对有关节动物、特别是对昆虫具有排斥作用的化学物质，这些昆虫对人和动物是有害的和有干扰的。它们的用途对人和兽卫生学具有重大的实际意义，从而保护人和动物免受吸血的、叮咬的或其他骚扰性节肢动物的攻击。当驱虫剂直接用在皮肤、外套或衣服上时，需要它们是可被皮肤充分耐受的，无毒的、特别是不可再吸收的，耐汗的和耐光的，以及在化妆品方面是完美的。而且，对所处理皮肤部位的保护作用是尽可能持久的，而且驱虫剂的作用谱应尽可能宽，也就是说，它们应当对抗尽可能大量的有害的和骚扰性害虫。
统计学上，每三十秒钟就有一个人死于昆虫叮咬，昆虫对人和动物的攻击的所有其他继发表现在数量上仍然是无法记录的，仅凭这个事实就足以解释驱虫剂的实际应用及其益处。因此，只有象疟疾、黄热病、登革热和丝虫病等危险疾病的转移应当被看作产生驱虫剂益处的一个原因。
迄今已知的全部驱虫剂具有共同的化学一物理性质，即在室温下或多或少地快速蒸发，而它们的保护作用的强度和持续时间基本上取决于两个因素1、物质的挥发性越大，其保护作用越强，特别是在用药后的短时间内，不过，其保护作用的持续时间相应地缩短。在这方面，应当特别提到的是醚类油和包含这些油的天然化合物，还应当引起注意的是，早期它们如何是唯一可得到的驱虫剂，象大蒜油、胡薄荷油和成熟番茄汁，以及香茅、香柑、桉属植物、熏衣草、丁香、肉豆蔻、肉桂等醚类油。
2、蒸发作用在室温下进行得越慢，保护作用持续得越长。在这方面，应当加以考虑的是，蒸发不充分的物质不能发挥持久的保护作用，其干扰害虫的引诱机理的作用。这些化合物如果不是完全不适合用作驱虫剂，就几乎是不适当的。
因此，来自极为广泛的有驱虫作用的合成物质(主要属于酰胺、醇、酯和醚类)的下列驱虫剂已被证明是特别有效的，因此是市场上流行的N,N-二乙基间甲苯甲酰胺(DEET)、二甲基邻苯二甲酸酯(DMP)和丁基乙酰氨基丙酸乙酯(BAP,3535)以及它们的组合。其他化合物不够有效，或者面临巨大的毒理学危险，市场上只是偶然见到或者已经完全消失了。不过在过去某些时候，医学专家、特别是皮肤病学专家已经越来越多地讨论上述合成的驱虫活性物质的耐受性和毒理学危险，因为从它们的分子结构考虑，它们能够通过皮肤扩散，或被皮肤再吸收。
因此，本发明的目的是提供基于天然物质和等同于天然物质的物质的有效的昆虫驱除剂，它具有最低的毒理学危险和长时间的高效性。使用天然和/或合成的奎宁酸和/或其前体实现了该目的。优选地，将奎宁酸溶于至少一种适当的、毒理学上无害的、天然和/或等同于天然和/或合成的载体。
天然和/或合成的奎宁酸和/或其前体可以在人和动物中用于驱除爬行、飞行、叮咬、吸血的和传染性害虫，特别是昆虫和有关物种。
本发明所用的活性物质是奎宁酸((1R,3R,4S,5R)-1,3,4,5-四羟基环己烷羧酸)，其结构为 总结构式为C7H12O6。分子量为192.17。
优选地，将奎宁酸溶于天然或合成的载体，优选水中。载体中活性物质的优选量是0.1至50wt％奎宁酸。5至30wt％奎宁酸是特别优选的量。
本发明所用的载体可以是不同载体的混合物。水与甘油、醇或丙二醇类的混合物是特别优选的。更优选的是使用0.1至50wt％奎宁酸在50至99.1wt％由0.1至99.9wt％水与0.1至99.9wt％其他载体组成的混合物中的混合物。
所用奎宁酸按照已知方法(提取和重结晶)制备，使用其天然来源奎宁皮(金鸡纳皮)、不同种类的Chinona(茜草科)、咖啡豆、甜菜、Wiesenheu、醋栗和黑莓，以及复盆子和越橘的叶子。也可以使用合成的奎宁酸。也可以使用奎宁酸的前体。优选的前体是它们的脱水形式莽草酸(3,4,5-三羟基-1-环己烷羧酸)。下文中为简便起见，所有这些化合物都称为奎宁酸。
在进一步优选的实施方式中，使用0.1至50wt％奎宁酸与50至99.9wt％水、或溶解在甘油与水或1,2-丙二醇与水的混合物中的0.1至50wt％奎宁酸。在这种情况下，使用5至30wt％奎宁酸也是特别优选的。不同载体的混合比例已如上文给出。
而且，奎宁酸可以使用乳状液、分散体、洗液、乳剂、凝胶或溶液的形式。对这些类型用药的制剂来说，可以使用常用的制备方法。也可以使用常用的基质和添加剂。这些基质和添加剂包括常用的溶剂、溶解促进剂、乳化剂、增溶剂、润湿剂、消泡剂、成盐剂、缓冲剂、胶凝剂、增稠剂、成膜剂、粘合剂、润滑剂、防粘剂、流动调节剂、湿润剂或干燥剂、填充剂以及助剂，象抗氧化剂、防腐剂、矫味剂和着色剂。
术语“乳状液”包括两种或多种彼此不混溶的液体的所有分散体系，因此乳状液组分可以是在室温下为固体的化合物。这些乳状液可以是粗乳状液或微乳状液。通常，可以使用油包水或水包油乳状液。
为了减少界面表面功(乳化所需的功)而使用乳化剂。乳化剂是常用的表面活性化合物，通常具有亲水性端基。其典型实例包括a)阴离子乳化剂，即具有羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根、聚磷酸根、乳酸根、柠檬酸根、酒石酸根、葡萄糖或聚葡萄糖端基的乳化剂；b)阳离子乳化剂，即具有胺盐或季铵端基的乳化剂；c)两性和两性离子乳化剂，即具有两性离子端基或内铵盐端基的乳化剂；以及d)非离子乳化剂，即具有乙醇、聚醚、甘油、山梨醇、季戊四醇、蔗糖、乙酸和/或乳酸残基作为端基的乳化剂。
所有乳化剂另外含有亲脂性端基，象烷基或烯基，它们各自是直链、支链或环状的，以及芳基或烷基芳基。
进一步可以包含亲水性侧基，象羟基、酯、磺酰胺、酰胺、胺、聚酰胺、聚胺、醚、聚醚、甘油、山梨醇、季戊四醇或蔗糖基团。
术语“凝胶”包括形状稳定的、易于变形的、富含液体的体系，其由至少2种组分组成。通常，这两种组分是a)一种液体和b)一种固体、胶体分散的化合物，象明胶、硅酸、蒙脱石、膨润土、多糖、聚丙烯酸、果胶等。
按照本发明，使用直接从天然原料制备的完全无害的活性物质，并且配制在同样无害的、化妆品学与药学上熟知的和毒理学上完全安全的溶剂中。
另外，按照本发明的用途提供了不同于所有其他迄今已知的化合物的全新的作用机理。这种机理不是基于下述的作用机理基于持久的蔓延在皮肤上方的蒸发烟雾，该烟雾屏蔽由皮肤分泌的骚扰性动物位置感受器(Ortungsrezeptor)，这样一种机理的效果因环境而异。与之不同的是，按照本发明使用奎宁酸在与前体所进行的恒定持久的反应中阻止了在皮肤、毛皮或其外面的衣服上形成感受器，而与周围条件的变化无关，所述前体存在于皮肤上并溶于害虫驱除剂的溶剂中，它由身体持久产生或释放。所述前体例如是氨、乳酸与丁酸、二氧化碳和某些氨基酸(象胱氨酸和谷酰胺)。因此不是蒸发烟雾屏蔽这些已经形成的感受器来避开害虫，而是防止它们在皮肤上的形成，使所处理部位对有害昆虫不具引诱性。
按照本发明所用的奎宁酸不能穿透皮肤，这是由其化学和物理性质所决定的。因此，对健康不存在危险因素。
下列实施例将解释本发明。
1、按照本发明的奎宁酸用途的制剂实施例TS(Ⅰ)10.00wt％ 奎宁酸20.00wt％ 水
70.00wt％ 1,2,3-丙三醇(甘油)TS(Ⅱ)5.00wt％ 奎宁酸57.00wt％ 水10.00wt％ 鲸蜡基硬脂基-聚苷28.00wt％ 甘油TS(Ⅲ)2.00wt％ 奎宁酸3.00wt％ 甘油2.00wt％ 丙烷-1,2-二醇(1,2-丙二醇)3.00wt％ 乙醇90.00wt％ 水2、应用实施例用两名不同的人试验驱虫剂(Ⅰ)和(Ⅱ)，使用商品作参照(KIKAKTIV-30％DEET)。
实验在试验者右前臂上大约250cm2的部位上试验相应供试物质-TS(Ⅰ)或(Ⅱ)。涂上等量的供试化合物，各为2ml。在所处理前臂部位两端用防虫胶带密封，插上一支短的塑料管。没有经过处理的手戴上厚手套，与此同时充当试验动物叮咬活动的对照。左前臂以相同方式用参照产品(REF)处理。使用大约300至400只黄热病昆虫(埃及伊蚊)作为试验动物，几乎全部是雌性幼虫，饲养在40×40×40cm笼中。
试验时，每小时将前臂和手先左后右先后伸入昆虫笼中10分钟，记录下列昆虫的数量(a)试图通过手套叮咬(阳性对照)，(b)飞向处理部位3cm以内，(c)停留在处理部位超过2秒钟，(d)叮咬处理部位并吸血。
3、结果
试验者1
试验者2
到达手套上的昆虫数是估计出来的，这是因为变化的高数量，精确的统计是不可能的。
物质的有效性主要是从到达手套上并好叮咬的昆虫数与其他数值之比得出的。
叮咬的昆虫数是有效期间的决定性因素，在热带地区也是发生传染的危险的决定性因素。供试化合物确保保护作用超过8小时。从参数b)和c)可以看出，即使使用了根据本发明的化合物，也有一些昆虫飞过来并到达；不过它们不叮咬。全部供试化合物都具有强烈的驱虫效果，而供试产品(Ⅰ)显示出最佳效果。特别是极少昆虫飞过来，没有一只昆虫到达，这些都说明使用根据本发明的奎宁酸所具有的优异效果，其中活性物质含量为10％，而商品参照产品含有30％活性物质。因此，显然证明了与屏蔽感受器相比，防止在皮肤上直接形成感受器的优点。
即使活性物质含量仅为参照产品的六分之一的供试产品(Ⅱ)也产生差不多的效果。
为了验证这些实验室结果，用20名试验者进行为期5天的露天实验，地点在河边草地上，这里昆虫和牛虻非常多。
试验者的准备工作与实验室实验相同。将准备用昆虫进行试验的人员专门暴露在日落时分，温度为18至28℃，相对湿度为50至95％，风速小于1m/s，将准备用牛虻进行试验的人员专门暴露在白天，其他条件同上。
对每个实验来说，每五名试验者为一组，其中一人充当不经过处理的对照，2人用供试产品(Ⅰ)处理，2人用参照物处理。不经过处理的对照用于测量昆虫或牛虻叮咬的倾向性，每次暴露一分钟。
由全部实验计算平均值，到达手套上的昆虫数是估计出来的，到达试验者其余保护衣上的昆虫没有加以考虑。
昆虫的试验结果，特别是尖音库蚊(Culex pipiens)1、暴露1分钟，不经过处理的对照的平均值
2、参照的平均值，每人暴露8小时每次10分钟，数字指10分钟
3、供试产品(Ⅰ)的平均值，暴露条件同<p>经过10分钟平均试验时间的比较显示，在该时间内不经过处理的人员在理论上将被叮咬420次，而参照和TP(Ⅰ)都不会被叮咬。
比较REF和TP(Ⅰ)再次可以注意到，供试产品的骚扰率(飞过来和到达的昆虫数)要低得多，因此能够验证实验室实验的结果。
牛虻的试验结果，特别是Haematopoda pluvialis在这种情况下，只能评价叮咬的数量，因为牛虻飞向一段区域，而没有特别的搜索飞行，到达，叮咬，快速吸走一滴血后立即飞走。
牛虻叮咬的平均值1、不经过处理的对照暴露1分钟22、参照与供试产品(Ⅰ)，10分钟暴露时间/小时，全部试验时间的平均值
该实验在交叉试验过程中进行12次，说明根据本发明所用的供试产品的效果比参照商品多持续至少大约两个小时。
蜱是螨目的典型代表，对于人和动物来说，是该种类最危险的代表，为了检查驱虫剂的抗蜱功效，进行为期五天的露天试验。提供了来自动物保护机构的三只几乎同样大小和体重的雄性牧羊犬，三只狗的主人每天牵狗走过已知被蜱污染的地区，每次四小时。每天不变地把每只狗各标记为K(对照)、TP(Ⅰ)和REF。狗和狗的主人都用大约10ml供试产品(Ⅰ)和参照物处理整个身体表面。不经过处理的狗在每种情况中都充当对照，它的主人尽管已经接种过抗FSME，也要用参照物处理，以免可能被蜱叮咬而传染包柔螺旋体病。
每天走四小时后，彻底检查供试动物和它们的主人有无蜱的存在，记录下来并收集在带标记的玻璃瓶中，继续观察72小时。
结果1、不经过处理的对照--在五天实验过程中，在狗身上发现有86只蜱，其中68只为I.rizinus，18只为R.sanguineus，各阶段(成虫和蛹)没有加以区分。在后面进行观察的72小时内，所有蜱都存活。
在狗主人的衣物上，共发现24只蜱，与不经过处理的狗相比，狗主人的皮肤上没有发现蜱或钻入皮肤的蜱。这24只蜱在后面的观察期间也存活下来。
2、参照--在狗上共发现有6只蜱，在狗主人的衣服上发现19只蜱(21只I.ritinus和4只R.sanguineus的成虫和蛹)，不过，没有在皮肤上或钻入皮肤的。在后面进行观察的72小时内，所有蜱都存活。参照产品的驱虫时间(作用的持续时间)因此可以是4小时，不过，随着产品作用的降低，总共6只蜱将肯定会钻入狗的毛皮内，因为它们在后面的观察期间都存活下来。
3、供试产品(Ⅰ)--在全部5天实验过程中，在狗上没有发现蜱。
在狗主人的衣服上(都穿着长袖淡色衬衫和白色亚麻长裤)，共发现5只I.rizinus种蜱，其中3只在观察期间没有存活下来。
观察72小时后，按照用于外寄生物筛选的浸泡试验的指导，将总共110只不经过处理的对照组中的蜱和供试产品组(TPⅠ)中的蜱浸入供试产品(Ⅰ)中5分钟，24小时后全部死亡。将参照组经过观察期间存活下来的25只蜱如上浸入参照产品5分钟，又存活72小时，然后浸入TP(Ⅰ)1分钟，24小时后死亡。
该实验证明，供试产品(Ⅰ)不仅显示出持续至少4小时的抗蜱保护作用，而且，接触过该产品的蜱可靠地被杀死，就抗蜱叮咬的绝对保护效果方面，后者因此优于在商用中常规被接受的参照物。
为证实根据本发明所用的驱虫剂令人惊奇地产生致死效果，如下用不同的昆虫进行下列筛选1、供试产品(Ⅲ)，与之比较的是
2、商品昆虫驱除剂(参照物)，按照标签，包含0.05％生物烯丙菊酯和0.25％氯菊酯作为活性物质，为含水乳状液。
底部分别涂有1ml TB(Ⅲ)和REF的L=50cm、B=30cm、D=25cm的丙烯酸系试管充当试验容器。在用TB(Ⅲ)处理过和用REF处理过的两支容器底部上，各放入10只试验昆虫，接触1分钟后，转移到不经过处理的容器内，继续观察48小时。
试验昆虫Ⅰ、蟑螂(德国小蠊)Ⅱ、蚂蚁(普通黑蚁)结果与TP(Ⅲ)接触和与REF接触的试验昆虫都在48小时后死亡。进一步观察72小时没有发现任何复活，因此，按照本发明使用奎宁酸显示出与商业上可接受的参照产品相当的效果。
权利要求
1.天然和/或合成的奎宁酸(1,3,4,5-四羟基环己烷羧酸)和/或其前体作为害虫驱除剂的用途。
2.根据权利要求1的用途，其特征在于将奎宁酸溶于至少一种适当的载体。
3.根据权利要求2的用途，其特征在于将0.1至50wt％奎宁酸溶于50至99.9wt％载体。
4.根据权利要求2或3的用途，其特征在于该载体是水。
5.根据权利要求2至4任意一项的用途，其特征在于包含甘油、醇或丙二醇类作为其它载体。
6.根据权利要求5的用途，其特征在于包含0.1至50wt％奎宁酸、0.1至99.8wt％水和0.1至99.8wt％另一种载体。
7.根据权利要求1至6任意一项的用途，是乳状液、分散体、洗液、乳剂、凝胶或溶液的形式。
8.根据权利要求1至7任意一项的用途，用于驱除飞行、爬行、叮、咬和吸血的害虫和骚扰性动物。
全文摘要
本发明涉及天然和/或合成的奎宁酸(1,3,4,5－四羟基环己烷羧酸)和/或其前体作为害虫驱除剂的用途。
文档编号A01N37/36GK1298279SQ99805594
公开日2001年6月6日 申请日期1999年3月22日 优先权日1998年3月24日
发明者F·本斯特斯 申请人:生物连接技术股份公司